Способы получения сложных эфиров пинакола и 4-хлор-2 фтор-3- замещенной фенилбороновой кислоты и способы их применения - RU2625800C2

Описание

ЗАЯВКА НА ПРИОРИТЕТ

По настоящей заявке испрашивается приоритет от даты подачи предварительной патентной заявки США с серийным номером 61/582173, зарегистрированной 30 декабря 2011 года, "СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ ПИНАКОЛА И 4-ХЛОР-2-ФТОР-3-ЗАМЕЩЕННОЙ ФЕНИЛБОРОНОВОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ".

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

Варианты осуществления настоящего изобретения относятся к способам получения сложных эфиров пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной-фенилбороновой кислоты и к способам применения сложных эфиров пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты. Варианты осуществления настоящего изобретения также относятся к способам получения 2-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборалана (PBE-пинакола) и к способам его применения.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновая кислота (PBA) и 2-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-1,3,2-диоксаборинан (PBE) представляют собой пригодные промежуточные соединения при получении соединений 6-(полизамещенный арил)-4-аминопиколината и соединений 2-(полизамещенный арил)-6-амино-4-пиримидинкарбоновой кислоты, которые являются пригодными в качестве гербицидов. PBA можно этерифицировать с использованием 1,3-пропандиола с получением PBE.

Для некоторых операций желательной является возможность эффективно кристаллизовать 4-хлор-2-фтор-замещенную фенилбороновую кислоту, такую как PBA, или сложный эфир 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты, такой как PBE. Например, твердое кристаллическое вещество сложный эфир 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты может являться более подходящим для хранения и транспортировки, чем раствор сложного эфира 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты. Неблагоприятно PBE имеет относительно низкую температуру плавления, которая может нарушать или препятствовать его эффективной кристаллизации. Температура плавления PBE составляет 39-41°C. Таким образом, сохраняется потребность в сложном эфире 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты, который имеет относительно более высокую температуру плавления и который можно эффективно получать и эффективно использовать в последующих способах, таких как получение гербицидных промежуточных соединений.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Один из вариантов осуществления настоящего изобретения относится к способу получения сложного эфира пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты, который включает приведение 1-хлор-3-фтор-2-замещенного бензола в контакт с алкиллитием с образованием литированного 1-хлор-3-фтор-2-замещенного бензола. Литированный 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол можно приводить в контакт с электрофильным производным бороновой кислоты с образованием 4-хлор-2-фтор-3-замещенного фенилбороната. 4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенилборонат можно подвергать взаимодействию с водным основанием с образованием (4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенил)тригидроксибората. (4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенил)тригидроксиборат можно подвергать взаимодействию с кислотой с образованием 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты. 4-хлор-2-фтор-3-замещенную фенилбороновую кислоту можно подвергать взаимодействию с 2,3-диметил-2,3-бутандиолом.

Другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу получения 2-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборалана, который включает приведение 2-хлор-6-фторанизола в контакт с н-бутиллитием с образованием 6-хлор-2-фтор-3-литиоанизола. 6-хлор-2-фтор-3-литиоанизол можно приводить в контакт с триметилборатом с образованием диметил-4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната. Диметил-4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилборонат можно подвергать взаимодействию с водным гидроксидом калия с образованием (4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)тригидроксибората калия. Затем (4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)тригидроксиборат калия можно подвергать взаимодействию с водной соляной кислотой с образованием 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты. 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновую кислоту можно подвергать взаимодействию с 2,3-диметил-2,3-бутандиолом.

Еще один другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к способу применения сложного эфира пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты, включающему взаимодействие сложного эфира пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты с метил-4-ацетамидо-3,6-дихлорпиколинатом с получением 6-(4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенил)-4-аминопиколината.

Еще один другой друг вариант осуществления настоящего изобретения относится к сложному эфиру пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты, получаемому введением 2,3-диметил-2,3-бутандиола в раствор, содержащий 4-хлор-2-фтор-3-замещенную фенилбороновую кислоту, где сложный эфир пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты получают с выходом продукта более приблизительно 90%.

СПОСОБ(Ы) ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Описаны способы получения сложных эфиров пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты, таких как PBE-пинакол, а также способы применения сложных эфиров пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной-фенилбороновой кислоты. 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол можно подвергать взаимодествию с алкиллитием и электрофильным производным бороновой кислоты с образованием 4-хлор-2-фтор-3-замещенного фенилбороната. 4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенилборонат можно преобразовывать в 4-хлор-2-фтор-3-замещенную фенилбороновую кислоту посредством обработки водным основанием с последующим окислением. 4-хлор-2-фтор-3-замещенную фенилбороновую кислоту можно подвергать конденсации с 2,3-диметил-2,3-бутандиолом (пинаколом) с образованием сложного эфира пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты. Сложный эфир пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенную фенилбороновой кислоты можно использовать в дальнейших реакциях, таких как реакция сочетания Сузуки, с получением дополнительных химических соединений, таких как 6-(4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенил)-4-аминопиколинаты.

Схема реакции получения сложного эфира пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты из 1-хлор-3-фтор-2-замещенного бензола показана ниже:

где X представляет собой F, OR₁ или NR₂R₃, Y представляет собой H или F, каждый из R₁, R₂ и R₃ независимо представляет собой метильную группу, этильную группу, пропильную группу или бутильную группу. Схема реакции подробно описана ниже.

Алкиллитий можно добавлять или вводить в 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол для облегчения реакции литирования 1-хлор-3-фтор-2-замещенного бензола и алкиллития и образования реакционной смеси, содержащей литированный 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол. По меньшей мере в некоторых вариантах осуществления 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол представляет собой 2-хлор-6-фторанизол (2,6-CFA). 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол можно получать общепринятыми способами, которые подробно не описаны в настоящем описании. Алкиллитий может представлять собой любое соединение, которое содержит литий и алкильную функциональную группу (т.е. с неразветвленной цепью, разветвленной цепью или циклической конфигурации), такую как метил, этил, 1-метилэтил, пропил, циклопропил, бутил, 1,1-диметилэтил, циклобутил, 1-метилпропил или гексил. В качестве неограничивающего примера алкиллитий может включать метиллитий, н-бутиллитий (n-BuLi), сек-бутиллитий, трет-бутиллитий или пропиллитий. В одном или более вариантах осуществления алкиллитий представляет собой n-BuLi. Алкиллитий является коммерчески доступным от многих источников, включая, но, не ограничиваясь ими, Sigma-Aldrich Co. (St. Louis, MO). В вариантах осуществления, где 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол представляет собой 2,6-CFA, и алкиллитий представляет собой n-BuLi, литированный 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол может представлять собой 6-хлор-2-фтор-3-литиоанизол (Li-2,6-CFA).

Реакцию литирования можно проводить в инертном органическом растворителе, в котором 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол является по меньшей мере частично растворимым. В одном или более вариантах осуществления 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол по меньшей мере по существу растворяется в инертном органическом растворителе. Инертный органический растворитель может включать, но, не ограничиваться ими, C₅-C₈углеводород (т.е. с неразветвленной, разветвленной цепью или циклической конфигурации), такой как пентан, гексан, циклогексан, изооктан, простой эфир (например, простой диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан, простые эфиры гликоля, включая 1,2-диметоксиэтан) или их сочетания. По меньшей мере в некоторых вариантах осуществления инертный органический растворитель представляет собой 1,2-диметоксиэтан (DME).

По меньшей мере можно использовать один молярный эквивалент алкиллития относительно 1-хлор-3-фтор-2-замещенного бензола. Алкиллитий можно добавлять в небольшом избытке относительно соединения 1-хлор-3-фтор-2-замещенного бензола, таком как от приблизительно 1% до приблизительно 10% молярного избытка относительно 1-хлор-3-фтор-2-замещенного бензола или от приблизительно 2% до приблизительно 5% молярного избытка относительно 1-хлор-3-фтор-2-замещенного бензола. Реакцию литирования можно проводить в безводных условиях при атмосферном давлении или выше и при температуре менее или равной приблизительно -30°C, предпочтительно менее -50°C, такой как менее приблизительно -65°C. Реакционную смесь можно перемешивать (например, путем смешивания, перемешивания с использованием ультразвука, встряхивания герметичного сосуда) в течение достаточного количества времени для облегчения депротонирования 1-хлор-3-фтор-2-замещенного бензола в положении (C4) между атомом углерода (C3), с которым связан заместитель фтор, и другим атомом углерода (C5), с которым связана Y-группа. Реакцию литирования можно проводить в инертной атмосфере, такой как в атмосфере азота (N₂).

В реакционную смесь можно добавлять или вводить электрофильное производное бороновой кислоты для взаимодействия или контактирования с литированным 1-хлор-3-фтор-2-замещенным бензолом и получения раствора фенилбороната, содержащего 4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенилборонат. Электрофильное производное бороновой кислоты может представлять собой триалкилборат, такой как триметилборат (B(OMe)₃), триэтилборат (B(OEt)₃) или триизопропилборат (B(Oi-Pr)₃). По меньшей мере в некоторых вариантах осуществления электрофильное производное бороновой кислоты представляет собой B(OMe)₃. В вариантах осуществления, в которых электрофильное производное бороновой кислоты представляет собой B(OMe)₃ и литированный 1-хлор-3-фтор-2-замещенный бензол представляет собой Li-2,6-CFA, 4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенилборонат может представлять собой диметил-4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилборонат (PBA-diMe). Электрофильное производное бороновой кислоты можно добавлять медленно, при этом поддерживая температуру реакционной смеси менее или равную -30°C, предпочтительно менее -50°C, такую как менее приблизительно -65°C. Реакционную смесь можно перемешивать в течение количества времени, достаточного для того, чтобы электрофильное производное бороновой кислоты взаимодействовало с литированным 1-хлор-3-фтор-2-замещенным бензолом. К концу реакции температура солевого раствора фенилбороната может находиться в диапазоне от приблизительно 20°C до приблизительно 25°C (например, температура окружающей среды).

К раствору фенилбороната можно добавлять или вводить водное основание для взаимодействия с или для гидролиза 4-хлор-2-фтор-3-замещенного фенилбороната и образования первого многофазного раствора, содержащего (4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенил)тригидроксиборат. Водное основание может включать основание достаточной силы для гидролиза 4-хлор-2-фтор-3-замещенного фенилбороната. В качестве неограничивающего примера водное основание может включать гидроксид калия (KOH), гидроксид натрия (NaOH) или их сочетания. По меньшей мере в некоторых вариантах осуществления водное основание представляет собой водный KOH. В вариантах осуществления, где 4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенилборонат представляет собой PBA-diMe, и водное основание представляет собой KOH, (4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенил)тригидроксиборат может представлять собой (4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)тригидроксиборат калия (PBA-K). Добавление или введение водного основания к раствору фенилбороната может приводить к получению первого многофазного раствора с более высокой температурой, чем у раствора фенилбороната. Необязательно можно предоставлять средства охлаждения (например, водяную баню для реакционного сосуда) для контроля температуры первого многофазного раствора, таким образом, что температура остается в диапазоне от приблизительно 25°C до приблизительно 30°C. Первый многофазный раствор можно перемешивать в течение достаточного количества времени для гидролиза водным основанием 4-хлор-2-фтор-3-замещенного фенилбороната. Затем первый многофазный раствор можно разделять на первую органическую фазу и первую водную фазу (например, путем переноса первого многофазного раствора в разделительный сосуд, такой как разделительная воронка). Можно удалять первую органическую фазу, при этом первую водную фазу, которая содержит (4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенил)тригидроксиборат, можно дополнительно обрабатывать, как подробно описано ниже.

По меньшей мере одну кислоту можно добавлять или вводить в первую водную фазу для взаимодействия или протонирования (4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенил)тригидроксибората и образования раствора фенилбороновой кислоты, содержащего 4-хлор-2-фтор-3-замещенную фенилбороновую кислоту. В качестве неограничивающего примера по меньшей мере одна кислота может включать соляную кислоту (HCl). Другие кислоты включают бромистоводородную кислоту (HBr), серную кислоту (H₂SO₄), метансульфоновую кислоту и пара-толуолсульфоновую кислоту. По меньшей мере одну кислоту можно использовать в чистом виде или можно разбавлять растворителем. По меньшей мере в некоторых вариантах осуществления кислота представляет собой 6M водную HCl. Можно использовать эквимолярное количество или избыток количества по меньшей мере одной кислоты относительно (4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенил)тригидроксибората. В вариантах осуществления, где (4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенил)тригидроксиборат представляет собой PBA-K, образуемая 4-хлор-2-фтор-3-замещенная фенилбороновая кислота может представлять собой 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновую кислоту (PBA). Необязательно можно предоставлять средства охлаждения для контроля температуры раствора фенилбороновой кислоты таким образом, чтобы температура оставалась в диапазоне от приблизительно 25°C до приблизительно 30°C. Раствор фенилбороновой кислоты можно перемешивать в течение достаточного количества времени для обеспечения значительного преобразования (4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенил)тригидроксибората в 4-хлор-2-фтор-3-замещенную фенилбороновую кислоту.

К раствору фенилбороновой кислоты можно добавлять или вводить смешиваемый с водой растворитель с получением второго многофазного раствора. 4-хлор-2-фтор-3-замещенная фенилбороновая кислота может являться по существу растворимой в смешиваемом с водой органическом растворителе относительно ее растворимости в растворе фенилбороновой кислоты таким образом, что второй многофазный раствор может содержать вторую органическую фазу, которая содержит 4-хлор-2-фтор-3-замещенную фенилбороновую кислоту и смешиваемый с водой растворитель. Вторая органическая фаза также может содержать инертный органический растворитель и воду. Смешиваемый с водой органический растворитель может являться совместимым с последующими реакциями с участием 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты, таким образом, не требуется проводить замену растворителя. В качестве неограничивающего примера смешиваемый с водой растворитель может представлять собой 4-метил-2-пентанон (т.е. метилизобутилкетон) (MIBK), ацетонитрил (MeCN), этилацетат (EtOAc) или их сочетания. В конкретном варианте осуществления также можно использовать толуол. По меньшей мере в некоторых вариантах осуществления смешиваемый с водой растворитель представляет собой MIBK. Необязательно можно добавлять или вводить соль, такую как хлорид калия (KCl), хлорид натрия (NaCl), хлорид кальция (CaCl₂), бромид натрия (NaBr), бромид калия (KBr), сульфат натрия (Na₂SO₄), хлорид аммония (NH₄Cl) или их сочетания, по меньшей мере к одной водной фазе первого многофазного раствора, раствору фенилбороновой кислоты и ко второму многофазному раствору для сведения к минимуму количества воды во второй органической фазе. Затем вторую органическую фазу можно отделять от второй водной фазы второго многофазного раствора (например, посредством разделительной воронки). Для выделения 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты в виде твердого вещества необязательно из второй органической фазы можно удалять растворитель при пониженном давлении или кристаллизацией.

Пинакол можно добавлять или вводить во вторую органическую фазу или в раствор, содержащий 4-хлор-2-фтор-3-замещенную фенилбороновую кислоту (например, 4-хлор-2-фтор-3-замещенную фенилбороновую кислоту, выделенную в виде твердого вещества, а затем растворенную в растворителе, таком как MIBK, MeCN, EtOAc или их сочетания) для облегчения реакции конденсации пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты и получать раствор сложного эфира пинакола, содержащий сложный эфир пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты. Пинакол можно использовать в чистом виде или в смешиваемом с водой растворителе, таком как MIBK, MeCN, EtOAc или их сочетания. По меньшей мере в некоторых вариантах осуществления пинакол сольватируется MIBK. В вариантах осуществления, где 4-хлор-2-фтор-3-замещенная фенилбороновая кислота представляет собой PBA, в реакции конденсации может образовываться PBE-пинакол. Сложный эфир пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты может оставаться в растворе, и его можно использовать непосредственно в последующих реакциях без дополнительного концентрирования или сушки. Для выделения сложный эфир пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты в виде кристаллического твердого вещества необязательно из раствора сложного эфира пинакола можно удалять растворитель при пониженном давлении или кристаллизацией.

Подробная схема реакций ниже иллюстрирует характерное преобразование 2,6-CFA в PBE-пинакол:

2,6-CFA можно подвергать взаимодействию с n-BuLi в безводном DME при температуре менее или равной -30°C, предпочтительно менее -50°C, такой как менее приблизительно -65°C, с образованием реакционной смеси, содержащей Li-2,6-CFA. В реакционную смесь можно добавлять или вводить B(OMe)₃, где он может контактировать с Li-2,6,CFA и образовывать раствор фенилбороната, содержащий PBA-diMe. К раствору фенилбороната можно добавлять или вводить KOH в воде при температуре окружающей среды для взаимодействия с PBA-diMe и получения первого многофазного раствора, содержащего PBA-K. После перемешивания можно разделять первую водную и первую органическую фазу первого многофазного раствора. Первую водную фазу, которая содержит PBA-K, можно подкислять 6 M водной HCl и перемешивать с получением раствора фенилбороновой кислоты, содержащего PBA. К раствору фенилбороновой кислоты можно добавлять или вводить MIBK с получением второго многофазного раствора, содержащего вторую органическую фазу, содержащую PBA, DME и MIBK. Вторую органическую фазу можно отделять и подвергать взаимодействию с пинаколом в MIBK с получением раствора сложного эфира пинакола, содержащего PBE-пинакол. Выход PBE-пинакола может составлять более или равно приблизительно 90%, таким как более или равным приблизительно 95%.

Раствор сложного эфира пинакола или кристаллическое твердое вещество сложного эфира пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты можно использовать в дополнительных химических реакциях, таких как реакция сочетания Сузуки. В качестве неограничивающего примера раствор сложного эфира пинакола (или кристаллическое твердое вещество сложного эфира пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты) можно подвергать реакции перекрестного сочетания с метил-4-ацетамидо-3,6-дихлорпиколинатом (т.е. ацетилированным сложным метиловым эфиром аминопиралида) (AcAP-Me) с получением или образованием 6-(4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенил)-4-аминопиколината, такого как метил-4-ацетамидо-3-хлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиколинат (Ac729-Me). PBE-пинакол можно использовать для получения 2-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-6-амино-4-пиримидинкарбоновой кислоты. Партнер по связыванию с PBE-пинаколом может представлять собой метил-6-ацетамидо-2-хлорпиримидин-4-карбоксилат или его незащищенный вариант 6-амино-2-хлорпиримидин-4-карбоновую кислоту. Реакция перекрестного сочетания может происходить в присутствии палладиевого катализатора, лиганда и основания. По меньшей мере в некоторых вариантах осуществления палладиевый катализатор представляет собой ацетат палладия (II) (Pd(OAc)₂), основание представляет собой водный карбонат калия (K₂CO₃) и лиганд представляет собой трифенилфосфин (PPh₃). AcAP-Me можно использовать в чистом виде или можно предоставлять в растворителе, таком как MIBK, MeCN, EtOAc, вода или их сочетания.

Палладиевый катализатор, лиганд и основание можно добавлять к дезоксигенированной смеси, содержащей AcAP-Me и раствор сложного эфира пинакола (или кристаллическое твердое вещество сложного эфира пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты) с получением реакционной смеси реакции сочетания. Реакционную смесь реакции сочетания можно перемешивать при температуре в диапазоне от приблизительно 40°C до приблизительно 70°C в течение достаточного количества времени для завершения реакции перекрестного сочетания и образования третьего многофазного раствора, содержащего третью органическую фазу, содержащую 6-(4-хлор-2-фтор-3-замещенный фенил)-4-аминопиколинат. Можно удалять палладиевый катализатор (например, подвергая третий многофазный раствор воздействию целита) и можно отделять или экстрагировать третью органическую фазу. В вариантах осуществления, где реакционная смесь реакции сочетания содержит PBE-пинакол и AcAP-Me, выход Ac729-Me может составлять более приблизительно 85%, такой как более приблизительно 87% или более приблизительно 90%.

Сложные эфиры пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты можно получать, как правило, с высокими уровнями выхода (например, более или равными 90% выхода PBE-пинакола) и можно использовать в качестве промежуточных соединений для получения, как правило, высоких уровней выхода желаемых продуктов (например, более или равные 85% уровням выхода of Ac729-Me). Сложные эфиры пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты также могут иметь относительно более высокую температуру плавления (например, от приблизительно 61°C до приблизительно 62°C для PBE-пинакола), предоставляя возможность эффективного выделения сложных эфиров пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты в виде кристаллических твердых веществ. Возможность выделения сложных эфиров пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты в виде кристаллических твердых веществ обеспечивает возможность использования сложных эфиров пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты в операциях, где по меньшей мере одна из хранения, транспортировки и применения раствора сложного эфира 4-хлор-2-фтор-3-замещенной фенилбороновой кислоты является затруднительной или неблагоприятной.

Следующие ниже примеры служат для более подробного разъяснения вариантов осуществления настоящего изобретения. Эти примеры не следует интерпретировать как исчерпывающие или исключительные по отношению к объему настоящего изобретения.

Примеры

Пример 1: Синтез и выделение PBA

В отдельной колбе взвешивали 2,6-CFA (10,0 г, 62,28 ммоль) и переносили в 3-горловую 500 мл круглодонную колбу, оснащенную термоэлектрическим датчиком температуры, магнитной мешалкой и впускным отверстием для N₂. Колбу промывали безводным DME. Дополнительно в реакционную колбу добавляли DME до получения общего объема DME 106 мл. Реакционную смесь охлаждали до -78°C на бане с сухим льдом/ацетоном. Как только реакционная смесь достигала -77°C, медленно, по каплям добавляли n-BuLi (29 мл, 71,62 ммоль, 2,5 M в гексанах) с использованием шприцевого насоса в течение 45 минут. Самая высокая температура, достигаемая во время добавления, составляла -70,1°C. После завершения добавления n-BuLi реакционную смесь оставляли при перемешивании в течение 1 часа при -74,1°C. Через 1 час по каплям добавляли B(OMe)₃ (10,5 мл, 93,42 ммоль) с использованием шприцевого насоса в течение 22 минут. Самая высокая температура, достигаемая во время добавления B(OMe)₃, составляла -67,0°C. После завершения добавления B(OMe)₃ удаляли баню с сухим льдом/ацетоном и нагревали реакционную смесь до комнатной температуры (приблизительно 23,1°C). После того как реакционная смесь достигала комнатной температуры, реакционную смесь оставляли при перемешивании дополнительно в течение 1 часа при этой температуре. Эту процедуру повторяли несколько раз с получением большого количества PBA-diMe в DME. 244,0 г PBA-diMe в DME (10,3% в пересчете на PBA), 27,82 г 45% KOH и добавляли 108,70 г деионизированной воды в однолитровую колбу, содержащую магнитную мешалку. Однолитровую колбу охлаждали на холодной водяной бане для поддержания температуры от 25°C до 30°C при добавлениях. Смесь перемешивали в течение приблизительно 2 часов, а затем фильтровали в вакууме для удаления литиевых солей. Затем разделяли водные и органические фазы смеси. К водной фазе добавляли концентрированную HCl (40,48 г). Для поддержания температуры от 25°C до 30°C водную фазу охлаждали с использованием холодной водяной бани во время добавления HCl. Перемешивали водную фазу в течение приблизительно 15 минут до полного растворения. К водной фазе добавляли MIBK (35,91 г) и перемешивали водную фазу в течение приблизительно 15 минут. Органическая фаза отделялась от водной фазы с получением 127,6 г органической фазы. Анализ органической фазы показывал 17,57% по массе (выход 89,1%) PBA. Органическую фазу концентрировали досуха, а затем помещали в вакуумную печь при 50°C с получением белого твердого вещества.

Пример 2: Получение PBE-пинакола из PBA

Твердое вещество PBA (3,0 г, 14,68 ммоль) добавляли в 100 мл круглодонную колбу, оснащенную магнитной мешалкой и впускным отверстием для N₂. Растворяли твердое вещество PBA в EtOAc (35 мл) и добавляли пинакол (1,7 г, 14,7 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре (приблизительно 23,1°C). Через 2 часа реакция завершалась. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением масла, которое затем помещали в высокий вакуум, получая кристаллическое твердое вещество PBE-пинакола с выходом >99%. Часть кристаллического твердого вещества очищали колоночной хроматографией с использованием отношения 8:1 гексана/EtOAc (об./об.) с получением твердого вещества PBE-пинакола, которое имело температуру плавления от 61°C до 62°C.

Пример 3: Использование PBE-пинакола для получения гербицидного промежуточного соединения

Добавляли PBE-пинакол (2,61 г, 9,12 ммоль), ацетилированный сложный метиловый эфир аминопиралида (2,0 г, 7,6 ммоль), трифенилфосфин (20 мг, 0,076 ммоль) и ацетат палладия (II) (9 мг, 0,038 ммоль) в атмосфере N₂ в 50 мл 3-горловую круглодонную колбу, оснащенную конденсатором, термоэлектрическим датчиком температуры, магнитной мешалкой и впускным отверстием для N₂. Проводили раздельное барботирование растворителей MIBK (10 мл) и MeCN (3,0 мл) с использованием N₂ в течение 30 минут при перемешивании, затем добавляли в реакционную колбу. Реакционную смесь перемешивали в течение 5 минут до добавления водного раствора K₂CO₃ (22,8%, 11,4 мл, 22,8 ммоль, предварительно барботированного в течение 30 минут с N₂). Нагревали реакционную смесь до 60°C и перемешивали в течение 2 часов. Через 2 часа отбирали образец реакционной смеси посредством GC для определения завершения реакции. После того как реакция завершалась, смесь переносили в подогреваемую разделительную воронку и разделяли фазы. Отбирали образец органической фазы посредством GC с внутренним стандартом (валерофеном) с выходом продукта 87% (2,53 г) Ac729-Me.

Несмотря на то что изобретение может допускать различные модификации и альтернативные формы, в настоящем описании подробно в качестве примера описаны конкретные варианты осуществления. Однако следует понимать, что не предполагают, что изобретение ограничено конкретными описанными формами. Наоборот, изобретение включает все модификации, эквивалентные и альтернативные варианты, входящие в объем изобретения, как определено следующей ниже прилагаемой формулой изобретения и ее эквивалентами.

Реферат

Изобретение относится к способу получения сложного эфира пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты. Способ включает приведение 1-хлор-3-фтор-2-метоксибензола в контакт с алкиллитием с получением литированного 1-хлор-3-фтор-2-метоксибензола, приведение литированного 1-хлор-3-фтор-2-метоксибензола в контакт с электрофильным производным бороновой кислоты с получением 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната, взаимодействие 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороната с водным основанием с получением (4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)тригидроксибората, взаимодействие (4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)тригидроксибората с кислотой с получением 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты и взаимодействие 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты с 2,3-диметил-2,3-бутандиолом. Также предложены способ получения 2-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенила)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборалана, способ применения сложного эфира пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты. Изобретение позволяет эффективно получить сложный эфир пинакола и 4-хлор-2-фтор-3-метоксифенилбороновой кислоты и эффективно его использовать для получения гербицидных промежуточных соединений. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 3 пр.

Формула