Способ коррекции массы тела - RU2674670C1

Код документа: RU2674670C1

Чертежи

Описание

ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ

Настоящая заявка согласно 35 U.S.C. §119(e) претендует на приоритет предварительной заявки США с порядковым № 61/711413, поданной 9 октября 2012 года, содержание которой в полном объеме включено в настоящую заявку посредством ссылки.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Ожирение является опасным для жизни расстройством, при котором существует повышенный риск заболеваемости и смертности, возникающий из-за сопутствующих заболеваний, таких как диабет II типа, гипертония, инсульт, рак и заболевания желчного пузыря.

В настоящее время ожирение представляет собой основную проблему для здравоохранения в странах западного мира и усиливающуюся проблему в некоторых странах третьего мира. Увеличение количества людей с ожирением происходит благодаря повышающемуся предпочтению пищи с высоким содержанием жира, но также из-за ослабления двигательной активности в жизни большинства людей. В настоящее время считается, что ожирение имеется приблизительно у 30% населения Соединенных Штатов.

Отнесение человека к людям с избыточной массой тела или ожирением обычно осуществляется на основании индекса массы тела (BMI), который вычисляют путем деления массы тела (в кг) на квадрат роста (м²). Таким образом, единицей измерения индекса массы тела является кг/м², и можно вычислить диапазон BMI, которому соответствует минимальная смертность в течение каждого десятилетия жизни. Избыточная масса тела определяется, как значение BMI в диапазоне 25-30 кг/м², а ожирение, как значение BMI более 30 кг/м² (смотрите таблицу ниже).

Классификация массы тела человека по индексу массы тела (BMI)BMIКатегория<18,5Пониженная масса тела18,5-24,9Нормальная масса тела25,0-29,9Избыточная масса тела30,0-34,9Ожирение (I группа)35,0-39,9Ожирение (II группа)>40Крайняя степень ожирения (III группа)

С ростом BMI повышается риск смерти от широкого круга причин, которые независимы от других факторов риска. Наиболее распространенными заболеваниями, связанными с ожирением, являются сердечно-сосудистые заболевания (в частности, гипертония), диабет (ожирение усугубляет развитие диабета), заболевания желчного пузыря (в частности, рак) и заболевания репродуктивной системы. Степень взаимосвязи между ожирением и конкретными состояниями является различной. Одной из самых сильных является взаимосвязь между ожирением и диабетом 2 типа. Избыточное содержание жира в организме лежит в основе 64% случаев диабета у мужчин и 77% случаев у женщин (Seidell, Semin Vasc Med 5:3-14 (2005)). Исследование показало, что даже небольшое уменьшение массы тела может соответствовать значительному ослаблению риска развития сердечных заболеваний, связанных с коронарными сосудами.

В то же время существует проблема с определением BMI, заключающаяся в том, что указанный индекс не принимает во внимание отношение мышечной массы к жиру (жировой ткани) в организме. С учетом этого параметра ожирение можно также определить на основании содержания жира в организме: а именно более 25% у мужчин и более 30% у женщин.

Ожирение также значительно повышает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний. Коронарная недостаточность, атероматозные заболевания и сердечная недостаточность являются наиболее важными сердечно-сосудистыми осложнениями, вызванными ожирением. Согласно проведенным оценкам, если бы все население имело идеальную массу тела, риск коронарной недостаточности понизился бы на 25%, а риск сердечной недостаточности и острых нарушений мозгового кровообращения уменьшился бы на 35%. Частота коронарных заболеваний увеличивается вдвое у субъектов в возрасте до 50 лет, которые имеют 30% избыточной массы тела. У пациентов с диабетом наблюдается 30% сокращение продолжительности жизни. В возрасте старше 45 лет, у людей с диабетом вероятность развития серьезного сердечного заболевания в три раза превышает таковую у людей без диабета, а вероятность развития инсульта - до пяти раз. Эти данные подчеркивают взаимосвязь между факторами риска диабета и коронарных заболеваний сердца и потенциальную ценность интегрированного подхода к профилактике этих состояний, основанного на предупреждении ожирения (Perry, I.J., et al., BMJ 310 560-564 (1995)).

Диабет способствует также развитию почечных заболеваний, глазных заболеваний и проблем с нервной системой. Заболевания почек, именуемые также нефропатией, возникают, когда повреждается "фильтрующий механизм" почек, белки начинают попадать в мочу в избыточных количествах и постепенно развивается почечная недостаточность. Кроме того, диабет является основной причиной повреждения сетчатой оболочки в задней части глазного яблока, а также повышает риск катаракты и глаукомы. Наконец, диабет поражает нервы, особенно ног и ступней, что нарушает способность ощущать боль и способствует развитию серьезных инфекций. В совокупности осложнения диабета являются одной из ведущих причин смертности нации.

Первая линия лечения заключается в предложении пациенту изменить рацион питания и стиль жизни, например, уменьшить содержание жира в пище и повысить физическую активность. Однако многие пациенты считают это затруднительным, и для поддержания результатов усилий пациентов требуется дополнительная помощь в виде лекарственной терапии.

Большинство продуктов, присутствующих на рынке в настоящее время, оказались неудачными в качестве средств для лечения ожирения из-за недостаточной эффективности или неприемлемого профиля побочных эффектов. До настоящего времени наиболее успешным препаратом стал обладающий косвенным действием агонист 5-гидрокситриптамина (5-HT) d-фенфлурамин (Redux^TM), но сообщения о патологиях сердечных клапанов, возникающих почти у трети пациентов, привели к отзыву разрешения FDA на его использование в 1998 году.

Кроме того, в США и Европе были выпущены два лекарственных препарата: орлистат (Xenical^TM) - лекарственное средство, которое препятствует абсорбции жира за счет ингибирования липазы поджелудочной железы, и сибутрамин (Reductil^TM) - ингибитор обратного захвата 5-HT/норадреналина. Однако побочные эффекты, связанные с этими продуктами, могут ограничить их долговременную применимость. Сообщается, что лечение Xenical^TM вызывает у некоторых пациентов расстройства желудочно-кишечного тракта, тогда как сибутрамин связан с повышением кровяного давления у некоторых пациентов.

Передача нервных импульсов, опосредованная серотонином (5-HT), играет важную роль в целом ряде физиологических процессов, как при физических, так и при психиатрических расстройствах. Было установлено, что 5-HT вовлечен в регулирование пищевого поведения. Считается, что действие 5-HT вызывает чувство насыщения, вследствие чего субъект с повышенным уровнем 5-HT прекращает есть раньше и потребляет меньше калорий. Было показано, что стимулирующее действие 5-HT на рецептор 5-HT_2C играет важную роль в регулировании пищевого поведения и способности d-фенфлурамина бороться с ожирением. Поскольку рецептор 5-HT_2C очень интенсивно экспрессируется в мозгу (в особенности лимбических структурах, экстрапирамидальных путях, таламусе и гипоталамусе, т.е. PVN (паравентрикулярном ядре) и DMH (дорсомедиальном ядре гипоталамуса), и преимущественно в хороидном сплетении) и малоинтенсивно экспрессируется или отсутствует в периферических тканях, селективный агонист рецептора 5-HT_2C может стать более эффективным и безопасным средством против ожирения. Кроме того, 5-HT_2C-нокаутированные мыши отличаются лишним весом, имеют когнитивные нарушения и склонны к судорожным припадкам.

Считается, что рецептор 5-HT_2C может играть определенную роль при обсессивно-компульсивном расстройстве, некоторых формах депрессии и эпилепсии. Соответственно, агонисты этого рецептора могут обладать антипаническим действием и свойствами, подходящими для лечения сексуальных расстройств.

Подводя итог, можно сказать, что рецептор 5-HT_2C может являться мишенью при лечении ожирения и психиатрических расстройств, и можно видеть, что существует потребность в селективных агонистах рецептора 5-HT_2C, которые способны безопасно понижать потребление пищи и массу тела.

Соединения и составы по настоящему изобретению могут включать селективный агонист рецептора 5-HT_2C, а именно (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин (соединение 1) и применимы, в том числе для коррекции массы тела, в том числе понижения массы тела и поддержания понизившейся массы тела. Соединение 1 раскрыто в патентной публикации PCT WO 2003/086303, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме.

Различные пути синтеза (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина, его солей, энантиомеров, кристаллических форм и связанных с ним промежуточных соединений описаны в WO 2005/019179, WO 2006/069363, WO 2007/120517, WO2008/070111 и WO 2009/111004, причем каждая из перечисленных заявок включена в настоящую заявку в полном объеме посредством ссылки.

Комбинации (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина с другими агентами, включая, но не ограничиваясь этим, фентермин, и применения таких комбинаций в терапии описаны в заявке WO 2006/071740, которая в полном объеме включена в настоящую заявку посредством ссылки.

Гидрохлорид (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина (лоркасерина гидрохлорид) является агонистом рецептора 5-HT_2C и демонстрирует эффективность в борьбе с ожирением у животных моделей и людей. В декабре 2009 года компания Arena Pharmaceutical подала в FDA заявку на регистрацию нового лекарственного средства (New Drug Application или NDA) лоркасерина. Заявка в NDA базировалась на обширном пакете данных программы клинических исследований, которая включала 18 клинических испытаний, охватывавших в общей сложности 8576 пациентов. Программа базового клинического исследования 3 фазы включала оценку 7200 пациентов, получавших препарат до двух лет, и продемонстрировала, что лоркасерин стабильно обеспечивал статистически значимую потерю массы при отличной переносимости. Примерно две трети пациентов добились по меньшей мере 5% потери массы и более трети пациентов добились по меньшей мере 10% потери массы. В среднем потеря массы пациентами составляла от 17 до 18 фунтов или приблизительно 8% исходной массы тела. Вторичные показатели, в том числе композиционный состав тела, содержание жиров, факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний и гликемические параметры, улучшались по сравнению с плацебо. Кроме того, понижалась частота сердечных сокращений и кровяное давление. Лоркасерин не увеличивал риск вальвулопатии. Лоркасерин улучшал качество жизни, при отсутствии сообщений о депрессии или суицидальных настроениях. Единственным нежелательным явлением, которое на 5% превышало уровень, отмеченный для плацебо, являлись кратковременные головные боли, обычно слабые или умеренные. Если принять нормальное значение BMI равным 25, пациенты во время первого исследования 3 фазы теряли приблизительно третью часть избыточной массы тела. Средняя потеря массы во время второго исследования 3 фазы составляла 35 фунтов или 16% массы тела для верхнего квартиля пациентов.

Существует потребность в безопасном лечении индивидуумов, которые нуждаются в лечении лоркасерином. Настоящее изобретение удовлетворяет эту потребность, а также обеспечивает ряд связанных с этим преимуществ.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем изобретении предложен способ определения того, способен ли данный индивидуум получить терапевтический эффект (т.е. является ли индивидуум респондером) от введения (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, включающий стадии:

определения восприимчивости индивидуума к (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепину или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату после первого периода введения индивидууму (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата,

причем, если индивидуум достиг порогового уровня эффекта после указанного первого периода введения, этот индивидуум является респондером.

Кроме того, в изобретении предложен способ выбора индивидуума для лечения (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом, из большого числа индивидуумов, у которых имеется необходимость коррекции массы тела, включающий:

измерение восприимчивости индивидуума к (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепину или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату после первого периода введения индивидууму (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата; и

выбора данного индивидуума для лечения (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом, если индивидуум достиг порогового уровня эффекта после указанного первого периода введения.

Далее, в изобретении предложен способ коррекции массы тела индивидуума, у которого имеется такая необходимость, включающий стадии:

введения индивидууму терапевтически эффективного количества (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата,

где ранее было установлено, что указанный индивидуум является респондером или выбран для лечения согласно любому из способов, описанных в настоящей заявке.

определения, является ли данный индивидуум респондером или выбран ли он для лечения согласно любому из способов, описанных в настоящей заявке; и

продолжения введения (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, если индивидуум идентифицирован в качестве респондера, или

модификации введения (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата индивидууму, если он не идентифицирован в качестве респондера.

Далее, в изобретении предложен способ уменьшения потребления пищи индивидуумом, которому это необходимо, включающий стадии:

где ранее было установлено, что указанный индивидуум является респондером или выбран для лечения любым из способов, описанных в настоящей заявке.

Далее, в изобретении предложен способ индуцирования ощущения сытости у индивидуума, которому это необходимо, включающий стадии:

Далее, в изобретении разработан способ лечения ожирения у индивидуума, которому это необходимо, включающий стадии:

Также в изобретении предложен способ профилактики ожирения у индивидуума, которому это необходимо, включающий стадии:

Далее в изобретении предложен способ профилактики ожирения у индивидуума, которому это необходимо, включающий стадии:

Далее, в изобретении предложено соединение для применения в любом из способов, описанных в заявке.

Также в изобретении предложена композиция для применения в способе коррекции массы тела у индивидуума, включающая:

терапевтически эффективное количество (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата;

Кроме того, в изобретении предложен набор для применения в способе коррекции массы тела у индивидуума, включающий:

терапевтически эффективное количество (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата; и

инструкции, в которых указано, что (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат следует вводить индивидууму, который, как было ранее установлено, является респондером, или который был выбран для лечения согласно любому из способов, описанных в настоящей заявке.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЛЛЮСТРАТИВНОГО МАТЕРИАЛА

На фиг.1 приведены данные относительно процентной доли пациентов, достигших снижения массы тела ≥5% или ≥10% в течение 52 недель, как для респондеров, так и для пациентов, не являющихся респондерами. На верхней панели отображены результаты для пациентов с сахарным диабетом 2 типа. На нижней панели отображены результаты пациентов, у которых отсутствует диабет 2 типа.

На фиг.2 показано, что потеря массы через 52 недели у пациентов с диабетом 2 типа, которые были признаны респондерами через 12 недель приема лоркасерина, составляла 9,3 кг (20 фунтов), причем 71% и 36% пациентов достигли потери массы 5% и 10%, соответственно. На фиг.2 показана потеря массы тела на протяжении 52 недель у пациентов, которые были признаны респондерами и не респондерами через 12 недель, при наличии и отсутствии диабета.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Имеется в виду, что в настоящем описании следующие термины и фразы имеют приведенные ниже значения, за исключением случаев, когда контекст, в котором они используются, указывает на иное толкование.

Индивидуум: в настоящем описании "индивидуум" является человеком. "Индивидуум" может являться взрослым или индивидуумом препубертатного возраста (ребенком), и может быть любого пола. Индивидуум может быть пациентом или другим индивидуумом, которому требуется лечение. Раскрытые в заявке способы могут также применяться в отношении млекопитающих, не являющихся людьми, например, домашнего скота или домашних животных.

Большое число индивидуумов: в настоящем описании, фраза "большое число индивидуумов" означает более чем одного индивидуума.

Введение: в настоящем описании, "введение" относится к введению соединения или применению другой терапии, средства от заболевания или лечения. Например, специалист в области здравоохранения может непосредственно ввести соединение индивидууму в форме препарата или косвенно назначить соединение индивидууму с помощью устного или письменного предписания принимать соединение. Кроме того, например, индивидуум может принимать соединение самостоятельно без участия специалиста в области здравоохранения. Введение соединения может включать или не включать реальное помещение соединения в организм индивидуума. В случае, если индивидуум помещает соединение в свой организм, организм претерпевает то или иное изменение под действием этого соединения.

Назначение (рецепт): в настоящем описании "назначение (рецепт)" означает указание, разрешение или рекомендацию применения лекарства или другой терапии, средства от болезни или лечения. В некоторых вариантах осуществления специалист в области здравоохранения может устно посоветовать, рекомендовать или разрешить индивидууму применение соединения, схему его введения или другое лечение. В этом случае специалист в области здравоохранения может предоставить или не предоставить предписание на применение соединения, схемы введения или лечения. Кроме того, специалист в области здравоохранения может предоставить или не предоставить рекомендованное соединение или лечение. Например, специалист в области здравоохранения может посоветовать индивидууму, где получить соединение, не предоставляя самого соединения. В некоторых вариантах осуществления специалист в области здравоохранения может представить предписание на применение соединения, схемы введения или лечения. Например, специалист в области здравоохранения может дать индивидууму письменное или устное предписание (рецепт). Рецепт может быть написан на бумаге или выпущен в электронном виде, например, в форме компьютерного файла, например, на портативном компьютерном устройстве. Например, специалист в области здравоохранения может преобразовать лист бумаги или электронный носитель предписанием о применении соединения, схемы введения или лечения. Кроме того, рецепт может быть передан (в устной форме) или отправлен по факсимильной связи (в письменной форме) в аптеку или отдел по продаже лекарств. В некоторых вариантах осуществления индивидууму может быть выдан образец соединения или лечения. В настоящей заявке выдача образца соединения подразумевает назначение соединения. В системах здравоохранения разных стран мира применятся различные способы назначения и применения соединений или лечения, и эти способы охвачены настоящим изобретением.

Рецепт (предписание) может содержать, например, имя индивидуума и/или идентификационную информацию, например, дату рождения. Кроме того, например, рецепт может включать наименование лекарственного средства, его концентрацию, дозировку, частоту введения, путь введения, число или количество, которое необходимо отпустить, число повторных отпусков лекарственного средства, имя врача, подпись врача. Кроме того, рецепт может включать, например, номер DEA (управления по борьбе с наркотиками) или номер штата.

Специалист в области здравоохранения может включать, например, врача, медсестру, среднего медработника или других профессионалов сферы здравоохранения, которые могут назначать или вводить соединения (лекарственные средства) для коррекции массы тела. Кроме того, специалист в области здравоохранения может включать любого специалиста, который может рекомендовать, назначать, вводить или не позволять индивидууму принимать соединение или лекарственное средство, включая, например, поставщика страховых услуг.

Предотвращать, предупреждение или профилактика: в настоящей заявке термины "предотвращать", "предупреждение" или "профилактика", например, предупреждение ожирения, означают предупреждение появления или наступления одного или нескольких симптомов, связанных с данным расстройством и необязательно означает полное предотвращение расстройства. Например, термины "предотвращать", "предупреждение" или "профилактика" относятся к введению препарата или лечению на профилактической основе в отношении индивидуума, у которого в конечном счете может проявиться по меньшей мере один симптом заболевания или состояния, но пока такой симптом не проявился. Таких индивидуумов можно выявить, исходя из факторов риска, о которых известно, что они находятся в корреляции с последующим появлением заболевания. В качестве альтернативы профилактическое лечение можно назначать без предшествующего выявления факторов риска, в качестве предупреждающей меры. Задержка проявления по меньшей мере одного симптома также может считаться предупреждением или профилактикой.

Лечить или лечение: в настоящей заявке термины "лечить" или "лечение" относятся к применению терапии в отношении индивидуума, у которого уже проявился по меньшей мере один симптом заболевания или состояния, или у которого ранее проявлялся по меньшей мере один симптом заболевания или состояния. Например, "лечение" может включать облегчение, ослабление или улучшение симптомов заболевания или состояния, предупреждение появления дополнительных симптомов, устранение или предупреждение метаболических причин симптомов, подавление заболевания или состояния, например, остановку развития заболевания или состояния, ослабление тяжести заболевания или состояния, обеспечение затухания заболевания или состояния, облегчение состояния больного, вызванного заболеванием или расстройством, или прекращение симптомов заболевания или состояния, профилактически и/или терапевтически. Например, термин "лечение", относящийся к расстройству, означает уменьшение тяжести одного или нескольких симптомов, связанных с конкретным расстройством. Таким образом, лечение расстройства необязательно означает уменьшение тяжести всех симптомов, связанных с расстройством, и необязательно означает полное уменьшение тяжести одного или нескольких симптомов, связанных с расстройством. Например, способ лечения ожирения может привести к потере массы; однако эта потеря массы необязательно будет являться достаточной, чтобы считать ожирение устраненным. Было показано, что даже небольшое снижение массы тела или связанных с ней параметров, например, BMI, окружности талии и процентного содержания жира в организме, может привести к улучшению состояния здоровья, например, понижению кровяного давления, улучшению липидного профиля крови или уменьшению риска остановки дыхания во сне.

Коррекция массы тела: в настоящем описании термин "коррекция массы тела" относится к регулированию массы тела и в контексте настоящего изобретения этот термин направлен на снижение массы тела и сохранение достигнутой потери массы (что именуется в тексте заявки также "поддержанием массы тела"). Помимо регулирования массы тела, коррекция массы тела включает регулирование контрольных параметров, связанных с массой тела, например, BMI, процентного содержания жира в организме и окружности талии. Например, коррекция массы тела индивидуума, имеющего избыточную массу или страдающего ожирением, может означать потерю массы с целью поддержания массы в более подходящем диапазоне. Также, например, коррекция массы тела индивидуума, имеющего избыточную массу или страдающего ожирением, может включать уменьшение количества жира в организме или окружности талии вместе с потерей массы тела или без такой потери. Сохранение достигнутой потери массы тела (поддержание массы тела) включает предотвращение, ослабление или борьбу с приростом массы тела после ее потери. Хорошо известно, что за потерей массы часто следует ее увеличение. Потеря массы может достигаться, например, в результате диеты, физических упражнений, болезни, приема лекарственных препаратов, хирургической операции или любой комбинации перечисленного, но часто индивидуум, потерявший массу, вновь набирает часть или всю потерянную массу. Таким образом, поддержание массы тела индивидуума после ее потери может включать предотвращение повторного набора массы, уменьшение прироста массы после ее потери, регулирование прироста массы после ее потери или уменьшения скорости набора массы после ее потери. В настоящей заявке "коррекция массы тела пациента, которому это необходимо," относится к мнению специалиста в области здравоохранения, что индивидууму необходимо или полезно лечение, направленное на коррекцию массы тела. Это мнение может основываться на ряде факторов, которые находятся в компетенции специалиста в области здравоохранения, но включает понимание того, что у индивидуума имеется состояние, которое можно лечить способами по настоящему изобретению.

Уменьшение потребления пищи: в настоящей заявке фраза "уменьшение потребления пищи индивидуумом, которому это необходимо," относится к мнению специалиста в области здравоохранения, что индивидууму необходимо или полезно уменьшить потребление пищи. Это мнение может основываться на ряде факторов, которые находятся в компетенции специалиста в области здравоохранения, но включает понимание того, что у индивидуума имеется состояние, например, ожирение, которое можно лечить способами по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления индивидуум, которому необходимо уменьшить потребление пищи, является индивидуумом с ожирением.

Сытость: в настоящей заявке "сытость" означает качество или состояние насыщения или удовлетворения до или сверх определенной меры. Сытость является ощущением индивидуума и поэтому ее часто определяют, задавая индивидууму вопрос в устной или письменной форме, ощущает ли он наполненность желудка, сытость или удовлетворение через определенные промежутки времени во время приема пищи. Например, индивидуум, ощущающий сытость, может сообщать об ощущении наполненности желудка, ощущении уменьшения или отсутствия голода, ощущении уменьшения или отсутствия желания принять пищу, или ощущении отсутствия стремления к еде. В то время, как наполненность является физическим ощущением, сытость является умственным ощущением. Индивидуум, ощущающий наполненность желудка, сытость или удовлетворение более склонен к завершению приема пищи, и следовательно, стимулирование ощущения сытости может привести к уменьшению потребления пищи индивидуумом. В настоящей заявке фраза "стимулирование ощущения сытости у субъекта, которому это необходимо," относится к мнению специалиста в области здравоохранения, что индивидууму необходимо или полезно стимулирование ощущения сытости. Это мнение может основываться на ряде факторов, которые находятся в компетенции специалиста в области здравоохранения, но включает понимание того, что у индивидуума имеется состояние, например, ожирение, которое можно лечить способами по настоящему изобретению.

Лечение ожирения: в настоящей заявке фраза "лечение ожирения у субъекта, которому это необходимо," относится к мнению специалиста в области здравоохранения, что индивидууму необходимо или полезно лечение ожирения. Это мнение может основываться на ряде факторов, которые находятся в компетенции специалиста в области здравоохранения, но включает понимание того, что у индивидуума имеется состояние, которое можно лечить способами по настоящему изобретению. Для определения того, имеется ли у субъекта ожирение, можно определять массу тела, индекс массы тела (BMI), окружность талии или процентное содержание жира в организме индивидуума, чтобы установить, соответствует ли индивидуум пороговому значению массы тела, пороговому значению BMI, пороговому значению окружности талии или пороговому значению процентного содержания жира в организме.

Предотвращение ожирения: в настоящей заявке фраза "предотвращение ожирения у индивидуума, которому это необходимо," относится к мнению специалиста в области здравоохранения, что индивидууму необходимо или полезно предотвращение ожирения. Это мнение может основываться на ряде факторов, которые находятся в компетенции специалиста в области здравоохранения, но включает понимание того, что у индивидуума имеется состояние, которое можно лечить способами по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления индивидуум, которому необходимо предотвращение ожирения, является индивидуумом с избыточной массой тела (также используется термин "предожирение"). В некоторых вариантах осуществления индивидуум, которому необходимо предотвращение ожирения, является индивидуумом с семейной историей ожирения. Для определения того, имеется ли у индивидуума избыточная масса тела, можно определить массу тела, индекс массы тела (BMI), окружность талии или процентное содержание жира в организме индивидуума, для установления того, соответствует ли индивидуум пороговому значению массы тела, пороговому значению BMI, пороговому значению окружности талии или пороговому значению процентного содержания жира в организме.

Нежелательные явления или токсические явления: в настоящей заявке "нежелательное явление" или "токсическое явление" означает любое неблагоприятное медицинское проявление, которое может возникнуть во время лечения. Нежелательные явления связаны с лечением соединением 1 или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом, и включают, например, боли в животе, диарею, расстройство желудка, дискомфорт в желудке, усиление почечной недостаточности, головокружение, головную боль. Другие возможные нежелательные явления, отмеченные при исследованиях на обезьянах, включают рвоту, уменьшение потребления пищи, потерю массы тела, понижение активности, спонтанную пенильную эрекцию, тремор или судороги. Другие вероятные нежелательные явления включают, например, тошноту, затуманенное зрение, парестезию, сухость во рту и слабость. В способах по настоящему изобретению, термин "нежелательное явление" может быть заменен другим, более общим термином "токсичность". Фраза "понижение риска" нежелательного явления означает уменьшение вероятности наступления нежелательного явления или проявления токсичности.

Термин "фентермин" в настоящем описании относится к 1,1-диметил-2-фенилэтиламину, включая производные фентермина и его фармацевтически приемлемые соли, например, но не ограничиваясь перечисленным, хлорфентермин (2-(4-хлорфенил)-1,1-диметилэтиламин) и т.п. В одном из вариантов осуществления фентермин представляет собой гидрохлорид 1,1-диметил-2-фенилэтиламина.

В настоящем описании термин "более чем" является взаимозаменяемым с символом ">", и термин "менее чем" является взаимозаменяемым с символом "<". Аналогично термин "меньше или равно" является взаимозаменяемым с символом "≤".

Если при описании способов по настоящему изобретению используется целое число, перед эти целым числом может находиться термин "приблизительно". Например, термин "более 29 кг/м²" можно заменить термином "более чем приблизительно 29 кг/м²".

В настоящем описании подразумевается, что приведенные ниже сокращения обычно имеют следующие значения, если контекст, в котором они используются, не указывает на другое.

°CГрадусы ЦельсияA1C Гликозированный гемоглобинAUCПлощадь под кривойBIDДважды в суткиBLИсходный уровеньBMIИндекс массы телаBPКровяное давлениеBPM/bpmЧисло ударов (сердца) в минутуCIДоверительный интервалсмСантиметр(ы)DBPДиастолическое кровяное давлениеDEA Управление по борьбе с наркотикамидлДецилитрDMH Дорсомедиальное ядро гипоталамусаDSCДифференциальная сканирующая калориметрияэкв.Эквивалент(ы)FDAУправление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средствFPGСодержание глюкозы в плазме крови натощакIPGНарушение содержания глюкозы в плазме натощакгГрамм(ы)чЧас(ы)HDLЛипопротеин высокой плотности кгКилограмм(ы)lbsФунт(ы)LDLЛипопротеин низкой плотностиMМолярный (моль/л)м²Квадратный метр(ы)мгМиллиграмм(ы)минМинута(ы)MITTМодифицированная выборка "все пациенты, начавшие получать препарат"LOCFМетодика замены пропущенных данных последним значениеммм рт.ст.Миллиметры ртутного столба№НомерNDAЗаявка на регистрацию нового лекарственного средстваPVNПаравентрикулярное ядро гипоталамусаQDОдин раз в суткиROCCROC-кривая (зависимость количества верно классифицированных положительных объектов от неверно классифицированных отрицательных объектов) SBPСистолическое кровяное давлениеT2DMСахарный диабет 2 типаTGAТермогравиметрический анализW12Неделя 12W52Неделя 51wtМасса (вес)XRPDДифракция рентгеновских лучей на порошке

В тексте настоящей заявки, если контекст не требует иного толкования, слово "включать" или его варианты, такие как "включает" или "включающий", следует понимать, как подразумевающие включение указанной стадии, элемента или целого числа, или группы стадий, элементов или целых чисел, но не исключение любой другой стадии, элемента или целого числа, или группы элементов или целых чисел.

В тексте настоящей заявки, если конкретно не указано иное или контекст не требует другого толкования, упоминание одной стадии, композиции веществ, группы стадий или группы композиций веществ следует понимать, как охватывающие одну или несколько (т.е. одну или более) из указанных стадий, композиций веществ, групп стадий или групп композиций веществ.

Каждый из вариантов осуществления, описанных в заявке, следует применять mutatis mutandis (с соответствующими изменениями) ко всем без исключения другим вариантам осуществления, если конкретно не указано иное.

Специалист в данной области техники поймет, что изобретение(я), описанное в настоящей заявке, может подвергаться изменениям и модификациям, которые отличаются от конкретно описанных в заявке. Следует понимать, что изобретение(я) охватывает все такие изменения и модификации. Изобретение(я) включает также все стадии, элементы, композиции и соединения, которые упоминаются или описаны в данной заявке, индивидуально или комплексно, а также все без исключения комбинации любых двух или нескольких из указанных стадий или элементов, если конкретно не указано иное.

Объем настоящего изобретения(й) не ограничен конкретными вариантами осуществления, описанными в заявке, которые предназначены служить только примерами. Функционально эквивалентные продукты, композиции и способы явным образом входят в объем изобретения(й), которое описано в настоящей заявке.

Предполагается, что некоторые элементы настоящего изобретения(й), которые для ясности описаны в контексте отдельных вариантов осуществления, также могут быть реализованы в виде комбинации в одном варианте осуществления. Наоборот, различные элементы настоящего изобретения(й), которые для краткости описаны в контексте одного варианта осуществления, могут быть реализованы отдельно или в любой подходящей комбинации. Например, способ, в котором предполагается назначение или введение (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина, может быть разделен на два способа, один из которых подразумевает назначение (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина, а другой введение (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина. Кроме того, например, способ, который подразумевает назначение (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина, и отдельный способ по настоящему изобретению, который включает введение (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина, могут быть скомбинированы в один способ, в котором подразумевается назначение и/или введение (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина.

В изобретении предложен способ определения того, восприимчив ли субъект (является ли субъект респондером) к лечению (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом, включающий стадии:

определения индивидуальной восприимчивости к (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепину или его фармацевтически приемлемой индивидууму соли, сольвату или гидрату после первого периода введения (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата,

где, если после указанного первого периода введения индивидуум достиг порогового уровня эффекта, этот индивидуум является респондером.

В изобретении предложен способ определения того, является ли индивидуум респондером в отношении лечения (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепином, его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом, включающий стадии:

введения индивидууму (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата в течение первого периода введения;

определения восприимчивости индивидуума к (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепину или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату;

Кроме того, в изобретении предложен способ выбора индивидуума для лечения (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом, из большого числа индивидуумов, у которых имеется необходимость регулирования массы тела, включающий:

Далее, в изобретении предложен способ выбора индивидуума для лечения (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом, из большого числа индивидуумов, у которых имеется необходимость регулирования массы тела, включающий:

введение индивидууму (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата в течение первого периода введения;

измерение восприимчивости индивидуума к (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата; и

Далее, в изобретении предложен способ содействия выбору индивидуума для лечения (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом из большого числа индивидуумов, у которых имеется необходимость в регулировании массы тела, включающий:

определение восприимчивости индивидуума к (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепину или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату после первого периода введения (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата индивидууму, где, если измерение восприимчивости индивидуума показало превышение порогового уровня эффекта после указанного первого периода введения, индивидуум подходит для назначения терапевтически эффективного количества (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

В некоторых вариантах осуществления индивидуум, которому необходима коррекция массы тела, является индивидуумом с избыточной массой тела. В некоторых вариантах осуществления индивидуум, которому необходима коррекция массы тела, является индивидуумом, у которого имеется избыточное содержание жира во внутренних органах. В некоторых вариантах осуществления индивидуум, которому необходима коррекция массы тела, является индивидуумом с ожирением. Для определения, имеется ли у субъекта лишняя масса тела или ожирение, можно определить массу тела, индекс массы тела (BMI), окружность талии или процентное содержание жира в организме индивидуума, для определения того, соответствует ли индивидуум пороговой массе тела, пороговому значению BMI, пороговому значению окружности талии или пороговому значению процентного содержания жира.

Определение массы тела может осуществляться путем визуальной оценки массы тела, с помощью устройства для измерения массы тела, например, электронных весов или механических рычажных весов. В некоторых вариантах осуществления индивидуум, которому необходима коррекция массы тела, является взрослым мужчиной с массой тела более чем приблизительно 90 кг, более чем приблизительно 100 кг или более чем приблизительно 110 кг. В некоторых вариантах осуществления индивидуум, которому необходима коррекция массы тела, является взрослой женщиной с массой тела более чем приблизительно 80 кг, более чем приблизительно 90 кг или более чем приблизительно 100 кг. В некоторых вариантах осуществления индивидуум является индивидуумом препубертатного возраста и имеет массу тела более чем приблизительно 30 кг, более чем приблизительно 40 кг или более чем приблизительно 50 кг.

Нормальный диапазон значений BMI и других параметров, указывающих на наличие или отсутствие избыточной массы или ожирения, может также зависеть от генетических или расовых различий. Например, поскольку у представителей монголоидной расы отрицательные последствия для здоровья возникают при более низких значениях индекса BMI, чем у представителей европеоидной расы, для представителей некоторых народов необходимо по-другому определить допустимые параметры. Например, в Японии, любое значение индекса BMI более 25 определяется, как ожирение, а в Китае ожирением считается любое значение индекса BMI более 28. Аналогично, различные пороговые значения массы тела, окружности талия или процентного содержания жира могут применяться для различных популяций индивидуумов. WHO рекомендует странам применять все категории при составлении отчетов, с целью облегчения сравнения между представителями разных национальностей.

Определение BMI может осуществляться путем визуальной оценки BMI, применения устройства для измерения роста, например, ростомера или мерной рейки, и прибора для измерения массы тела, например, электронных весов или механических рычажных весов. В некоторых вариантах осуществления индивидуум, которому необходима коррекция массы тела, является взрослым с BMI, составляющим более чем приблизительно 25 кг/м², более чем приблизительно 26 кг/м², более чем приблизительно 27 кг/м², более чем приблизительно 28 кг/м², более чем приблизительно 29 кг/м², более чем приблизительно 30 кг/м², более чем приблизительно 31 кг/м², более чем приблизительно 32 кг/м², более чем приблизительно 33 кг/м², более чем приблизительно 34 кг/м², более чем приблизительно 35 кг/м², более чем приблизительно 36 кг/м², более чем приблизительно 37 кг/м², более чем приблизительно 38 кг/м², более чем приблизительно 39 кг/м² или более чем приблизительно 40 кг/м². В некоторых вариантах осуществления индивидуум представляет собой индивидуума препубертатного возраста с BMI, составляющим более чем приблизительно 20 кг/м², более чем приблизительно 21 кг/м², более чем приблизительно 22 кг/м², более чем приблизительно 23 кг/м², более чем приблизительно 24 кг/м², более чем приблизительно 25 кг/м², более чем приблизительно 26 кг/м², более чем приблизительно 27 кг/м², более чем приблизительно 28 кг/м², более чем приблизительно 29 кг/м², более чем приблизительно 30 кг/м², более чем приблизительно 31 кг/м², более чем приблизительно 32 кг/м², более чем приблизительно 33 кг/м², более чем приблизительно 34 кг/м² или более чем приблизительно 35 кг/м².

Определение окружности талии может осуществляться с помощью визуальной оценки или с применением устройства для измерения окружности талии, например, мерной рулетки.

Определение нормального диапазона величины окружности талии и процентного содержания жира в организме индивидуума зависит от пола. Например, женщины как правило имеют меньшую окружность талии, чем мужчины, и поэтому пороговое значение этого параметра для установления избыточной массы тела или ожирения ниже для женщин. Кроме того, процент жира в организме у женщин как правило выше, чем у мужчин, и поэтому пороговое значение этого параметра для установления избыточной массы тела или ожирения для женщин выше, чем для мужчин. Кроме того, нормальный диапазон BMI и другие параметры, позволяющие установить наличие избыточной массы тела или ожирения, могут находиться в зависимости от возраста. Например, пороговое значение массы тела для установления наличия избыточной массы тела или ожирения для детей (индивидуумов препубертатного возраста) ниже, чем для взрослых.

В некоторых вариантах осуществления индивидуум, нуждающийся в коррекции массы тела, является взрослым мужчиной с окружностью талии более чем приблизительно 100 см, более чем приблизительно 110 см или более чем приблизительно 120 см, или взрослой женщиной с окружностью талии более чем приблизительно 80 см, более чем приблизительно 90 см или более чем приблизительно 100 см. В некоторых вариантах осуществления индивидуум является индивидуумом препубертатного возраста с окружностью талии более чем приблизительно 60 см, более чем приблизительно 70 см или более чем приблизительно 80 см.

Определение процентного содержания жира в организме может осуществляться путем визуальной оценки процентного содержания жира в организме или с помощью прибора, измеряющего процентное содержание жира в организме, например, с помощью измерения биоэлектрического импеданса, компьютерной томографии, магнитно-резонансной томографии, взаимодействия с ИК лучами ближней области спектра, двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, использования ультразвуковых волн, измерения средней плотности тела, использования методики кожных складок или использования методики, основанной на измерении массы и объемов тела. В некоторых вариантах осуществления индивидуум, который нуждается в коррекции массы тела, является взрослым мужчиной с процентным содержанием жира более чем приблизительно 25%, более чем приблизительно 30% или более чем приблизительно 35%, или взрослой женщиной с процентным содержанием жира в организме более чем приблизительно 30%, более чем приблизительно 35% или более чем приблизительно 40%. В некоторых вариантах осуществления индивидуум является индивидуумом препубертатного возраста с процентным содержанием жира в организме более чем приблизительно 30%, более чем приблизительно 35% или более чем приблизительно 40%.

В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет начальный индекс массы тела ≥25 кг/м².

В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет начальный индекс массы тела ≥25 кг/м² и по меньшей мере одно состояние, сопутствующее избыточной массе тела. В некоторых вариантах осуществления состояние, сопутствующее избыточной массе тела, выбрано из: гипертонии, дислипидемии, сердечно-сосудистых заболеваний, непереносимости глюкозы и временной остановки дыхания во сне. В некоторых вариантах осуществления состояние, сопутствующее избыточной массе тела, выбрано из: гипертонии, дислипидемии и диабета 2 типа.

В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет начальный индекс массы тела ≥27 кг/м². В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет начальный индекс массы тела ≥27 кг/м² и по меньшей мере одно состояние, сопутствующее избыточной массе тела. В некоторых вариантах осуществления состояние, сопутствующее избыточной массе тела, выбрано из: гипертонии, дислипидемии, сердечно-сосудистых заболеваний, непереносимости глюкозы и временной остановки дыхания во сне. В некоторых вариантах осуществления состояние, сопутствующее избыточной массе тела, выбрано из: гипертонии, дислипидемии и диабета 2 типа.

В некоторых вариантах осуществления, у индивидуума имеется диабет 2 типа.

В некоторых вариантах осуществления, у индивидуума нарушен уровень глюкозы натощак. В некоторых вариантах осуществления уровень глюкозы в крови индивидуума натощак составляет менее чем приблизительно 100 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления уровень глюкозы в крови индивидуума натощак составляет менее чем приблизительно 70 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления уровень глюкозы в крови индивидуума натощак составляет менее чем приблизительно 65 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления уровень глюкозы в крови индивидуума натощак составляет менее чем приблизительно 50 мг/дл.

В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет начальный индекс массы тела ≥30 кг/м². В некоторых вариантах осуществления индивидуум имеет начальный индекс массы тела ≥30 кг/м² и по меньшей мере одно состояние, сопутствующее избыточной массе тела. В некоторых вариантах осуществления состояние, сопутствующее избыточной массе тела, выбрано из: гипертонии, дислипидемии, сердечно-сосудистых заболеваний, непереносимости глюкозы и временной остановки дыхания во сне. В некоторых вариантах осуществления состояние, сопутствующее избыточной массе тела, выбрано из: гипертонии, дислипидемии и диабета 2 типа.

В некоторых вариантах осуществления упомянутый выше первый период введения составляет от приблизительно 2 недель до приблизительно 6 месяцев. В некоторых вариантах осуществления первый период введения составляет от приблизительно 4 недель до приблизительно 4 месяцев. В некоторых вариантах осуществления первый период введения составляет приблизительно 12 недель.

В некоторых вариантах осуществления пороговый эффект включает снижение показателя массы тела.

В некоторых вариантах осуществления снижение показателя массы тела включает потерю массы, составляющую по меньшей мере приблизительно 1%.

В некоторых вариантах осуществления снижение показателя массы тела включает потерю массы, составляющую по меньшей мере приблизительно 1%, и указанный первый период введения равен приблизительно 2 неделям. В некоторых вариантах осуществления снижение показателя массы тела включает потерю массы, составляющую по меньшей мере приблизительно 1,5%, и указанный первый период введения равен приблизительно 2 неделям.

В некоторых вариантах осуществления снижение показателя массы тела включает потерю массы, составляющую по меньшей мере приблизительно 2%.

В некоторых вариантах осуществления снижение показателя массы тела включает потерю массы, составляющую по меньшей мере приблизительно 2%, и указанный первый период введения равен приблизительно 4 неделям. В некоторых вариантах осуществления снижение показателя массы тела включает потерю массы, составляющую по меньшей мере приблизительно 2,5%, и указанный первый период введения равен приблизительно 4 неделям.

В некоторых вариантах осуществления снижение показателя массы тела включает потерю массы, составляющую по меньшей мере приблизительно 3%.

В некоторых вариантах осуществления снижение показателя массы тела включает потерю массы, составляющую по меньшей мере приблизительно 3%, и указанный первый период введения равен приблизительно 8 неделям. В некоторых вариантах осуществления снижение показателя массы тела включает потерю массы, составляющую по меньшей мере приблизительно 3,5%, и указанный первый период введения равен приблизительно 8 неделям. В некоторых вариантах осуществления снижение показателя массы тела включает потерю массы, составляющую по меньшей мере приблизительно 3,9%, и указанный первый период введения равен приблизительно 8 неделям.

В некоторых вариантах осуществления снижение показателя массы тела включает потерю массы, составляющую по меньшей мере приблизительно 4%.

В некоторых вариантах осуществления снижение показателя массы тела включает потерю массы, составляющую по меньшей мере приблизительно 4%, и указанный первый период введения равен приблизительно 12 неделям. В некоторых вариантах осуществления снижение показателя массы тела включает потерю массы, составляющую по меньшей мере приблизительно 4,5%, и указанный первый период введения равен приблизительно 12 неделям. В некоторых вариантах осуществления снижение показателя массы тела включает потерю массы, составляющую по меньшей мере приблизительно 4,6%, и указанный первый период введения равен приблизительно 12 неделям.

В некоторых вариантах осуществления снижение показателя массы тела включает потерю массы, составляющую по меньшей мере приблизительно 5%.

В некоторых вариантах осуществления снижение показателя массы тела включает потерю массы, составляющую по меньшей мере приблизительно 5%, и указанный первый период введения равен приблизительно 12 неделям.

В некоторых вариантах осуществления снижение показателя массы тела включает потерю массы, составляющую по меньшей мере приблизительно 6%.

В некоторых вариантах осуществления снижение показателя массы тела включает потерю массы, составляющую по меньшей мере приблизительно 6%, и указанный первый период введения равен приблизительно 12 неделям. В некоторых вариантах осуществления снижение показателя массы тела включает потерю массы, составляющую по меньшей мере приблизительно 6%, и указанный первый период введения равен приблизительно 24 неделям. В некоторых вариантах осуществления снижение показателя массы тела включает потерю массы, составляющую по меньшей мере приблизительно 6,1%, и указанный первый период введения равен приблизительно 24 неделям. В некоторых вариантах осуществления снижение показателя массы тела включает потерю массы, составляющую по меньшей мере приблизительно 5,9%, и указанный первый период введения равен приблизительно 24 неделям.

В некоторых вариантах осуществления снижение показателя массы тела включает потерю массы, составляющую по меньшей мере приблизительно 9%.

В некоторых вариантах осуществления снижение показателя массы тела включает потерю массы, составляющую по меньшей мере приблизительно 8,5%, и указанный первый период введения равен приблизительно 24 неделям. В некоторых вариантах осуществления снижение показателя массы тела включает потерю массы, составляющую по меньшей мере приблизительно 9%, и указанный первый период введения равен приблизительно 24 неделям.

В некоторых вариантах осуществления снижение показателя массы тела включает уменьшение BMI.

В некоторых вариантах осуществления снижение показателя массы тела включает уменьшение процентного содержания жира в организме.

В некоторых вариантах осуществления снижение показателя массы тела включает уменьшение окружности талии.

В некоторых вариантах осуществления достижение порогового уровня эффекта после первого периода введения находится в корреляции с вероятностью достижения индивидуумом одного или нескольких дополнительных полезных эффектов после второго периода введения.

В некоторых вариантах осуществления второй период введения составляет приблизительно один год.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько дополнительных полезных эффектов включают дополнительное снижение показателя массы тела.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько дополнительных полезных эффектов выбраны из снижения показателя массы тела, улучшения показателей сердечно-сосудистой системы и/или улучшения гликемии.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько дополнительных полезных эффектов включают уменьшение показателя массы тела. В некоторых вариантах осуществления понижение показателя массы тела включает потерю массы тела.

В некоторых вариантах осуществления потеря массы тела у индивидуума с диабетом 2 типа составляет приблизительно от 10 до 12 кг. В некоторых вариантах осуществления потеря массы тела у индивидуума с диабетом 2 типа составляет приблизительно 10 кг. В некоторых вариантах осуществления потеря массы тела у индивидуума с диабетом 2 типа составляет приблизительно 10,5 кг.

В некоторых вариантах осуществления потеря массы тела у индивидуума с диабетом 2 типа составляет приблизительно 5 кг. В некоторых вариантах осуществления потеря массы тела у индивидуума с диабетом 2 типа составляет приблизительно от 5 до 10 кг. В некоторых вариантах осуществления потеря массы тела у индивидуума с диабетом 2 типа составляет приблизительно 9 кг.

В некоторых вариантах осуществления потеря массы тела индивидуума с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет по меньшей мере приблизительно 5 кг. В некоторых вариантах осуществления потеря массы тела индивидуума с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет по меньшей мере приблизительно 10 кг. В некоторых вариантах осуществления потеря массы тела индивидуума с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет приблизительно от 10 до 15 кг. В некоторых вариантах осуществления потеря массы тела индивидуума с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет приблизительно 11 кг.

В некоторых вариантах осуществления понижение показателя массы тела включает уменьшение чувства голода, ослабление аппетита или увеличение промежутка времени между приемами пищи.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько дополнительных полезных эффектов включает улучшение одного или нескольких показателей сердечно-сосудистой системы. В некоторых вариантах осуществления улучшение одного или нескольких показателей сердечно-сосудистой системы включает один или несколько эффектов из числа уменьшения систолического или диастолического кровяного давления (SBP и DBP, соответственно), понижение частоты сердцебиения, снижение уровня общего холестерина, снижение уровня LDL холестерина, снижение уровня HDL холестерина и/или снижение уровня триглицеридов.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько дополнительных полезных эффектов включают снижение SBP.

В некоторых вариантах осуществления снижение SBP у индивидуума, не имеющего диабета 2 типа, составляет по меньшей мере приблизительно 2 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления снижение SBP у индивидуума, не имеющего диабета 2 типа, составляет от 2 до 5 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления снижение SBP у индивидуума, не имеющего диабета 2 типа, составляет приблизительно 3 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления снижение SBP у индивидуума, не имеющего диабета 2 типа, составляет приблизительно 3,5 мм рт.ст.

В некоторых вариантах осуществления снижение SBP у индивидуума с диабетом 2 типа составляет по меньшей мере приблизительно 2 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления снижение SBP у индивидуума с диабетом 2 типа составляет приблизительно от 2 до 5 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления снижение SBP у индивидуума с диабетом 2 типа составляет приблизительно 2,5 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления снижение SBP у индивидуума с диабетом 2 типа составляет приблизительно 3 мм рт.ст.

В некоторых вариантах осуществления снижение SBP у индивидуума с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет по меньшей мере приблизительно 1 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления снижение SBP у индивидуума с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет приблизительно от 1 до 5 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления снижение SBP у индивидуума с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет приблизительно 1,5 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления снижение SBP у индивидуума с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет приблизительно 2 мм рт.ст.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько дополнительных полезных эффектов включают снижение DBP.

В некоторых вариантах осуществления снижение DBP у индивидуума, не имеющего диабета 2 типа, составляет по меньшей мере приблизительно 1 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления снижение DBP у индивидуума, не имеющего диабета 2 типа, составляет по меньшей мере приблизительно от 1 до 5 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления снижение DBP у индивидуума, не имеющего диабета 2 типа, составляет приблизительно 2 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления снижение DBP у индивидуума, не имеющего диабета 2 типа, составляет приблизительно 2,5 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления снижение DBP у индивидуума, не имеющего диабета 2 типа, составляет приблизительно 3 мм рт.ст.

В некоторых вариантах осуществления снижение DBP у индивидуума с диабетом 2 типа составляет по меньшей мере приблизительно 1 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления снижение DBP у индивидуума с диабетом 2 типа составляет приблизительно от 1 до 5 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления снижение DBP у индивидуума с диабетом 2 типа составляет приблизительно 1,5 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления снижение DBP у индивидуума с диабетом 2 типа составляет приблизительно 2 мм рт.ст.

В некоторых вариантах осуществления снижение DBP у индивидуума с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет по меньшей мере приблизительно 1 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления снижение DBP у индивидуума с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет приблизительно от 1 до 5 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления снижение DBP у индивидуума с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет приблизительно 1,5 мм рт.ст. В некоторых вариантах осуществления снижение DBP у индивидуума с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет приблизительно 2 мм рт.ст.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько дополнительных полезных эффектов включают уменьшение частоты сердечных сокращений.

В некоторых вариантах осуществления уменьшение частоты сердечных сокращений у индивидуума, не имеющего диабета 2 типа, составляет по меньшей мере приблизительно 2 BPM (удара в минуту). В некоторых вариантах осуществления уменьшение частоты сердечных сокращений у индивидуума, не имеющего диабета 2 типа, составляет по меньшей мере приблизительно от 2 до 5 BPM. В некоторых вариантах осуществления уменьшение частоты сердечных сокращений у индивидуума, не имеющего диабета 2 типа, составляет приблизительно 2 BPM. В некоторых вариантах осуществления уменьшение частоты сердечных сокращений у индивидуума, не имеющего диабета 2 типа, составляет приблизительно 2,5 BPM. В некоторых вариантах осуществления уменьшение частоты сердечных сокращений у индивидуума, не имеющего диабета 2 типа, составляет приблизительно 3 BPM.

В некоторых вариантах осуществления уменьшение частоты сердечных сокращений у индивидуума с диабетом 2 типа составляет по меньшей мере приблизительно 2 BPM. В некоторых вариантах осуществления уменьшение частоты сердечных сокращений у индивидуума с диабетом 2 типа составляет приблизительно от 2 до 5 BPM. В некоторых вариантах осуществления уменьшение частоты сердечных сокращений у индивидуума с диабетом 2 типа составляет приблизительно 3 BPM. В некоторых вариантах осуществления уменьшение частоты сердечных сокращений у индивидуума с диабетом 2 типа составляет приблизительно 3,5 BPM.

В некоторых вариантах осуществления уменьшение частоты сердечных сокращений у индивидуума с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет по меньшей мере приблизительно 2 BPM. В некоторых вариантах осуществления уменьшение частоты сердечных сокращений у индивидуума с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет приблизительно от 2 до 5 BPM. В некоторых вариантах осуществления уменьшение частоты сердечных сокращений у индивидуума с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет приблизительно 3,5 BPM. В некоторых вариантах осуществления уменьшение частоты сердечных сокращений у индивидуума с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет приблизительно 4 BPM.

В некоторых вариантах осуществления улучшение гликемии включает снижение общего уровня холестерина.

В некоторых вариантах осуществления снижение общего уровня холестерина у пациентов, не имеющих диабета 2 типа, составляет по меньшей мере приблизительно 1 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления снижение общего уровня холестерина у пациентов, не имеющих диабета 2 типа, составляет по меньшей мере приблизительно 1,5 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления снижение общего уровня холестерина у пациентов, не имеющих диабета 2 типа, составляет приблизительно от 1,5 до 2 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления снижение общего уровня холестерина у пациентов, не имеющих диабета 2 типа, составляет приблизительно 1,7 мг/дл.

В некоторых вариантах осуществления снижение общего уровня холестерина у пациентов с диабетом 2 типа составляет по меньшей мере приблизительно 0,5 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления снижение общего уровня холестерина у пациентов с диабетом 2 типа составляет приблизительно от 0,5 до 1 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления снижение общего уровня холестерина у пациентов с диабетом 2 типа составляет приблизительно 0,7 мг/дл.

В некоторых вариантах осуществления снижение общего уровня холестерина у пациентов с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет по меньшей мере приблизительно 2 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления снижение общего уровня холестерина у пациентов с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет приблизительно от 2 до 3 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления снижение общего уровня холестерина у пациентов с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет приблизительно 2,3 мг/дл.

В некоторых вариантах осуществления улучшение гликемии включает снижение уровня LDL холестерина.

В некоторых вариантах осуществления снижение уровня LDL холестерина у пациентов, не имеющих диабета 2 типа, составляет по меньшей мере приблизительно 1 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления снижение уровня LDL холестерина у пациентов, не имеющих диабета 2 типа, составляет приблизительно от 1 до 2 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления снижение уровня LDL холестерина у пациентов, не имеющих диабета 2 типа, составляет приблизительно 1,1 мг/дл.

В некоторых вариантах осуществления снижение уровня LDL холестерина у пациентов с диабетом 2 типа составляет по меньшей мере приблизительно 1 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления снижение уровня LDL холестерина у пациентов с диабетом 2 типа составляет приблизительно от 1 до 1,5 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления снижение уровня LDL холестерина у пациентов с диабетом 2 типа составляет приблизительно 1,4 мг/дл.

В некоторых вариантах осуществления снижение уровня LDL холестерина у пациентов с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет по меньшей мере приблизительно 2 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления снижение уровня LDL холестерина у пациентов с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет приблизительно от 2 до 3 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления снижение уровня LDL холестерина у пациентов с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет приблизительно 2,5 мг/дл.

В некоторых вариантах осуществления улучшение гликемии включает снижение уровня HDL холестерина.

В некоторых вариантах осуществления снижение уровня HDL холестерина у пациентов, не имеющих диабета 2 типа, составляет по меньшей мере приблизительно 4 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления снижение уровня HDL холестерина у пациентов, не имеющих диабета 2 типа, составляет приблизительно от 3 до 6 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления снижение уровня HDL холестерина у пациентов, не имеющих диабета 2 типа, составляет приблизительно 4,6 мг/дл.

В некоторых вариантах осуществления снижение уровня HDL холестерина у пациентов с диабетом 2 типа составляет по меньшей мере приблизительно 5 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления снижение уровня HDL холестерина у пациентов с диабетом 2 типа составляет по меньшей мере приблизительно 7 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления снижение уровня HDL холестерина у пациентов с диабетом 2 типа составляет приблизительно от 7 до 10 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления снижение уровня HDL холестерина у пациентов с диабетом 2 типа составляет приблизительно 8,8 мг/дл.

В некоторых вариантах осуществления снижение уровня HDL холестерина у пациентов с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет по меньшей мере приблизительно 2 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления снижение уровня HDL холестерина у пациентов с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет приблизительно от 2 до 3 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления снижение уровня HDL холестерина у пациентов с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет приблизительно 2,1 мг/дл.

В некоторых вариантах осуществления один или несколько дополнительных полезных эффектов включают улучшение гликемии. В некоторых вариантах осуществления улучшение гликемии включает понижение уровня глюкозы в плазме натощак и/или уменьшение уровней гликозилированного гемоглобина (A1C).

В некоторых вариантах осуществления улучшение гликемии включает уменьшение уровня глюкозы в плазме натощак.

В некоторых вариантах осуществления уменьшение уровня глюкозы в плазме натощак у пациентов, не имеющих диабета 2 типа, составляет по меньшей мере приблизительно 1 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления уменьшение уровня глюкозы в плазме натощак у пациентов, не имеющих диабета 2 типа, составляет по меньшей мере приблизительно 1,5 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления уменьшение уровня глюкозы в плазме натощак у пациентов, не имеющих диабета 2 типа, составляет приблизительно от 1 до 4 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления уменьшение уровня глюкозы в плазме натощак у пациентов, не имеющих диабета 2 типа, составляет приблизительно 2,2 мг/дл.

В некоторых вариантах осуществления уменьшение уровня глюкозы в плазме натощак у пациентов с диабетом 2 типа составляет по меньшей мере приблизительно 10 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления уменьшение уровня глюкозы в плазме натощак у пациентов с диабетом 2 типа составляет приблизительно от 10 до 40 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления уменьшение уровня глюкозы в плазме натощак у пациентов с диабетом 2 типа составляет приблизительно 25 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления уменьшение уровня глюкозы в плазме натощак у пациентов с диабетом 2 типа составляет приблизительно 30 мг/дл.

В некоторых вариантах осуществления уменьшение уровня глюкозы в плазме натощак у пациентов с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет по меньшей мере приблизительно 5 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления уменьшение уровня глюкозы в плазме натощак у пациентов с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет приблизительно от 5 до 10 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления уменьшение уровня глюкозы в плазме натощак у пациентов с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет приблизительно 7 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления уменьшение уровня глюкозы в плазме натощак у пациентов с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет приблизительно 8 мг/дл.

В некоторых вариантах осуществления улучшение гликемии включает уменьшение уровней гликозилированного гемоглобина (A1C)

В некоторых вариантах осуществления уменьшение уровня гликозилированного гемоглобина (A1C) у пациентов, не имеющих диабета 2 типа, составляет по меньшей мере приблизительно 0,1%. В некоторых вариантах осуществления уменьшение уровня гликозилированного гемоглобина (A1C) у пациентов, не имеющих диабета 2 типа, составляет приблизительно от 0,1 до 0,2%. В некоторых вариантах осуществления уменьшение уровня гликозилированного гемоглобина (A1C) у пациентов, не имеющих диабета 2 типа, составляет приблизительно 0,15%. В некоторых вариантах осуществления уменьшение уровня гликозилированного гемоглобина (A1C) у пациентов, не имеющих диабета 2 типа, составляет приблизительно 0,18%.

В некоторых вариантах осуществления уменьшение уровня гликозилированного гемоглобина (A1C) у пациентов с диабетом 2 типа составляет по меньшей мере приблизительно 0,5%. В некоторых вариантах осуществления уменьшение уровня гликозилированного гемоглобина (A1C) у пациентов с диабетом 2 типа составляет приблизительно от 1 до 2%. В некоторых вариантах осуществления уменьшение уровня гликозилированного гемоглобина (A1C) у пациентов с диабетом 2 типа составляет приблизительно 1,2%.

В некоторых вариантах осуществления уменьшение уровня гликозилированного гемоглобина (A1C) у пациентов с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет по меньшей мере приблизительно 0,05%. В некоторых вариантах осуществления уменьшение уровня гликозилированного гемоглобина (A1C) у пациентов с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет приблизительно от 0,05 до 0,2%. В некоторых вариантах осуществления уменьшение уровня гликозилированного гемоглобина (A1C) у пациентов с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет приблизительно 0,1%.

В некоторых вариантах осуществления улучшение гликемии включает снижение уровней триглицеридов.

В некоторых вариантах осуществления снижение уровня триглицеридов у пациентов, не имеющих диабета 2 типа, составляет по меньшей мере приблизительно 5 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления снижение уровня триглицеридов у пациентов, не имеющих диабета 2 типа, составляет приблизительно от 5 до 20 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления снижение уровня триглицеридов у пациентов, не имеющих диабета 2 типа, составляет приблизительно 14 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления снижение уровня триглицеридов у пациентов, не имеющих диабета 2 типа, составляет приблизительно 14,5 мг/дл.

В некоторых вариантах осуществления снижение уровня триглицеридов у пациентов с диабетом 2 типа составляет по меньшей мере приблизительно 10 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления снижение уровня триглицеридов у пациентов с диабетом 2 типа составляет приблизительно от 10 до 20 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления снижение уровня триглицеридов у пациентов с диабетом 2 типа составляет приблизительно 17 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления снижение уровня триглицеридов у пациентов с диабетом 2 типа составляет приблизительно 17,8 мг/дл.

В некоторых вариантах осуществления снижение уровня триглицеридов у пациентов с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет по меньшей мере приблизительно 5 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления снижение уровня триглицеридов у пациентов с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет приблизительно от 5 до 20 мг/дл. В некоторых вариантах осуществления снижение уровня триглицеридов у пациентов с исходным нарушением уровня глюкозы натощак составляет приблизительно 15 мг/дл.

Кроме того, в изобретении предложен способ коррекции массы тела у индивидуума, которому это необходимо, включающий стадии:

где предварительно было установлено, что данный индивидуум является респондером согласно любому из способов, описанных в настоящей заявке, или выбран для лечения согласно любому из способов, описанных в настоящей заявке.

Далее, в изобретении предложен способ коррекции массы тела у индивидуума, которому это необходимо, включающий стадии:

где предварительно было установлено, что данный индивидуум является респондером согласно способу, включающему стадии:

измерения восприимчивости индивидуума к (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепину или его фармацевтически приемлемой соли, сольвату или гидрату после первого периода введения индивидууму (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата,

где, если индивидуум достиг порогового уровня эффекта после указанного первого периода введения, этот индивидуум является респондером.

где данный индивидуум предварительно был отобран для лечения согласно способу, включающему стадии:

выбора индивидуума для лечения (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепином или его фармацевтически приемлемой солью, сольватом или гидратом, если индивидуум достиг порогового уровня эффекта после указанного первого периода введения.

определения того, является ли индивидуум респондером или выбран ли он для лечения согласно любому из способов, описанных в настоящей заявке; и

модификации введения (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, если индивидуум не идентифицирован в качестве респондера.

определения того, является ли индивидуум респондером согласно способу, включающему стадии:

где, если индивидуум достиг порогового уровня эффекта после указанного первого периода введения, этот индивидуум является респондером; и

Далее, в изобретении предложен способ содействия коррекции массы тела у индивидуума, которому это необходимо, включающий стадии:

определения, является ли данный индивидуум респондером согласно любому из способов, описанных в настоящей заявке, или выбран ли данный индивидуум для лечения согласно любому из способов, описанных в настоящей заявке,

где определение того, что индивидуум является респондером или выбран для лечения показывает, что индивидуум подходит для назначения терапевтически эффективного количества (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

где установление того, что индивидуум достиг порогового уровня эффекта после указанного первого периода введения, показывает, что индивидуум является респондером и подходит для назначения терапевтически эффективного количества (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

где установление того, что индивидуум достиг порогового уровня эффекта после указанного первого периода введения (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата, показывает, что индивидуум может быть выбран для назначения терапевтически эффективного количества (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

определения, является ли индивидуум респондером или выбран ли индивидуум для лечения согласно любому из способов, описанных в настоящей заявке,

где установление того, что индивидуум является респондером, показывает, что индивидуум подходит для продолжения введения терапевтически эффективного количества (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата; и

где установление того, что индивидуум не является респондером, показывает, что индивидуум подходит для модификации назначения терапевтически эффективного количества (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

определения того, является ли индивидуум респондером согласно способу, включающему стадии:

где установление того, что индивидуум является респондером показывает, что индивидуум подходит для продолжения введения (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата; или

где установление того, что индивидуум не является респондером, показывает, что индивидуум подходит для модификации назначения (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

В некоторых вариантах осуществления модификация введения (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата включает увеличение дозировки и/или частоты введения (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

Комбинации (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина с другими агентами, в том числе, но не ограничиваясь этим, с фентермином, и применение таких комбинаций в терапии описаны в заявке WO 2006/071740, которая включена в настоящую заявку посредством ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах осуществления соединение, способствующее потере массы тела, выбрано из амфетамина, кофеина, бромкриптина, эфедрина, псевдоэфедрина, фенилпропаноламина, диэтилпропиона, бензфетамина, римонабанта, мазиндола, суринабанта, орлистата, цетилистата, сибутрамина, бупропиона, циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина, дулоксетина, милнаципрана, миртазапина, венлафаксина, десвенлафаксина, топирамата, зонисамида, метформина, эксенатида, прамлинтида, лираглутида, обинепитида, налтрексона, фентермина, фендиметразина, инсулина, дексфенфлурамина, фенфлурамина, лептина, налтрексона, а также их фармацевтически приемлемых солей и комбинаций. В некоторых вариантах осуществления соединение, способствующее потере массы тела, представляет собой фентермин.

В некоторых вариантах осуществления модификация введения (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата включает назначение или введение индивидууму соединения, способствующего потере массы тела, выбранного из антагонистов каннабиноидного рецептора CB1, ингибиторов липазы, ингибиторов обратного захвата моноаминов, противосудорожных средств, сенсибилизаторов глюкозы, миметиков инкретина, аналогов амилина, аналогов GLP-1, рецепторов пептидов Y, агонистов рецептора серотонина 5HT2C, антагонистов опиоидного рецептора, средств для подавления аппетита, анорексигенных средств и гормонов.

В некоторых вариантах осуществления модификация введения (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата включает назначение или введение индивидууму соединения, способствующего потере массы тела, выбранного из амфетамина, кофеина, бромкриптина, эфедрина, псевдоэфедрина, фенилпропаноламина, диэтилпропиона, бензфетамина, римонабанта, мазиндола, суринабанта, орлистата, цетилистата, сибутрамина, бупропиона, циталопрама, эсциталопрама, флуоксетина, пароксетина, сертралина, дулоксетина, милнаципрана, миртазапина, венлафаксина, десвенлафаксина, топирамата, зонисамида, метформина, эксенатида, прамлинтида, лираглутида, обинепитида, налтрексона, фентермина, фендиметразина, инсулина, дексфенфлурамина, фенфлурамина, лептина, налтрексона, а также их фармацевтически приемлемых солей и комбинаций.

В некоторых вариантах осуществления модификация введения (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата включает прекращение назначения или введения (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или гидрата.

В некоторых вариантах осуществления упомянутая выше процедура включает хирургическую процедуру, направленную на потерю массы тела.

В некоторых вариантах осуществления способы коррекции массы тела дополнительно включают назначение и/или применение диеты с пониженной калорийностью.

В некоторых вариантах осуществления способы коррекции массы тела дополнительно включают назначение и/или применение программы регулярных занятий физкультурой.

В некоторых вариантах осуществления способы коррекции массы тела дополнительно включают назначение и/или введение индивидууму фентермина.

В некоторых вариантах осуществления коррекция массы тела включает потерю массы тела.

В некоторых вариантах осуществления коррекция массы тела включает поддержание массы тела.

В некоторых вариантах осуществления термины "(R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин или его фармацевтически приемлемая соль, сольват или гидрат" и "(R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепин и его фармацевтически приемлемые соли, сольваты и гидраты" в настоящей заявке охватывают любые из следующих солей или группу Маркуша, включающую любые комбинации следующих солей:

гидрохлорид (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

гидробромид (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

гидройодид (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

малеат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

фумарат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина; и

гемифумарат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

оротат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

сокристаллы диацетамидобензоата (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

транс-циннамат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

геминападисилат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

соль (±) миндальной кислоты и (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

гемипамоат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

(1S)-(+)-10-камсилат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

геми-L-малат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

L-глутамат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

L-аспартат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

гемимукат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

пироглутамат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

глюкуронат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

дикамфорат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

бисульфат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

гемисульфат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

мезилат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

гидробромид (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

нитрат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

сокристаллы сесквиоксалата (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

адипат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

малонат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

гемималонат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

гликолят (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

гемиэдисилат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

фосфат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

цитрат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

гемиоксалат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

сукцинат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина; и

оксоглутарат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

а также их фармацевтически приемлемые сольваты и гидраты.

гидрохлорид (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

гемигидрат гидрохлорида (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

гидрат гидрохлорида (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

гидробромид (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

гидройодид (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

малеат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

фумарат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

гемифумарат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

оротат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

гидрат оротата (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

сольват сокристаллов ди-4-ацетамидобензоата (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина с метилэтилкетоном;

транс-циннамат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

геминападисилат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

сольват 1 геминападисилата (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

сольват 2 геминападисилата (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

гидрат соли (±) миндальной кислоты и (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

гидрат гемипамоата (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

(1S)-(+)-10-камсилат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

геми-L-малат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

L-глутамат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

L-аспартат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

гемимукат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

пироглутамат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

глюкуронат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

сольват дикамфората (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

бисульфат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

гидрат гемисульфата (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

мезилат (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;

гемигидрат гидробромида (R)-8-хлор-1-метил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-3-бензазепина;