Макроциклические производные мочевины в качестве ингибиторов tafia, их получение и их применение в качестве фармацевтических средств - RU2015156612A
Код документа: RU2015156612A
Формула
1. Соединение формулы I в виде любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении или его фармацевтически приемлемая соль,
где
V представляет собой -(C2-C9)-алкилен-;
Y представляет собой ковалентную связь или -(C6-C14)-арил-,
где -(C6-C14)-арил- является незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя R15, независимыми друг от друга;
R1 представляет собой -(C1-C6)-алкил, -(C0-C4)-алкилен-арил или -(C0-C4)-алкилен-(C3-C8)-циклоалкил,
где алкил, -(C0-C4)-алкилен, арил и -(C3-C8)-циклоалкил являются незамещенными или замещенными одним, двумя или тремя R16, независимыми друг от друга;
R2 представляет собой -(C1-C3)-алкил;
R3 представляет собой Het, замещенный -NH2, или -(C3-C8)-циклоалкил, замещенный -NH2,
где Het представляет собой 5-членный или 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл, содержащий 1 или 2 идентичных или различных гетероатома в кольце, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и
где Het и -(C4-C8)-циклоалкил дополнительно могут быть замещенными одним, двумя или тремя R15, независимыми друг от друга;
R15 представляет собой водород, -(C1-C4)-алкил, -O-CF3, -NH2, -OH, -CF3 или галоген;
и
R16 представляет собой -O-CF3, -NH2, -OH, -CF3 или галоген.
2. Соединение формулы I по п. 1, в виде любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его фармацевтически приемлемая соль, где
V представляет собой -(CH2)4-;
Y представляет собой ковалентную связь или фенил;
где фенил является незамещенным или замещенным одним, двумя или тремя R15, независимыми друг от друга;
R1 представляет собой изопропил;
R2 представляет собой метил;
R3 представляет собой Het, замещенный -NH2, или -(C4-C8)-циклоалкил, замещенный -NH2,
где Het выбран из пиридинила, пиримидинила, пиразинила, пиридазинила, пиразолила, имидазолила, тиазолила, изотиазолила, оксазолила, изоксазолила, пирролила, фуранила и тиофенила, все из которых связаны посредством атома углерода в кольце, и
где Het и -(C4-C8)-циклоалкил дополнительно могут быть замещенными одним, двумя или тремя R15, независимыми друг от друга;
и
R15 представляет собой водород, -(C1-C4)-алкил, -O-CF3, -NH2, -OH, -CF3 или галоген.
3. Соединение формулы I по любому из п. 1 и п. 2, в виде любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его фармацевтически приемлемая соль, где
V представляет собой -(CH2)4-;
Y представляет собой ковалентную связь или фенил;
R1 представляет собой изопропил;
R2 представляет собой метил;
и
R3 представляет собой пиридинил, замещенный -NH2, циклобутанил, замещенный -NH2, или циклопентанил, замещенный -NH2.
4. Соединение формулы Ia по любому из пп. 1-3 или его фармацевтически приемлемая соль,
где V, Y, R1, R2 и R3 имеют такое же значение, как описано в любом из пп. 1-3.
5. Соединение формулы I по любому из пп. 1-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение выбрано из
(S)-3-(6-амино-пиридин-3-ил)-2-[3-((9S,12R)-9-изопропил-11-оксо-2,7-диокса-10-аза-бицикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триен-12-ил)-уреидо]-2-метил-пропионовой кислоты,
(S)-3-(3-амино-циклобутил)-2-[3-((9S,12R)-9-изопропил-11-оксо-2,7-диокса-10-аза-бицикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триен-12-ил)-уреидо]-2-метил-пропионовой кислоты,
(S)-3-((1R,3R)-3-амино-циклопентил)-2-[3-((9S,12R)-9-изопропил-11-оксо-2,7-диокса-10-аза-бицикло[12.2.2]октадека-1(17),14(18),15-триен-12-ил)-уреидо]-2-метил-пропионовой кислоты
и
(S)-3-(6-амино-пиридин-3-ил)-2-[3-((3S,6R)-3-изопропил-5-оксо-1,8-диокса-4-аза-циклододец-6-ил)-уреидо]-2-метил-пропионовой кислоты.
6. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы I в виде любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-5 и фармацевтически приемлемый носитель.
7. Соединение формулы I, в виде любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении, или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп 1-5 для применения в качестве лекарственного средства.
8. Соединение формулы I в виде любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-5 для применения в лечении одного или нескольких нарушений, которые связаны с тромбозами, эмболиями, гиперкоагуляцией или фиброзными изменениями.
9. Соединение формулы I в виде любой из его стереоизомерных форм или смеси стереоизомерных форм в любом соотношении или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-5 для применения по п. 7, касающегося одного или нескольких нарушений из группы инфаркта миокарда, стенокардии и других форм острого коронарного синдрома, инсульта, периферических сосудистых нарушений, тромбоза глубоких вен, эмболии легочных сосудов, эмболических или тромботических осложнений, вызванных аритмиями сердца, сердечно-сосудистых осложнений, тромбоза после хирургических процедур, диссеминированного внутрисосудистого свертывания, сепсиса, внутрисосудистых осложнений, связанных с образованием фибрина, атеросклероза, диабета, метаболического синдрома, его осложнений, роста опухоли, метастазирования опухоли, воспалительных и дегенеративных болезней суставов, нарушений системы гемостаза, фиброзных изменений в легком и рубцевания.
10. Способ получения соединения формулы XVI, который включает
осуществление реакции соединения формулы XV
с источником азида с получением соединения формулы XVI,
где в соединениях формул XV и XVI R2 и R3 имеют значения по любому из пп. 1-4, а PG представляет собой подходящий сложноэфирный радикал или радикал амино-защитной группы.
11. Способ получения соединения формулы XII, который включает
осуществление реакции соединения формулы XVI
с соединением формулы VII
с получением соединения формулы XII,
где в соединениях формул VII, XII и XVI V, R1, R2, R3, V и Y имеют значения по любому из пп.1-4, а PG представляет собой подходящий сложноэфирный радикал или радикал амино-защитной группы.
12. Комбинация соединения формулы I с антитромботическими, тромболитическими или другими веществами с профибринолитической активностью.
По доверенности
