Способ получения производных пиридина - SU1507211A3
Код документа: SU1507211A3
Описание
R.
OR ,.3
R. Ill
XfH; N
где R, - водород, метокси или три- фторметиЛ)
R и Rj - Н или CHj ;
R - фторированный С -С -алкил
один из X, и Xj - атом галоида, а другой - группа SH,
с последующим в случае необходимости окислением полученного сульфидного производного пиридина (1), где , надкислотой в сульфинильное производное пиридина, где п 1.
Реакцию соединений (II) и (III) предпочтительно проводить в присутствии основания. В качестве основания можно использовать гидрид щелочного металла, например гидрид натрия или калия, щелочной металл, например металлический натрий, алкоголят натрия, например метоксид или этоксид натрия, карбонат щелочного металла, например карбонат калия или натрия, и органические амины, например триэтиламин. Примером растворителя, используемого для проведения реакции, являются спирты, например метанол и этанол, а также диметилформамид. Основание обычно используется в небольшом избытке по сравнению с требуемым эквивалентным количеством. Можно, однако, брать и в большом избытке. Так, в частности, основание берется в количестве 1-10, предпочтительно 1-4 эквивалентов . Реакцию обычно проводят при температуре от до температуры кипения используемого растворителя , предпочтительно в интервале 20- . Продолжительность реакции составляет 0,2-24, предпочтительно 0,5-2 ч.
Примерами подходящих надкислот йри окислении соединения формулы (D (п - 0) являются м -хлорпербен- эойная, надуксусная, трифторнадук- сусная и пермалеиновая кислоты.Примерами растворителя, используемого для проведения реакции окисления, являются галогенированные углеводороды , например хлороформ и дихлорме- тан, простые эфиры, например тетра- гидрофуран и диоксан, амиды, например диметилформамид, спирты, например метанол, этанол, пропанол и н
, 10
15
20
25
30
35
114
-бутанол, или вода. Указанные растворители могут использоваться по отдельности или в смеси друг с другом. Предпочтительнв использовать окислитель в эквивалентном или в несколько большем по сравнению с эквивалентным количеством в отношении соединения формулы (1) (). В частности, он берется в количестве 1-3, предпочтительно 1-5 эквивалентов. Реакцию проводят при температуре от ниже 0°С до температуры кипения используемого растворителя, предпочтительно при температуре от ниже 0°С до комнатной температуры, наиболее предпочтительно при . Продолжительность реакции составляет примерно 0,1-24, предпочтительно О,1-4-ч.
Целевое соединение формулы (1), полученное указанным способом, может быть выделено из ре.акционной смеси и подвергнуто очистке обычным образом, например, с помощью перекристаллизации и хроматографии.
Исходные соединения формулы (111) могут быть получены следующим образом.
Способ 1.
ЮгO-F.
)J
J;н,с N rt
i (V
ЗС N (VI)
40
45
O-RI
-о CHjCOCHj N /yjj Щ
-
HOCHzN CVlll)
0
(ni)
Нитросоединение формулы (IV), в которой RI и Кд имеют приведенные определения, подвергают взаимодействию со спиртом RjfOH формулы (V), в которой R имеет приведенное определение , в присутствии основания с образованием в результате алкоксипро- изводного формулы (VI), в которой RI, Rj и R имеют приведенные определния . Примерами основания являются щелочной металл, например литий , натрий или калий, гидрид щелочног о металла, например гидрид натрия или калия, алкоголят щелочного металла, например трет- бутоксид калия или пропоксид натрия, карбонат или гидрокарбонат щелочного металла, например карбонат калия, натрия или лития, или гидрокарбонат калия или натрия, или гидрооксись щелочного металла, например гидро- окись натрия или калия. Примерами растворителя, используемого для проведения реакций, являются, помимо самого R40H, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран и диоксан, а так же кетоны, например ацетон и метил- этилкетон, ацетонитрил, диметилфор- мамид и триамид гексаметилфосфорной кислоты. Реакцию проводят при температуре от ниже 0°С до примерно тем- пературы кипения используемого растворителя . Продолжительность реакции обычно составляет примерно 1-48 ч.
Полученное таким образом соединение формулы (VI) нагревают (при тем- пературе примерно 80-120 с) в присутствии уксусного ангидрида одного или в смеси с минеральной, например серной или хлорной, кислотой, в результате чего образуется 2-ацетокси- метилпиридиновое производное формулы (VII), в которой R, R 3 и R 4, имеют приведенные определения. Продолжительность реакции обычно составляет примерно 0,1-10 ч.
После этого полученное соединение формулы (VII) подвергают щелочному гидролизу, в результате чего образуется 2-оксиметилпиридиновое про- изводно.е формулы (VIII), в которой R, Rj и R имеют приведеннь е определения . Примерами щелочи являются гидроокиси натрия и калия, а также карбонаты натрия и калия. Примерами .растворителя, исНЪльзуемого для про- ведения реакции, являются метанол, этанол и вода. Реакцию обычно проводят при температуре примерно 20-60 С Продолжительность реакции составляет примерно 0,1-2 ч.
Псглученное соединение формулы (VIII) далее подвергают взаимодействию с хлорируюоцчм агентом, например тионилхлоридом,или подвергают этери- фицированию, например, хлорангидридо органической сульфокислоты, в частности метансульфонилхлоридом или (спорангидридом п-толуолсульфокислоты или хлорангидридом органической фосфорной кислоты, в частности дифенил- фосфорилхлоридом. В результате этой реакции образуется соединение формулы (III). Количество хлорирующего Iагента, используемого для проведения реакции, обычно колеблется в пределах от одного эквивалента до большого избытка относительно соединения формулы (VIII). Примерами растворителя , используемого для проведения реакции, являются хлороформ, дихлорметан и тетрахлорэтан. Реакцию обычно проводят при температуре от ,20 до 8 О с. Продолжительность реакции составляет примерно 0,1-2 ч.
Хлорангидрид органической фосфорной или органической сульфокислоты обычно берут в эквивалентном или несколько большем по сравнению с эквивалентным количестве. Реакцию обычно проводят в присутствии осио- вания. Примерами основания могут быть органические, например триэтил амин и трибутиламин, или неорганические , например карбонат натрия, карбонат калия и гидрокарбонат натрия, основания. Основание обычно берут в эквивалентном или несколько большем по сравнению с эквивалентным количесве . Примерами растворителя, исполь- зуемого для проведения реакции, могут быть хлороформ, дихлорметан, че- тыреххлористый углерод или ацетонитрил . Реакцию обычно проводят при температуре от ниже до температуры, близкой к температуре кипения используемого растворителя. Продолжительность реакции обычно составляет от нескольких минут до нескольких часов . Предпочтительно полученное таким образом соедИ11ение формулы (III) сразу же использовать для взаимодействия с соединением формулы (II). Способ 2.
NOi OR
чТ .. ITT
1м N
{4
. ОО
(IX)
п
-:
MeOSOj ОСНз
В случае реакции, аналогичной описанной при осуществлении способа 1, соединение формулы (IX), в которой RJ и R имеют приведенные определе- ния, переводят в соединение формулы (X), в которой , Rj и R имеют приведенные определения.
После этого полученное соединение формулы (X) подвергают реакции ме- тилирования с диметилсульфатом, в результате которой образуется соединение формулы (XI) , в которой R-1, R з и R имеют приведенные определения. Реакцию можно проводить без раство- рителя. Температура, при которой проводят реакцию, находится в пределах 100-120 с. Продолжительность реакции составляет примерно 0,1-4 ч.
После этого соединение формулы (XI) подвергают взаимодействию .с источником радикалов, например персульфатом аммония или другим персульфатом в среде метанола, в результате чего оёразуется соединение формулы (VIII). Реакцию проводят при температуре примерно 20-80 С. Продолжительность реакции составляет примерно ч.
Пример 1. Растворяют 2 г 2,3-димётил-4-нитропиридин-1-оксида в 10 мл 2,2,3,3-тетрафторпропанола и к полученному раствору небольшими порциями добавляют при комнатной температуре 1,6 г трет-бутоксида калия. Смесь нагревают затем в течение 22 ч при 80-90 С, разбавляют водой и подвергают экстрациии хлороформом. Экстракт высушивают сульфатом магния и концентрируют. Концентрат подвер- гают хроматографии на колонке, заполненной 70 г силикагеля. Элюирование осуществляют смесью метанола и хлороформа в соотношении 1:10. Перекристаллизацию полученного продукта осу- ществляют из смеси этилацетата и гек сана. В результате получают 2,6 г 2,3-диметил-4-(2,2,3, 3-тетрафтопро- покси)пиридин-1-оксида в виде бесцветных игл, т.пл. 138-139 С.
Аналогичным образом из соединений формулы (IV) получают соединения формулы (VI) (см.табл.1).
Пример 2. Смесь 2,0 г 2,3- -диметил-4-нитропиридин-1-оксида, 20 мл метилэтилкетона, 3,05 мл 2,2,3,3,3-пентафторпропанола, 3,29 г безводного карбоната калия и 2,07 г триамида гексаметилфосфорной кислоты
0 Q
е
0
нагревают в течение 4,5 дня при 70- при перемешивании и отфильтровывают нерастворившийся остаток. Фильтрат концентрируют и добавляют к концентрату воду. Полученную смесь подвергают зкстракции этилацетатом. Раствор экстракта высушивают с помощью сульфата магния и растворитель отгоняют. Остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной 50 г силикагеля. Элюирование осуществляют смесью хлороформа и метанола в соотношении 10:1. После перекристаллизации продукта из смеси этил- ацетата и циклогексана получают 2,4 г 2,3-диметил-4-(2,2,3,3,3-пентафтор- пропокси)пиридин-1-оксида в виде бесцветных игл, т.пл.- 148-149 С. Аналогичным образом, используя в качестве исходного материала соединения формулы (IV) , получают соединения формулы (VI) (см.табл.2).
Пример 3. К раствору 2,6 г 2,3-диметил-4-(2,2,3,3-тетрафторпро- покси)пиридин-1-оксида в 8 мл уксусного ангидрида добавляют 2 капли концентрированной с§рной кислоты, смесь перемешивают в т гчение 4 ч при и затем концентрируют. Остаток растворяют в 20 мл метанола и добавляют к полученному раствору 5 мл- воды; Смесь перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, после чего подвергают ее экстракции этил- аиетатом. Экстракт высушивают с помощью сульфата магния и затем отгоняют из него растворитель. Остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной 50 г силикагеля. Элюирование осуществляют смесью хлороформа и метанола в соотношении 10:1. После перекристаллизации продукта из изо- пропилового эфира получают 1 ,6 г 2-оксиметил-3-метил-4-(2,2,3,3-тетра- фторпропокси)пиридина в виде желтых кристаллов, т.пл. 67-68 С.
Аналогичным образом, используя в качестве исходного материала соединения формулы (VI), получают соединения формулы (VHI) (см.табл. 3) .
Пример 4. К раствору 2,0 г 3,5-диметил-4-нитропиридин-1-оксида в 10 г 2,2,3,3,3-пентафторпропанола добавляют небольшими порциями в течение 15 мин 2 г трет-бутоксида калия. Смесь перемешивают в течение 18 ч при 60 С, после чего добавляют к ней хло
реформ,и фильтруют через целит.Фильтрат подвергают хроматографии на колонке , заполненной 80 г силикагеля. Элюирование осуществляют смесью этил ацетата и гексана в соотношении 1:1, а затем 20% метанола в этилацетате. После перекристаллизации продукта из смеси эфира и гексана получают 2,6 г 3,5-диметил-4-(2,2,3,3,3-пентафтор- пропокси)пиридин-1-оксида в виде кристаллов с т.пл. 89-91 С.
Аналогичным образом, используя в качестве исходного материала соединения формулы (IX), получают сое- динения формулы (Х), (см.табл.4).
Пример 5. Смесь 2,5 г 3,5- -диметил-4-(2,2,3,3,3-пентафторпро- покси)пиридин-1-оксида и 1 мл диме- тилсульфата нагревают в- течение 30 мин при 120 С, после чего добавляют к ней 12,5 мл метанола. К полученной смеси добавляют по каплям в течение 30 мин раствор 4,3 г персульфата аммония в смеси 20 мл,метанола и 10 мл воды и перемешивают ее в-течение еще 30 мин, после чего концентрируют образующийся раствор. К остатку добавляют лед и нейтрализуют его карбонатом натрия, после чего подвергают экстракции хлороформом. Экстракт высушивают с помощью сульфата натрия и отгоняют растворитель. В результате получают 2,2 г 3,5-ди- метил-2-оксиметил-4-(2,2,3,3,3-пента фторпропокси)пиридина в виде масляно жидкости.
Аналогичным образом, используя в качестве исходного материала соединения формулы (X), получают соеди- нения формулы (VIII) (см.табл.5).
Пример 6. К раствору 350 мг 2-оксиметил-3-метнл-4-(2,2,3,3,3-пен тафторпропокси)п1 идина в 10 мл хлороформа добавляют 0,2 мл тионил- хлорида, кипятят смесь в течение 30 мин с обратным холодильником и концентрируют. Остаток растворяют в 5 мл метанола и добавляют полученный р.аствор к смеси 200 мг 2-меркап- тобензимидазола, 1 мл 28%-ного раствора метоксида натрия и 6 мл метанола и кипятят полученную смесь в течение 30 мин с обратным холодильником . Из полученной реакционной сме- си отгоняют метанол, добавляют к остатку воду и проводят экстракцию этилацетатом. Экстракт промьшают разбавленным растворок гидроокиси
0
5
0
г 0
5
5
0
5 0 5
натрия и высушивают с помощью сульфата магния. Растворитель отгоняют, а остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной 20 г силикагеля . Элюирование осуществляют с помощью смеси этилацетата и гексана в соотношении 2:1. После перекристаллизации продукта из смеси этил- ацетата и гексана получают полугидрат 370 мг 2- 3-метил-4-(2,2,3,3,3- -пентафторпропокси)пирид-2-ил1-ме- тилтиобензимидазола в виде бесцвет- ньж пластинок с т.пл. 145-1А6 С.
Аналогичным образом путем взаимодействия соединений формулы (II) и (III) получают соединения формулы (I) (см.табл.6) .
Пример 7. К раствору 2,2 г 2-Сз-метил-4-(2,2,3,3,3-пеитафторпро- покси)пирид-2-ил метилтиобензимидазо- ла в 20 мл хлороформа добавляют по каплям в течение 30 мин при охлаждении льдом раствор 1,3 г м-хлорбензой- ной кислоты в 15 мл хлороформа. Раствор промывают затем насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, высушивают с помощью сульфата магния и концентрируют. Остаток подвергают хроматографии на колонке, заполненной 50 г силикагеля. Элюирование осуществляют этилаА;етатом. После перекристаллизации продукта из смеси ацетона и изопропилового эфира получают 1,78 г 2- 3-метил-4-(2,2,3,3,3-пента- фторпропокси)пирид-2-ил -метилсуль- финилбензимидазола в виде бледно-жел-. тых лризм, т.пл. 16t-163 C (с разложением ) .
Аналогичным образом из с.оединений формулы (I) () получают соединения формулы (I) () (см,табл.7).
Фармакологическое действие предлагаемых соединений. В качестве моделей язв желудочно-кишечного тракта использовались водно-иммерсиоиная, индуцируемая стрессом и при ограничении движений язва, индуцируемая индоме- тацином, и индуцируемые этаиолом раны слизистой оболочки желудка.
Методика эксперимента. Семинедель- ным самцам крыс Sprague-Dawley не давали есть в течение 24 ч. После этого животным вводили испытуемые соединения.в желудок с помощью желудочного зонда. Через 30 мин им подкожно вводили индометацин в количестве 30 мг/кг. В течение 30- 90 мин после введения индометацина
давали вдоволь таблетированной пищи (Япония, Clea, СЕ-2). Через 5 ч после введения индометацина животным в хвостовую вену вводили 1 мл 1%-ного голубого Эванса и затем умерщвляли их с помощью газообразной двуокиси углерода. У умерщвленных животных удаляли желудок с нижней частью пищевода и двенадцатиперстной кишкой. Пищевод пережимали, в желудок через двенадцатиперстную кишку вводили 10 мл 1%-ного раствора формалина,после чего двенадцатиперстную кишку также пережимали и весь желудок погружали в 1%-ный раствор формалина. Спустя 15 мин желудки вскрывали по большей кривой. Площадь ран в слизистой оболочке желудка определяли с по- мои1ью анатомического микроскопа с квадратной сеткой в окуляре (10).Определяли общее количество ран у каждого животного и рассчитывали среднее значение для каждой группы. Скорость ингибирования определяли по разности между средними значениями каждой из испытуемых и контрольной групп. Испытуемые соединения и индо- метацин суспендировали в 5%-ном растворе гумиарабика и вводили в количестве 2 мл/кг (см.табл.8).
Как видно из приведенных данных, предлагаемые соединения обладают более высокой противоязвенной активностью (примерно в 1,5-20 раз или выше ) по сравнению с известными соединениями . Кроме того, соединения формулы (I) оказывают высокое ингиби- рующее действие на выделение желудочной кислоты, защищая тем самым слизистую оболочку желудка и предотвращая язвообразование.
Что касается токсичности соединений формулы (I), то при оральном введении мьппам соединения, использовавшегося в опытах по определению антиязвенной активности (соединение, в котором R 1 Hj R г CHj j R - Н; R - п 1), даже в количестве 2000 мг/кг не наблюдалось смертельного исхода, т.е. соединения формулы (1) обладают низкой токсичностью .
Как указывалось, соединения формулы (I) оказывают контролирующее действие на вьщеление желудочной кислоты, обладают противоязвенной активностью и оказывают защитное дей0
5
0
5
0
5
0
5
0
5
ствие на слизистую оболочку. Кроме того, они обладают низкой токсичностью и являются сравнительно устойчивыми химическими соединениями. Поэтому соединения формулы (1) могут использоваться для профилактики и лечения язв органов пищеварения (например, язвы желудка и двенадца- типерсной кишки) и гастритов у млекопитающих (например, мышей, крыс, кроликов, собак, кошек и человека).
При использовании соединений формулы (1) в качестве противоязвенных препаратов для лечения язв органов пищеварения у млекопитающих их можно вводить орально в виде капсул,таблеток , гранул и т.д. ,в которых они находятся в комбинации с фармацевтически приемлемьм носителем, инертным наполнителем , разбавителем и т.д. Дневная доза их составляет примерно 0,01- 30, предпочтительно примерно 0,1- 3 мкг/кг.
Таким образом, получаемые предлагаемым способом соединения оказывают улучшенное противоязвенное действие и могут быть использованы для профилактики и лечение язв органов пищеварения (например, язвы желудка или двенадцатиперсной кишки) и гастритов.
Пример 8. К2,2г 2-гидрок- симетил-4-(2,2,2-трифторэтокси)пири- дина в хлороформе (30 мл) добавляют 1,1 мл тионилхлорида. После нагревания смеси при в течение 10 мин образовавшиеся кристаллы фильтруют. Кристаллы и 0,95 г тиомочевины в этаноле (30 мл) нагревают и дефлегмиру- ют в течение 2 ч, затем добавляют 6 н. раствор гидроксида натрия, полученную смесь нагревают и деф.пегми- руют в течение 1 ч в токе азота. К полученному продукту добавляют 7 мл 1 н. соляной кислоты и 5 мл воды.
Полученную смесь экстрагируют этил- ацетатом , промывают водой и затем сушат над сульфатом магния, после чего растворитель выпаривают, добавляют 6 н. соляную кислоту в метаноле (5 мл) и затем растворитель выпаривают . В полученный остаток добавляют диэтиловый эфир, кристаллизуют, фильтруют и сущат, получая 2,1 г 3--метил-2-меркаптометил-4-(2, 2, 2- трифторэтокси)пиридин гидрохлорид в форме бледно-желтых кристаллов.
ЯМР J(DMSO-df): 2,27 (ЗН,с),4,16 (2Н, шир.с), 5,21 (21, KB, J 9 Hz)-,
7,62 (1Н, д, J 7Hz), 8,73 (1Н, g, J 7Hz).
Пример 9. Смесь 140 мл 3-ме тил-2-меркаптометил-4-(2,2,2-трифтор этокси)пиридин гидрохлорида и 76 мг 2-хлорбензимидазола в метаноле (5 мл)
нагревают при АО-ЗО С в течение 90 ч при перемешивании.
К реакционному раствору добав- ляют 20 мл насыщенного гидрокарбоната натрия, экстрагируют этилацета- том, промывают водой и сушат над сульфатом магния.
После выпаривания растворителя полученный остаток пропускают через колонку с 30 г силикагеля,элюируя этнлацетатом, и концентрируют.
Концентрат растворяют в небольшом количестве этилацетата -и затем пере- кристаллизовывают из гексана, получая 87 мг 2-Сз-метил-4-(2,2,2-три- фторэтокси)пирид-2-ил метилтиобен- зимидазола в виде белого порошка, т.пл. ISO-ISI C.
Методика эксперимента. Семинедельным самцам крыс Sprague-Dawley не давали есть в течение 24 ч. После этого вводили животным испытуемые соединения в желудок с помощью же- лудочного зонда.
Через 30 мин им орально вводили 1 мл 100%-ного этанола. Спустя 60 мин после введения животных умерщвляли с помощью газообразной двуокиси углерода. У умерщвленных животных удаляли желудок с нижней . частью пищевода и двемадцатиперстной кишкой. Пищевод пережимали, в желудок через двенадцатиперстную кишку йводили 10 мл 1%-ного раствора формалина , после чего двенадцатиперстную кишку также пережимали и весь желудок погружали в 1%-ный раствор формалина. Спустя 15 мин желудки вскрывали по большей кривой. Площадь ран в слизистой оболочке желудка оп- ределяли с помощью анатомического микроскопа с квадратной сеткой в окуляре , ( 10). Определяли общее количество part у каждого животного и рассчитывали среднее значение для каждой группы. Скорость ингибирова- ния определяли по разности между средними значениями каждой из испытуемых и контрольной групп. Испытуемые соединения суспендировали в 5%-ном растворе гумиарабика и вводили в количестве 2 мл/кг.
Формула изобретения
Способ получения производных пиридина общей формулы
г, О-
2 1 п D
14JO-S-CH,4J N /Д N
N (А) н 0
где
R, - водород, метокси или
трифторметил;
RJ и Rj - каждый независимо друг от друга водород или метил R - фторированный C -Cj-алкил;
п « О или 1,
отличающий с я тем, что соединение формулы
Г-1х,
N t
1 Н
где X , - SH,
подвергают взаимодействию с соединением формулы
п
R .-vA.R,
ч
. и - 3
где RI - RI имеют указанные значения Х и Xj - один SH, а другой - галоид,
и при необходимости образующееся соединение подвергают окислению надкис- лотой.
Таблица 1
Реферат
Изобретение касается получения производных пиридина , в частности, соединений общей формулы 1 R1 @ где R1 - водород, метокси или трифторметил
R2 и R3 независимо - H или CH3 R4 -фторированный C2-C5 алкил
N=0 или 1, которые могут быть использованы как противоязвенные средства. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут реакцией соединений формул П и Ш R1 @ (II) и @ (Ш) где R1-R4 - см.выше
один из X1 и X2 - SH, другой - галоид. При необходимости полученное соединение окисляют над кислотой. Новые вещества оказывают ингибирующее действие на выделение желудочной кислоты при защите слизистой оболочки желудка в дозе 0,1-3 мг/кг при низкой токсичности. 8 табл.
Формула
