Производные бензамида, способ их получения и фармацевтическая композиция на их основе - RU2216541C2
Код документа: RU2216541C2
Чертежи
Показать все 162 чертежа(ей)
Описание
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть),
Реферат
Изобретение относится к производным амида формулы I
в которой R3 обозначает С1-С6алкил или галоген; Q1 обозначает гетероарил, который необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, галоген, трифторметил, циано, амино, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С1-С6 алкокси и т.д., R2 обозначает гидрокси, галоген, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С1-С6алкокси, p = 0, 1 или 2; q = 0, 1, 2, 3 или 4; и Q2 обозначает арил, арил-С1-С6алкокси, арилокси, ариламино, N-C1-C6алкилариламино, арил-С1 -С6алкиламино, циклоалкил, гетероарил, гетероариламино, гетероарил-С1-С6алкиламино или гетероциклил и т.д., или его фармацевтически приемлемая соль или расщепляемый in vivo сложный эфир. Предложены способы получения соединений формулы I. Также предложена фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей цитокины активностью, которая включает активный ингредиент и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель. В качестве активного ингредиента она содержит эффективное количество производного амида формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, или расщепляемого in vivo сложного эфира. Технический результат - производные бензамида, эффективные в качестве ингибиторов заболеваний, медиированных цитокинами. 4 с. и 8 з.п.ф-лы, 4 табл.
Формула
1.
Производное амида формулы I
в которой R3 обозначает C1-С6 алкил или галоген;
Q1 обозначает гетероарил, который необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, галоген, трифторметил, циано, амино, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, C1-С6алкокси, C1-С6алкиламино, ди [C1-С6алкил] амино, C1-С6алкоксикарбонил,
галоген-С1-С6алкил, гидрокси-С1-С6алкил, C1-С6 алкокси-C1-С6алкил, амино-С1-С6алкил, C1-C6алкиламино-С1-С6алкил, ди[C1-С6алкил] амино-С1-С6алкил, галоген-С2-С6алкокси, гидрокси-С2-С6алкокси, С1-С6-алкокси-С2-С6алкокси, амино-С2-С6алкокси, С1-С6алкиламино-С2-С6алкокси, ди[С1-С6алкил] амино-С2-С6алкокси, галоген-С2-С6алкиламино, гидрокси-С2-С6алкиламино, С1-С6алкокси-С2-С6алкиламино, амино-С2-С6алкиламино,
C1-С6алкиламино-С2-С6алкиламино, ди[С1-С6алкил] амино-С1-С6алкиламино,
N-С1-С6-алкилгалоген-С1-С6алкиламино, N-C1-C6алкилгидрокси-С2-С6алкиламино, N-С1-С6 алкил-С1-С6алкокси-С2-С6алкиламино, N-С1-С6алкиламино-С2-С6алкиламино, N-C1-C6алкил-С1-С6алкиламино-С2-С6алкиламино, N-C1-С6-алкилди-[С1-С6алкил] амино-С2-С6алкиламино,
арил, арил-С1-С6алкил, арил-С1-С6алкокси, арилокси, ариламино, гетероциклил, гетероциклил-С1-С6алкил, гетероциклилокси, гетероциклил-С1-С6-алкокси, гетероциклиламино, N-С1-С6алкилгетероциклиламино, гетероциклил-С1-С6алкиламино, N-С1-С6алкилгетероциклил-С1-С6алкиламино и гетероциклил-С2-С6алканоиламино; где любые вышеуказанные заместители Q1, которые содержат группу СН2, присоединенную к 2 атомам углерода, или группу СH3, присоединенную к атому углерода, могут необязательно иметь у каждой указанной группы СН2 или СН3 заместитель, выбранный из гидрокси и амино; и любая арильная или гетероциклильная группа в заместителе Q1 может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, включающей гидрокси, галоген, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, амино, C1-С6алкиламино, ди[C1-С6алкил] амино, галоген-С1 -С6алкил, гидрокси-C1-C6алкил, арил и арил-С1-С6алкил;
R2 обозначает гидрокси, галоген, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, C1-С6алкокси;
p= 0, 1 или 2;
q= 0, 1, 2, 3 или 4;
Q2 обозначает арил, арил-С1-С6алкокси, арилокси, ариламино, N-C1-С6алкилариламино, арил-С1-С6-алкиламино, циклоалкил, гетероарил, гетероариламино, гетероарил-C1-С6алкиламино или гетероциклил, и Q2 может быть необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, галоген, трифторметил, циано, амино, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, C1-С6алкокси, C1-С6 алкиламино, ди-[C1-С6алкил] амино, галоген-C1-C6алкил, гидрокси-С1-С6алкил, С1-С6алкокси-С1-С6алкил,
амино-С1-С6алкил, С1-С6алкиламино-С1-С6алкил, ди[C1-С6алкил] амино-С1-С6алкил, С1-С6алкокси-С2-С6алкокси, амино-С2-С6алкокси, С1-С6алкиламино-С2-С6алкокси, ди[С1-С6алкил] амино-С2-С6алкокси, амино-С2-С6алкиламино,
C1-C6алкиламино-С2-С6 алкиламино, ди[С1-С6алкил] амино-С2-С6алкиламино,
N-С1-С6алкиламиноС2-С6алкиламино, N-C1 -C6алкил-С1-С6алкиламино-С2-С6алкиламино, N-C1-С6алкилди-[C1-С6алкил] амино-С2-С6алкиламино и гетероциклил, где любые вышеуказанные заместители Q2, которые содержат группу СН2, присоединенную к 2 атомам углерода, или группу СH3, присоединенную к атому углерода, могут необязательно иметь у каждой указанной группы СН2 или СН3 заместитель, выбранный из гидрокси и амино; и любая гетероциклильная группа в заместителе Q2 может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, включающей гидрокси, галоген, С1-С6алкил и С1-С6алкокси, или его фармацевтически приемлемая соль или расщепляемый in vivo сложный эфир, за исключением N-[5-(3-циклогексилпропионамидо)-2-метилфенил] пиридин-3-карбоксамида, N-[5-(3-циклогексилпропионамидо)-2-метилфенил] пиридин-4-карбоксамида, N-[5-(1-пирролилкарбоксамидо)-2-метилфенил] пиррол-1-карбоксамида, N-[5-(3,5-диметилпиразол-1-илкарбоксамидо)-2-метилфенил] -3, 5-диметилпиразол-1-карбоксамида, N-[5-(4-бензил-3,5-ди-метилпиразол-1-илкарбоксамидо)-2-метилфенил] -4-бензил-3,5-диметилпиразол-1-карбоксамида, N-[5-(1-имидазолилкарбоксамидо)-2-метилфенил] имидазол-1-карбоксамида и N-[5-(1,2,4-триазол-1-илкарбоксамидо)-2-метилфенил] -1,2,4-триазол-1-карбоксамида.
в которой R3 обозначает C1-С6 алкил или галоген;
Q1 обозначает гетероарил, который необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, галоген, трифторметил, циано, амино, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, C1-С6алкокси, C1-С6алкиламино, ди [C1-С6алкил] амино, C1-С6алкоксикарбонил,
галоген-С1-С6алкил, гидрокси-С1-С6алкил, C1-С6 алкокси-C1-С6алкил, амино-С1-С6алкил, C1-C6алкиламино-С1-С6алкил, ди[C1-С6алкил] амино-С1-С6алкил, галоген-С2-С6алкокси, гидрокси-С2-С6алкокси, С1-С6-алкокси-С2-С6алкокси, амино-С2-С6алкокси, С1-С6алкиламино-С2-С6алкокси, ди[С1-С6алкил] амино-С2-С6алкокси, галоген-С2-С6алкиламино, гидрокси-С2-С6алкиламино, С1-С6алкокси-С2-С6алкиламино, амино-С2-С6алкиламино,
C1-С6алкиламино-С2-С6алкиламино, ди[С1-С6алкил] амино-С1-С6алкиламино,
N-С1-С6-алкилгалоген-С1-С6алкиламино, N-C1-C6алкилгидрокси-С2-С6алкиламино, N-С1-С6 алкил-С1-С6алкокси-С2-С6алкиламино, N-С1-С6алкиламино-С2-С6алкиламино, N-C1-C6алкил-С1-С6алкиламино-С2-С6алкиламино, N-C1-С6-алкилди-[С1-С6алкил] амино-С2-С6алкиламино,
арил, арил-С1-С6алкил, арил-С1-С6алкокси, арилокси, ариламино, гетероциклил, гетероциклил-С1-С6алкил, гетероциклилокси, гетероциклил-С1-С6-алкокси, гетероциклиламино, N-С1-С6алкилгетероциклиламино, гетероциклил-С1-С6алкиламино, N-С1-С6алкилгетероциклил-С1-С6алкиламино и гетероциклил-С2-С6алканоиламино; где любые вышеуказанные заместители Q1, которые содержат группу СН2, присоединенную к 2 атомам углерода, или группу СH3, присоединенную к атому углерода, могут необязательно иметь у каждой указанной группы СН2 или СН3 заместитель, выбранный из гидрокси и амино; и любая арильная или гетероциклильная группа в заместителе Q1 может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, включающей гидрокси, галоген, С1-С6алкил, С1-С6алкокси, амино, C1-С6алкиламино, ди[C1-С6алкил] амино, галоген-С1 -С6алкил, гидрокси-C1-C6алкил, арил и арил-С1-С6алкил;
R2 обозначает гидрокси, галоген, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, C1-С6алкокси;
p= 0, 1 или 2;
q= 0, 1, 2, 3 или 4;
Q2 обозначает арил, арил-С1-С6алкокси, арилокси, ариламино, N-C1-С6алкилариламино, арил-С1-С6-алкиламино, циклоалкил, гетероарил, гетероариламино, гетероарил-C1-С6алкиламино или гетероциклил, и Q2 может быть необязательно замещен 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, включающей гидрокси, галоген, трифторметил, циано, амино, C1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, C1-С6алкокси, C1-С6 алкиламино, ди-[C1-С6алкил] амино, галоген-C1-C6алкил, гидрокси-С1-С6алкил, С1-С6алкокси-С1-С6алкил,
амино-С1-С6алкил, С1-С6алкиламино-С1-С6алкил, ди[C1-С6алкил] амино-С1-С6алкил, С1-С6алкокси-С2-С6алкокси, амино-С2-С6алкокси, С1-С6алкиламино-С2-С6алкокси, ди[С1-С6алкил] амино-С2-С6алкокси, амино-С2-С6алкиламино,
C1-C6алкиламино-С2-С6 алкиламино, ди[С1-С6алкил] амино-С2-С6алкиламино,
N-С1-С6алкиламиноС2-С6алкиламино, N-C1 -C6алкил-С1-С6алкиламино-С2-С6алкиламино, N-C1-С6алкилди-[C1-С6алкил] амино-С2-С6алкиламино и гетероциклил, где любые вышеуказанные заместители Q2, которые содержат группу СН2, присоединенную к 2 атомам углерода, или группу СH3, присоединенную к атому углерода, могут необязательно иметь у каждой указанной группы СН2 или СН3 заместитель, выбранный из гидрокси и амино; и любая гетероциклильная группа в заместителе Q2 может необязательно иметь 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, включающей гидрокси, галоген, С1-С6алкил и С1-С6алкокси, или его фармацевтически приемлемая соль или расщепляемый in vivo сложный эфир, за исключением N-[5-(3-циклогексилпропионамидо)-2-метилфенил] пиридин-3-карбоксамида, N-[5-(3-циклогексилпропионамидо)-2-метилфенил] пиридин-4-карбоксамида, N-[5-(1-пирролилкарбоксамидо)-2-метилфенил] пиррол-1-карбоксамида, N-[5-(3,5-диметилпиразол-1-илкарбоксамидо)-2-метилфенил] -3, 5-диметилпиразол-1-карбоксамида, N-[5-(4-бензил-3,5-ди-метилпиразол-1-илкарбоксамидо)-2-метилфенил] -4-бензил-3,5-диметилпиразол-1-карбоксамида, N-[5-(1-имидазолилкарбоксамидо)-2-метилфенил] имидазол-1-карбоксамида и N-[5-(1,2,4-триазол-1-илкарбоксамидо)-2-метилфенил] -1,2,4-триазол-1-карбоксамида.
2. Производное амида формулы I по п. 1, где R3
обозначает метил, этил, хлор или бром; Q1 обозначает фурил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил,
бензофуранил, индолил, бензотиенил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, индазолил, бензофуразанил, хинолил, изохинолил, хиназолинил, хиноксалинил или нафтиридинил, которые необязательно
имеют 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, фтора, хлора, трифторметила, циано, метила, этила, метокси и этокси; p = 0; q = 0; Q2 обозначает фенил, который имеет 1 или 2 заместителя,
выбранных из группы, включающей гидрокси, фтор, хлор, трифторметил, циано, амино, метил, этил, метокси, этокси, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, хлорметил, метоксиметил, 2-метоксиэтил,
метиламинометил, этиламинометил, диметиламинометил, диэтиламинометил, 2-метоксиэтокси, 2-этоксиэтокси, 3-метоксипропокси, 3-этоксипропокси, 2-аминоэтокси, 3-аминопропокси, 2-метиламиноэтокси,
2-этиламиноэтокси, 3-метиламинопропокси, 3-этиламинопропокси, 2-диметиламиноэтокси, 2-диэтиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси, 2-аминоэтиламино, 2-метил-аминоэтиламино,
2-этиламиноэтиламино, 2-диметиламиноэтиламино, 2-диэтиламиноэтиламино, N-(2-аминоэтил)-N-метиламино, N-(2-метиламиноэтил)-N-метиламино, N-(2-диметиламиноэтил)-N-метиламино,
N-(3-аминопропил)-N-метиламино, N-(3-метиламинопропил)-N-метиламино, N-(3-этиламинопропил)-N-метиламино, N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино, N-(3-диэтиламинопропил)-N-метиламино, пирролидин-1-ил,
пиперидинo, морфолино, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-ацетилпиперазин-1-ил, или Q2 обозначает оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, бензофуранил, бензотиенил,
бензотиазолил, хинолил, хиназолинил, хиноксалинил или 1,8-нафтиридинил, который необязательно имеет 1 или 2 заместителя, выбранных из гидрокси, фтора, хлора, трифторметила, циано, метила, этила,
метокси и этокси, или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Производное амида формулы I по п. 1, где Q1 замещен основным заместителем, выбранным из заместителей,
указанных для Q1 в п. 1.
4. Производное амида формулы I по п. 1, где Q1 замещен основным заместителем, выбранным из заместителей, указанных для Q1 в п. 1, и Q2 обозначает фенильную или гетероарильную группу, указанную в п. 1, которая также имеет основной заместитель, выбранный из заместителей, указанных для Q2 в п.
1.
5. Производное амида формулы I по п. 1, где R3 обозначает метил, этил, хлор или бром; Q1 обозначает 2-, 3- или 4-пиридил, который имеет 1 основной
заместитель, выбранный из группы, включающей амино, метиламино, этиламино, диметиламино, диэтиламино, метиламинометил, этиламинометил, диметиламинометил, диэтиламинометил, 2-аминоэтокси,
3-аминопропокси, 2-метиламиноэтокси, 2-этиламиноэтокси, 3-метиламинопропокси, 3-этиламинопропокси, 2-диметиламиноэтокси, 2-диэтиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 3-диэтиламинопропокси,
2-аминоэтиламино, 3-аминопропиламино, 2-амино-2-метилпропиламино, 4-аминобутиламино, 3-метиламинопропиламино, 2-диметиламиноэтиламино, 2-диэтиламиноэтиламино, 3-диметиламинопропиламино,
4-диметиламинобутиламино, N-(2-диметиламиноэтил)-N-метиламино, N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино, пирролидин-1-ил, пиперидино, морфолино, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил,
4-этилпиперазин-1-ил, 4-ацетилпиперазин-1-ил, гомопиперазин-1-ил, 4-метилгомопиперазин-1-ил, пирролидин-1-илметил, пиперидинометил, морфолинометил, пиперазин-1-илметил, 4-метилпиперазин-1-илметил,
4-ацетилпиперазин-1-илметил, 4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил, пиперидин-4-илокси, 1-метилпиперидин-4-илокси, 2-пирролидин-1-илэтокси, 3-пирролидин-1-илпропокси, 2-пиперидиноэтокси,
3-пиперидинопропокси, 2-морфолиноэтокси, 3-морфолинопропокси, 2-пиперазин-1-илэтокси, 3-пиперазин-1-илпропокси, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси,
2-(4-ацетилпиперазин-1-ил)этокси, 3-(4-ацетилпиперазин-1-ил)пропокси, 1-бензил-пиперидин-4-иламино, 2-пирролидин-1-илэтиламино, 3-пирролидин-1-илпропиламино, 2-морфолиноэтиламино,
3-морфолинопропиламино, 2-пиперидиноэтиламино, 3-пиперидинопропиламино, 2-пиперазин-1-илэтиламино, 3-пиперазин-1-илпропиламино, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламино, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино,
2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино, 3-(1-метилпирролидин-2-ил)пропиламино, 3-амино-2-гидроксипропокси, 2-гидрокси-3-метиламинопропокси, 3-диметиламино-2- гидроксипропокси,
3-амино-2-гидроксипропиламино, 2-гидрокси-3-метиламинопропиламино, 3-диметиламино-2-гидроксипропиламино, 3-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино] -2-гидроксипропокси,
2-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропокси, 2-гидрокси-3-пиперидинопропокси, 2-гидрокси-3-морфолинопропокси, 2-гидрокси-3-пирролидин-1-илпропиламино, 2-гидрокси-3-пиперидинопропиламино,
2-гидрокси-3-морфолинопропиламино, 3-[N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино] -2-гидроксипропиламино, 2-аминоэтиламинометил, 3-аминопропил-аминометил, 2-метиламиноэтиламинометил,
3-метиламинопропиламинометил, 2-диметиламиноэтиламинометил, 3-диметиламинопропиламинометил, 2-пирролидин-1-илэтиламинометил, 3-пирролидин-1-илпропиламинометил, 2-пиперидиноэтиламинометил,
3-пиперидинопропиламинометил, 2-морфолиноэтиламинометил, 3-морфолинопропиламинометил, 2-пиперазин-1-илэтиламинометил, 3-пиперазин-1-илпропиламинометил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламинометил и
3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламинометил, и Q1 может необязательно иметь 1 дополнительный заместитель, выбранный из гидрокси, фтора, хлора, трифторметила, циано, метила, этила, метокси и
этокси; p = 0; q = 0; Q2 обозначает фенил, 5-изоксазолил или 3- или 4-пиридил, который необязательно имеет 1 или 2 заместителя, выбранных из группы, включающей гидрокси, фтор, хлор,
трифторметил, циано, амино, метил, этил, метокси, этокси, метиламино, диметиламино, аминометил, метиламинометил, диметиламинометил, 2-аминоэтокси, 3-аминопропокси, 2-метиламиноэтокси,
3-метиламинопропокси, 2-диметиламиноэтокси, 3-диметиламинопропокси, 2-аминоэтиламино, 3-аминопропиламино, 4-аминобутиламино, 3-метиламинопропиламино, 2-диметиламиноэтиламино, 3-диметиламинопропиламино,
4-диметиламинобутиламино, N-(2-диметиламиноэтил)-N-метиламино, N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино, пирролидин-1-ил, морфолино, пиперидино, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил,
4-этилпиперазин-1-ил, 4-ацетилпиперазин-1-ил, гомопиперазин-1-ил, 4-метилгомопиперазин-1-ил, или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Производное амида формулы I по п. 1,
где R3 обозначает метил или хлор; Q1 обозначает 3-пиридил или 4-пиридил, который имеет заместитель, выбранный из группы, включающей 2-аминоэтиламино, 3-аминопропиламино,
2-амино-2-метилпропиламино, 4-аминобутиламино, 3-метиламинопропиламино, 2-диметиламиноэтиламино, 2-диэтиламиноэтиламино, 3-диметиламинопропил-амино, 4-диметиламинобутиламино,
N-(2-диметиламиноэтил)-N-метиламино, N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино, пирролидин-1-ил, морфолино, пиперидино, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил,
4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил, 4-метилгомопиперазин-1-ил, 1-бензилпиперидин-4-иламино, 2-пирролидин-1-илэтиламино, 3-пирролидин-1-илпропиламино, 2-морфолиноэтиламино, 3-морфолинопропиламино,
2-пиперидиноэтиламино, 3-пиперидинопропиламино, 2-пиперазин-1-илэтиламино, 3-пиперазин-1-илпропиламино, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламино, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)-пропиламино,
2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино, 3-(1-метилпирролидин-2-ил)пропиламино или 3-амино-2-гидроксипропиламино; p = 0; q = 0; Q2 обозначает фенил или 4-пиридил, который имеет заместитель,
выбранный из пирролидин-1-ила, морфолино и пиперидино, или его фармацевтически приемлемая соль.
7. Производное амида формулы I по п. 1, где R3 обозначает метил или
хлор; Q1 обозначает 3-пиридил или 4-пиридил, которые имеют заместитель, выбранный из группы, включающей 2-аминоэтиламино, 3-аминопропиламино, 2-амино-2-метилпропиламино, 4-аминобутиламино,
3-метиламинопропиламино, 2-диметиламиноэтиламино, 2-диэтиламиноэтиламино, 3-диметиламинопропиламино, 4-диметиламинобутиламино, N-(2-диметиламиноэтил)-N-метиламино,
N-(3-диметиламинопропил)-N-метиламино, пирролидин-1-ил, морфолино, пиперидино, пиперазин-1-ил, 4-метилпиперазин-1-ил, 4-этилпиперазин-1-ил, 4-(2-гидроксиэтил)-пиперазин-1-ил, гомопиперазин-1-ил,
4-метилгомопиперазин-1-ил, 1-бензилпиперидин-4-иламино, 2-пирролидин-1-илэтиламино, 3-пирролидин-1-илпропиламино, 2-морфолиноэтиламино, 3-морфолинопропиламино, 2-пиперидиноэтиламино,
3-пиперидинопропиламино, 2-пиперазин-1-илэтиламино, 3-пиперазин-1-илпропиламино, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этиламино, 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламино, 2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино,
3-(1-метилпирролидин-2-ил)пропиламино или 3-амино-2-гидроксипропиламино; p = 0; q = 0; Q2 обозначает фенил или 4-пиридил, которые имеют заместитель, выбранный из пирролидин-1-ила, морфолино
и пиперидино, и которые могут необязательно иметь дополнительный заместитель, выбранный из фтора и трифторметила, или его фармацевтически приемлемая соль.
8. Производное амида
формулы I по п. 1, которое представляет собой:
6-[N-(2-диметиламиноэтил)-N-метиламино] -N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] пиридин-3-карбоксамид,
6-(2-амино-2-метилпропиламино)-N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] пиридин-3-карбоксамид,
6-(2-диэтиламиноэтиламино)-N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-ил карбониламино)фенил] пиридин-3-карбоксамид,
6-(3-диметиламинопропиламино)-N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] пиридин-3-карбоксамид,
6-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино] -N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] пиридин-3-карбоксамид,
6-(3-морфолинопропиламино)-N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] пиридин-3-карбоксамид,
6-(4-диметиламинобутиламино)-N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] пиридин-3-карбоксамид,
2-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-ил-карбониламино)фенил] пиридин-4-карбоксамид,
2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] -N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] пиридин-4-карбоксамид;
6-(3-морфолинопропиламино)-N-[2-метил-5-(3-фтор-5-морфолинобензамидо)фенил] пиридин-3-карбоксамид,
6-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-[2-метил-5-(3-фтор-5-морфолинобензамидо)фенил] пиридин-3-карбоксамид,
6-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] пиридин-3-карбоксамид,
N-[2-хлор-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] -2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-карбоксамид и
N-[2-хлор-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] -2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] пиридин-4-карбоксамид,
или его фармацевтически приемлемая соль.
6-[N-(2-диметиламиноэтил)-N-метиламино] -N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] пиридин-3-карбоксамид,
6-(2-амино-2-метилпропиламино)-N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] пиридин-3-карбоксамид,
6-(2-диэтиламиноэтиламино)-N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-ил карбониламино)фенил] пиридин-3-карбоксамид,
6-(3-диметиламинопропиламино)-N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] пиридин-3-карбоксамид,
6-[2-(1-метилпирролидин-2-ил)этиламино] -N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] пиридин-3-карбоксамид,
6-(3-морфолинопропиламино)-N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] пиридин-3-карбоксамид,
6-(4-диметиламинобутиламино)-N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] пиридин-3-карбоксамид,
2-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-ил-карбониламино)фенил] пиридин-4-карбоксамид,
2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] -N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] пиридин-4-карбоксамид;
6-(3-морфолинопропиламино)-N-[2-метил-5-(3-фтор-5-морфолинобензамидо)фенил] пиридин-3-карбоксамид,
6-(4-метилпиперазин-1-ил)-N-[2-метил-5-(3-фтор-5-морфолинобензамидо)фенил] пиридин-3-карбоксамид,
6-(4-этилпиперазин-1-ил)-N-[2-метил-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] пиридин-3-карбоксамид,
N-[2-хлор-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] -2-(4-метилпиперазин-1-ил)пиридин-4-карбоксамид и
N-[2-хлор-5-(2-морфолинопирид-4-илкарбониламино)фенил] -2-[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил] пиридин-4-карбоксамид,
или его фармацевтически приемлемая соль.
9. Способ получения производного амида формулы I, или его
фармацевтически приемлемой соли или расщепляемого in vivo сложного эфира по п. 1, включающий (а) взаимодействие анилина формулы II
с кислотой формулы III или ее реакционноспособным производным
HO2C-(CH2)q-Q2 III
в стандартных условиях образования амидной связи, где вариантные группы имеют значения, указанные в п. 1, и любая функциональная группа при необходимости защищена, и (i) удаление любых защитных групп, и (ii) необязательно получение фармацевтически приемлемой соли или расщепляемого in vivo сложного эфира.
с кислотой формулы III или ее реакционноспособным производным
HO2C-(CH2)q-Q2 III
в стандартных условиях образования амидной связи, где вариантные группы имеют значения, указанные в п. 1, и любая функциональная группа при необходимости защищена, и (i) удаление любых защитных групп, и (ii) необязательно получение фармацевтически приемлемой соли или расщепляемого in vivo сложного эфира.
10. Способ получения производного амида формулы I, или его фармацевтически
приемлемой соли или расщепляемого in vivo сложного эфира по п. 1, включающий взаимодействие кислоты формулы V или ее активированного производного
с анилином формулы VII
в стандартных условиях образования амидной связи, где вариантные группы имеют значения, указанные в п. 1, и любая функциональная группа при необходимости защищена, и (i) удаление любых защитных групп, и (ii) необязательно получение фармацевтически приемлемой соли или расщепляемого in vivo сложного эфира, после чего (a) для получения соединения формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 представляет собой C1-С6алкокси или замещенный C1-С6алкокси, C1-С6алкилтио, C1-С6алкиламино, ди[С1-С6алкил] амино или замещенный C1-С6алкиламино, осуществляют алкилирование, желательно в присутствии приемлемого основания, производного амида формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 является гидрокси, меркапто или амино; (b) для получения соединения формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 представляет собой C1-С6алканоиламино или замещенный С2-С6алканоиламино, осуществляют ацилирование соединения формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 является амино; (c) для получения соединения формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 представляет собой C1-С6алкансульфониламино, осуществляют взаимодействие соединения формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 является амино, с C1-C6-алкансульфоновой кислотой или ее активированным производным; (d) для получения соединения формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 представляет собой карбокси, карбокси-С1-С6алкил, карбокси-С1-С6алкокси, карбокси-С1-С6алкиламино, N-С1-С6алкилкарбокси-С1-С6алкиламино или карбокси-С2-С6алканоиламино, осуществляют расщепление соединения формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 является C1-С6алкоксикарбонилом, С1-С6 алкоксикарбонил-С1-С6алкилом, C1-С6алкоксикарбонил-C1-С6алкокси, С1-С6алкоксикарбонил-С1-С6 алкиламино, N-С1-С6алкил-С1-С6алкоксикарбонил-С1-С6алкиламино или C1-C6алкоксикарбонил-С2-С6алканоиламино; (e) для получения соединения формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 представляет собой амино, C1-С6алкиламино, ди[C1 -С6алкил] амино, замещенный C1-С6алкиламино, замещенный N-С1-С6алкил-С1-С6алкиламино или N-связанную гетероциклильную группу, осуществляют взаимодействие, желательно в присутствии приемлемого основания, производного амида формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 является приемлемой уходящей группой, с соответствующим амином или N-содержащим гетероциклическим соединением.
с анилином формулы VII
в стандартных условиях образования амидной связи, где вариантные группы имеют значения, указанные в п. 1, и любая функциональная группа при необходимости защищена, и (i) удаление любых защитных групп, и (ii) необязательно получение фармацевтически приемлемой соли или расщепляемого in vivo сложного эфира, после чего (a) для получения соединения формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 представляет собой C1-С6алкокси или замещенный C1-С6алкокси, C1-С6алкилтио, C1-С6алкиламино, ди[С1-С6алкил] амино или замещенный C1-С6алкиламино, осуществляют алкилирование, желательно в присутствии приемлемого основания, производного амида формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 является гидрокси, меркапто или амино; (b) для получения соединения формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 представляет собой C1-С6алканоиламино или замещенный С2-С6алканоиламино, осуществляют ацилирование соединения формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 является амино; (c) для получения соединения формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 представляет собой C1-С6алкансульфониламино, осуществляют взаимодействие соединения формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 является амино, с C1-C6-алкансульфоновой кислотой или ее активированным производным; (d) для получения соединения формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 представляет собой карбокси, карбокси-С1-С6алкил, карбокси-С1-С6алкокси, карбокси-С1-С6алкиламино, N-С1-С6алкилкарбокси-С1-С6алкиламино или карбокси-С2-С6алканоиламино, осуществляют расщепление соединения формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 является C1-С6алкоксикарбонилом, С1-С6 алкоксикарбонил-С1-С6алкилом, C1-С6алкоксикарбонил-C1-С6алкокси, С1-С6алкоксикарбонил-С1-С6 алкиламино, N-С1-С6алкил-С1-С6алкоксикарбонил-С1-С6алкиламино или C1-C6алкоксикарбонил-С2-С6алканоиламино; (e) для получения соединения формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 представляет собой амино, C1-С6алкиламино, ди[C1 -С6алкил] амино, замещенный C1-С6алкиламино, замещенный N-С1-С6алкил-С1-С6алкиламино или N-связанную гетероциклильную группу, осуществляют взаимодействие, желательно в присутствии приемлемого основания, производного амида формулы I, в котором заместитель Q1 или Q2 является приемлемой уходящей группой, с соответствующим амином или N-содержащим гетероциклическим соединением.
11. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей цитокины активностью, которая
включает активный ингредиент и фармацевтически приемлемый разбавитель или носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит эффективное количество производного амида
формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли, или расщепляемого in vivo сложного эфира по любому из пп. 1-8.
12. Производное амида формулы I или его фармацевтически
приемлемая соль, или расщепляемый in vivo сложный эфир по п. 1 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, медиированных цитокинами.
Комментарии