Фторпиколиноилфториды и способы их получения - RU2627659C2

Код документа: RU2627659C2

Описание

ПРИТЯЗАНИЕ НА ПРИОРИТЕТ

Данная заявка испрашивает приоритет к предварительной заявке на патент США № 61/675229, озаглавленной «Фторпиколиноилфториды и способы их получения», поданной 24 июля 2012 года. Вышеуказанная заявка включена в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

В настоящем описании обеспечивают фторпиколиноилфториды и способы их получения. В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании обеспечивают способ получения 5-фтор-6-арил-пиколиноилфторидов из хлорпиколиноилхлоридов.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Патент США 6297197 B1 описывает, в частности, определенные соединения 6-(алкокси или арилокси)-4-амино-3-хлор-5-фторпиколината и их применение в качестве гербицидов. Патенты США 6784137 В2 и 7314849 В2 описывают, в частности, определенные соединения 6-(арил)-4-амино-3-хлор-5-фторпиколината и их применение в качестве гербицидов. Патент США 7432227 В2 описывает, в частности, определенные соединения 6-(алкил)-4-амино-3-хлор-5-фторпиколината и их применение в качестве гербицидов. Каждый из данных патентов описывает получение исходных материалов 4-амино-3-хлор-5-фторпиколината с помощью фторирования соответствующих 5-незамещенных пиридинов 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана бис (тетрафторборатом). Было бы предпочтительно обеспечить более прямые и эффективные способы получения 4-амино-5-фтор-3-галогено-6-(замещенных)пиколинатов и родственных соединений, например, с помощью использования реагентов и/или химических интермедиатов, которые обеспечивают сокращение времени и экономическую эффективность.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем описании обеспечивают фторпиколиноилфториды и способы их получения. В одном варианте осуществления в настоящем описании обеспечивают способ получения соединения Формулы I:

,

в которой

R выбран из группы, состоящей из галогена; алкила; циклоалкила; алкенила; алкинила; алкокси и арила, замещенного от 0 до 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси и C1-C4галогеналкокси;

m представляет собой 0, 1, 2 или 3; и

n представляет собой 1, 2, 3 или 4;

в которой сумма m и n представляет собой менее или равную 4;

который включает фторирование соединения Формулы А:

,

в которой R, m и n представляют собой, как определено выше;

источником фторид-иона для получения соединения Формулы I.

Фторпиколиноилфториды, представленные в настоящем описании, могут быть получены из хлорпиколиноилхлоридов, как показано на Схеме 1 ниже.

На Схеме 1 «M-F» представляет собой соль фторида металла, включая, но не ограничиваясь ими, фторид натрия, фторид калия или фторид цезия. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой сульфолан или ацетонитрил.

В других вариантах осуществления в настоящем описании обеспечивают способ получения фтор-6-арил-пиколиноилфторидов из хлор-6-арил-пиколиноиловой кислоты хлоридов, как показано на Схеме 2 ниже.

На Схеме 2 «M-F» представляет собой соль фторида металла, включая, но не ограничиваясь ими, фторид натрия, фторид калия или фторид цезия. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой сульфолан или ацетонитрил. «Ar» представляет собой арильную группу.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В настоящем описании обеспечивают фторпиколиноилфториды и способы их получения. В одном варианте осуществления в настоящем описании обеспечивают способ получения соединения Формулы I:

,

в которой

R выбран из группы, состоящей из галогена; алкила; циклоалкила; алкенила; алкинила; алкокси и арила, замещенного от 0 до 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси и C1-C4галогеналкокси;

m представляет собой 0, 1, 2 или 3; и

n представляет собой 1, 2, 3 или 4;

в которой сумма m и n представляет собой менее или равную 4;

который включает фторирование соединения Формулы А:

,

в которой R, m и n представляют собой, как определено выше;

источником фторид-иона для получения соединения Формулы I.

В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании обеспечивают способ получения соединения Формулы I, в которой m представляет собой 0. В других вариантах осуществления m представляет собой 1.

В некоторых вариантах осуществления в настоящем описании обеспечивают способ получения соединения Формулы I, в которой n представляет собой 1, 2 или 3. В некоторых вариантах осуществления n представляет собой 2 или 3. В других вариантах осуществления n представляет собой 2. В других вариантах осуществления n представляет собой 3.

В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I представляет собой:

,

в которой R представляет собой арил, замещенный от 0 до 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси и C1-C4галогеналкокси; и

n представляет собой 1, 2 или 3.

В некоторых вариантах осуществления соединение Формулы I представляет собой:

,

в которой R представляет собой фенил, замещенный от 0 до 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси и C1-C4галогеналкокси.

В некоторых вариантах осуществления способ включает катализатор, выбранный из краун-эфира, галогенида фосфония, полиэфира, соли фосфазения и галогенида тетра-замещенного аммония. В некоторых вариантах осуществления катализатор представляет собой краун-эфир. В одном варианте осуществления краун-эфир представляет собой 18-краун-6.

В некоторых вариантах осуществления источник фторид-иона представляет собой фторид металла. В некоторых вариантах осуществления фторид металла выбран из фторида натрия, фторида калия и фторида цезия. В одном варианте осуществления фторид металла представляет собой фторид калия.

В некоторых вариантах осуществления способ включает растворитель. В некоторых вариантах осуществления растворитель выбран из алкилнитрила или алкилсульфона. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой ацетонитрил или сульфолан.

В одном варианте осуществления в настоящем описании обеспечивают способ получения соединения формулы:

,

в которой

R представляет собой фенил, замещенный от 0 до 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси и C1-C4галогеналкокси; и

n представляет собой 1 или 2;

который включает взаимодействие соединения Формулы А:

,

в которой R представляет собой фенил, замещенный от 0 до 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси и C1-C4галогеналкокси; и

n представляет собой 1 или 2;

с фторидом калия в присутствии краун-эфира и растворителя.

В одном варианте осуществления растворитель представляет собой ацетонитрил или сульфолан.

В настоящем описании также обеспечивают соединение Формулы I:

,

в которой

R выбран из группы, состоящей из галогена; алкила; циклоалкила; алкенила; алкинила; алкокси и арила, замещенного от 0 до 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси и C1-C4галогеналкокси;

m представляет собой 0, 1, 2 или 3; и

n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;

в которой сумма m и n представляет собой от 1 до 4.

В одном варианте осуществления m представляет собой 0 и n представляет собой 1, 2, 3 или 4.

В другом варианте осуществления соединение представляет собой формулу:

.

В другом варианте осуществления соединение представляет собой формулу:

,

в которой R представляет собой арил, замещенный от 0 до 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси и C1-C4галогеналкокси; и

n представляет собой 1, 2 или 3. В одном варианте осуществления n представляет собой 1 или 2.

В другом варианте осуществления соединение представляет собой формулу:

.

В другом варианте осуществления в настоящем описании обеспечивают способ получения соединения Формулы II:

,

в которой

R выбран из группы, состоящей из галогена; алкила; циклоалкила; алкенила; алкинила; алкокси и арила, замещенного от 0 до 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси и C1-C4галогеналкокси;

R1 выбран из группы, состоящей из Н; алкила; циклоалкила; алкенила; алкинила; и арила, замещенного от 0 до 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси и C1-C4галогеналкокси;

m представляет собой 0, 1, 2 или 3; и

n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;

в которой сумма m и n представляет собой от 1 до 4;

который включает (а) фторирование соединения Формулы А:

источником фторид-иона для получения соединения Формулы I

,

в которой R выбран из группы, состоящей из галогена; алкила; циклоалкила; алкенила; алкинила; алкокси и арила, замещенного от 0 до 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси и C1-C4галогеналкокси;

m представляет собой 0, 1, 2 или 3; и

n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;

который дополнительно включает (b) взаимодействие соединения Формулы I с источником R1OH для получения соединения Формулы II.

В другом варианте осуществления в настоящем описании обеспечивают способ получения соединения Формулы II:

,

в которой

R выбран из группы, состоящей из галогена; алкила; циклоалкила; алкенила; алкинила; алкокси и арила, замещенного от 0 до 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси и C1-C4галогеналкокси;

R1 выбран из группы, состоящей из Н; алкила; циклоалкила; алкенила; алкинила; незамещенного или замещенного С711арилалкила; и арила, замещенного от 0 до 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси и C1-C4галогеналкокси;

m представляет собой 0, 1, 2 или 3; и

n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;

в которой сумма m и n представляет собой от 1 до 4;

который включает (а) фторирование соединения Формулы А:

источником фторид-иона для получения соединения Формулы I:

,

в которой R выбран из группы, состоящей из галогена; алкила; циклоалкила; алкенила; алкинила; алкокси и арила, замещенного от 0 до 5 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси и C1-C4галогеналкокси;

m представляет собой 0, 1, 2 или 3; и

n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;

который дополнительно включает (b) взаимодействие соединения Формулы I с источником R1OH для получения соединения Формулы II.

В некоторых вариантах осуществления реакция стадии (b) дополнительно содержит основание. В некоторых вариантах осуществления основание представляет собой основание триалкиламина, например, триэтиламин.

Фторпиколиноилфториды, представленные в настоящем описании, могут быть получены из хлорпиколиноилхлоридов, как показано на Схеме 1 ниже.

На Схеме 1 «M-F» представляет собой соль фторида металла, включая, но не ограничиваясь ими, фторид натрия, фторид калия или фторид цезия. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой сульфолан или ацетонитрил.

В других вариантах осуществления в настоящем описании обеспечивают способ получения фтор-6-арил-пиколиноилфторидов из хлор-6-арил-пиколиноиловой кислоты хлоридов, как показано на Схеме 2 ниже. «Ar» представляет собой арильную группу.

На Схеме 2 «M-F» представляет собой соль фторида металла, включая, но не ограничиваясь ими, фторид натрия, фторид калия или фторид цезия. В некоторых вариантах осуществления растворитель представляет собой сульфолан или ацетонитрил. «Ar» представляет собой арильную группу.

Фторпиколиноилфториды, представленные в настоящем описании, могут быть использованы в качестве интермедиатов при получении пиколинатных кислот и сложных эфиров, которые, в свою очередь, могут быть использованы в качестве интермедиатов при получении 4-амино-5-фтор-3-галоген-6-арил-пиколинатов, таких как 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиридин-2-карбоновая кислота.

Схемы 3 и 4 представляют собой неограничивающие примеры способов, представленных в настоящем описании. Производные карбоновой кислоты или сложного эфира пиколиноилфторидов, представленные в настоящем описании, могут быть получены в соответствии со Схемами 3 и 4 в качестве желаемых продуктов или к дополнительной характеристике пиколиноилфторидов, поскольку в некоторых случаях пиколиноилфториды не являются стабильными при некоторых стандартных способах очистки. В большинстве случаев пиколиноилфториды были охарактеризованы с помощью анализа ГХ/МС и19F ЯМР без очистки. 4,5,6-Трифторпиколиноилфторид был выделен с помощью дистилляции и был охарактеризован с помощью методов ГХ/МС и ЯМР. Сложные эфиры и карбоновые кислоты, представленные ниже, очищали и охарактеризовывали с помощью методов ГХ/МС и ЯМР.

Схемы 3 и 4 обеспечивают прямой доступ к ди-, три- и тетра-фторпиколиноилфторидам с хорошими выходами. Предыдущие способы, как показано на Схеме 5, приводили к сложным смесям нежелательных продуктов. Таким образом, способы, обеспеченные в настоящем описании, представляют и улучшают способ доступа к ди-, три- и тетра-фторпиколинатам.

Моно-, ди-, три- и тетра-хлорпиколиноилхлорид и/или 6-арил-пиколиноилхлорид исходные материалы, представленные в настоящем описании, являются известными соединениями и/или могут быть получены из известных хлорпиколинатов с помощью использования стандартных методов, известных в данной области техники. См., например, патент США 6784137 В2. Высшие сложные эфиры, включая незамещенные или замещенные С7-C11арилалкильные эфиры, могут быть получены с помощью реакций прямой этерификации или переэтерификации с использованием методов, которые хорошо известны в данной области техники. Примерная схема для получения 6-арил-пиколиноилхлорида показана ниже:

Источники фторид-ионов, которые могут быть использованы в способах, представленных в настоящем описании, включают фториды щелочных металлов («М-F»), которые включают фторид натрия (NaF), фторид калия (KF) и фторид цезия (CsF). Также могут быть использованы соли фторида, такие как фторид тетрабутиламмония (n-Bu4NF).

В некоторых вариантах осуществления реакции проводят в растворителе или реакционной среде, такой как ацетонитрил, сульфолан, алкилнитрилы, полиэфиры или алкилсульфоны, включая их смеси. В некоторых вариантах осуществления используемый растворитель представляет собой алкилнитрил или алкилсульфон. В некоторых вариантах осуществления используемый растворитель представляет собой ацетонитрил или сульфолан.

Также могут быть использованы катализаторы, такие как краун-эфиры или агенты фазового переноса, которые, как известно, увеличивают скорость обмена фторида. В некоторых вариантах осуществления катализатор представляет собой краун-эфир, галогенид фосфония, полиэфир, соль фосфазения и галогенид тетра-замещенного аммония. В некоторых вариантах осуществления катализатор представляет собой краун-эфир, например, 18-краун-6.

Температура, при которой проводится реакция, не является определяющей. В некоторых вариантах осуществления температура представляет собой от приблизительно 50°С до приблизительно 200°С и в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 80°С до приблизительно 140°С. В зависимости от того, какой растворитель используют в определенной реакции, оптимальная температура будет варьироваться. В общем случае, чем ниже температура, тем медленнее будет протекать реакция. Типичные реакции проводят при интенсивном перемешивании, достаточном для поддержания по существу равномерно диспергированной смеси реагентов.

При проведении реакции ни скорость, ни порядок добавления реагентов не являются определяющими. В некоторых вариантах осуществления растворитель, и фторид щелочного металла, и необязательно катализатор смешивают до добавления пиколиноилхлорида к реакционной смеси. В некоторых вариантах осуществления реакция занимает от приблизительно 2 до приблизительно 100 часов и проводится при атмосферном давлении. В некоторых вариантах осуществления реакцию проводят при давлении включительно до 500 фунт/кв. дюйм.

В то время как точное количество реагентов не является определяющим, в некоторых вариантах осуществления обеспечивают количество фторида щелочного металла, которое будет предоставлять, по меньшей мере, приблизительно эквимолярное количество атомов фтора, основываясь на количестве атомов хлора, которое будет меняться в исходном материале, то есть, по меньшей мере, эквимолярное количество фторида щелочного металла.

Продукты, полученные с помощью любого из способов, представленных в настоящем описании, могут быть восстановлены с помощью стандартных средств, таких как испарение или экстракция, и могут быть очищены с помощью стандартных методик, таких как дистилляция, перекристаллизация или хроматография.

Определения:

Используемые в настоящем описании термины «алкил», «алкенил» и «алкинил», также как производные термины, такие как «алкокси», «ацил», «алкилтио» и «алкилсульфонил», включают в своем объеме с прямой цепью, с разветвленной цепью и циклические фрагменты и включают фрагменты, содержащие от одного до двенадцати атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления «алкил», «алкокси», «ацил», «алкилтио» и «алкилсульфонил», каждый, содержат от одного до шести атомов углерода или альтернативно от одного до четырех атомов углерода. В некоторых вариантах осуществления «алкенил» и «алкинил», каждый, содержат от двух до шести атомов углерода или альтернативно от двух до четырех атомов углерода.

Если определенно не указано иначе, каждый из «алкила», «алкенила» и «алкинила», также как производных терминов, таких как «алкокси», «ацил», «алкилтио» и «алкилсульфонил», может быть незамещенным или замещенным одним или более заместителями, выбранными из, но не ограничиваясь ими, галогена, гидрокси, С1-C6алкокси, С1-C6алкилтио, С1-C6ацила, формила, циано, арилокси или арила при условии, что заместители являются стерически совместимыми и правила химической связи и энергии деформации соблюдаются. Термины «алкенил» и «алкинил» предназначены включить одну или более ненасыщенных связей.

Используемый в настоящем описании термин «арил» относится к 6-14-членной ароматической карбоциклической группе, например, фенил или нафтил. Арильная группа может быть незамещенной или замещенной одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, С1-C6алкила, С1-C6алкокси, галогенированного С1-C6алкила, галогенированного С1-C6алкокси, С1-C6алкилтио, C(О)OС1-C6алкила, или где два соседних заместителя взяты вместе, как -O(CH2)nO-, в которой n представляет собой 1 или 2.

Используемый в настоящем описании термин «арилалкил» относится к фенилу, замещенному алкильной группой, содержащему всего от 7 до 11 атомов углерода, такому как бензил (-CH2C6H5), 2-метилнафтил (-CH2C10H7) и 1- или 2-фенэтил (-CH2CH2C6H5 или -CH(CH3)C6H5). Фенильная группа сама по себе может быть незамещенной или замещенной одним или более заместителями, независимо выбранными из галогена, нитро, циано, С1-C6алкила, С1-C6алкокси, галогенированного С1-C6алкила, галогенированного С1-C6алкокси, С1-C6алкилтио, C(О)OС1-C6алкила, или где два соседних заместителя взяты вместе, как -O(CH2)nO-, в которой n представляет собой 1 или 2, при условии, что заместители являются стерически совместимыми и правила химической связи и энергии деформации соблюдаются.

6-арильные группы, представленные в настоящем описании, могут быть замещены от 1 до 4 заместителями, независимо выбранными из галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси или C1-C4галогеналкокси. В некоторых вариантах осуществления схема замещения выбрана из 4-замещенного фенила, 2,4-дизамещенного фенила, 2,3,4-тризамещенного фенила, 2,4,5-тризамещенного фенила и 2,3,4,6-тетразамещенного фенила.

Если не указано иначе, термин «галоген», также как производные термины, такие как «гало», относится к фтору, хлору, брому и йоду.

ПРИМЕРЫ

Пример 1: 4,5,6-трифторпиколиноилфторид

1-литровую трехгорлую круглодонную колбу продували N2 и снабжали конденсатором/барботером N2, механической мешалкой и пробкой. В реактор добавляли безводный CsF (172 г, 1,13 моль), сухой ацетонитрил (400 мл), 18-краун-6 (6,0 г, 0,023 моль) и 4,5,6-трихлорпиколиноилхлорид (55 г, 0,23 моль). Смесь нагревали с обратным холодильником и выдерживали в течение 20 ч. Суспензию охлаждали до комнатной температуры и соли отфильтровывали под давлением N2. Отфильтрованный осадок соли промывали сухим ацетонитрилом (100 мл) с получением янтарной жидкости (372 г). Трехгорлую продуваемую N2 круглодонную колбу емкостью 250 мл с термокарманом снабжали двумя пробками, магнитной мешалкой и дистилляционной колонной с вакуумной рубашкой Vigruex (15 см × 1 см) с коллектором фракций, подключенным к барботеру N2. В сосуд добавляли 140 г раствора ацетонитрила сверху. Дистилляционный сосуд нагревали до 82-85°С, в то время как прозрачный бесцветный дистиллят (ацетонитрил) собирали сверху при 80-83°С. Когда температура кубового остатка дистилляции начинала расти и температура головного погона начинала падать, дистилляцию прекращали и оставляли охлаждаться до комнатной температуры в атмосфере N2. Кубовый остаток дистилляции быстро переносили в продуваемую N2 двухгорлую 25 мл круглодонную колбу. Колбу снабжали термометром, магнитной мешалкой и устанавливали такую же дистилляцию, описанную выше. Данная система дистилляции могла продуваться вакуумом или N2. Устанавливали вакуум (приблизительно 70 мм рт.ст.) и затем начинали нагревание дистилляционного сосуда. Продукт собирали в виде прозрачной бесцветной жидкости (6,7 г, т. кип. 55-60°C при 55-60 мм рт.ст.). Процентный состав площади ГХ показал, что материал имеет 99,1% чистоту:1H ЯМР (CDCl3, 400 МГц, ч./млн) δ 8,08 (ддд, J=8,4, 4,4, 0,4 Гц);13C ЯМР (101 МГц, CDCl3, ч./млн) δ 157,71 (дт, J=269,0, 6,5 Гц), 152,96 (дд, J=246,1, 13,4 Гц), 152,49 (д, J=348,6 Гц), 138,69 (ддд, J=275,3, 30,2, 12,9 Гц), 135,44 (дддд, J=74,6, 15,1, 7,8 Гц), 117,00 (дт, 18,2, 4,2 Гц); МС (ГХ, 70 эВ электронный удар) 179 (М+, 100%), 160 (8%), 151 (100%), 132 (80%), 82 (63%).

В другом эксперименте, как описано выше, после фильтрования и промывания отфильтрованного осадка соли получали 366 г янтарного раствора. Процентный состав площади ГХ показал, что смесь представляла собой 86,4% 4,5,6-трифторпиколиноилфторида и 13,6% 18-краун-6. Метод внутреннего стандарта при анализе ГХ был разработан с использованием диметилфталата в качестве внутреннего стандарта и материала, полученного выше, в качестве чистого компонента. ГХ-анализ янтарного раствора показал, что он представлял собой 9,8% масс. продукта, что коррелировало с выходом 89%.

Пример 2: 4,5,6-трифторпиколиновая кислота

4,5,6-трифторпиколиноилфторид (300 мг) оставляли на воздухе в течение шести дней, обеспечивая карбоновую кислоту (250 мг) в виде белого твердого вещества: т. пл. 81-82°С;1H ЯМР (400 МГц, ацетон-d6) δ 8,07 (дд, J=9,2, 4,8 Гц);13C ЯМР (101 МГц, ацетон-d6) δ 163,4 (д, J=3,2 Гц), 158,6 (ддд, J=263,8, 9,0, 5,8 Гц), 152,9 (ддд, J=237,2, 12,1, 4,7 Гц), 142,2 (м), 138,2 (ддд, J=267,2, 31,4, 13,5 Гц), 115,2 (дд, J=17,6, 5,2 Гц); МС (ГХ, 70 эВ ЭУ) 177 (М+, 1%), 160 (5%), 133 (100%), 132 (40%), 106 (40%), 82 (30%).

Пример 3: Изопропил-3,4,5,6-тетрафторпиколинат

Реакцию проводили в перчаточном боксе в атмосфере азота. В стеклянный сосуд, снабженный магнитной мешалкой, добавляли 3,4,5,6-тетрахлорпиколиноилхлорид (1,117 г, 4 ммоль), 18-краун-6 (0,106 г, 0,4 ммоль), KF (1,859 г, 32 ммоль) и сульфолан (предварительно высушенный, 15 г). Смесь нагревали до 130°С на нагревательном блоке в течение 21 часа. Образец отбирали и анализировали с помощью ГХ, ГХ/МС и19F ЯМР. ГХ показала, что данная реакция была завершена. Результаты ГХ/МС находились в соответствии с химической формулой 3,4,5,6-тетрафторпиколиноилфторида: 70 эВ ЭУМС (ГХ) m/z=197 (М+, 91%), 169 (100%), 150 (51%), 100 (100%).19F ЯМР (376 МГц, CD3CN) δ 26,57 (д, J=38,1 Гц), -81,71 (дд, J=44,1, 24,4 Гц), -133,00 или -134,26 (м), -136,54 или -136,69 (м), -145,62 или -145,77 (м).

Безводный 2-пропанол (0,361 г, 6 ммоль) и безводный триэтиламин (0,405 г, 4 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре к 3,4,5,6-тетрафторпиколиноилфториду, полученному выше. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали в делительную воронку с водой и экстрагировали этиловым эфиром. Органическую фазу затем промывали водой и высушивали над MgSO4. Растворитель удаляли на роторном испарителе. Концентрированный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель) смесью этилацетат/гексан (1/10) в качестве элюента с получением 0,454 г (48% выход, 96% чистота ГХ, 93% чистота ЖХ) желаемого продукта в виде бледно-желтой жидкости. Результаты ГХ/МС находились в соответствии с химической формулой изопропил-3,4,5,6-тетрафторпиколината: 70 эВ ЭУМС (ГХ) m/z=196 (31%), 178 (100%), 150 (45%), 100 (26%), 43 (34%).1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,32 (гепт., J=6,3 Гц, 1H), 1,42 (д, J=6,3 Гц, 6H).13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,81 или 159,74 (м), 149,22 или 148,78 (м), 148,04 или 147,86 (м), 146,49 или 146,10 (м), 145,65 или 145,47 (м), 138,53 (дд, J=34,3, 11,2 Гц), 135,79 (дд, J=34,4, 11,2 Гц), 129,02 или 128,74 (м), 70,97 (c), 21,60 (c).19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -80,31 или - 80,49 (м), -136,04 или -136,18 (м), -137,10 или -137,25 (м), -149,81 или -149,95 (м).

Альтернативно, вышеуказанную реакцию проводили в ацетонитриле, а не в сульфолане. 100 мл реактор Parr (Hastelloy C конструкция) очищали, высушивали и проверяли на герметичность в атмосфере азота. В сосуд добавляли 3,4,5,6-тетрахлорпиколиноилхлорид (5,587 г, 20 ммоль), 18-краун-6 (0,529 г, 2 ммоль), KF (10,458 г, 180 ммоль) и безводный ацетонитрил (45 г). Всю систему продували азотом. Реакционную смесь перемешивали при 135°С в течение 20 часов и затем оставляли охлаждаться до температуры ниже 45°С. Из системы постепенно выпускали газ. Образец отбирали и анализировали с помощью ГХ, ГХ/МС и19F ЯМР. ГХ показала, что данная реакция была завершена. Результаты ГХ/МС находились в соответствии с химической формулой 3,4,5,6-тетрафторпиколиноилфторида: 70 эВ ЭУМС (ГХ) m/z=197 (М+, 86%), 169 (98%), 150 (51%), 100 (100%).19F ЯМР (376 МГц, CD3CN) δ 26,34 (д, J=38,3 Гц), -81,98 (дд, J=44,2, 23,6 Гц), -134,35 или -134,57 (м), -136,94 или -137,09 (м), -146,02 или -146,17 (м).

Безводный 2-пропанол (1,803 г, 30 ммоль) и безводный триэтиламин (2,024 г, 20 ммоль) добавляли по каплям при 5-10°C к раствору 3,4,5,6-тетрафторпиколиноилфторида, полученного выше. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выгружали из сосуда, и соли удаляли с помощью фильтрования, и промывали небольшим количеством ацетонитрила. Растворитель удаляли на роторном испарителе. Неочищенную смесь повторно растворяли в этиловом эфире. Органическую фазу затем промывали водой и высушивали над MgSO4. Растворитель удаляли на роторном испарителе. Концентрированный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель) смесью этилацетат/гексан (4/50) в качестве элюента с получением 3,77 г (79% выход, 99% чистота ГХ, 97% чистота ЖХ) желаемого продукта в виде бледно-желтой жидкости. Результаты ГХ/МС находились в соответствии с химической формулой изопропил-3,4,5,6-тетрафторпиколината: 70 эВ ЭУМС (ГХ) m/z=196 (32%), 178 (100%), 150 (49%), 100 (33%), 43 (75%).1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 5,32 (гепт., J=6,3 Гц, 1H), 1,42 (д, J=6,3 Гц, 6H).13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 159,82 или 159,74 (м), 149,22 или 148,85 (м), 148,02 или 147,89 (м), 146,47 или 146,17 (м), 145,63 или 145,47 (м), 138,54 (дд, J=34,3, 11,2 Гц), 135,79 (дд, J=34,3, 11,4 Гц), 129,03 или 128,74 (м), 70,98 (c), 21,61 (c).19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -80,26 или -80,44 (м), -135,99 или -136,13 (м), -137,07 или -137,22 (м), -149,77 или -149,91 (м).

Пример 4: Изопропил-5-фторпиколинат

Реакцию проводили в перчаточном боксе в атмосфере азота. В стеклянный сосуд, снабженный магнитной мешалкой, добавляли 5-хлорпиколиноилхлорид (0,704 г, 4 ммоль), 18-краун-6 (0,106 г, 0,4 ммоль), KF (0,744 г, 12,8 ммоль) и сульфолан (предварительно высушенный, 8 г). Смесь нагревали до 130°С на нагревательном блоке в течение 19 часов. Образец отбирали и анализировали с помощью ГХ. Результаты показали, что реакция не была завершена, поэтому добавляли дополнительное количество KF (0,232 г, 4 ммоль) и смесь нагревали до 130°С в течение дополнительных 22 часов. Образец анализировали с помощью ГХ, ГХ/МС и19F ЯМР. ГХ показала, что данная реакция была завершена. Результаты ГХ/МС находились в соответствии с химической формулой 5-фторпиколиноилфторида: 70 эВ ЭУМС (ГХ) m/z=143 (М+, 100%), 115 (55%), 96 (90%), 76 (46%).19F ЯМР (376 МГц, CD3CN) δ 16,01 (c), -117,57 (c).

Безводный 2-пропанол (0,361 г, 6 ммоль) и безводный триэтиламин (0,405 г, 4 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре к 5-фторпиколиноилфториду, полученному выше. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, выливали в делительную воронку с водой и экстрагировали этиловым эфиром. Органическую фазу затем промывали водой и высушивали над MgSO4. Растворитель удаляли на роторном испарителе. Концентрированный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель) смесью этилацетат/гексан (1/10) в качестве элюента с получением 0,17 г (23% выход, 96% чистота ЖХ) желаемого продукта в виде белого с желтоватым или сероватым оттенком твердого вещества. Результаты ГХ/МС находились в соответствии с химической формулой изопропил-5-фторпиколината: 70 эВ ЭУМС (ГХ) m/z=142 (43%), 124 (100%), 97 (97%), 96 (93%), 43 (59%).1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,60 (д, J=2,8 Гц, 1H), 8,18 (дд, J=8,8, 4,4 Гц, 1H), 7,52 (ддд, J=8,7, 7,9, 2,9 Гц, 1H), 5,34 (гепт., J=6,3 Гц, 1H), 1,43 (д, J=6,3 Гц, 6H).13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 163,63 (c), 162,32 (c), 159,71 (c), 144,84 (д, J=3,8 Гц), 138,46 (д, J=24,8 Гц), 126,78 (д, J=5,4 Гц), 123,31 (д, J=18,5 Гц), 69,71 (c), 21,81 (c).19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -120,51.

Пример 5: Изопропил-3,6-дифторпиколинат

Реакцию проводили в перчаточном боксе в атмосфере азота. В стеклянный сосуд, снабженный магнитной мешалкой, добавляли 3,6-дихлорпиколиноилхлорид (0,842 г, 4 ммоль), 18-краун-6 (0,106 г, 0,4 ммоль), KF (1,394 г, 24 ммоль) и сульфолан (предварительно высушенный, 9 г). Смесь нагревали до 130°С на нагревательном блоке в течение 22 часов. Образец отбирали и анализировали с помощью ГХ. Результаты показали, что реакция не была завершена, поэтому добавляли дополнительное количество KF (0,348 г, 6 ммоль) и смесь нагревали до 130°С в течение дополнительных 22 часов. Образец анализировали с помощью ГХ, ГХ/МС и19F ЯМР. ГХ показала, что данная реакция была завершена. Результаты ГХ/МС находились в соответствии с химической формулой 3,6-дифторпиколиноилфторида: 70 эВ ЭУМС (ГХ) m/z=161 (М+, 73%), 133 (100%), 114 (44%), 64 (60%).19F ЯМР (376 МГц, CD3CN) δ 26,30 (д, J=36,4 Гц), -70,56 (д, J=25,9 Гц), -119,36 (дд, J=36,4, 26,0 Гц).

Безводный 2-пропанол (0,361 г, 6 ммоль) и безводный триэтиламин (0,405 г, 4 ммоль) добавляли по каплям при комнатной температуре к 3,6-дифторпиколиноилфториду, полученному выше. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов, выливали в делительную воронку с водой и экстрагировали этиловым эфиром. Органическую фазу затем промывали водой и высушивали над MgSO4. Растворитель удаляли на роторном испарителе. Концентрированный неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (силикагель) смесью этилацетат/гексан (1/10) в качестве элюента с получением 0,39 г (48% выход, 99% чистота ГХ, 98% чистота ЖХ) желаемого продукта в виде бледно-желтой жидкости. Результаты ГХ/МС находились в соответствии с химической формулой изопропил-3,6-дифторпиколината: 70 эВ ЭУМС (ГХ) m/z=160 (41%), 142 (100%), 115 (43%), 114 (66%), 64 (31%), 43 (51%).1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,69 или 7,63 (м, 1H), 7,16 или 7,12 (м), 5,33 (гепт., J=6,3 Гц, 1H), 1,41 (д, J=6,3 Гц, 6H).13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 161,41 (д, J=6,3 Гц), 158,80 (д, J=1,2 Гц), 158,26 (д, J=4,3 Гц), 156,41 (д, J=1,2 Гц), 155,62 (д, J=4,4 Гц), 134,05 (т, J=13,5 Гц), 131,06 (дд, J=23,9, 8,3 Гц), 114,86 (дд, J=41,7, 5,9 Гц), 70,34 (c), 21,71 (c).19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -69,40 (д, J=26,9 Гц), -122,76 (д, J=27,4 Гц).

Пример 6: Изопропил-4,5-дифтор-6-(4-хлорфенил)пиколинат

К раствору 4,5-дихлор-6-(4-хлорфенил)пиколиноилхлорида (2,0 г, 6,23 ммоль) в сульфолане (40 мл, высушенный через 4 Å молекулярные сита, 100 ч./млн H2O) добавляли фторид калия (2,2 г, 37,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 24 ч. Реакционную смесь анализировали с помощью ГХ-МС и19F ЯМР. (Данные для 6-(4-хлорфенил)-4,5-дифторпиколиноилфторида, ГХ-МС: m/z=271, 223;19F ЯМР (376 МГц, Толуол-d8) δ 17,05 (c), -123,81 (д, J=19,1 Гц), -140,17 (д, J=19,1 Гц)). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли триэтиламин (1,1 мл, 7,8 ммоль) и изопропанол (0,7 мл, 9,4 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и переносили в делительную воронку. Реакционную смесь экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (МТБЭ, 2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (3×50 мл) и насыщенным водным раствором NaCl (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла. Неочищенный продукт масло очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат градиент, 100% гексан → 20% гексан/этилацетат) с получением 0,93 г (48% выход) изопропил-6-(4-хлорфенил)-4,5-дифторпиколината в виде белого твердого вещества.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,04-7,98 (м, 2H), 7,90 (дд, J=9,4, 5,3 Гц, 1H), 7,51-7,45 (м, 2H), 5,31 (гепт., J=6,3 Гц, 1H), 1,43 (д, J=6,3 Гц, 6H).13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 162,72 (д, J=3,5 Гц), 158,12 (д, J=12,6 Гц), 155,49 (д, J=12,4 Гц), 149,41 (д, J=11,0 Гц), 147,16 (дд, J=7,9, 1,0 Гц), 146,73 (д, J=10,9 Гц), 136,51 (д, J=0,9 Гц), 130,34 (д, J=6,6 Гц) 128,93 (c), 113,80 (д, J=16,1 Гц), 70,25 (c), 21,85 (c).19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -124,73 (дд, J=17,7, 9,5 Гц), -144,38 (дд, J=17,7, 5,4 Гц). МСНР: вычисл. C16H15F2NO3: 307,10. Найдено: m/z=307 (М+), 221, 206. Т. пл. 73-74°С.

Пример 7: Изопропил-4,5-дифтор-6-фенилпиколинат

К раствору 4,5-дихлор-6-фенилпиколиноилхлорида (1,76 г, 6,14 ммоль) в сульфолане (40 мл, высушенный через 4 Å молекулярные сита, ~100 ч./млн H2O) добавляли фторид калия (2,14 г, 36,9 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 130°С в течение 24 ч. Реакционную смесь анализировали с помощью ГХ-МС и19F ЯМР. (Данные для 4,5-дифтор-6-фенилпиколиноилфторида, ГХ-МС: m/z=237, 189;19F ЯМР (376 МГц, Толуол-d8) δ 17,03 (c), -124,14 (д, J=19,1 Гц), -140,76 (д, J=19,1 Гц)). Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли триэтиламин (1,1 мл, 7,7 ммоль) и изопропанол (0,7 мл, 9,2 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч реакционную смесь разбавляли водой (100 мл) и переносили в делительную воронку. Реакционную смесь экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (МТБЭ, 2×50 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (3×50 мл) и насыщенным NaCl (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла. Неочищенный продукт масло очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат градиент, 100% гексан → 20% гексан/этилацетат) с получением 1,2 г (70% выход) изопропил-4,5-дифтор-6-фенилпиколината в виде желтого масла.1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,07-7,99 (м, 2H), 7,89 (дд, J=9,4, 5,3 Гц, 1H), 7,56-7,42 (м, 3H), 5,31 (гепт., J=6,3 Гц, 1H), 1,43 (д, J=6,3 Гц, 6H).13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 162,89 (д, J=3,4 Гц), 156,74 (дд, J=264,2, 12,5 Гц), 148,07 (дд, J=268,9, 10,8 Гц), 146,99 (дд, J=309,2, 10,8 Гц), 145,45 (c), 134,12-133,60 (м), 130,20 (c), 129,05 (д, J=5,9 Гц), 128,64 (c), 113,56 (д, J=16,0 Гц), 70,14 (c), 21,86 (c).19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -125,22 (дд, J=17,7, 9,5 Гц), -144,74 (дд, J=17,7, 5,4 Гц). МСНР. Вычисл. C15H13F2NO2: 277,09. Найдено: m/z=277 (М+), 218, 191.

Пример 8: Изопропил-4,5-дифтор-6-(4-метоксифенил)пиколинат

К раствору 4,5-дихлор-6-(4-метоксифенил)пиколиноилхлорида (2,5 г, 7,9 ммоль) в сульфолане (40 мл, высушенный через 4 Å молекулярные сита, 100 ч./млн воды) добавляли фторид калия (2,75 г, 47,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 24 ч. Добавляли дополнительное количество фторида калия (1,4 г, 24 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 150°С в течение дополнительных 24 ч. Реакционную смесь анализировали с помощью ГХ-МС и19F ЯМР. (Данные для 4,5-дифтор-6-(4-метоксифенил)пиколиноилфторида, ГХ-МС: m/z=267, 224, 176;19F ЯМР (376 МГц, Толуол) δ 16,94 (c), -124,65 (д, J=19,1 Гц), -141,23 (д, J=19,1 Гц)). Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли триэтиламин (1,4 мл, 9,9 ммоль) и изопропанол (0,9 мл, 11,9 ммоль). После перемешивания в течение 1,5 ч реакционную смесь разбавляли водой (125 мл) и переносили в делительную воронку. Реакционную смесь экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (МТБЭ, 2×75 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (3×75 мл) и насыщенным NaCl (75 мл) и концентрировали при пониженном давлении с получением коричневого масла. Неочищенный продукт масло очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат градиент, 100% гексан → 20% гексан/этилацетат) с получением 0,60 г (25% выход) изопропил-4,5-дифтор-6-(4-метоксифенил)пиколината в виде бледно-желтого твердого вещества.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,08-8,01 (м, 2Н), 7,82 (дд, J=9,5, 5,2 Гц, 1H), 7,04-6,97 (м, 2Н), 5,30 (гепт., J=6,3 Гц, IH), 3,86 (c, 3H), 1,42 (д, J=6,3 Гц, 6H).13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 162,93 (c), 161,22 (c), 156,68 (дд, J=263,5, 12,7 Гц), 147,70 (дд, J=267,9, 10,9 Гц), 146,61 (дд, J=286,4, 10,5 Гц), 145,18 (c), 130,53 (д, J=6,6 Гц), 126,43, 114,02 (c), 112,77 (д, J=16,1 Гц), 69,99 (c), 55,32 (c), 21,82 (c).19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ -125,81 (д, J=17,7 Гц), -145,30 (д, J=19,1 Гц). МСНР. Вычисл. для C16H15F2NO3: 307,10. Найдено: m/z=307 (М+), 221, 206.

Пример 9: Метил-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4,5-дифтор-2-пиридинкарбоксилат

Смесь 1,74 г (30 ммоль, 6 экв) KF (высушенный при 115°C продуванием N2 в течение ночи), 1,85 г (5 ммоль) 6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4,5-дихлор-2-пиридинкарбонилхлорида и 10 мл сульфолана (высушенный с использованием 4 Å молекулярных сит) нагревали при 130°С в течение 10 ч и затем при комнатной температуре в течение ночи. Анализ ЖХ площади показал незавершенную реакцию (63% продукта, 15% моно-фтор интермедиатов). Смесь нагревали при 130°С в течение дополнительных 7 ч, когда анализ площади ЖХ показал 74% продукта и 4% моно-фтор интермедиатов. После охлаждения до 50°С добавляли 0,24 мл (6 ммоль) MeOH и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К янтарной смеси добавляли 10 мл H2O по каплям более 20 мин. Первоначально образовывались клейкие твердые вещества, которые, в конечном итоге, рассеивались, чтобы оставить густую коричневато-серую смесь. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин подобную грязи смесь отфильтровывали (медленно), промывали 4 мл 1:1 сульфолан/H2O и 2 раза 4 мл H2O с получением 5,44 г коричневого твердого вещества. Твердое вещество высушивали с получением 1,54 г рыжевато-коричневого порошка. ЖХ-анализ внутреннего стандарта показал чистоту 78,4% масс. для выхода 73,0%.

Очистка метил-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4,5-дифтор-2-пиридинкарбоксилата

Материал из предыдущего эксперимента (1,8 г, 67% площади ЖХ) нагревали и растворяли в 15 мл толуола. Данный раствор подвергали флэш-хроматографии на диоксиде кремния (500 г, 70-230 меш) с элюированием толуолом. После того как 10 л толуола пропускали через колонку, продукт наблюдали и собирали в течение следующих 2 л элюента. Фракции толуола, содержащие продукт, концентрировали под вакуумом с получением 647 мг белого твердого вещества, 94% площади чистота с помощью ЖХ-анализа. Данное твердое вещество растворяли в 3 мл ацетонитрила, охлаждали в холодильнике, отфильтровывали и промывали 0,5 мл холодного ацетонитрила с получением 529 мг белого твердого вещества, т. пл. 134-134°C, 97% площади чистота с помощью ЖХ-анализа. ЭУМС m/e (относительная интенсивность) 331 (1Cl, 50), 273 (1Cl, 100), 238 (46), 237 (28), 222 (14), 194 (48);1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,05 (дд, J=9, 6 Гц, 1H), 7,35-7,27 (м, 2H), 4,01 (c, 3H), 4,00 (д, J=1 Гц, 3H);19F ЯМР (376 МГц,1H д, CDCl3) δ-123,64 (д, J=20 Гц),-128,51 (д, J=31 Гц),-139,59 (дд, J=31,20 Гц);19F ЯМР (376 МГц, CDCl3) δ-123,64 (дд, J=19, 9 Гц),-128,51 (дд, J=31, 6 Гц),-139,59 (ддд, J=31, 19,6 Гц).

Получение интермедиатов: 6-арил-хлорпиколиноилхлоридов

Пример 10: Изопропил-4,5-дихлор-6-фенилпиколинат

В 125 мл трехгорлую круглодонную колбу загружали дигидрат фторида калия (4,52 г, 38,0 ммоль), фенилбороновую кислоту (4,88 г, 40 ммоль), изопропил-4,5,6-трихлорпиколинатный эфир (4,28 г, 16,0 ммоль), MeCN (60 мл) и H2O (20 мл). Полученную суспензию продували N2 в течение 15 мин, затем добавляли бис-трифенилфосфинпалладия (II) хлорид (0,45 г, 0,64 ммоль). Полученную желтую суспензию затем продували в течение 15 мин, затем нагревали до 65-68°С. После 1 ч перемешивания забирали аликвоту (1-2 мкл) и разбавляли MeCN (2 мл). Аликвоту анализировали с помощью ВЭЖХ путем контроля расхода исходного материала изопропил-4,5,6-трихлорпиколинатного эфира. Через 3 ч реакция считалась завершенной. Колбонагреватель удаляли, и смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и разбавляли MeCN/EtOAc/H2O (150 мл, 2/2/1). Слои затем разделяли с помощью делительной воронки и к органическому слою добавляли силикагель ≈22 г. Растворитель удаляли под вакуумом и твердое вещество очищали с помощью CombiFlash, используя 220 г колонку. Концентрирование аликвот обеспечивало белое твердое вещество весом 4,07 г (82%). Т. пл.=94-96°С;1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,12 (c, 1H, пиридин H), 7,74-7,71 (м, 2H), 7,49-7,46 (м, 3H), 5,31 (г, J=6,4 Гц, 1H), 1,41 (д, J=6,4 Гц, 6H);13C ЯМР (100,6 МГц, CDCl3) δ 163,1, 158,6, 146,5, 144,3, 137,5, 132,1, 129,6, 129,4, 128,0, 125,0, 70,2, 21,8; МСНР. Вычисл. для C15H13Cl2N2O2: 309,03. Найдено: 309 (М+), 223 (М+ -CO2iPr), 188, 152, 125.

Пример 11: 4,5-Дихлор-6-фенилпиколиновая кислота

В 125 мл 3-горлую круглодонную колбу, снабженную конденсатором, впускным отверстием для азота, верхней мешалкой, термометром и колбонагревателем, загружали изопропил-4,5-дихлор-6-фенилпиколинат (7,0 г, 22,5 ммоль) и изопропиловый спирт (65 мл). Реакционную смесь нагревали до 40°С и добавляли гидроксид калия (85%, 5,1 г, 77,4 ммоль) и воду (5 мл). Твердые вещества осаждались из смеси, и ее становилось трудно перемешивать. Смесь разбавляли водой (250 мл), чтобы растворить большую часть твердых веществ, и перемешивали при комнатной температуре. Концентрированную серную кислоту (5 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси для достижения рН ~2, и твердые вещества осаждались из смеси. Твердые вещества выделяли с помощью вакуумного фильтрования и промывали водой (2×100 мл), затем высушивали в вытяжном шкафу. 5,8 г (96% выход) 4,5-дихлор-6-фенилпиколиновой кислоты выделяли в виде белого твердого вещества.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,28 (c, 1H), 7,74-7,60 (м, 2H), 7,59-7,45 (м, 3H), 5,98 (уш. c, 1H).13С ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 162,97, 157,76, 146,26, 144,00, 136,51, 133,84, 130,02, 129,26, 128,38, 124,16. Т. пл. 159-160°С.

Пример 12: 4,5-дихлор-6-фенилпиколиноилхлорид

К смеси 4,5-дихлор-6-фенилпиколиновой кислоты (3,00 г, 11,2 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли тионилхлорид (1,22 мл, 16,8 ммоль) и диметилформамид (0,04 мл, 0,6 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 3 ч. ВЭЖХ-анализ аликвоты, обработанной метанолом и диметиламинопиридином, показал полное превращение исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. Добавляли толуол (40 мл) для растворения твердого вещества, и концентрировали при пониженном давлении, и затем данный процесс проводили второй раз. 4,5-дихлор-6-фенилпиколиноилхлорид выделяли в виде белого твердого вещества (2,84 г, 89% выход).1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,14 (c, 1H), 7,83-7,75 (м, 2H), 7,55-7,47 (м, 3H).13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 168,80, 158,88, 146,42, 145,21, 136,79, 134,40, 129,98, 129,61, 128,31, 124,74. МСНР Вычисл. C12H6Cl3NO: 284,95. Найдено: m/z=285 (М+), 250 (М+ -Cl), 222, 187, 152. Т. пл. 106-111°С.

Пример 13: Изопропил-4,5-дихлор-6-(4-метоксифенил)пиколинат

В 125 мл трехгорлую круглодонную колбу загружали дигидрат фторида калия (5,65 г, 60,0 ммоль), 4-метоксифенилбороновую кислоту (3,42 г, 22,5 ммоль), изопропил-4,5,6-трихлорпиколинатный эфир (4,00 г , 15,0 ммоль), MeCN (72 мл) и H2O (24 мл). Полученную суспензию продували N2 в течение 15 мин, затем добавляли бис-трифенилфосфинпалладия (II) хлорид (0,42 г, 0,60 ммоль). Полученную желтую суспензию затем продували в течение 15 мин, затем нагревали до 60-62°С. После 1 ч перемешивания забирали аликвоту (1-2 мкл) и разбавляли MeCN (2 мл). Аликвоту анализировали с помощью ВЭЖХ путем контроля расхода исходного изопропил-4,5,6-трихлорпиколинатного эфира. Через 3 ч реакцию считали завершенной. Колбонагреватель удаляли, и смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и разбавляли MeCN/PhMe/H2O (100 мл, 4/3/3). Слои затем разделяли и к органическому слою добавляли силикагель ≈22 г. Растворитель удаляли под вакуумом и твердое вещество очищали с помощью CombiFlash с получением белого твердого вещества весом 2,90 г (57%). Т. пл. = 113-116°С;1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,07 (c, 1H, пиридин H), 7,74 (дт, J=9,2, 2,8 Гц, 2H), 6,99 (дт, J=8,8, 2,8 Гц, 2H), 5,30 (г, J=6,0 Гц, 1H), 1,41 (д, J=6,0 Гц, 6H);13C ЯМР (100,6 МГц, CDCl3) δ 163,2, 160,6, 158,1, 146,4, 144,2, 131,7, 131,2, 129,9, 124,4, 113,4, 70,1, 55,3, 21,8; МСНР Вычисл. для C16H15Cl2NO3: 339,04. Найдено: 339 (М+), 253 (М+ -OiPr), 218, 203, 182.

Пример 14: 4,5-Дихлор-6-(4-метоксифенил)пиколиновая кислота

К смеси изопропил-4,5-дихлор-6-(4-метоксифенил)пиколината (5,25 г, 15,4 ммоль) в тетрагидрофуране (40 мл) и воде (10 мл) добавляли гидроксид калия (1,26 г, 22,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. После 1 часа перемешивания твердые вещества осаждались из смеси. К реакционной смеси добавляли HCl (водн.) (2Н, 25 мл) для образования прозрачной двухфазной смеси. Смесь добавляли в воду (75 мл) в делительную воронку и экстрагировали EtOAc (2×75 мл). Объединенные органические слои промывали водой (25 мл) и насыщенным NaCl (50 мл) и затем концентрировали при пониженном давлении с получением 4,57 г (99% выход) 4,5-дихлор-6-(4-метоксифенил)пиколиновой кислоты в виде белого твердого вещества.1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,23 (c, 1H), 7,72-7,64 (м, 2H), 7,07-6,99 (м, 2H), 3,89 (c, 3H).13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 162,78, 161,05, 157,26, 146,30, 143,76, 133,54, 130,98, 128,72, 123,45, 113,77, 55,48; т. пл. = 164-181°С.

Пример 15: 4,5-Дихлор-6-(4-метоксифенил)пиколиноилхлорид

К смеси 4,5-дихлор-6-(4-метоксифенил)пиколиновой кислоты (4,50 г, 15,1 ммоль) в толуоле (40 мл) добавляли тионилхлорид (1,65 мл, 22,6 ммоль) и диметилформамид (0,06 мл, 0,8 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 12 ч. ВЭЖХ-анализ аликвоты, обработанной метанолом и диметиламинопиридином, показал полное превращение исходного материала. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением желтого твердого вещества. Добавляли толуол (40 мл) для растворения твердого вещества, и концентрировали при пониженном давлении, и затем данный процесс проводили второй раз. 4,5-дихлор-6-(4-метоксифенил)пиколиноилхлорид выделяли в виде желтого твердого вещества (4,64 г, 97% выход).1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,09 (c, 1H), 7,85-7,77 (м, 2H), 7,06-6,98 (м, 2H).13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 168,91, 161,06, 158,35, 146,26, 145,13, 133,92, 131,35, 129,16, 124,13, 113,70. МСНР. Вычисл. для C13H8Cl3NO2: 314,96. Найдено: m/z=253 (М+ -COCl), 218.

Пример 16: Изопропил-4,5-дихлор-6-(4-хлорфенил)пиколинат

В 125 мл трехгорлую круглодонную колбу загружали дигидрат фторида калия (4,52 г, 38,0 ммоль), 4-хлорфенилбороновую кислоту (5,00 г, 32,0 ммоль), изопропил-4,5,6-трихлорпиколинатный эфир (4,28 г , 16,0 ммоль), MeCN (70 мл) и H2O (23 мл). Полученную суспензию продували N2 в течение 15 мин, затем добавляли бис-трифенилфосфинпалладия (II) хлорид (0,45 г, 0,64 ммоль). Полученную желтую суспензию затем продували в течение 15 мин, затем нагревали до 65-68°С. После 1 ч перемешивания забирали аликвоту (1-2 мкл) и разбавляли MeCN (2 мл). Аликвоту анализировали с помощью ВЭЖХ путем контроля расхода исходного изопропил-4,5,6-трихлорпиколинатного эфира. Через 3 ч реакцию считали завершенной. Колбонагреватель удаляли, и смесь охлаждали до температуры окружающей среды, и разбавляли MeCN/PhMe/H2O (80 мл, 2/3/2). Слои затем разделяли и к органическому слою добавляли силикагель ≈22,5 г. Растворитель удаляли под вакуумом и твердое вещество очищали с помощью CombiFlash с получением после концентрирования растворителя белого твердого вещества весом 3,44 г (62%). Т. пл. = 133-135°С;1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,13 (c, 1H, пиридин H), 7,69 (дт, J=8,8, 2,0 Гц, 2H), 7,29 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 2H), 5,31 (г, J=6,0 Гц, 1H), 1,41 (д, J=6,0 Гц, 6H, CH3);13C ЯМР (100,6 МГц, CDCl3) δ 162,9, 157,4, 146,6, 144,5, 135,8, 135,7, 132,0, 131,0, 128,3, 125,2, 70,3, 21,8; МСНР Вычисл. для C15H12Cl3NO2: 342,99. Найдено: 343 (М+), 257 [(М+ -CO2iPr)], 222, 186, 151.

Пример 17: 4,5-дихлор-6-(4-хлорфенил)пиколиновая кислота

В 125 мл 3-горлую круглодонную колбу, снабженную конденсатором, впускным отверстием для азота, верхней мешалкой, термометром и колбонагревателем, загружали изопропил-4,5-дихлор-6-(4-хлорфенил)пиколинат (7,6 г, 22,1 ммоль) и изопропиловый спирт (70 мл). Реакционную смесь нагревали до 40°С и добавляли гидроксид калия (85%, 5,1 г, 77,4 ммоль) и воду (5 мл). Твердые вещества осаждались из смеси, и ее становилось трудно перемешивать. Смесь разбавляли водой (250 мл), чтобы растворить большую часть твердых веществ, и перемешивали при комнатной температуре. Концентрированную HCl (12Н, 5,6 мл) добавляли по каплям к реакционной смеси для достижения рН ~2, и твердые вещества осаждались из смеси. Твердые вещества выделяли с помощью вакуумного фильтрования, промывали водой (2×100 мл) и затем высушивали с получением 7,3 г (108% выход по массе) 4,5-дихлор-6-(4-хлорфенил)пиколиновой кислоты в виде белого твердого вещества.1H ЯМР (400 МГц, THF/D2O) δ 8,19 (д, J=11,2 Гц, 1H), 7,84-7,73 (м, 2H), 7,50 (дд, J=10,3, 3,5 Гц, 2H).13C ЯМР (101 МГц, THF/D2O) δ 167,70, 156,03, 152,40, 143,60, 136,49, 134,76, 131,22, 129,24, 128,04, 124,71. Т. пл. 229°С.

Пример 18: 4,5-Дихлор-6-(4-хлорфенил)пиколиноилхлорид

К смеси 4,5-дихлор-6-(4-хлорфенил)пиколиновой кислоты (3,00 г, 9,9 ммоль) в толуоле (25 мл) добавляли тионилхлорид (1,08 мл, 14,9 ммоль) и диметилформамид (0,04 мл, 0,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 2,5 ч. ВЭЖХ-анализ реакционной смеси, обработанной метанолом и диметиламинопиридином, указал оставшийся исходный материал. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли дополнительное количество тионилхлорида (0,5 мл, 6,9 ммоль) и диметилформамида (0,04 мл, 0,5 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение дополнительных 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении с получением белого твердого вещества. Добавляли толуол (40 мл) для растворения твердого вещества, и концентрировали при пониженном давлении, и затем данный процесс проводили второй раз. 4,5-Дихлор-6-(4-хлорфенил)пиколиноилхлорид выделяли в виде белого твердого вещества (3,05 г, 96% выход).1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,15 (c, 1H), 7,79-7,72 (м, 2H), 7,53-7,46 (м, 2H),13C ЯМР (101 МГц, CDCl3) δ 168,66, 157,63, 146,48, 145,44, 136,35, 135,10, 134,28, 131,04, 128,63, 124,90. МСНР: вычисл. для C12H5Cl4NO, 320,91. Найдено: m/z=257 (М+ -COCl), 222, 207, 186, 151.

Пример 19: 4,5-Дихлор-6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)пиколиноилхлорид

Смесь 33,5 г (95 ммоль) 6-(4-хлор-2-фтор-3-метоксифенил)-4,5-дихлор-2-пиридинкарбоновой кислоты, 10,2 мл (140 ммоль) тионилхлорида, 0,1 мл N,N-диметилформамида (ДМФ) и 200 мл толуола нагревали при 75°С в течение 5 ч. Ход реакции контролировали с помощью превращения хлорангидрида в его метиловый эфир (одну каплю реакционной смеси добавляли к 5 каплям 10% масс. раствора метанола, содержащего 4- (диметиламино)пиридин, быстро нагревая с обратным холодильником, разбавление ацетонитрилом и инъецирование). ЖХ-анализ показал 8% площади оставшейся карбоновой кислоты и 3% площади неидентифицированного точно нижеупомянутого продукта. Добавляли дополнительное количество 5 мл тионилхлорида и 0,1 мл ДМФ и нагревание продолжали в течение дополнительных 2 ч. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи реакционную смесь отфильтровывали для удаления небольшого количества нерастворимого материала. Фильтрат концентрировали под вакуумом, и два раза добавляли толуол, и повторно концентрировали под вакуумом для удаления остаточного количества тионилхлорида. Полученное белое твердое вещество (38,6 г) высушивали в вакуумной печи при 40°С с получением 33,3 г белого твердого вещества, т. пл. 134-136°C. ЖХ-анализ внутреннего стандарта (превращение в его метиловый эфир, как описано выше) показал 98,1% масс. ЭУМС m/е (относительная интенсивность) 369 (4Cl, 80), 332 (3Cl, 38), 304 (3Cl, 82), 269 (2Cl, 100), 254 (2Cl, 30), 226 (2Cl, 73), 191 (30), 156 (46);1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8,23 (c, 1H), 7,32 (дд, J=8, 2 Гц, 1H), 7,15 (дд, J=8,7 Гц, 1H), 4,02 (дд, J=1 Гц, 3H);19F ЯМР (376 МГц,1H д, CDCl3) δ 126,83.

Варианты осуществления, описанные выше, предназначены только в качестве примеров, и специалист в данной области техники распознает или сможет установить, используя не более чем стандартные эксперименты, многочисленные эквиваленты определенных соединений, материалов и методик. Считается, что все такие эквиваленты находятся в объеме изобретения и охватываются прилагаемой формулой изобретения.

Реферат

Изобретение относится к соединениям формулы I:,в которой R выбран из группы, состоящей из галогена; алкила; циклоалкила; алкенила; алкинила; алкокси и арила, замещенного от 0 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C-Cалкила, C-Cгалогеналкила, C-Cалкокси и C-Cгалогеналкокси; m представляет собой 0, 1, 2 или 3 и n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4; в которой сумма m и n представляет собой от 1 до 4, и способам их получения. 3 н. и 26 з.п. ф-лы, 19 пр.

Формула

1. Способ получения соединения Формулы I:
,
в которой
R выбран из группы, состоящей из галогена; алкила; циклоалкила; алкенила; алкинила; алкокси и арила, замещенного от 0 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси и C1-C4галогеналкокси;
m представляет собой 0, 1, 2 или 3; и
n представляет собой 1, 2, 3 или 4;
в которой сумма m и n представляет собой менее или равную 4;
включающий фторирование соединения Формулы А:
,
в которой R, m и n представляют собой, как определено выше;
источником фторид-иона для получения соединения Формулы I.
2. Способ по п. 1, в котором m представляет собой 0.
3. Способ по п. 1, в котором n представляет собой 2 или 3.
4. Способ по п. 1, в котором соединение Формулы I представляет собой:
,
в которой R представляет собой арил, замещенный от 0 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси и C1-C4галогеналкокси; и
n представляет собой 1, 2 или 3.
5. Способ по п. 4, в котором n представляет собой 2.
6. Способ по п. 1, в котором соединение Формулы I представляет собой:
,
в которой R представляет собой фенил, замещенный от 0 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси и C1-C4галогеналкокси.
7. Способ по любому одному из пп. 1-6, в котором фторирование соединения Формулы A проводят в присутствии катализатора, в котором катализатор выбран из группы, состоящей из краун-эфира, галогенида фосфония, полиэфира, соли фосфазения и галогенида тетра-замещенного аммония.
8. Способ по п. 7, в котором катализатор представляет собой краун-эфир.
9. Способ по п. 8, в котором краун-эфир представляет собой 18-краун-6.
10. Способ по любому одному из пп. 1-6, в котором источник фторид-иона представляет собой фторид металла.
11. Способ по п. 10, в котором фторид металла выбран из группы, состоящей из фторида натрия, фторида калия и фторида цезия.
12. Способ по п. 11, в котором фторид металла представляет собой фторид калия.
13. Способ по любому одному из пп. 1-6, который включает растворитель, в котором растворитель представляет собой алкилнитрил или алкилсульфон.
14. Способ по п. 13, в котором растворитель представляет собой ацетонитрил или сульфолан.
15. Способ по п. 1 для получения соединения формулы:
,
в которой
R представляет собой фтор или фенил, замещенный от 0 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси и C1-C4галогеналкокси; и
n представляет собой 1 или 2;
который включает взаимодействие соединения Формулы А:
,
в которой R и n представляют собой, как определено выше;
с фторидом калия в присутствии краун-эфира и растворителя.
16. Способ по п. 15, в котором растворитель представляет собой ацетонитрил или сульфолан.
17. Способ получения соединения Формулы II:
,
в которой
R выбран из группы, состоящей из галогена; алкила; циклоалкила; алкенила; алкинила; алкокси и арила, замещенного от 0 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси и C1-C4галогеналкокси;
R1 выбран из группы, состоящей из Н; алкила; циклоалкила; алкенила; алкинила; незамещенного или замещенного С711арилалкила; и арила, замещенного от 0 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси и C1-C4галогеналкокси;
m представляет собой 0, 1, 2 или 3; и
n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
в которой сумма m и n представляет собой от 1 до 4;
включающий (а) фторирование соединения Формулы А:
источником фторид-иона для получения соединения Формулы I:
,
в которой R выбран из группы, состоящей из галогена;
алкила; циклоалкила; алкенила; алкинила; алкокси и арила, замещенного от 0 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси и C1-C4галогеналкокси;
m представляет собой 0, 1, 2 или 3; и
n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
дополнительно включающий (b) взаимодействие соединения Формулы I с источником R1OH для получения соединения Формулы II.
18. Способ по п. 17, в котором R1 выбран из группы, состоящей из Н; алкила; циклоалкила; алкенила; алкинила; и арила, замещенного от 0 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси и C1-C4галогеналкокси.
19. Способ по п. 17 или 18, в котором стадию (b) проводят в присутствии основания.
20. Соединение Формулы I:
,
в которой
R выбран из группы, состоящей из галогена; алкила; циклоалкила; алкенила; алкинила; алкокси и арила, замещенного от 0 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси и C1-C4галогеналкокси;
m представляет собой 0, 1, 2 или 3; и
n представляет собой 0, 1, 2, 3 или 4;
в которой сумма m и n представляет собой от 1 до 4.
21. Соединение по п. 20, в котором m представляет собой 0 и n представляет собой 1, 2, 3 или 4.
22. Соединение по п. 20 формулы:
.
23. Соединение по п. 20 формулы:
,
в которой R представляет собой арил, замещенный от 0 до 5 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, C1-C4алкила, C1-C4галогеналкила, C1-C4алкокси и C1-C4галогеналкокси; и
n представляет собой 1, 2 или 3.
24. Соединение по п. 20, в котором n представляет собой 1 или 2.
25. Соединение по п. 20 формулы:
26. Способ по п. 17, в котором источник фторид-иона представляет собой фторид калия и стадия (а) осуществляется в присутствии краун-эфира и растворителя.
27. Способ по п. 26, в котором растворитель представляет собой ацетонитрил или сульфолан.
28. Способ по п. 19, в котором основание представляет собой триалкиламиновое основание.
29. Способ по п. 28, в котором триалкиламиновое основание представляет собой триалкиламин.

Документы, цитированные в отчёте о поиске

4-аминопиколинаты и их применение в качестве гербицидов

Авторы

Патентообладатели

Заявители

СПК: A01N43/40 C07D213/55 C07D213/78 C07D213/79 C07D213/803 C07D213/807

МПК: A01P13/00 A01N43/40

Публикация: 2017-08-09

Дата подачи заявки: 2013-07-23

0
0
0
0
Невозможно загрузить содержимое всплывающей подсказки.
Поиск по товарам