Композиции, содержащие циклические пептиды, и способы их применения - RU2555357C2

Чертежи

Описание

Изобретение в общем случае относится к циклическим пептидам и их применению в композициях, в частности, композициях для местного, косметического применения и/или личной гигиены, и композициям, содержащим указанные циклические пептиды.

Разнообразные природные и синтетические пептиды нашли широкое применение в косметических композициях. Типично, пептиды включаются в косметические средства благодаря их функциональным характеристикам, таким, как ингибирование ферментов, противовирусная и противобактериальная активности.

Общие примеры применения пептидов для косметических применений являются известными в литературе, например, WO 2007/100874 и литература, которая там упоминается.

Все публикации, включая патенты и патентные заявки, которые упоминаются в данной заявке, введены сюда как ссылки в своей целостности.

Несмотря на желательность введения пептидов в косметические средства, существуют некоторые недостатки, ассоциированные с их применением. Например, активные пептидные агенты могут страдать от слабой эффективности применения по причине, например, их конформационной гибкости и/или легкости переваривания пептидов протеазами в сайтах предполагаемого воздействия. Кроме того, эффективность может блокироваться по причине^сложности, с которой пептиды транспортируются через оболочки, такие, как кожа, и по причине их слабой растворимости во многих косметических носителях. Кроме того, риск возникновения иммуногенной реакции на пептиды также представляет собой проблему в косметических композициях.

Таким образом, задача изобретения заключается в том, чтобы обеспечить полезные пептиды для косметического применения, обладающие повышенной эффективностью, обеспечить подходящие пептиды для косметического применения, которые, среди прочих, обладают высокой резистентностью к протеолитической деградации, и/или обеспечить выгодные пептиды для косметического применения, которые снижают риск возникновения иммуногенной реакции. Кроме того, задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы обеспечить новые и преимущественно улучшенные композиции, которые предпочтительно обладают лучшим профилем действия, лучшим профилем побочных эффектов и/или улучшенной способностью к обработке.

Таким образом, предпочтительная задача изобретения заключается в том, чтобы обеспечить новые композиции, предпочтительно косметические композиции и/или композиции личной гигиены, включающие указанные полезные пептиды. Новые композиции демонстрируют выгодные свойства, предпочтительно выбранные из группы, состоящей из улучшенной эффективности, более высокой стабильности и/или сниженных иммуногенных реакций.

Циклические пептиды, как описывается в данной заявке, и композиции, содержащие их, являются предпочтительно выгодными или преимущественными в отношении применения в косметике и средствах личной гигиены, а также медицинских продуктах, предпочтительно в косметике и средствах личной гигиены, в частности, тогда, когда они применяются местно. Местно в этом отношении предпочтительно означает то, что циклические пептиды и композиции, содержащие их, в общем случае применяются к поверхности тела человека или животного. Поверхность тела в этой связи предпочтительно включает кожу, волосы, предпочтительно включает корни волосы, и/или слизистые оболочки, предпочтительно, глаза и уши, более предпочтительно кожу и/или волосы. В соответствии с этим, применение композиций для местного использования на коже и/или волосах тела человека или животного, предпочтительно тела человека, является в общем случае предпочтительным. Преимущественно местное применение к определенному участку кожи предполагает воздействие только или в основном на участок, который обрабатывается. Таким образом, местно предпочтительно означает применение, противоположное системному.

Настоящее изобретение, таким образом, относится к композиции, включающей один или более циклических пептидов, предпочтительно один или более циклических пептидов, как описано выше, к получению и применению ее для ухода, сохранения или улучшения общего состояния кожи или волос и для профилактики индуцированных временем и/или светом процессов старения человеческой кожи или волос человека, а также для профилактики и/или лечения кожных заболеваний. Изобретение также относится к композиции, обладающей эффективным содержанием указанного одного или более циклических пептидов. Предпочтительно, изобретение также относится к применению одного или более циклических пептидов для профилактики и/или лечения заболеваний кожи, воспалений, аллергий, раздражений и/или улучшения заживания ран кожи. Предпочтительно, когда циклические пептиды для применения в соответствии с изобретением обладают свойствами модулирования интегрина, более предпочтительно, либо интегриновой антагонистической активностью (то есть, предпочтительно активностью ингибирования интегрина), либо интегриновой агонистической активностью (то есть, предпочтительно активностью стимуляции интегрина) и, в частности, интегриновой антагонистической активностью (то есть, предпочтительно активностью ингибирования интегрина), а также интегриновой агонистической активностью (то есть, предпочтительно активностью стимуляции интегрина). Соответствующий вид модулирующей интегрин активности может предпочтительно подвергаться контролю с помощью соответствующего применяемого циклического пептида и/или его используемого количества/концентрации. Может быть продемонстрировано, что циклические пептиды, предпочтительно циклические пептиды в соответствии с изобретением, демонстрируют интегриновую антагонистическую активность в одном интервале концентрации, предпочтительно в интервале высокой концентрации, и демонстрируют интегриновую антагонистическую активность в другом интервале концентраций, предпочтительно в интервале низких концентраций, например, в соответствии со способом, описанным у Legler и др. J Cell Sci. 2001 Apr;114 (Pt 8): 1545-53) или аналогичными ему способами. Более предпочтительно, когда циклические пептиды в соответствии с изобретением представляют собой лиганды интегринов, выбранных из группы, состоящей из αvβ3, αvβ5, αvβ1, αvβ6, αvβ8 и α2β3 интегринов, и, в частности, выбранных из группы, состоящей из αvβ3 и αvβ5 интегринов. Эти активности могут быть продемонстрированы, например, в соответствии со способом, описанным у J.W.Smith и др. J.Biol. Chem. 265, 12 до 67-1 до 271 (1990), или аналогичным ему способом.

Интегрины представляют собой гетеродимерные трансмембранные рецепторы для внеклеточного матрикса, состоящие из альфа и бета субъединиц. Природные лиганды интегрина включают ламинин, фибронектин и витронектин, но они также включают фибриноген и фибрин, тромбоспондин, ММР-2 и фактор роста фибробластов 2. Интегрины связывают лиганды путем узнавания коротких аминокислотных остатков на наружных незащищенных петлях, в частности, последовательности аргинин-глицин-аспарагиновая кислота (ROD). При лигировании интегрины опосредуют комплекс сигнальных событий, самостоятельно или в комбинации с рецепторами фактора роста, регулируя клеточную адгезию, пролиферацию, выживание и миграцию путем активирования канонических путей, таких, как связанная с интегрином киназа (ILK), протеинкиназа В (PKB/Akt), активированная митогеном протеинкиназа (МАРК), Rac или ядерный фактор каппа В (NF-кВ). В находящихся в состоянии покоя сосудах интегрины взаимодействуют с базальной мембраной, поддерживая, таким образом, состояние покоя сосудов. [Stupp и Ruegg, Journal of Clinical Oncology, том 25, №13 (May 1), 2007: стр.1637-1638].

av интегрины связывают лиганды во внеклеточном матриксе (ЕСМ). Эти лиганды включают коллаген, фибронектин, витронектин, ламинин, тромбоспондин и остеопонтин. Коллагены представляют собой семейство нитчатых белков, и как основной компонент кожи и костей они являются наиболее избыточными белками у млекопитающих. Коллагены служат в качестве противодействующих рецепторов для некоторых (31 и (33 интегринов. Фибриноген, который представляет собой димерный растворимый белок плазмы крови, обладающий важным значением в процессе сворачивания крови, при заживлении ран и воспалении, представляет собой лиганд для интегринов, включающих Мас-1, αXβ2, αllbβ3, и αvβ3 (Berman и др., 2003; Springer и Wang, 2004).

Зависимость развития ангиогенеза от взаимодействия между васкулярными интегринами и белками внеклеточного матрикса является описанной Р.С.Brooks, R.A.Clark и D.A.Cheresh, Science 264. 569-71 (1994).

Возможность ингибирования этого взаимодействия и ассоциированной с этим инициации апоптоза (запрограммированная смерть клеток) ангиогенных васкулярных клеток с помощью циклического пептида является описанной Р.С.Brooks, A.M.Montgomery, M.Rosenfeld, R.A.Reisfeld, T.-Hu, G.Klier и D.A.Cheresh, Cell 79, 1157-64 (1994).

Связывающие ROD интегрины представляют собой необходимые латентные TGF-P1 активаторы в процессе развития и в иммунной системе (Yang, Zhiwei; Mu, Zhenyu; Dabovic, Branka; Jurukovski, Vladimir; Yu, Dawen; Sung, Joanne;

Xiong, Xiaozhong; Munger, John S. Journal of Cell Biology (2007), 176 (6), 787-793 Трансформирующий фактор роста (TGF)-p индуцирует процесс сокращение фибробластов, который является втянутым в заживление ран и образование келоида. Предполагается, что ингибитор активности TGF-P типа I рецепторной киназы может обладать терапевтическим потенциалом для чрезмерного стягивания кожи, как наблюдается при образовании келоида (Hasegawa, Toshio;

Nakao, Atsuhito; Sumiyoshi, Koji; Tsuchihashi, Hitoshi; Ogawa, Hideoki, Journal of Dermatological Science (2005), 39 (1), 33-38.). Таким образом, ингибиторы интегринов связывающих RGD приводят к получению менее активного TGF-β1.

Okigami сообщалось об использовании тамоксифена и кверцетина для местного лечения морщин кожи. При концентрациях 0,1-5% они предотвращают развитие морщин путем ингибирования фибронектина, TGF-, и IGF-I (Okigami, Henry; Okigami, Paulo Takao. Braz. Pedido PI (2006), 9 стр.)

Накопленные подтверждения указывают на то, что интегрины эндотелиальных клеток, которые связываются матриксными белками, ассоциированными с воспалением и заживлением ран, являются вовлеченными в процессы ангиогенеза. Интегрины, содержащие av субъединицу, оказались особенно важными. Для изучения вовлечения этих рецепторов в ангиогенез человека разработана модель ассоциированного с раной ангиогенеза человека при трансплантации кожи человека мышам с тяжелым сочетанным иммунодефицитом (SCID). При использовании этой модели изучалась экспрессия некоторых av интегринов и исследовалась гипотеза о том, что αvβ3 интегрин будет ингибировать ангиогенез у человека во время заживания ран. Эти исследования выявили, что αvβ3, αvβ5 и avp6 интегрины в течение короткого периода времени стимулируются во время раневого ангиогенеза с помощью различных моделей экспрессии и что ингибирование αvβ3 интегрина блокирует образование новых сосудов в процессе заживления ран у человека (Christofidou-Solomidou, Melpo; Bridges, Mark; Murphy, George F.; Albelda, Steven M; Delisser, Horace M. Pulmonary and Critical Care Division, Department of Medicine and Department of Dermatology, University of Pennsylvania Medical Center, Philadelphia, PA, USA. American Journal of Pathology (1997), 151 (4), 975-983.)

Повреждение кожи, например, острое индуцированное УФ повреждение кожи;

может снижаться у субъекта путем введения субъекту, имеющему острое индуцированное УФ повреждение кожи или имеющему риск возникновения такового, агента, который ингибирует VEGF передачу сигнала (WO 2005/097187).

VEGF представляет собой важный фактор роста для микровасклярных и макроваскулярных эндотелиальных клеток, которые включают артерии, вены лимфатические сосуды по всему организму (Leung DW и др., Science 1989; 246:

1306-9). VEGF продуцируется широким разнообразием типов клеток. В коже кератиноциты являются основным источником VEGF (Ballaun С и др., J Invest Dermatol 1995; 104:7-10).

Кожа человека подвергается определенным процессам старения, некоторые из которых являются обусловленными внутренними процессами (хронологическое старение), а некоторые из которых являются обусловленными экзогенными факторами (окружающей средой, например, фотостарение). Кроме того, могут возникать временные или даже длительные изменения картины кожи, такие, как акне, жирная или сухая кожа, кератозы, розовые или красные угри, чувствительность к свету, воспалительные, эритематозные, аллергические или аутоиммунно реактивные реакции, такие, как дерматоз или фотодерматоз.

Экзогенные факторы включают, в частности, солнечный свет или источники искусственной радиации, имеющие сравнимый спектр, а соединения, которые могут образовываться при воздействии радиации, такие, как неопределенные реактивные фотопродукты, которые могут также представлять собой свободные радикалы или ионы. Такие факторы также включают дым сигарет и реактивные соединения, присутствующие в нем, такие, как озон, свободные радикалы, например, свободный радикал гидроксила, атомарный кислород и другие реактивные соединения кислорода или азота, которые приносят вред естественной физиологии и морфологии кожи.

Влияние этих факторов может приводить, среди прочего, к непосредственному повреждению ДНК клеток кожи и коллагена, эластина или молекул глюкозаминогликана внеклеточного матрикса, которые являются ответственными за силу кожи. Кроме того, могут поражаться цепи сигнальной трансдукции, которые прерываются путем активации ферментов, разлагающих матрикс.Важные представители этих ферментов представляют собой металлопротеиназы (ММР, например, коллагеназы, желатиназы и стромелизины), активность которых дополнительно регулируется с помощью ТIМР (тканевые ингибиторы матриксных металлопротеиназ).

Последствия указанных выше процессов старения представляют собой истончение кожи, более слабое сплетение эпидермиса и дермы, а также снижение количества клеток и снабжающих их кровеносных сосудов. Это приводит к образованию мелких и тонких морщинок и морщин, кожа становится жесткой, и могут возникать дефекты пигментов.

Такие же факторы также воздействуют на волосы, где также может возникать повреждение. Волосы становятся ломкими, менее эластичными и тусклыми. Повреждается поверхностная структура волос.

Косметические и дерматологические продукты ухода, которые обладают заявляемыми свойствами для противодействия описанным процессам или сравнимым с ними процессам, или снижают, или вызывают обратное развитие вредных последствий этого, часто отличаются следующими свойствами:

удаление свободных радикалов, антиокислительное воздействие, свойства ингибирования воспаления или увлажнения кожи. Они предотвращают или снижают, среди прочих, активность ферментов, разрушающих матрикс, или регулируют новый синтез коллагена, эластина или протеогликанов. Упомянутые выше процессы старения приводят к истончению кожи, уменьшению сцепления между эпидермисом и дермой, снижению количества клеток, а также к снижению обеспечения кровеносными сосудами. Эти процессы сопровождаются образованием мелких и тонких морщинок и морщин, кожа сморщивается и/или демонстрирует дефекты пигментации.

Эти факторы также влияют на состояние волос, что также имеет результатом повреждение волос, в частности, повреждение поверхности волос, что приводит к ломкости и потере эластичности и блеска волос.

Продукты по уходу и/или косметические продукты со свойствами, которые будут противодействовать описанным или подобным процессам, и/или которые будут вызывать обратное развитие результатов повреждения, часто обеспечивают одно или более из следующих свойств: удаление свободных радикалов, антиокислительное воздействие, противовоспалительное и/или увлажняющее действие. Предпочтительно, они блокируют или снижают активность ферментов, разрушающих матрикс или контролируют de novo синтез коллагена, эластина и/или протеогликанов.

Применение антиоксидантов или агентов, удаляющих свободные радикалы, в косметических композициях является известным как таковое. Так, применение антиокислительного витамина Е в солнцезащитных композициях является привычным. Тем не менее, достигаемый эффект даже в этом случае является более коротким, чем ожидаемый эффект.

Витамин А и производные витамина А, такие, как ретиноевая кислота, ретинол и эстеры ретинола, влияют на дифференциацию эпителиальных клеток и, таким образом, используются для профилактики и лечения многочисленных явлений, которые повреждают состояние кожи, например, было описано его применение против акне, псориаза, старческого кератоза, нарушения окраски кожи и морщин (смотри, например, WO 93/19743 и WO 02/02074).

Однако эффект раздражения кожи ретинолом и его производными также является описанным в литературе (например, WO 94/07462). Эти побочные эффекты ограничивают применение ретинола до узко ограниченных областей, при этом является важным избежать передозировки. Таким образом, существует потребность в активных ингредиентах, которые обладают подобным ретинолу спектром действия, но не имеют описанных побочных эффектов или, по крайней мере, обладают ими в уменьшенной форме.

Благодаря постоянно увеличивающейся потребности в активных ингредиентах для превентивного лечения кожи и волос человека от процессов старения и вредных влияний окружающей среды, задача данного изобретения заключалась в обеспечении новых активных ингредиентов, которые демонстрируют уже упомянутые эффекты изначально, являются в достаточной мере стабильными в отношении окисления и воздействия света и могут быть легко рецептированы. Композиции, полученные с такими веществами, будут также в максимально возможной степени обладать низким раздражающим потенциалом для кожи, в максимально возможной степени обладать позитивным влиянием на связывание воды в коже, сохранять или повышать эластичность кожи и, таким образом, способствовать разглаживанию кожи. Кроме того, они должны предпочтительно создавать приятное кожное ощущение при применении к коже. Предпочтительно, когда активные ингредиенты преимущественно демонстрируют одно или более свойств, выбранных из группы, состоящей из омолаживающих, противовоспалительных, предотвращающих образование морщин свойств и свойства заживления ран. Предпочтительно, они могут использоваться в продуктах для лечения и/или профилактики ломкости капилляров, продуктах для лечения и/или профилактики инфильтрации, продуктах для лечения и/или профилактики псориаза, продуктах для лечения и/или профилактики целлюлита, и/или продуктах для лечения и/или профилактики седых волос.

Циклические пептиды для применения в соответствии с настоящим изобретением представляю собой новые активные ингредиенты. Предпочтительно, циклические пептиды для применения в соответствии с изобретением обладают выгодными свойствами, такими, как улучшенные свойства обработки, свойства улучшенной стабильности и/или предпочтительная активность модуляции интегрина.

Линейные пептиды из экстрактов, полученных из природных источников, или полученных путем синтеза, являются известными как добавки/ингредиенты/ инципиенты в косметических средствах, например, из журнала Brewster Cosmetics&Toiletries 121(11) 20-24 (2006), W007/113356, W007/100874, W007/093839, W007/068998, W005/025505, Huang US 2005226839, US 2005050656 и DE 102006046076.

Однако остов и концевая часть, гетеродетические (пептиды, обладающий, по крайней мере, одной связью между аминокислотами, которая является отличной от эупептидной) и гомодетические (пептиды, у которых все связи между аминокислотами являются пептидными связями) пептиды, циклизация линейных пептидов могут улучшить их стабильность в отношении деградации, действия пептидаз и метаболизма (Bogdanowich-Knipp и др. J Pept Res. 1999 May; 53 (5): 530-41, Li и др. Current Topics in Medicinal Chemistry 2002, 2, 325-341, Hess J. Med. Chem. 2007, 50, 6201-6211, Matsoukas и др. J Med Chem. 2005 Mar 10; 48 (5): 1470-80). В некоторых случаях физико-химическая стабильность даже позволяет осуществлять сублимацию циклического пентапептида (Bodanszky Int J Pept Protein Res. 1983 Nov; 22 (5): 590-6).

Кроме того, циклизация RGD пептидов может разрабатываться для улучшения связывающей аффинности с определенной мишенью, такой, как интегрин, и для достижения селективности для группы мишеней, предпочтительно группы интегринов (Samanen и др. J Med Chem. 1991 Oct; 34 (10): 3114-25, Dechantsreiter и др. J Med Chem. 1999 Aug 12; 42 (16); 3033-40, Heckmann и др. Methods Enzymol. 2007; 426: 463-503).

Интегрины представляют собой суперсемейство, состоящее более чем из 20 гетеродимерных охватывающих клеточные мембраны рецепторов клеточной адгезии, которые связываются с ЕСМ лигандами, лигандами поверхности клеток и растворимыми лигандами (Takada и др. Genome Biol. 2007; 8 (5): 215, Ffrench-Constant и др. Trends Cell Biol. 14 (12) 678-686 (2004), Akiyama Hum Cell. 1996 Sep; 9(3): 181-6).

Зависимый от RGD-лиганда интегрин αvβ3 является известным как такой, который является вовлеченным в несколько патологий, подобных развитию опухоли, ангиогенезу, рестенозу, остеопорозу и воспалительным заболеваниям, сходных с артритом (Le Tourneau Oncology (Williston Park). 2007 Aug; 21 (9 SuppI 3): 21-4, Ellis Am Surg. 2003 Jan; 69 (1): 3-10, Moussa и др. Curr Opin Investig Drugs. 2002 Aug; 3 (8): 1191-5, Hartmann и др. Ехр. Opin. Invest. Drugs 9 (6) 1281-1291 (2000), Tweti и др. Calcif Tissue Int. 2002 Oct; 71 (4): 293-9, Wilder Ann Rheum Dis. 2002 Nov; 61 SuppI 2: ii96-9).

Ингибиторы интегрина αvβ3, известные из клинических исследований, представляют собой антитело BHTaKCHH/MEDI-522 и циклический пентапептид циленгитид (Cai и др. Hum Cell. 1996 Sep; 9 (З): 181-6, Tucker Curr. Opin. Invest. Drugs 4 (6) 722-731 (2003), Nemeth, и др. Cancer Investigation (2007), 25 (7), 632-646).

Структура и функция интегрина αvβ3 является известной более подробно (Arnaout Annual Review of Cell and Developmental Biology 21: 381-410, 2005, J Cell Biol. 2005 Mar 28; 168 (7): 1109-18, Xiong и др. Science. 2002 Apr 5; 296 (5565): 151-5)

Существует несколько растворимых и связанных с матриксом природных лигандов, связывающихся с av-интегринами. Фибриноген, витронектин, фибронектин, остеопонтин и денатурированный коллаген представляют собой примеры таковых (Ruoslahti и др. Cell 44, 517-518 (1986), Hynes Cell 69, 11-25 (1992), Lin и др. J Biol Chem. 1997 Sep 19; 272 (38): 23912-20). Было получено много синтетических лигандов (Cacciary и др. Curr. Med. Chem. 12, 51-70 (2005), Duggan Ехр. Opin. Ther. Patents 10 (9) 1367-1383 (2000))

Один из существующих в природе RGD лигандов для av-интегринов представляет собой LAP, лигирующую часть латентного трансформирующего фактора роста LAP-TGFR. Была описана его роль в активации и высвобождении активного TGFβ (Sheppard Cancer и Metastasis Reviews 24: 395-402, 2005). Кратко, предполагается, что TGFβ должен быть активирован для того, чтобы обладать плейотропной активностью. Активация происходит в результате расщепления LAP пептида, которое локально запускается интегринами, включая αvβ3 и/или αvβ6. Кроме того, αvβ3 взаимодействует с другими рецепторами, такими, как рецепторы факторов роста (например, рецептор VEGF, рецептор PDGF и/или рецептор IGF1). Поскольку TGFβ ассоциируется с фиброзом, предполагается, что фибротические расстройства и/или симптомы фибротических расстройств кожи могут ослабляться с помощью активных модуляторов интегринов αvβ3 и/или αvβ6, предпочтительно, ингибиторов интегринов.

В дополнение к своей ингибиторной активности при достаточно высокой концентрации, RGD лиганды при низкой концентрации были продемонстрированы как такие, которые являются способными активировать интегрины (Legler и др. J Cell Sci. 2001 Apr; 114 (Pt 8): 1545-53). Таким образом, активация зависимых от av-интегрина клеточных процессов с помощью RGD лигандов, предпочтительно выбранных из циклических пептидов в соответствии с изобретением, более предпочтительно циклических пептидов в соответствии с настоящим изобретением, которые включают Arg-Gly-Asp последовательность (также называются как "циклические RGD пептиды" или "cRGD пептиды") при низкой концентрации является возможной. Например, cRGD пептиды, рецептированные для местного применения, могут подвергаться доводке концентрации и дозы для модулирования ангиогенез, или активации TGFβ из его предшественника, облегчая, таким образом, процессы образования рубцов, ран, воспалительные процессы, старение и/или образование морщин.

TGFβ представляет собой плейотропный цитокин и фактор роста, многократно вовлеченный в физиологические и патологические процессы, который передает сигналы через свои рецепторы, TGFβ рецепторные тирозинкиназы и их субстрат, Smad. (Pennington Curr Opin Oncol. 2007 Nov; 19 (6): 579-85). Он играет важную роль в супрессии иммунной системы на периферии для предотвращения иммунного ответа. Семейство TGFp представляет собой регуляторные молекулы с многочисленными влияниями на клеточную пролиферацию, дифференциацию, миграцию и выживание для воздействия на многочисленные биологические процессы, подобные развитию, онкогенезу, фиброзу, заживлению ран, иммунному ответу.

Уменьшение кожного рубцевания было продемонстрировано при использовании нейтрализующего антитела к TGFp (Shah и др. J Cell Sci. 1994 May; 107 (Pt5): 1137-57), J Cell Sci. 1995 Mar; 108 (Pt 3): 985-1002).

Роль TGFβ в заживлении ран является известной (Martin Science. 1997 Apr4; 276(5309): 75-81).

Кроме того, TGFβ является известным по своей функции в цикле волос человека путем супрессии пролиферации эпителиальных клеток и стимуляции синтеза каспаз, и, таким образом, является включенным в катагенный каскад в модели облысения у мужчин. Модуляция TGFβ может, таким образом, отсрочить преждевременное вступление роста волос у мужчин в катагенную фазу (Hibino и др. J Dermatol Sci. 2004 Jun; 35 (1): 9-18).

Ангиогенез, образование сосудистой системы из существующих кровеносных сосудов, описывается десятилетиями (Folkman Nat Rev Drug Discov. 2007 Apr; 6 (4); 273-86, Annu Rev Med. 2006; 57: 1-18, Curr Mol Med. 2003 Nov; 3(7): 643-51, Semin Oncol. 2001 Dec;28 (6): 536-42, Alghisi Endothelium. 2006 Mar-Apr; 13 (2): 113-35, Stupack и др. Curr Top Dev Biol. 2004; 64: 207-38,).

Он представляет собой высоко динамичный и сложный процесс, зависимый от рецепторов фактора роста и рецепторов адгезии. Интегрины представляют собой основные рецепторы адгезии на эндотелиальных клетках, предназначенные для взаимодействия с их внеклеточным окружением. Ингибирование αvβ3 и αvβ5-интегринов было показана как такое, которое нарушает ангиогенез (Eliceiri и др. Curr Opin Cell Biol. 2001 Oct; 13 (5): 563-8, Nisato и др. Angiogenesis. 2003; 6 (2): 105-19, Eliceiri и др. Cancer J. 2000 May; 6 SuppI 3: S245-9).

В коже αv-интегрины также играют важную роль в ангиогенезе (Perruzzi и др. J Invest Dermatol. 2003 Jun; 120 (6): 1100-9).

Кроме того, было продемонстрировано, что некоторые патогены, подобные вирусам, могут использовать взаимодействие с интегринами для размножения клеток. Таким образом, является вероятным, что ингибиторы интегринов могут предотвращать инфекции патогенами через повреждения кожи, когда применяются в композициях для местного применения. Stewart, Phoebe L; Nemerow, Glen R. Cell integrins: commonly used receptors for diverse viral pathogens.

Trends in Microbiology (2007), 15 (11), 500-507. Например, гликопротеин В оболочки вируса герпеса 8 опосредует клеточную адгезию с помощью своей RGD последовательности (Wang и др. J Virol. 2003 Mar; 77 (5): 3131-47). Другие примеры представляют собой: цитомегаловирус человека (Wang и др. Nat Med. 2005 May; 11 (5):515-21), и хантавирус (Gavrilovskaya и др. Nat Med. 2005 May; 11 (5); 515-21).

Приводится специальная ссылка на Simon L.Goodman, Horst Kessler и др., J.Med. Chem. 2002, 45, 1045-1051, Martin Pfaff, Horst Kessler и др., THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, том 269, №32, издание августа 12, стр.20233-20238, 1994, Sally J.DeNardo и др., CANCER BIOTHERAPY & RADIOPHARMACEUTICALS, том 15, №1, 2000, и Wipff, P.-J., Hinz, В., Integrins and the activation of latent transforming growth factor β1-An intimate relationship, Eur. J. Cell Biol. (2008), раскрытие которых в своей полноте введено в данную заявку исключительно в качестве ссылки.

Данное изобретение предпочтительно относится к:

Композиции, предпочтительно композиции для нетерапевтического применения, включающей один или более циклических пептидов и один или более носителей.

Композиции, предпочтительно композиции для местного применения, включающей один или более циклических пептидов и один или более носителей, приемлемых для местного применения.

Понимание термина "пептид" или "пептиды" является известным в области техники. В соответствии с изобретением пептиды являются предпочтительно определяются как амиды, полученные из двух или более (одинаковых или различных) молекул аминокарбоновых кислот (то есть, аминокислот) путем образования ковалентной связи между углеродом карбониловой группы одной с атомом азота другой с формальной потерей воды. Термин обычно применяется к структурам, образованным из α-аминокислот, но он предпочтительно также включает таковые, которые получены из любой аминокарбоновой кислоты или аминокислоты.

Циклические пептиды и способы для получения циклических пептидов являются известными в области техники. В соответствии с изобретением циклические пептиды предпочтительно представляют собой пептиды, в которых мостик или связь образуется между двумя аминокислотами, которые являются частью пептида или составляют пептид. Мостик может образовываться между аминокислотами, обладающими реактивной группой (отличной от аминогруппы и карбоксильной группы, которая является существенной для соответствующей аминокислоты), предпочтительно, такой, как сульфгидрильная группа. В общем случае пептиды, включающие две или более, предпочтительно две аминокислоты, содержащие такую реактивную группу, могут быть циклизованы. Например, пептид, включающий две аминокислоты, которые имеют сульфидную группу, могут быть циклизованы при условиях, когда образуется дисульфидный мостик между сульфидными группами двух аминокислот, содержащих сульфидную группу. Примеры аминокислот, имеющих сульфидную группу и, таким образом, способных к образованию мостика, то есть, дисульфидного мостика, включают, но без ограничения, пеницилламин и цистеин. Пептиды, в которых связи, формирующее кольцо, не являются исключительно пептидными связями (или эупептидными связями в соответствии с IUPAC), предпочтительно называются гетеродетическими циклическими пептидами. В этом случае связи между реактивными группами (отличными от аминогруппы и карбоксильной группы, которые являются существенными для соответствующей аминокислоты), образующими кольцо, предпочтительно называются "мостиком". Альтернативно, пептиды, в которых связи образующие кольцо, являются исключительно пептидными связями (или эупептидными связями в соответствии с IUPAC) предпочтительно называются гомодетическими циклическими пептидами. В соответствии с изобретением могут использоваться как гетеродетические циклические пептиды, так и гомодетические циклические пептиды. В общем случае пептиды, состоящие из трех или более, предпочтительно четырех или более аминокислот, могут быть циклизованы. В принципе, количество аминокислот в циклическом пептиде не ограничивается. Однако нацеленные и специфические препараты циклических пептидов, которые состоят из 30 или более аминокислот, представляют собой комплекс. Дополнительно, во многих случаях предпочтительные свойства, которые являются присущими "меньшим" циклическим пептидам, таким, как циклические пептиды, которые состоят из 4-30 или предпочтительно, 4-20 аминокислот, имеют тенденцию исчезать с увеличением размеров кольца и, таким образом, увеличением количества аминокислот, составляющих указанные циклические пептиды.

В компетенции специалиста в данной области техники является получить циклические пептиды, в равной степени как циклические пептиды, которые исключительно состоят из существующих в природе аминокислот, так и циклические пептиды, включающие неприродные аминокислоты. Например, может использоваться традиционная защита и активация химических групп. Типично, аминогруппа первой аминокислоты защищается с помощью способной к удалению защитной группы для аминогруппы, а карбоксильная группа второй аминокислоты защищается с помощью способной к удалению защитной группы для карбоксильной группы. Приемлемые группы для защиты амина включают, без ограничения, бензоилоксикарбонил (Cbz), трет-бутоксикарбонил (t-Boc), и 9-флуоренилметилоксикарбонил (FMOC). Карбоксильная группа может быть защищена путем образования неустойчивого к кислоте и неустойчивого к основанию эстера, такого, как метиловый, этиловый, бензиловый или триметилсилиловый эстеры. После защиты аминокислот первая и вторая аминокислоты реагируют в приемлемом растворителе, таком, как вода или ДМФ в присутствии in situ активирующего агента, такого, как N.N'-дициклогексилкарбодиимид (DCCI), диизопропилкарбодиимид (DIPCDI) или 1-этил-3-(3'-диметиламинопропил)карбодиимид (EDCI) для осуществления образования пептидной связи. Реактивные остатки боковых цепей любой аминокислоты защищают с помощью защитных групп, таких, как teff-бутил или бензил для ОН и SH; метил, этил, трет-бутил или бензил для карбоксильных групп, 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонил для -NHC(NH₂)=NH группы Агд и тритил для имидазольной группы His. После реакции слияния осуществляют селективное снятие защиты с аминогруппы первой аминокислоты при использовании кислотного гидролиза, при условиях, которые не удаляют защиту с карбоксильной группы второй аминокислоты. Процедуру повторяют с дополнительными аминозащищенными аминокислотами. Твердофазный синтез, такой, как, хорошо известный способ Меррифильда, является особенно полезным для синтеза пептидов в соответствии с изобретением. В общем случае синтез циклических пептидов осуществляют сначала с помощью синтеза линейного пептида с желаемой последовательностью, например, так, как описано выше, после чего осуществляют этап циклизации. Приемлемые способы и условия циклизации линейного пептида в циклический пептид являются известными в области техники.

Введение неприродных аминокислот в пептиды описывается у Hohsaka Т, Sisido M "Введение неприродных аминокислот в белки" Curr. Opin. Chem. Biol. 6: 809-815 (2002); Noren CJ и др. "Общий метод для сайт-специфического введения неприродных аминокислот в белки " Science 244: 182-188 (1989); и Hodgson, David R.W., Sanderson, John M., "Синтез пептидов и белков, содержащих неприродные аминокислоты", Chem. Soc. Rev., 2004, 33, 422-430, раскрытие которых введено в данную заявку в качестве ссылки.

Настоящее изобретение предпочтительно относится к:

Композиции, как описано выше/ниже, где указанный циклический пептид представляет собой гомодетический циклический пептид. Понимание терминов "гомодетический" и "гомодетический циклический пептид" является известным в области техники. В соответствии с изобретение гомодетический циклический пептид предпочтительно представляет собой циклический пептид, в котором кольцо (или остов циклического пептида) состоит только из аминокислотных остатков в пептидной связи (или в эупептидной связи в соответствии с номенклатурой IUPAC).

Композиции, как описано выше/ниже, где указанный циклический пептид состоит из 4-30 аминокислот, предпочтительно 4-20 аминокислот, более предпочтительно 4-15 аминокислот, даже более предпочтительно 4-12 и, в частности, 4-10 аминокислот, выбранных из группы, состоящей из существующих в природе аминокислот и несуществующих в природе аминокислот. Примеры предпочтительных циклических пептидов, предпочтительно гомодетических циклических пептидов, состоят из 4 аминокислот, 5 аминокислот, 6 аминокислот, 7 аминокислот, 8 аминокислот, 9 аминокислот, 10 аминокислот или 12 аминокислот, выбранных из группы, состоящей из существующих в природе аминокислот и несуществующих в природе аминокислот. Примеры существующих в природе аминокислот и несуществующих в природе аминокислот являются приведенными ниже.

Композиции, как описано выше/ниже, где указанный циклический пептид включает одну или более несуществующих в природе аминокислот.

Композиции в соответствии с одним из пунктов 1-4, где указанный циклический пептид включает последовательность Arg-Gly-Asp (или RGD последовательность в однобуквенном коде для аминокислот). В соответствии с изобретением последовательность Arg-Gly-Asp предпочтительно исключительно состоит из соответствующих L-аминокислот, то есть, состоит из L-Arg, L-Gly и L-Asp.

Как используется в данной заявке, термин "аминокислота" предпочтительно предназначен для включения существующих в природе аминокислот, а также несуществующих в природе аминокислот, и предпочтительно также включает любую малую молекулу, имеющую, по крайней мере, одну карбоксильную группу и, по крайней мере, одну первичную или вторичную аминогруппу, способную к образованию пептидной связи. Термин пептид" является предпочтительно предназначенным для включения любой молекулы, содержащей, по крайней мере, одну пептидную связь. Термин "пептид" предпочтительно также охватывает структуры, как определено выше, имеющие один или более линкеров, спейсеров, терминальных групп или групп боковых цепей, которые не являются аминокислотами.

Термины "существующие в природе аминокислоты" и "несуществующие в природе аминокислоты" являются хорошо понятными в области техники.

Однако неисчерпывающий список несуществующих в природе аминокислот, а также существующих в природе аминокислот, может быть предпочтительно найден в "The Peptides", том 5 (1983), Academic Press, Глава VI, под ред. D. С.Roberts и F. Vellacio.

В соответствии с изобретением существующие в природе аминокислоты являются предпочтительно выбранными из группы, состоящей из Gly, Ala, (3-Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gin, Glu, His, lie, Leu, Lys, Met, NIe, Orn, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Туг и Val, и более предпочтительно, исключительно выбранными из их L форм.

В соответствии с изобретением несуществующие в природе аминокислоты являются предпочтительно выбранными из группы, состоящей из:

i) D форм существующих в природе аминокислот, то есть, D форм Gly, Ala, β-Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gin, Glu, His, lie, Leu, Lys, Met, NIe, Orn, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Туг и Val,

ii) N-алкильных производных Gly, Ala, β-Ala, Asn, Asp, Arg, Cys, Gin, Glu, His, lie, Leu, Lys, Met, NIe, Orn, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Туг и Val, предпочтительно включая их D и L формы, и

iii) Lys(Ac), Lys(AcNH₂), Lys(AcSH), Tic, Asp(OR), Cha, Nal, 4-Hal-Phe, гомо-

Phe, Phg, Pya, Abu, Acha, Acpa, Aha, Ahds, Aib, Aos, N-Ac-Arg, Dab, Dap, Deg, hPro, Nhdg, гомо-Phe, 4-Hal-Phe, Phg, Sar, Tia, Tic и Tie, предпочтительно включая их D и L формы;

где

R представляет собой алкил, содержащий 1-18 атомов углерода,

Hal представляет собой F, Cl, Br, I

Ас представляет собой алканоил, содержащий 1-10 атомов углерода, ароил, содержащий 7-11 атомов углерода, или аралканоил, содержащий 8-12 атомов углерода.

Термин "дерматологически приемлемый", как используется в данной заявке, предпочтительно означает, что описанная композиция или компоненты являются приемлемыми для применения в контакте с кожей человека при отсутствии риска токсичности, несовместимости, нестабильности, аллергического ответа и подобных им. Все термины, такие, как "старение кожи", "признаки старения кожи", "местное применение" и подобные им предпочтительно используются в смысле, в котором они обычно и широко используются в области разработки, исследования и маркетинга косметических продуктов и продуктов и личной гигиены.

Термин "косметическая композиция" или предпочтительно более кратко только "композиция" в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно относится к композиции, которая может использоваться для косметических целей, целей гигиены и/или в качестве основы для доставки одного или более фармацевтических ингредиентов. Также является возможным, когда эти композиции используются для двух или более таких целей одновременно. Таким образом, термины "косметическое средство", "косметическая композиция" и/или "композиция", как используется в данной заявке, предпочтительно включают без ограничения, помаду, тушь для ресниц, румяна, тональный крем, тени, карандаш для подведения глаз, карандаш для контура губ, блеск для губ, пудру для лица и пудру для тела, солнцезащитный фильтр и отражатель для ультрафиолетовых лучей, лак для ногтей, пенку для волос, аэрозоли, гели для укладки волос, средство для ухода за ногтями, в какой-либо одной из форм, кремов, лосьонов, гелей, мазей, эмульсий, коллоидных растворов, растворов, суспензий, прессованных порошковых продуктов, твердых веществ, карандашей, распыляемых композиций, наносимых кисточкой композиций и подобных им. "Продукты личной гигиены" предпочтительно включают, без ограничения, гели для ванны и душа, шампуни, кондиционеры, кремы-ополаскиватели, краски для волос и продукты для окрашивания, несмываемые кондиционеры, солнцезащитные фильтры и отражатели для ультрафиолетовых лучей, бальзамы для губ, кондиционеры для кожи, кольдкремы, увлажнители, лаки для волос, мыло, скрабы для тела, отшелушивающие средства, агенты, сужающие поры, средства для удаления волос и растворы для перманентной завивки, композиции против перхоти, композиции против потливости и дезодоранты, продукты для бритья, до бритья и после бритья, увлажнители, дезодорирующие средства, кольдкремы, косметические очищающие средства, гели для кожи, ополаскиватели, либо в твердой, порошковой, жидкой форме, в форме, крема, геля, мази, лосьона, эмульсии, коллоидных растворов, растворов, суспензий или в другой форме. "Фармацевтические препараты" в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно включают, без ограничения, носители для дерматологических целей, включая местное и трансдермальное применение фармацевтически активных ингредиентов. Такие могут быть в форме гелей, пластырей, кремов, назальных аэрозолей, мазей, лосьонов, эмульсий, коллоидных растворов, растворов, суспензий, порошков и подобных им. Композиции в соответствии с изобретением предпочтительно включают косметические средства, продукты личной гигиены и фармацевтические препараты.

Термины "старение кожи" или "признаки старения кожи" предпочтительно включают, но без ограничения, все внешне видимые и тактильно ощущаемые проявления, а также другие макро- и микроэффекты, вызванные старением кожи. Такие признаки могут индуцироваться или вызываться внутренними факторами или внешними факторами, например, хронологическим старением и/или загрязнением окружающей среды. Эти признаки могут быть результатом процессов, которые предпочтительно включают, но без ограничения, развитие структурных нарушений, таких, как морщины и грубые глубокие морщины, мимические морщины, мелкие трещинки, неровности кожи, расширенные поры (например, ассоциированные с аднексальными структурами, такими, как протоки потовых желез, сальные железы или волосяные фолликулы), или шероховатость или покраснение кожи, потеря эластичности кожи (потеря и/или нарушение образования функционального кожного эластина), обвисание (включая мешки под глазами и "двойной" подбородок), потеря плотности кожи, потеря натяжения кожи, потеря восстановления кожи после деформации, изменение цвета (включая (черноту) под глазными впадинами), покрывание пятнами, землистая окраска, появление гиперпигментированных участков кожи, таких, как старческие пятна и лентиго, кератозы, патологическая дифференциация, гиперкератинизация, дегенеративное изменение эластической ткани, разрушение коллагена и другие гистологические изменения в роговом слое, дерме, эпидермисе, системе сосудов кожи (например, телеангиэктазия или сосуды в форме паутины) и подлежащих тканях, в частности тех, которые близко прилегают к коже. Особенно предпочтительные в соответствии с настоящим изобретением признаки старения кожи представляют собой морщины, и композиции в соответствии с настоящим изобретением являются в некоторых воплощениях полезными для борьбы морщинами, их лечения или предотвращения.

Как используется в данной заявке, профилактическое регулирование состояния кожи предпочтительно включает отсрочку, минимизацию и/или предотвращение видимых и/или тактильно ощущаемой неоднородности кожи (например, неровности в текстуре кожи, которые могут быть определены визуально или на ощупь), включая признаки старения кожи.

Как используется в данной заявке, терапевтическое регулирование состояния кожи предпочтительно включает улучшение, например, уменьшение, минимизацию и/или сглаживание неровностей кожи, включая признаки старения кожи. Некоторые из продуктов получают при использовании композиции в соответствии с настоящим изобретением, и, несомненно, композиции сами по себе могут использоваться для профилактического или терапевтического регулирования состояния кожи.

Некоторые из продуктов и композиции в соответствии с настоящим изобретением являются полезными для улучшения внешнего вида и/или самочувствия кожи, демонстрирующей признаки старения кожи. Например, предпочтительные композиции в соответствии с настоящим изобретением являются полезными для регулирования внешних признаков состояния кожи путем обеспечения немедленного улучшения внешнего вида после применения композиции к коже. В общем случае, композиции в соответствии с настоящим изобретением, которые дополнительно содержат материал в форме частиц, будут наиболее полезными для обеспечения немедленного визуального улучшения.

Некоторые из композиций в соответствии с настоящим изобретением могут также обеспечивать дополнительные преимущества, включая стабильность, отсутствие значительного (не приемлемого для потребителя) раздражения кожи, противовоспалительная активность и хорошая эстетика.

В некоторых предпочтительных аспектах настоящее изобретение является полезным для улучшения физиологического состояния и/или физического внешнего вида кожи человека, в частности, для снижения признаков старения кожи, которые вызываются воздействием солнца, физическим и гормональным стрессом, трением, пищевыми воздействиями и другими подобными причинами. Композиции могут часто использоваться для предотвращения признаков старения и/или для их лечения для того, чтобы предоставить возможность потребителю, который их использует, иметь более молодой внешний вид.

Предпочтительные циклические пептиды в соответствии с изобретением представляют собой циклические пептиды в соответствии с формулой 1

Цикло-(Аrg-Glу-Аsр-Ω) I,

где

Ω представляет собой аминокислотную субпоследовательность, включающую одну или более аминокислот, выбранных из группы, состоящей из L- и D-форм:hPro, Ahds, Aos, Nhdg, Acha, Aib, Acpa, Tie, Gly, Ala, β-Ala, Asn, Asp, Asp(OR), Arg, Cha, Cys, Gin, Glu, His, lie, Leu, Lys, Lys(Ac), LysCAcNhh), Lys(AcSH), Met, Nal, Nie, Orn, Phe, 4-Hal-Phe, гомо-Phe, Phg, Pro, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Trp, Туr или Val,

и их N-алкильных производных,

где

R представляет собой алкил, содержащий 1-18 атомов углерода,

Hal представляет собой F, Cl, Вr, I,

Ас представляет собой алканоил, содержащий 1-10 атомов углерода, ароил, содержащий 7-11 атомов углерода, или аралканоил, содержащий 8-12 атомов углерода,

и их соли и сольваты.

В циклическом пептиде в соответствии с формулой l

Ω предпочтительно состоит из 1-20 аминокислот, как определено выше/ниже, более предпочтительно состоит из 1-10 аминокислот, как определено выше/ниже, даже более предпочтительно состоит из 1-6 аминокислот, как определено выше/ниже, и, в частности, состоит из 1, 2, 3 или 4 аминокислот, как определено выше/ниже.

В циклическом пептиде в соответствии с формулой

Ω в частности, предпочтительно состоит из двух аминокислот, как определено выше/ниже.

Предпочтительные циклические пептиды в соответствии с изобретением представляют собой циклические пептиды формулы la

Цикло-(Аrg-Glу-Аsр-Х-Y) la,

в которой

Х представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из Cha, Nal, Phe, 2-R¹-Phe, S-R¹-Phe, 4-R¹-Phe, гомо-Phe, Phg, Thi, Trp, Туr и производных Туr, где ОН группа может быть этерифицированной с помощью алкильных радикалов, содержащих 1-18 атомов углерода, предпочтительно включая как их D, так и L формы, более предпочтительно состоит из их D или L форм и, в частности, состоит из их D форм,

R¹ представляет собой NH2, NO₂, I, Br, Cl, F, алкил, имеющий 1-18 атомов углерода, Аr, Аr-O или³H, Аr представляет собой фенил, который может быть необязательно однократно или двукратно замещенным NH₂, NO₂, I, Br, Cl, F, алкил, имеющий 1-6 атомов углерода, или³H,

Y представляет собой аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из Gly, производных Gly, в которых α N-атом замещается R², производных Gly, в которых α-С атом замещается R³ и/или R⁴, и производных Gly, в которых оба α N-атом замещается R² и α С-атом замещается R³ и/или R⁴, при условии, что Gly замещается, по крайней мере, однократно указанным выше образом,

предпочтительно включая как их D, так и L формы, более предпочтительно состоит из их D или L форм и, в частности, состоит из их L форм,

R², R³,

или R⁴ каждый является независимо от другого алкилом, имеющим 1-18 атомов

углерода, или также

R² и R³

или

R³ и R⁴ в каждом случае вместе представляют собой иным образом разветвленную цепь алкилена, имеющую 3-18 атомов углерода, так, что в ней α N атом и α С атом вместе с цепью алкилена, или только α С атом с цепью алкилена, образуют кольцо,

и производные указанных аминокислот, предпочтительно выбранные из группы, состоящей из N-алкильных производных указанных аминокислот, предпочтительно N-С1-С4-алкильных производных указанных аминокислот, β-эстеров аспарагиновой кислоты и N-гуанидинацильных производных аргинина, и их физиологически приемлемые соли и сольваты.

Сокращенные обозначения остатков аминокислот, приведенных выше и ниже, представляют остатки следующих аминокислот:

Abu 4-аминомасляная кислота

Асhа α-аминоциклогексанкарбоновая кислота

Асра α-аминоциклопентанкарбоновая кислота

Aha 6-аминокапроновая кислота

Ahds 16-аминогексадекановая кислота

Aib 3-аминоизомасляная кислота

Ala аланин

Aos 8-аминооктановая кислота

Asn аспарагин

Asp аспарагиновая кислота

Asp(OR) аспарагиновая кислота (β эстер)

Агд аргинин

N-Ac-Аrg N-гуанидиноациларгинин

Cha 3-циклогексилаланин

Dab 2,4-диаминомасляная кислота

Dap 2,3-диаминопропионовая кислота

Deg диэтилглицин

Gin глутамин

Glu глутаминовая кислота

Gly глицин

hPro гомопролин=пипеколиновая кислота

His гистидин

Не изолейцин

Leu лейцин

Lys лизин

Nal 3-(2-нафтил)аланин

Nhdg N-гексадецилглицин

NIe норлейцин

Phe фенилаланин

гoмoPhe гомофенилаланин

4-Hal-Phe 4-галофенилаланин

Phg фенилглицин

Pro пролин

Sar саркозин (N-метилглицин)

Tia 3-(2-тиенил)аланин

Tic тетрагидроизохинолин-3-карбоновая кислота

Thr треонин

Tie трет-лейцин(С_α-трет-бутилглицин)

Тrр триптофан

Туr тирозин

Val валин.

Кроме того, значения приведенных ниже условных сокращений являются следующими:

ВОС трет-бутоксикарбонил

Bzl бензил

DCCI дициклогексилкарбодиимид

ДМФ диметилформамид

EDCI М-этил-М'-(3-диметиламинопропил)карбодиимид х НСl

Et этил

Fmoc 9-флуоренилметоксикарбонил

HOBt 1-гидроксибензотриазол

Me метил

Mtr 4-метокиси-2,3,6-триметилфенилсульфонил

NMe N-метилированная α-аминогруппа

OBut трет-бутиловый эстер

ОМе метиловый эстер

OEt этиловый эстер

РОА феноксиацетил

TBTU 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторборат

ТФУ трифторуксусная кислота.

Тогда, когда упомянутые выше аминокислоты могут возникать в ряде энантиомерных форм, то все эти формы, а также их смеси (например, DL форм) включаются выше и ниже, например, в качестве составляющих соединений формулы I. Аминокислоты, например, как составляющие соединений в соответствии с формулой I, могут также обеспечиваться с приемлемыми защитными группами, которые являются известными сами по себе.

Выше и ниже, радикалы Х и Y имеют значения, приведенные в случае формул Iа и Ib, если четко не указано иное. Буквы, используемые для указанных радикалов Х и Y, предпочтительно не имеют ничего, соответствующего однобуквенному коду для аминокислот.

По отношению к циклическим пептидам в соответствии с изобретением, аминокислотам и/или производным аминокислот, в частности, N-алкильным производным указанных аминокислот, алкил является предпочтительно выбранным из метила, этила, изопропила, н-бутила, втор-бутила и трет-бутила. Однако алкил, кроме того, также предпочтительно является выбранным из н-пентила, изопентила, неопентила, н-гексила, н-гептила, н-октила, н-нонила, н-децила и н-гексадецила.

В циклических пептидах в соответствии с формулами 1а- Х предпочтительно представляет собой Рпе, также предпочтительно D-Phe, но также Рhе(4-Наl), в частности, Phe(4-F) или Рhе(4-Сl) и гомо-Рhе или Phg, D формы также являются в равной степени предпочтительными.

В циклических пептидах в соответствии с формулами la-le, Y предпочтительно представляет собой остаток гидрофобной аминокислоты, предпочтительно остаток гидрофобной аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из Gly, Ala, Val, Leu, NIe, lie и Acha.

Изобретение относится, в частности, к таким соединениям формулы I, в которых, по крайней мере, один из упомянутых радикалов имеет одно из упомянутых выше предпочтительных значений.

Предпочтительная группа циклических пептидов в соответствии с изобретением представляет собой циклические пептиды формулы подформулы 1b,

цикло-(Аrg-Glу-Аsр-Х-У) 1b,

в которой

Х является выбранным из группы, состоящей из D-Phe, Phe, D-гомоРПе, roMoPhe, D-Phg, Phg, Phe(4-F), D-Phe(4-F), D-Phe(4-CI) и Phe(4-CI); и

Y является выбранным из группы, состоящей из NIe, hPro, Ahds, Aos, Nhdg, Acha, Aib, Acpa, Tie, Ala, Leu или lie, где dhl формы являются в равной степени предпочтительными,

и их соли и сольваты.

Даже еще более предпочтительная группа циклических пептидов в соответствии с изобретением представляет собой циклические пептиды формулы подформулы 1 с,

цикло-(Аrg-Glу-Аsр-Х-У) 1с,

где

Х является выбранным из группы, состоящей из D-Phe или Phe, и

Y является выбранным из группы, состоящей из Ahds, hPro, Aos, Nhdg, Acha, Aib, Acpa или Tie, D и L формы являются в равной степени предпочтительными,

и их соли и сольваты.

Дополнительная предпочтительная группа циклических пептидов в соответствии с изобретением представляет собой циклические пептиды формулы подформулы Id,

цикло-(nArg-nGly-nAsp-nX-nY) Id,

где

Х и Y в каждом случае независимо друг от друга представляют собой: Gly, Ala, β-Ala, Asn, Asp, Asp(OR), Arg, Cha, Cys, Gin, Glu, His, lie, Leu, Lys,

Lys(Ac), Lys(AcNH₂), Lys(AcSH), Met, Nal, NIe, Orn, Phe, 4-Hal- Phe, гомо-

Phe, Phg, Pro, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Trp, Туr или Val, где аминокислотные

остатки могут также быть дериватизованными,

R представляет собой алкил, имеющий 1-18 атомов углерода,

Hal представляет собой F, CI, Вг, I,

Ас представляет собой алканоил, имеющий 1-10 атомов углерода, ароил, имеющий 7-11 атомов углерода, или аралканоил, имеющий 8-12 атомов углерода,

n означает отсутствие заместителя или означает заместитель на α-аминогруппе соответствующего аминокислотного остатка, выбранный из группы, состоящей из алкильных радикалов R, бензила и аралкильных радикалов, имеющих 7-18 атомов углерода,

при условии, что по крайней мере, один аминокислотный остаток имеет заместитель n и с дополнительным условием, что в том случае, если вовлечены остатки оптически активных аминокислот и аминокислотные производные,то включаются как D, так и L формы, и их соли и сольваты.

Более предпочтительная группа циклических пептидов в соответствии с формулой Id представляет собой циклические пептиды формулы Ie,

цикло-(nArg-nGly-nAsp-nX-nY) Ie,

где

Х и Y в каждом случае независимо друг от друга представляют собой Gly, Ala, β-Ala, Asn, Asp, Asp(OR), Arg, Cha, Cys, Gin, Glu, His, lie, Leu, Lys, Lys(Ac), Lys(AcNH₂), Lys(AcSH), Met, Nal, NIe, Orn, Phe, 4-Hal-Phe, гомо-Phe, Phg, Pro, Pya, Ser, Thr, Tia, Tic, Trp, Туг или Val,

R представляет собой алкил, имеющий 1-18 атомов углерода,

Hal представляет собой F, Cl, Br, I,

Ac представляет собой алканоил, имеющий 1-10 атомов углерода, ароил, имеющих 7-11 атомов углерода, или аралканоил, имеющий 8-12 атомов углерода,

n означает атом водорода или представляет собой С1-С4-алкильный радикал на альфа-аминогруппе соответствующего аминокислотного остатка,

при условии, что, по крайней мере, на одном аминокислотном остатке п представляет собой С1-С4-алкильный радикал, и что в том случае, если вовлечены остатки оптически активных аминокислот и аминокислотные производные, то включаются как D, так и L формы, и их соли и сольваты.

Предпочтительно, когда циклический пептид формулы I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Ie не является цикло-(Аrg-Glу-Аsр-NМе-Рhе-Сly).

В циклических пептидах в соответствии с изобретением, которые включают последовательность Arg-Gly-Asp, все аминокислотные остатки Arg, Gly и Asp являются предпочтительно присутствующими в природной L конфигурации.

Дополнительная предпочтительная группа соединений может быть выражена формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Ie, более предпочтительно формулами Ia, Ib, Ic, Id и/или Ie, в которых только один из аминокислотных остатков Х или Y является присутствующим в D форме, в то время как другие находятся в L конфигурации.

Кроме того, особое предпочтение отдается физиологически совместимым солям соединений, которые подпадают под одну или более формул I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Ie.

Дополнительная предпочтительная группа соединений может быть выражена подформулой Iс, которая соответствует подформулам 1а и 1b и формуле I, но в которой только один из аминокислотных остатков Х или Y является присутствующим в D форме, в то время как другие находятся в L конфигурации.

Кроме того, особое предпочтение отдается физиологически совместимым солям соединений, которые подпадают под одну или более формул I, la, Ib, Iс, Id и/или 1е.

Циклические пептиды в соответствии с изобретением и, в частности, циклические пептиды в соответствии с I, Ia, Ib, Ic, Id и/или 1е, а также исходные материалы для их получения предпочтительно получают с помощью известных способов, предпочтительно так, как описывается в литературе (например, в стандартных работах, таких, как Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Способы органической химии], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), в частности, при условиях реакции, которые являются известными и приемлемыми для указанных реакций. В этом контексте применение может также осуществляться с известными вариантами, которые не упомянуты подробно в данной заявке.

Если это является желательным, то исходные вещества могут также быть получены in situ, так, что они не изолируются из реакционной смеси, а немедленно вступают в дальнейшую реакцию с образованием циклических пептидов в соответствии с изобретением и, в частности, циклических пептидов в соответствии с формулой I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе. Циклические пептиды в соответствии с изобретением и, в частности, циклические пептиды в соответствии с формулой I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе могут быть получены путем высвобождения их из их функциональных производных путем сольволиза, в частности, гидролиза или путем гидрогенолиза.

Предпочтительные исходные материалы для сольволиза или гидрогенолиза являются такими, которые содержат приемлемые защищенные амино и/или гидроксильные группы вместо одной или более свободных амино и/или гидроксильных групп, предпочтительно такими, которые несут защитную группу для аминогруппы вместо атома водорода, который присоединяется к атому азота, примерами являются такие, которые соответствуют формуле I, но которые вместо NH₂ группы содержат NHR' группу (где R' представляет собой группу для защиты аминогруппы, например, ВОС или CBZ).

Другие предпочтительные исходные материалы являются такими, которые несут защитную группу вместо атома водорода гидроксильной группы, например, те, что соответствуют формуле I, но содержат, вместо гидроксифенильной группы, R”O-фенильную группу (где R" представляет собой защитную группу для гидроксила).

Является также возможным для двух или более идентичных или различных защищенных аминогрупп и/или гидроксильных групп присутствовать в молекуле исходного материала. Если присутствующие защитные группы отличаются друг от друга, то во многих случаях они могут селективно удаляться.

Выражение "защитная группа для аминогруппы" является в общем случае известным и относится к группам, которые являются приемлемыми для защиты (для блокирования) аминогруппы от химических реакций, но которые могут быть легко удалены после осуществления желаемой химической реакции в других положениях молекулы. Такие типичные группы представляют собой, в частности, незамещенные или замещенные ацильную, арильную, аралкоксиметильную или аралкильную группы. Поскольку защитная группа для аминогрупп удаляется после осуществления желаемой реакции (или последовательностей реакций), то их природа и размер в этом отношении не являются важными; однако предпочтение отдается тем, которые имеют 1-20, в частности, 1-8, атомов углерода. Термин "ацильная группа" интерпретируется в своем широком смысле в связи с настоящим процессом. Он включает ацильные группы, имеющие происхождение от алифатических, аралифатических, ароматических или гетероциклических карбоновых кислот или сульфоновых кислот и, в частности, алкоксикарбонильных, арилоксикарбонильных и, прежде всего, аралкоксикарбонильных групп.Примеры таких ацильных групп представляют собой алканоил такой, как ацетил, пропионил, бутирил; аралканоил, такой, как фенилацетил; ароил, такой, какбензоил или толуоил; арилоксиалканоил, такой, как РОА; алкоксикарбонил, такой, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонил, БОС, 2-йодэтоксикарбонил; аралкилоксикарбонил, такой, как CBZ ("карбобензокси"), 4-метоксибензилоксикарбонил, FMOC; и арилсульфонил, такой, как Mtr. Предпочтительная защитная группа для аминогрупп представляет собой ВОС и Mtr, а также CBZ, Fmoc, бензил и ацетил.

Выражение "защитная группа для гидроксила" также является в общем случае известным и относится к группам, которые являются приемлемыми для защиты гидроксильной группы от химических реакций, но которые могут быть легко удалены после осуществления желаемой химической реакции в других положениях молекулы. Такие типичные группы представляют собой вышеупомянутые незамещенные или замещенные арильные, аралкильные или ацильные группы, а также алкильные группы. Природа и размер защитной группы для гидроксилов не являются критическими, поскольку они удаляются после осуществления желаемой реакции или последовательностей реакций;

предпочтение отдается группам, которые имеют 1-20, в частности, 1-10, атомов углерода. Примеры защитной группы для гидроксилов включают бензил, п-нитробензоил, п-толуолсульфонил, трет-бутил и ацетил, при этом особое предпочтение отдается бензилу и трет-бутилу. Группы СООН в аспарагиновой кислоте и глутаминовой кислоте являются предпочтительно защищенными в форме их трет-бутиловых эстеров (например, Asp(OBut)).

Функциональные производные циклических пептидов в соответствии с изобретением и, в частности, циклических пептидов в соответствии с формулой I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Ie, которые используются в качестве исходных материалов, могут быть получены с помощью традиционных способов аминокислотного и пептидного синтеза, как описывается, например, в патентных заявках и упомянутых стандартных работах, включая, например, твердофазный способ в соответствии с Меррифильдом (B.F.Gysin и R.B.Merrifield, J.Am.Chem. Soc. 94,3102ff.(1972)).

Высвобождение соединений циклических пептидов в соответствии с изобретением и, в частности, циклических пептидов в соответствии с формулой I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Ie из их функциональных производных предпочтительно осуществляют в зависимости от используемой защитной группы, с помощью, например, сильных кислот, приемлемым образом с помощью ТФУ или перхлорной кислоты, но также с помощью других сильных неорганических кислот, таких, как хлористоводородная кислота или серная кислота, сильных органических карбоновых кислот, таких, как трихлоруксусная кислота, или сульфоновых кислот, таких, как бензол- или п-толуолсульфоновая кислота. Присутствие дополнительного инертного растворителя является возможным, но не всегда необходимым. Приемлемые инертные растворители предпочтительно представляют органические, например, карбоновые, кислоты, такие, как уксусная кислота, этер, такой, как тетрагидрофуран или диоксан, амиды, такие, какДМФ, галогенированные углеводороды, такие, как дихлорметан, а также спирты, такие, как метанол, этанол или изопропанол, и воду. Также приемлемыми являются смеси упомянутых выше растворителей. ТФУ предпочтительно используется в избытке без прибавления дополнительного растворителя, перхлорная кислота в форме смеси уксусной кислоты и 70% перхлорной кислоты в соотношении 9:1. Температуры реакции для расщепления целесообразно составляет от приблизительно 0 до приблизительно 50°; является предпочтительным осуществлять реакцию при температуре от 15 до 30° (комнатная температура).

Группы ВОС, OBut и Mtr могут удаляться, например, предпочтительно при использовании ТФУ в дихлорметане или с помощью приблизительно 3-5 N HCI в диоксане при температуре 15-30°, в то время, как FMOC группа может быть удалена с помощью приблизительно 5-50% раствора диметиламина, диэтиламина или пиперидина в ДМФ при 15-30°.

Защитные группы, которые могут удаляться путем гидрогенолиза (например, CBZ или бензила), могут быть удалены, например, путем обработки водородом в присутствии катализатора (например, катализатора на основе благородного металла, такого, как палладий, предпочтительно, на подложке, такой, как древесный уголь). Приемлемые растворители в этом контексте являются такими, как упомянуто выше, в частности, например, спиртами, такими, как метанол или этанол или амидами, такими, как ДМФ. Гидрогенолиз осуществляют, как правило, при температурах приблизительно от 0 до 100° и при давлениях приблизительно от 1 до 200 бар, предпочтительно при 20-30° и 1-10 бар. Гидрогенолиз CBZ группы, например, легко осуществляется при использовании 5-10% Pd-C в метаноле или при использовании формиата аммония (вместо Hz) на Pd-C в метаноле/ДМФ при 20-30°.

Циклические пептиды в соответствии с изобретением и, в частности, циклические пептиды в соответствии с формулой I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Ie могут также быть получены путем циклизации линейных пептидов, обладающих такой же аминокислотной последовательностью, что и желаемый циклический пептид, предпочтительно при условиях пептидного синтеза. В этом случае реакцию целесообразно осуществлять в соответствии с обычными способами пептидного синтеза, как описано, например, у Houben-Weyl, 1-е., том 15/II, стр.1 - 806(1974).

Реакцию предпочтительно осуществляют в присутствии дегидрирующего вещества, например, карбодиимида, такого, как DCCI или EDCI, и дополнительного пропанфосфонового ангидрида (смотри Angew. Chem. 92, 129 (1980)), дифенилфосфорилового азида или 2-этокси-N-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолина, в инертном растворителе, например, галогенированном углеводороде, таком, как дихлорметан, этер, такой, как тетрагидрофуран или диоксан, в амиде, таком, какДМФ или диметилацетамид, нитриле, таком, как ацетонитрил, или в смеси этих растворителей при температурах приблизительно от -10 до 40°, предпочтительно от 0 до 30°. Для того, чтобы улучшить внутримолекулярную циклизацию при внутримолекулярном пептидном связывании, является целесообразным работать в разведенных растворах (принцип разведения).

Вместо линейных пептидов, имеющих такие же аминокислотные последовательности, что и желаемый циклический пептид, приемлемые реактивные производные указанных линейных пептидов могут также использоваться в реакции, например, такие, в которых реактивные группы косвенным образом блокируются защитными группами. Указанные линейные пептиды могут использоваться, например, в форме своих активированных эстеров, которые целесообразным образом получают in situ, например, путем добавления HOBt или N-гидроксисукцинимида.

Исходные материалы для производства циклических пептидов являются либо новыми, коммерчески доступными, либо они могут быть легко получены с помощью способов, известных в области техники. В любом случае, они могут предпочтительно быть получены с помощью известных способов, например, упомянутых выше способов пептидного синтеза и удаления защитных групп.

Дериватизация циклопептида, который, по сути, соответствует соединению формулы I, la, Ib, Ic, Id и/или Iе, предпочтительно также достигается с помощью способов, которые известны как таковые, как является известным для алкилирования аминов, эстерификации карбоновых кислот или нуклеофильного замещения при алифатических атомах углерода, и описывается в учебнике по органической химии, например, J.March, Adv.Org.Chem., John Wiley & Sons N.Y. (1985).

Основание циклического пептида в соответствии с изобретением и, в частности, циклического пептида в соответствии с формулой I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Ie может быть превращено в соответствующую соль присоединения кислоты при использовании кислоты. Приемлемые кислоты для этой реакции представляют собой, в частности, такие, которые обеспечивают получение физиологически приемлемых солей. Таким образом, могут использоваться неорганические кислоты, примеры представляют собой серную кислоту, азотную кислоту, галогенводородные кислоты, такие, как хлористоводородная кислота или бромистоводородная кислота, фосфорную кислоту, такую, как ортофосфорная кислота, сульфаминовую кислоту, а также органические кислоты, в частности, алифатические, алициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические моно- или полиосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например, муравьиную кислоту, уксусную кислота, пропионовую кислота, пивалевую кислоту, диэтилуксусную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, пимелиновую кислоту, фумаровую кислоту, малеиновую кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, яблочную кислоту, бензойную кислоту, салициловую кислоту, 2- или 3-фенилпропионовую кислоту, лимонную кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислота, никотиновую кислоту, изоникотиновую кислоту, метан- или этансульфоновую кислоту, этандисульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, нафталин-моно- и -дисульфоновые кислоты, лаурилсерную кислоту. Могут использоваться соли с физиологически приемлемыми кислотами, например, пикраты, для изоляции и/или очистки соединений формулы I.

Альтернативно, кислота циклического пептида в соответствии с изобретением и, в частности, кислота циклического пептида в соответствии с формулой I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе может традиционно превращаться физиологически приемлемые соли металла или аммония путем реакции с основанием. Особенно приемлемые соли в этом контексте представляют собой соли натрия, калия, магния, кальция и аммония, а также соли замещенного аммония, например, диметил-, диэтил- или диизопропиламмония, соли моноэтанол-, диэтанол- или триэтаноламмония, соли циклогексиламмония, соли дициклогексиламмония, соли дибензилэтилендиаммония, а также, например, соли с N-метил-О-глюкамином или с аргинином или лизином.

Предпочтительные циклические пептиды для всех аспектов в соответствии с настоящим изобретением предпочтительно являются выбранными из группы, состоящей из циклических пептидов в соответствии с формулой I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, более предпочтительно, выбранными из группы, состоящей из циклических пептидов в соответствии с формулой Iа, Ib, Ic и/или Id, даже более предпочтительно, выбранными из группы, состоящей из циклических пептидов в соответствии с формулой Ib, Ic и/или Iе, и, в частности, предпочтительные выбранными из группы, состоящей из циклических пептидов в соответствии с формулой Ic.

Предпочтительный циклический пептид для всех аспектов в соответствии с настоящим изобретением представляет собой цикло-(Аrg-Gly-Аsр-DРhе-Асhа, и/или его соль или сольват.

Циклические пептиды в соответствии с изобретением и, в частности, циклические пептиды в соответствии с формулой I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе обладают очень ценными свойствами. В частности, они действуют как ингибиторы интегринов, в контексте чего они предпочтительно модулируют и, в частности, предпочтительно ингибируют взаимодействие рецепторов β₃- или β₅-интегрина слигандами. Соединения являются предпочтительно особенно активными в случае интегринов аурз, avRs и/или ацрз, но также по отношению к рецепторам avβ₁, ауβ₆- и/или ауβ₈- рецепторам. Такие воздействия могут быть продемонстрированы, например, в соответствии со способом, описанным J.W.Smith и др. in J.Biol. Chem. 265. 12267-12271 (1990). Кроме того, они обладают противовоспалительными эффектами.

Зависимость развития ангиогенеза от взаимодействия между васкулярными интегринами и белками внеклеточного матрикса является описанной Р.С.Brooks, R.A. dark и D.A. Cheresh in Science 264, 569-71 (1994).

Возможность ингибирования такого взаимодействия является описанной Р.С.Brooks, A.M.Montgomery, M.Rosenfeld, R.A.Reisfeld, T.-Hu, G.Klier и D.A.Cheresh in Cell 79, 1157-64 (1994).

Проангиогенная активность, предпочтительно опосредованная интегринами, циклическими пептидами в соответствии с изобретением предпочтительно приводит к уменьшению морщин кожи, к потемнению волос и/или ускорению заживления ран. Предпочтительно, когда циклические пептиды могут также использоваться для лечения дерматологических состояний, таких, как гиперкератоз, старение кожи при воздействии ультрафиолетовых лучей, ожоги, раны в области донорского лоскута в случае трансплантатов кожи, язвы (кожные, пролежневые, в результате веностаза и диабетические), псориаз, кожная сыпь и фотореактивные процессы солнечного ожога.

Индукция роста волос путем модуляции васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGF) и/или рецептора васкулярного эндотелиального фактора роста (VEGFR) была описана в WO 2003/072049 Waugh и Dake. Поскольку интегрины взаимодействуют с VEGF и/или VEGFR, то циклические пептиды в соответствии с изобретением могут предпочтительно использоваться в качестве модуляторов в этой связи, индуцируя, таким образом, рост волос.

Благодаря своим описанным выше/ниже ценным свойствам циклические пептиды в соответствии с изобретением и, в частности, циклические пептиды в соответствии с формулой I, Ia, Ib, Ic, Id и/или 1е, могут предпочтительно также использоваться в качестве противомикробных веществ. Эффективность противомикробной активности может быть продемонстрирована с помощью способа, описанного Р. Valentin-Weigund и др., in Infection and Immunity, 2851-2855(1988).

Таким образом, эти соединения обладают свойством ингибирования связывания природных или синтетических лигандов с интегринами, в частности, интегринами αvβ₃, αvβ₅ и α_IIbβ₃, а также αvβ₁, αvβ₆ и αvβ₈.

Более того, в соединениях в соответствии с формулой I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Ie, предпочтительное α-N-алкилирование или α-С-алкилирование одной или более аминокислот, предпочтительно Y-аминокислоты, приводит к метаболической стабилизации и повышенной растворимости в жирах. Посредством восстановления возможных водородных связей, поскольку N-алкил, например, может не быть донором Н для С=0, способность проникать сквозь мембраны повышается, так, что становится возможным получить повышенную способность пероральной абсорбции; более того, может иметь место повышенное связывание белка в плазме крови. α-N-алкилирование или α-С-алкилирование одной или более аминокислот, предпочтительноУ-аминокислотной единицы, повышает ингибиторную эффективность соединения и увеличивает селективность ингибирования в отношении специфических интегринов. Селективность может подвергаться влиянию, в частности, с помощью N-алкильных групп.

Предполагается, что профиль выгодных свойств циклических пептидов в соответствии с изобретением и, в частности, циклических пептидов в соответствии с формулой I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе для всех применений в соответствии с изобретением приписывается, по крайней мере, значительной части обсуждаемых выше активностей модулирования интегрина указанных соединений.

В соответствии с этим настоящее изобретением более предпочтительно относится к:

Композиции, предпочтительно нетерапевтической композиции, такой, как описано выше/ниже, где указанный циклический пептид является выбранным из группы, состоящей из циклических пептидов в соответствии с формулой I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, более предпочтительно выбранным из группы, состоящей из циклических пептидов в соответствии с формулой Iа, Ib, Ic и/или Id, даже более предпочтительно, выбранным из группы, состоящей из циклических пептидов в соответствии с формулой Ib, Ic и/или Iе, и, в частности, предпочтительно выбранным из группы, состоящей из циклических пептидов в соответствии с формулой Ic.

Композиции, предпочтительно нетерапевтической композиции, такой, как описано выше/ниже, где указанный один или более циклических пептидов включают цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа) и/или его соль или сольват.

Композиции, предпочтительно композиция для местного применения, включающей

один или более циклических пептидов так, как описано выше/ниже, предпочтительно один или более циклических пептидов, выбранных из группы, состоящей из циклических пептидов в соответствии с формулой I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, более предпочтительно, выбранных из группы, состоящей из циклических пептидов в соответствии с формулой Iа, Ib, Ic и/или Id, даже более предпочтительно, выбранных из группы, состоящей из циклических пептидов в соответствии с формулой Ib, Ic и/или Iе, и, в частности, предпочтительные выбранных из группы, состоящей из циклических пептидов в соответствии с формулой I,

ii) один или более приемлемых для кожи носителей и, необязательно,

iii) одно или более дополнительных активных соединений, обладающих функцией ухода за кожей, ухода за волосами и/или активностью ингибирования воспаления, предпочтительно, обладающих функцией ухода за кожей и/или активностью ингибирования воспаления.

Композиции, предпочтительно композиция для местного применения, включающей

i) один или более циклических пептидов так, как описано выше/ниже,

предпочтительно один или более циклических пептидов, выбранных из группы, состоящей из циклических пептидов в соответствии с формулой I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, более предпочтительно, выбранных из группы, состоящей из циклических пептидов в соответствии с формулой Iа, Ib, Ic и/или Id, даже более предпочтительно, выбранных из группы, состоящей из циклических пептидов в соответствии с формулой Ib, Ic и/или Iе, и, в частности, предпочтительные выбранных из группы, состоящей из циклических пептидов в соответствии с формулой Ic,

ii) один или более приемлемых для кожи носителей и, необязательно,

iii) одно или более дополнительных активных соединений, обладающих функцией ухода за кожей, ухода за волосами и/или активностью ингибирования воспаления, предпочтительно, обладающих функцией ухода за кожей и/или активностью ингибирования воспаления.

Композиции, предпочтительно композиция для местного применения, включающей

i) цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа) и/или его соль или сольват,

ii) один или более приемлемых для кожи носителей и, необязательно,

iii) одно или более дополнительных активных соединений, обладающих функцией ухода за кожей, ухода за волосами и/или активностью ингибирования воспаления, предпочтительно, обладающих функцией ухода за кожей и/или активностью ингибирования воспаления.

Композиции такой, как описано выше/ниже, где указанные один или более циклических пептидов содержатся в указанных композициях в количестве от 0,00001 процента по весу до 10 процентов по весу, предпочтительно в количестве от 0,001 процента по весу до 10 процентов по весу, более предпочтительно в количестве от 0,1 процента по весу до 10 процентов по весу, даже более предпочтительно от 0,001 процента по весу до 5 процентов по весу и, в частности, от 0,1 процента по весу до 5 процентов по весу.

Композиции, включающей один или более циклических пептидов таких, как описано выше/ниже, и, по крайней мере, один дополнительный ингредиент по уходу за кожей и, по крайней мере, один носитель, который является приемлемым для местного применения.

Применению одного или более циклических пептидов, таких, как описано выше/ниже, для производства композиции, предпочтительно нетерапевтической композиции, и, в частности, предпочтительно, косметической композиции или композиции для местного применения.

Применению одного или более циклических пептидов, таких, как описано выше/ниже, для производства композиции, которая является приемлемой для профилактики и/или лечения заболеваний кожи, которые ассоциируются с патологической кератинизацией, связанной с дифференциацией и пролиферацией клеток, в частности, для лечения обыкновенных угрей, воспаления сальной железы, полиморфного акне, красных угрей, узловатого акне, шаровидных угрей, возрастной угревой сыпи, акне, которое возникает как побочный эффект, такого, как индуцированное солнечным излучением акне, акне, связанное с приемом лекарственных средств, или профессиональное акне, для лечения других патологий кератинизации, в частности, ихтиоза, ихтиозоподобных состояний, фолликулярного дискератоза (болезни Дарье), ладонно-подошвенного кератоза, лейкоплакии, состояний, подобных лейкоплакии, экземы (лишая) кожи и слизистых оболочек (щечной), для лечения других заболеваний кожи, которые ассоциируются с патологической кератинизацией и имеют воспалительный и/или иммуноаллергический компонент, и, в частности, всех форм псориаза, связанных с кожей, слизистыми оболочками, пальцами и ногтями ног, и псориатического ревматизма и кожной атопии, такой, как экзема или респираторная атопия, а также гиперплазии десен.

Применению одного или более циклических пептидов таких, как описано выше/ниже, для ухода, сохранения или улучшения общего состояния кожи или волос.

Применению одного или более циклических пептидов таких, как описано выше/ниже, для профилактики или снижения неровности кожи, такой, как глубокие морщины, мимические морщины, шершавая кожа или кожи с глубокими порами.

Применению одного или более циклических пептидов, как описано в одном или более из пунктов 1-7, для профилактики хронологических и/или индуцированных светом процессов старения кожи человека или волос человека, в частности, для профилактики сухой кожи, образования морщин и/или пигментных дефектов, и/или для снижения или предотвращения вредного влияния УФ лучей на кожу.

Предпочтительно, циклические пептиды в соответствии с изобретением и композиции, содержащие их, преимущественно оказываются такими, которые обладают преимуществом в отношении регенерации клеток. Как предполагается, это происходит благодаря их способности модулировать и, предпочтительно, стимулировать продукцию определенных полезных биомолекул, включая, но без ограничения, коллаген I, фибронектин, коллаген IV и/или гиалуроновую кислоту, в клетках кожи.

Таким образом, циклические пептиды в соответствии с изобретением и композиции, содержащие их, могут предпочтительно использоваться для улучшения видимых признаков старения кожи человека, включая мимические морщины, глубокие морщины, расширенные поры, неровность, сухость и другие дефекты текстуры кожи, такие, как растяжки (как вызвано беременностью, травмой или другими влияниями), мешки под глазами, которые также называются "опухшие глаза" и темных (под глазами) кругов, что преимущественно вызвано истончением кожи, недостаточной циркуляцией крови и/или слабостью ткани, в частности, при повторяемом местном применении.

Таким образом, дополнительные объекты в соответствии с изобретением предпочтительно включают:

Способ и/или композицию для снижения видимых признаков старения, предпочтительно для снижения видимых признаков старения кожи и/или волос у животного, предпочтительно у человека, включающий: применение к животному, демонстрирующему признаки старения, предпочтительно, к части кожи и/или к волосам, демонстрирующим признаки старения, композиции, включающей один или более циклических пептидов, более предпочтительно, композиции, такой, как описано выше/ниже, и включающей один или более циклических пептидов таких, как описано выше/ниже, по крайней мере, один раз в день в течение периода времени, по крайней мере, достаточного для обеспечения снижения видимых признаков старения, предпочтительно, видимых признаков старения кожи и/или волос.Период времени, по крайней мере, достаточный для обеспечения снижения видимых признаков старения, обычно составляет от одного дня до 12 месяцев, предпочтительно от трех дней до 6 месяцев, более предпочтительно от двух недель до двух месяцев,

Способ и/или композицию для снижения растяжек кожи, включающий: применение к коже, предпочтительно, по крайней мере, к части кожи, демонстрирующей растяжки, композиции, включающей один или более циклических пептидов, более предпочтительно, композиции, такой, как описано выше/ниже, и включающей один или более циклических пептидов таких, как описано выше/ниже, по крайней мере, один раз в день в течение периода времени, по крайней мере, достаточного для обеспечения снижения видимых признаков растяжек. Период времени, по крайней мере, достаточный для обеспечения снижения видимых признаков растяжек, обычно составляет от одного дня до 12 месяцев, предпочтительно, от трех дней до 6 месяцев, более предпочтительно, от двух недель до двух месяцев.

Способ и/или композицию для снижения растяжек кожи, включающий:

применение к коже, предпочтительно, по крайней мере, к части кожи, демонстрирующей растяжки, композиции, включающей один или более циклических пептидов, более предпочтительно, композиции, такой, как описано выше/ниже, и включающей один или более циклических пептидов таких, как описано выше/ниже, по крайней мере, один раз в день в течение периода времени, по крайней мере, достаточного для обеспечения снижения видимых признаков растяжек. Период времени, по крайней мере, достаточный для обеспечения снижения видимых признаков растяжек, обычно составляет от одного дня до 12 месяцев, предпочтительно, от трех дней до 6 месяцев, более предпочтительно, от двух недель до двух месяцев.

Способ и/или композицию для снижения темных кругов под глазами, включающий;

применение к коже, предпочтительно, по крайней мере, к части кожи, демонстрирующей темные круги, композиции, включающей один или более циклических пептидов, более предпочтительно, композиции, такой, как описано выше/ниже, и включающей один или более циклических пептидов таких, как описано выше/ниже, по крайней мере, один раз в день в течение периода времени, по крайней мере, достаточного для обеспечения уменьшения темных кругов под глазами. Период времени, по крайней мере, достаточный для обеспечения уменьшения темных кругов, обычно составляет от одного дня до 12 месяцев, предпочтительно, от трех дней до 6 месяцев, более предпочтительно, от двух недель до двух месяцев.

Один аспект в соответствии с настоящим изобретением относится к применению циклических пептидов для защиты кожи от действия агентов для обработки волос, в частности, для защиты кожи головы от пигментов, окрашивающих веществ, красителей и/или колорирующих агентов, которые обычно используются для окрашивания волос.При обработке волос косметическими композициями контакт композиции для обработки головы с нижерасположенной кожей в норме не является полностью неизбежным. Контакт композиции для обработки головы с нижерасположенной кожей, в частности, является неблагоприятным в случае композиций для окрашивания волос, поскольку полученное окрашивание частей кожи вокруг волосяной нити и/или корней волос, в общем случае, считается неэстетическим и, таким образом, нежелательным.

Таким образом, является желательным защитить кожу от негативных эффектов композиций для обработки волос.Является известным в области техники применение разнообразных композиций, таких, как эмульсии, или другие агенты, такие, как вазелин, для достижения такой защиты кожи. Однако композиции и агенты из уровня техники демонстрируют только ограниченную эффективность и/или должны удаляться после применения композиции для обработки головы. Например, вазелин трудно удаляется с кожи и/или волос по причине своей нерастворимости в воде. Для его достаточного удаления может быть необходимым применение сильных детергентов и/или органических растворителей, что, таким образом, влияет на намеченный результат применения композиции для обработки волос и/или оказывает негативное влияние на кожу и/или волосы.

В соответствии с настоящим изобретением циклические пептиды, как определено выше/ниже, могут предпочтительно применяться для защиты кожи от агентов для обработки волос и, в частности, для защиты кожи головы от вредных воздействий пигментов, окрашивающих веществ, красителей и/или колорирующих агентов, или композиций для окрашивания волос в целом.

Таким образом, дополнительный объект настоящего изобретения заключается в:

Применении одного или более циклических пептидов так, как описано выше/ниже, для защиты кожи от агентов для обработки волос, в частности, для защиты кожи головы от пигментов, окрашивающих веществ, красителей и/или колорирующих агентов или композиций для окрашивания волос в целом.

Применении одного или более циклических пептидов так, как описано выше/ниже, в композициях для защиты кожи от агентов для обработки волос, в частности, для защиты кожи головы от пигментов, окрашивающих веществ, красителей и/или колорирующих агентов, или композиций для окрашивания волос в целом.

Применении одного или более циклических пептидов так, как описано выше/ниже, для получения препарата для защиты кожи от композиций для обработки волос, предпочтительно, композиций, которые могут окрашивать, тонировать, придавать форму, укреплять, поддерживать в определенном состоянии, смягчать, восстанавливать и конструировать стиль волос, и, в частности, композиций, которые могут окрашивать или тонировать волосы.

Применении одного или более циклических пептидов так, как описано выше/ниже, в композициях для одновременной защиты кожи от композиций для обработки волос и дополнительно для ухода за кожей.

Композиции в соответствии с изобретением, в общем случае, включают один или более циклических пептидов, предпочтительно один или более циклических пептидов, как описано в данной заявке, и один или более растворителей или носителей, предпочтительно, один или более косметически приемлемых растворителей или носителей. Один или более растворителей или носителей могут быть независимо выбранными из группы гидрофобных и гидрофильных растворителей или носителей. Приемлемым образом гидрофобные растворители или носители включают, например, восковые неионные вещества, предпочтительно восковые неионные вещества, которые обычно используются в косметических средствах, включая без ограничения, эстеры и этеры жирных спиртов и жирных кислот с углеродными цепями, которые имеют длину от С4 до С22, предпочтительно от С8 до С18, и наиболее предпочтительно от С12 до С18. Примеры жирных гидрофобных инертных веществ или носителей являются предпочтительно выбранными из группы, состоящей из изопропил миристата, изопропил пальмитата, октил пальмитата, изопропил ланолата, ацетилированного ланолинового спирта, бензоата С12-С15 спиртов, цетеарил октаноата, цетил пальмитата, миристил миристата, миристил лактата, цетил ацетата, пропиленгликоль дикаприлата/капрата, децил олеата, ацетилированного ланолина, стеарил гептаноата, диизостеарил малата, октил гидроксистеарата, октил гидроксистеарата, изопропил изостеарата и подобных им. Примеры гидрофильных растворителей или носителей, в частности, для растворов, являются предпочтительно выбранными из группы, состоящей из гликолей и алкоксилированных гликолей, предпочтительно гликолей и алкоксилированных гликолей, которые обычно используются в косметических средствах, включая, но без ограничения, этиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, пропиленгликоль, дипропиленгликоль и тому подобное.

Композиции в соответствии с изобретением, в частности, косметические композиции в соответствии с изобретением могут быть рецептированы в виде кремов, лосьонов, сывороток, аэрозолей, карандашей и других форм, известных специалисту в данной области техники. Кремы и лосьоны в настоящее время представляют собой предпочтительные формы продукта.

Предпочтительно, концентрация пептидов в косметически приемлемых носителях может колебаться от 1 част. на млрд. до 10000 част.на млн., предпочтительно от 10 част. на млрд. до 1000 част.на млн., более предпочтительно от 100 част. на млрд. до 100 част.на млн., и наиболее предпочтительно от 1 част. на млрд. до 100 част.на млн.

Предпочтительно, косметические композиции могут типично включать раствор носителя, описанного выше, на уровнях от приблизительно 0,01% до приблизительно 90% по весу, предпочтительно от приблизительно 0,1% до приблизительно 50%.более предпочтительно от приблизительно 0,1% до приблизительно 20%, и более предпочтительно от приблизительно 1% до приблизительно 10% по весу.

Предпочтительно, когда концентрация циклических пептидов в композиции для применения, предпочтительно для применения к коже и/или волосам, может колебаться от 1 част.на млрд. до 10000 част.на млн., предпочтительно от 10 част. на млрд. до 1000 част. на млн., более предпочтительно от 100 част. на млрд. до 100 част. на млн., даже более предпочтительно от 0,5 част. на млрд. до 150 част. на млн. и наиболее предпочтительно от 1 част. на млрд. до 100 част. на млн., например, приблизительно 0,5 част.на млн., приблизительно 1 част. на млн., приблизительно 1,5 част. на млн., приблизительно 5 част. на млн., приблизительно 10 част. на млн., приблизительно 25 част. на млн., приблизительно 50 част. на млн., приблизительно 75 част. на млн., приблизительно 100 част. на млн. или приблизительно 125 част. на млн.

Если это является приемлемым, то част.на млрд. и част.на млн. предпочтительно рассматриваются на основе соответствующих весов, таких, как вес соответствующих компонентов (например, циклического пептида, носителя) и/или вес соответствующего компонента и общий вес композиции. В соответствии с этим, 1 част.на млн. предпочтительно рассматривается как 1 мг/кг или 10^-4 по весу.

Композиции в соответствии с изобретением могут необязательно включать дополнительные активные и неактивные ингредиенты, отличные от циклических пептидов в соответствии с изобретением, включая, но без ограничения, носители, наполнители, эмульгирующие вещества, антиоксиданты, поверхностно-активные вещества, пленкообразователи, хелатирующие агенты, гелеобразующие агенты, загустители, мягчительные средства, смачиватели, увлажняющие вещества, витамины, минералы, модификаторы вязкости и/или реологических свойств, солнцезащитный фильтр, вещества, вызывающие разрыхление эпидермиса, депигментирующие агенты, ретиноиды, гормональные соединения, альфа-гидрокси кислоты, альфа-кето кислоты, антимикобактериальные агенты, противогрибковые агенты, антимикробные агенты, противовирусные агенты, анальгетики, липидные соединения, противоаллергические агенты, Н1 и/или или Н2 антигистамины, противовоспалительные агенты, агенты против раздражения, противоопухолевые средства, агенты для стимуляции иммунной системы, агенты для супрессии иммунной системы, противоугревые агенты, обезболивающие средства, антисептики, агенты для отпугивания насекомых, соединения для охлаждения кожи, агенты для защиты кожи, вещества, агенты, способствующие проникновению через кожу, скрабы, смазочные вещества, ароматические вещества, окрашивающие вещества, красители, депигментирующие агенты, агенты, снижающие пигментацию, консерванты, стабилизаторы, фармацевтические агенты, фотостабилизирующие агенты и их смеси. Кроме того, в дополнение к вышесказанному, продукты личной гигиены в соответствии с изобретением могут содержать любое другое соединение для лечения заболеваний кожи.

Изобретение также обеспечивает способ снижения и/или предотвращения признаков естественного старения и фотостарения кожи человека, включающий местное применение косметических композиций в соответствии с изобретением. Косметические композиции в соответствии с изобретением предпочтительно применяются к пораженным/поврежденным участкам кожи один или два раза в день так долго, как это является необходимым для достижения желаемых замедляющих старение результатов.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к композиции, предпочтительно нетерапевтической композиции, включающей один или более циклических пептидов в соответствии с изобретением, в частности, один или более циклических пептидов в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, и, по крайней мере, один дополнительный ингредиент по уходу за кожей и, по крайней мере, один носитель, который является приемлемым для местного применения и для применения упомянутых выше соединений для ухода, сохранения или улучшения общего состояния кожи или волос.

Применения, которые являются предпочтительными в соответствии с изобретением

i) циклических пептидов в соответствии с изобретением, в частности,

циклических пептидов в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, и/или

ii) композиций, предпочтительно нетерапевтических композиций,

композиций для местного применения и/или косметических композиций, включающих один или более циклических пептидов в соответствии с изобретением, в частности, один или более циклических пептидов в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, являются, в частности, такими для применения с целью профилактики процессов старения кожи или волос человека, индуцированных временем и/или солнечным светом, в частности, с целью профилактики сухой кожи, образования морщин и/или пигментных дефектов и/или снижения или предотвращения вредных воздействий ультрафиолетовых лучей на кожу и для профилактики или уменьшения неровностей кожи, таких, как морщины, мимические морщины, шершавая кожа или кожа с расширенными порами.

Применения, которые являются предпочтительными в соответствии с изобретением

i) циклических пептидов в соответствии с изобретением, в частности

циклических пептидов в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, и/или

ii) композиций, предпочтительно нетерапевтических композиций, композиций для местного применения и/или косметических композиций, включающих один или более циклических пептидов в соответствии с изобретением, в частности, один или более циклических пептидов в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе,

являются также такими для применения с целью профилактики и/или предотвращения преждевременного старения кожи, в частности, с целью профилактики и/или предотвращения индуцированного солнечным светом и/или временем сморщивания кожи, для снижения пигментации и фотохимического кератоза и для профилактики и/или лечения всех заболеваний, которые ассоциируются с нормальными процессами старения кожи, индуцированными временем и/или солнечным светом, а также для профилактики и/или лечения кожных заболеваний, которые ассоциируются с патологической кератинизацией, связанной с дифференциацией и пролиферацией клеток, в частности, для лечения обыкновенных угрей, воспаления сальной железы, полиморфного акне, красных угрей, узловатого акне, шаровидных угрей, возрастной угревой сыпи, акне, которое возникает как побочный эффект, такого, как индуцированное солнечным излучением акне, акне, связанное с приемом лекарственных средств или профессиональное акне, для лечения других патологий кератинизации, в частности, ихтиоза, ихтиозоподобных состояний, фолликулярного дискератоза (болезни Дарье), ладонно-подошвенного кератоза, лейкоплакии, состояний, подобных лейкоплакии, экземы (лишая) кожи и слизистых оболочек (щечной) для лечения других заболеваний кожи, которые ассоциируются с патологической кератинизацией и имеют воспалительный и/или иммуноаллергический компонент, и, в частности, всех форм псориаза, связанных с кожей, слизистыми оболочками, пальцами и ногтями ног, и псориатического ревматизма и кожной атопии, такой, как экзема или респираторная атопия, а также гиперплазии десен, и для профилактики и/или лечения доброкачественных или злокачественных образований дермы или эпидермиса, которые могут быть вирусного происхождения, такие, как простая бородавка, плоская бородавка, верруциформная эпидермодисплазия, оральный папилломатоз, папилломатоз флорида, и образований, которые вызваны УФ облучением, в частности, базоцелюллярной эпителиомыи спиноцеллюлярной эпителиомы.

Настоящее изобретение также относится к применению одного или более циклических пептидов в соответствии с изобретением, в частности одного или более циклических пептидов в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, для получения композиций, которые являются приемлемыми для вышеупомянутых применений.

Циклические пептиды для применения в соответствии с изобретением предпочтительно применяются и/или рецептируются в присутствии поверхностно-активного или амфифильного соединения, предпочтительно поверхностно-активного или амфифильного соединения, которое является способным к формированию самоорганизующихся структур, таких, как везикулы или капсулы. Такие везикулы или капсулы, в общем случае, получают из амфифильных соединений (соединений, обладающих как гидрофобной частью, так и гидрофильной (полярной) частью), при этом такие везикулы или капсулы наиболее часто получают из липидов, в частности, фосфолипидов. Когда везикулы или капсулы получают из липидов или липидоподобных материалов, то они наиболее часто называются липосомами. Кроме того, такие липиды или липидоподобные материалы могут образовывать наносомы и/или наноэмульсии.

Предпочтительно, липосомы, наносомы и/или наноэмульсии, предпочтительно, липосомы и/или наносомы и, в частности, липосомы, могут быть сформированы таким же образом, как и для инкапсуляции материала, включая, например, один или более циклических пептидов в соответствии с изобретением, внутри указанной липосомы, наносомы и/или наноэмульсии. Так, например, такие липосомы использовались для инкапсуляции биологических активных материалов; например, терапевтического лекарственного средства. В соответствии сданным изобретением липосомы, наносомы и/или наноэмульсии могут преимущественно использоваться для взаимодействия с циклическими цептидами, как описано в данной заявке. Например, циклические цептиды, как описывается в данной заявке, могут быть инкапсулированы или заключены в липосомы, наносомы и/или наноэмульсии, предпочтительно, липосомы и/или наносомы и, в частности, липосомы; или иным образом ассоциироваться с ними.

Липосомы, наносомы и/или наноэмульсии могут быть получены из широкого разнообразия липидов, включая фосфолипиды, гликолевые липиды, а как типичные примеры могут быть упомянуты лецитин, спингомиелин, дипальмитоиллецитин, дтистеароилфосфатидилхолин, и другие. Амфифильные липиды, которые используются для получения липосом, обычно содержат гидрофильную группу, такую, как фосфорильная, карбоновая, сульфонильная группа или аминогруппа, и гидрофобную группу, такую, как насыщенные и ненасыщенные алифатические углеводороды, и алифатические углеводородные группы, замещенные одной или более ароматическими или циклоалифатическими группами. Однако соединения для получения липосом, наносом и/или наноэмульсии являются, в общем случае, известными в области техники, и не требуется никаких дополнительных подробностей в этой связи для полного понимания данного изобретения Соединения, которые образуют стенку при получении липосом, дополнительно необязательно включать стероидный компонент, такой, как холестерин, холестан и подобные им.

Фосфатидилхолин и очищенная фракция лецитина, может преимущественно использоваться для получения высокодиспергированных систем. Такие системы предпочтительно включают наноэмульсии и/или липосомы и предпочтительно являются способными к абсорбции или инкапсуляции большого разнообразия активных веществ сквозь свои мембранные липиды. С помощью своих выдающихся характеристик проникновения эти мембраны являются способными к переносу указанных активных веществ быстро и эффективно в кожу и/или волосы. Например, это предпочтительно приводит к слиянию липидов, предпочтительно липидов, идентичных таковым кожи, указанных наноэмульсии и/или липосом с мембранными липидами кожи. Поскольку строение липосомальных и наносомальных систем отличается друг от друга, это предпочтительно делает возможным загружать различные активные вещества в каждую из них. Тем не менее транспортные свойства обеих систем преимущественно являются очень подобными. В некоторых случаях тонкая дисперсия и размер могут улучшать их функцию.

Липосомы:

Липосомы предпочтительно представляют собой маленькие, сфероподобные везикулы, образованные амфифильными липидами, включающими гидрофильное ядро. Они являются типичными носителями/переносчиками, которые предпочтительно включают активное соединение в свою двухслойную мембрану и/или гидрофильное ядро. Размещение активного агента зависит от их гидрофильных свойств. Поскольку они являются родственными коже, то липосомы предпочтительно улучшают проникновение активных веществ в косметически релевантных участках, таких, как различные слои эпидермиса и/или в волосы. Таким образом, предпочтительно поддерживается желаемая фиксация активных веществ, например, в нижних слоях эпидермиса. Липосомы предпочтительно демонстрируют выгодную дисперсность внутри кожи и создают депо активного вещества под роговым слоем.

Наноэмульсии:

Наноэмульсии предпочтительно характеризуются липофильным ядром, которое отграничивается липидным монослоем, предпочтительно лецитиновым монослоем, от внешней водной фазы. Такие наноэмульсии являются предпочтительно приемлемыми в качестве носителей для липофильных компонентов. Подобно липосомам, они предпочтительно поддерживают проникновение активных вещест в кожу. При проникновении в кожу таким путем биодоступность и эффективность активного вещества, например, могут быть оптимизированы. Могут быть получены стабильные эмульсии с низкой вязкостью и, таким образом, такие, которые способны к распылению, которые предпочтительно не оставляют клейких и/или масляных остатков на коже. Наноэмульсии, в частности, наноэмульсии на основе лецитина, предпочтительно демонстрируют отличную диспропорцию в коже и/или создают депо активного под роговым слоем.

Значение рН липосом, наносом и/или наноэмульсии в большой степени зависит от выбора соответствующих липидов и/или других ингредиентов. Если это является желательным, то значение рН может быть адаптировано путем прибавления оснований, кислот и/или буферов. В общем случае для применения в соответствии с изобретением предпочтительным является значение рН, которое приемлемо для кожи и/или волос.Таким образом, значение рН в интервале от 4,5 до 8.5, предпочтительно от 5 до 8 и, в частности, от 5,5 до 7,5, например, значение рН приблизительно 5,5, приблизительно 6, приблизительно 7 или приблизительно 7,5 и, в частности, приблизительно 6, является в общем случае предпочтительным.

Таким образом, предпочтительный объект в соответствии с настоящим изобретением относится к композиции, предпочтительно липосомной, наносомной и/или наноэмульсионной композиции, включающей

i) один или более циклических пептидов так, как описано выше/ниже, предпочтительно один или более циклических пептидов, выбранных из группы, состоящей из циклических пептидов в соответствии с формулой I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, более предпочтительно выбранных из группы, состоящей из циклических пептидов в соответствии с формулой Iа, Ib, Ic и/или Id, даже более предпочтительно выбранных из группы, состоящей из циклических пептидов в соответствии с формулой Ib, Ic и/или Iе, и, в частности, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из циклических пептидов в соответствии с формулой Ic,

ii) один или более липидов,

iii) один или более физиологически приемлемых растворителей и, необязательно.

один или более дополнительных активных соединений, обладающих действием ухода за кожей, ухода за волосами и/или ингибирующих воспаление воздействием.

Таким образом, предпочтительный объект в соответствии с настоящим изобретением относится к композиции, предпочтительно липосомной, наносомной и/или наноэмульсионной композиции, включающей

i) от 0,00001 до 20% по весу, предпочтительно от 0,0001 до 10% по весу и, в частности, от 0,001 до 1% по весу, одного или более циклических пептидов так, как описано выше/ниже, предпочтительно одного или более циклических пептидов, выбранных из группы, состоящей из циклических пептидов в соответствии с формулой I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Ie, более предпочтительно, выбранных из группы, состоящей из циклических пептидов в соответствии с формулой Ia, Ib, Ic и/или Id, даже более предпочтительно, выбранных из группы, состоящей из циклических пептидов в соответствии с формулой Ib, Ic и/или Ie, и, в частности, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из циклических пептидов в соответствии с формулой Ic,

ii) от 0,001 до 50% по весу, предпочтительно, от 0,01 до 20% по весу и, в частности, от 0,01 до 10% по весу, одного или более липидов,

iii) от 50 до 99,999% по весу, предпочтительно, от 60 до 99,99% по весу и, в частности, от 70 до 99% по весу, одного или более физиологически приемлемых растворителей и, необязательно,

iv) от 0,00001 до 30% по весу, предпочтительно, от 0,0001 до 20% по весу и, в частности, от 0,001 до 10% по весу, одного или более дополнительных ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из

v) α) дополнительных активных соединений, обладающих действием ухода за кожей, ухода за волосами и/или ингибирующим воспаление воздействием,и

vi) β дополнительных косметически приемлемых наполнителей.

vii)

В этой связи один или более циклических пептидов предпочтительно представляют собой циклические пептиды цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа) и/или их соль или сольват.

В этой связи один или более липидов предпочтительно включают один или более из следующих соединений:

a) фосфолипиды,

b) гликоспинголипиды,

c) лецитин,

d) спингомиелин,

e) дипальмитоил лецитин,

f) дистеароилфосфатидилхолин,

g) фосфатидилхолин,

h) насыщенный фосфатидилхолин,

i) ненасыщенный фосфатидилхолин,

j) полистирен,

k) октилдодеканол, необязательно, в комбинации с диоксидом кремния,

l) октилдодеканол, необязательно, в комбинации с фосфолипидами,

холестерином и/или гликоспинголипидами, и их соли, предпочтительно, их соли щелочных металлов и/или аммония.

В этой связи один или более липидов являются, в частности, предпочтительно выбранными из группы, состоящей из:

c) лецитина,

d) спингомиелина,

e) дипальмитоил лецитина,

f) дистеароилфосфатидилхолина,

g) фосфатидилхолина,

h) насыщенного фосфатидилхолина,

i) ненасыщенного фосфатидилхолина,

j) и их смеси,

и их солей, предпочтительно их солей щелочных металлов и/или аммония.

В этой связи один или более физиологически приемлемых растворителей являются, в частности, предпочтительно выбранными из группы, состоящей из:

a) воды,

b) спиртов, диолов или полиолов, обладающих низким углеродным числом, и их этеров, предпочтительно этанола, изопропанола, пропиленгликоля, глицерина, этиленгликоля, этиленгликоль моноэтила или монобутилового этера, пропиленгликоль монометила, моноэтилового или монобутилового этера, диэтиленгликоль монометила или моноэтилового этера и аналогичных продуктов,

c) спиртов, содержащих от 2 до 6, и, в частности, 2 атома углерода, например, этанола, изопропанола, 1,2-пропандиола или глицерина, предпочтительно, этанола или изопропанола, и/или

d) спирта (этанола), глицерина, пропиленгликоля (1,2-пропиленгликоля), бутиленгликоля (1,4-бутандиола), пентиленгликоля, пентиленгликоля в комбинации с этанолом, сорбитом, предпочтительно, этанола, глицерина, 1,2-пропиленгликоля, 1,4-бутандиола, пентиленгликоля, сорбита и их смеси, более предпочтительно, этанола и пентиленгликоля и их смеси, и, в частности, этанола.

В этой связи один или более физиологически приемлемых растворителей предпочтительно включают воду, предпочтительно в количестве в интервале от 10 до 99,9% по весу, более предпочтительно, от 20 до 99% по весу, даже более предпочтительно, от 30 до 95% по весу, даже более предпочтительно от 50 до 90% по весу, и, в частности, от 60 до 80% по весу, например, приблизительно 65% по весу, приблизительно 70% по весу, приблизительно 75% по весу, приблизительно 80% по весу или приблизительно 85% по весу, на основе общего веса указанной композиции.

В этой связи один или более физиологически приемлемых растворителей предпочтительно включают спирт, предпочтительно спирт, содержащий от 2 до 5 атомов углерода, более предпочтительно выбранный из этанола, изопропанола, глицерина, 1,2-пропиленгликоля, 1,4-бутандиола, пентиленгликоля, сорбита и их смеси, более предпочтительно, этанола и пентиленгликоля и их смеси, и, в частности, этанола, предпочтительно в количестве в интервале от 0,1 до 50% по весу, более предпочтительно от 1 до 40% по весу, даже более предпочтительно от 5 до 30% по весу, даже более предпочтительно от 10 до 25% по весу и, в частности, от 15 до 20% по весу, например, приблизительно 8% по весу, приблизительно 12% по весу, приблизительно 15% по весу, приблизительно 17% по весу или приблизительно 20% по весу, на основе общего веса указанной композиции. Указанные спирты, предпочтительно в указанных количествах, предпочтительно обладают консервирующим влиянием на композиции. Такое включение, предпочтительно в приведенных количествах, может помочь избежать или снизить добавление консервантов, как описывается в данной заявке, к указанной композиции.

В этой связи дополнительные активные соединения, обладающие действием ухода за кожей, ухода за волосами и/или ингибирования воспаления (а) предпочтительно включают эктоин, предпочтительно в количестве в интервале от 0,1 до 30% по весу, более предпочтительно от 1 до 20% по весу, даже более предпочтительно от 3 до 15% по весу и, в частности, приблизительно 5% по весу, приблизительно 8% по весу, приблизительно 10% по весу или приблизительно 12% по весу, на основе общего веса указанной композиции.

В этой связи дополнительные косметически приемлемые наполнители (?) включают соединения, которые считаются консервантами. Примеры таких соединений, которые являются приемлемыми для применения в композиции в соответствии с изобретением, представляют собой одно или более соединений, предпочтительно выбранных из группы, которая состоит из:

a) феноксиэтанола, метилпарабена, этилпарабена, пропилпарабена и/или бутилпарабена и их комбинаций;

b) спирта, феноксиэтанола, метилпарабена, бутилпарабена,

этилпарабена, изопропилпарабена, пропилпарабена и их комбинаций;

c) хлорфенезина;

а) бензойной кислоты

е) дегидроуксусной кислоты, бензойной кислоты и/или феноксиэтанола и их комбинаций.

Если дополнительные косметически приемлемые наполнители ((5) включают соединения, которые считаются консервантами, предпочтительно консервантами, которые описаны выше, то они предпочтительно содержат их количества, которые находятся в интервале от 0,01 до 5% по весу, более предпочтительно от 0,05 до 3% по весу, даже более предпочтительно от 0,1 до 2% по весу и, в частности, от 0,2 до 1,5% по весу.

Таким образом, композиции, описанные в данной заявке, в частности, композиции, содержащие липид, описанный в данной заявке, необязательно включают, предпочтительно на основе общего веса композиции, один или более соединений, выбранных из группы, которая состоит из:

f) феноксиэтанола, метилпарабена, этилпарабена, пропилпарабена и/или

бутилпарабена и их комбинаций;

g) спирта, феноксиэтанола, метилпарабена, бутилпарабена,

этилпарабена, изопропилпарабена, пропилпарабена и их комбинаций;

h) хлорфенезина;

i) бензойной кислоты,

дегидроуксусной кислоты, бензойной кислоты и/или феноксиэтанола и их комбинаций, предпочтительно в общем количестве в интервале от 0,01 до 5% по весу, более предпочтительно от 0,05 до 3% по весу, даже более предпочтительно от 0,1 до 2% по весу и, в частности, от 0,2 до 1,5% по весу.

Таким образом, предпочтительный объект в соответствии с настоящим изобретением относится к композиции, предпочтительно липосомной, наносомной и/или наноэмульсионной композиции, включающей i) от 0,00001 до 20% по весу, предпочтительно от 0,0001 до 10% по весу и, в частности, от 0,001 до 1% по весу цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа) и/или его соли или сольвата,

ii) от 0,001 до 50% по весу, предпочтительно от 0,01 до 20% по весу и, в частности, от 0,01 до 10% по весу, одного или более липидов, выбранных из группы, состоящей из лецитина, спингомиелина, дипальмитоил лецитина, дистеароилфосфатидилхолина, фосфатидилхолина, насыщенного фосфатидилхолина и ненасыщенного фосфатидилхолина и, в частности, из группы, состоящей из фосфатидилхолина, насыщенного фосфатидилхолина и ненасыщенного фосфатидилхолина и их смесей и солей,

iii) от 50 до 99,999% по весу, предпочтительно от 60 до 99,99% по весу и, в частности, от 70 до 99% по весу, одного или более физиологически приемлемых растворителей, предпочтительно выбранных из воды, и, необязательно,

iv) от 0,00001 до 30% по весу, предпочтительно от 0,0001 до 20% по весу и, в частности, от 0,001 до 10% по весу, одного или более дополнительных ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из

v) α) дополнительных активных соединений, обладающих действием ухода за кожей, ухода за волосами и/или ингибирующим воспаление воздействием, и

vi) β) дополнительных косметически приемлемых наполнителей.

Предпочтительно, в композиции, описанной выше и/или ниже, более предпочтительно, в липосомной, наносомной и/или наноэмульсионной композиции так, как описано выше и/или ниже, и, в частности, в липосомной, наносомной композиции так, как описано выше и/или ниже, по крайней мере, часть одного или более циклических пептидов является заключенной в липосомные, наносомные и/или наноэмульсионные частицы, более предпочтительно, липосомы и/или наносомы, и, в частности, влипосомы, которые являются сформированными с помощью одного или более липидов, содержащихся в указанной композиции. Типично, часть одного или более циклических пептидов, заключенных в указанные липосомные, наносомные и/или наноэмульсионные частицы, предпочтительно находится в интервале от 1% до 99,99%, более предпочтительно от 10% до 99,9%, даже более предпочтительно от 20% до 99% и, в частности, от 50% до 95% на основе общего количества указанных одного или более циклических пептидов, содержащихся в указанной композиции.

В липосомных композициях, как описано в данной заявке, размер частиц липосом предпочтительно лежит в интервале от 1 до 1000 нанометров (нм), более предпочтительно от 5 до 500 нм, даже более предпочтительно от 10 до 400 нм и, в частности, в интервале от 50 до 200 нм.

В липосомных композициях, как описано в данной заявке, среднее значение размера частиц, предпочтительно среднее значение размера частиц D50 и/или D90, липосом предпочтительно лежит в интервале от 1 до 1000 нанометров (нм), более предпочтительно от 5 до 500 нм, даже более предпочтительно от 10 до 400 нм и, в частности, в интервале от 50 до 200 нм.

В липосомных композициях, как описано в данной заявке, среднее значение размера частиц, составляет, в частности, предпочтительно 90 нм+/- 80 нм и даже более предпочтительно 70 нм +/- 50 нм, как предпочтительно определено при использовании фотон-корреляционной спектроскопии(РСЗ), предпочтительно при угле 90°, и предпочтительно при использовании гелево-неонового лазера.

Предпочтительно, размеры частиц и/или среднее значение размера частиц предпочтительно определяют при комнатной температуре (20°С).

Таким образом, в частности, предпочтительный объект настоящего изобретения относится к композиции, предпочтительно липосомной, наносомной и/или наноэмульсионной и, в частности, липосоме или липосомной композиция, включающей

i) от 0,001 до 10% по весу, предпочтительно от 0,001 до 5% по весу и, в частности, от 0,005 до 1% по весу, например, приблизительно 0,005% по весу, приблизительно 0,01% % по весу, приблизительно 0,05% по весу или приблизительно 0,5% по весу цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа) и/или его соли или сольвата,

ii) от 0,1 до 20% по весу, предпочтительно от 1 до 15% по весу и, в частности, от 2 до 10% по весу, например, приблизительно 3% по весу, приблизительно 5% по весу, приблизительно 7% по весу или приблизительно 10% по весу одного или более липидов, выбранных из группы, состоящей из лецитина, фосфатидилхолина, насыщенного фосфатидилхолина и ненасыщенного фосфатидилхолина и их смесей и солей, и, в частности, из группы, состоящей из фосфатидилхолина, насыщенного фосфатидилхолина и ненасыщенного фосфатидилхолина и их смесей и солей,

iii) от 50 до 95% по весу, предпочтительно от 60 до 90% по весу и, в частности, от 70 до 85% по весу воды,

iv) от 0 до 40% по весу, предпочтительно от 5 до 30% по весу и, в частности, от 10 до 20% по весу, одного или более физиологически приемлемых растворителей, отличных от воды, предпочтительно выбранных из спиртов, имеющих от 2 до 4 атомов углерода, и более предпочтительно, выбранных из этанола и изопропанола,

v) от 0 до 25% по весу, предпочтительно от 1 до 15% по весу и, в частности, от 2 до 10% по весу эктоина и/или его соли и, необязательно,

vi) от 0 до 25% по весу, предпочтительно от 0,1 до 15% по весу и, в частности, от 0,5 до 10% по весу одного или более дополнительных ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из

vii) α) дополнительных активных соединений, обладающих действием ухода за кожей, ухода за волосами и/или ингибирующим воспаление воздействием, отличных от эктоина, и

viii) β) дополнительных косметически приемлемых наполнителей.

Таким образом, особенно предпочтительный объект настоящего изобретения относится к композиции, предпочтительно липосомной, наносомной и/или наноэмульсионной и, в частности, к липосоме или липосомной композиции, включающей или существенно состоящей из

i) от 0,001 до 0,1% по весу, предпочтительно от 0,005 до 0,05% по весу и, в частности, приблизительно 0,01% по весу цикло-( Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа) и/или его соли или сольвата,

ii) от 1 до 10% по весу, предпочтительно от 3 до 8% по весу и, в частности, приблизительно 5% по весу одного или более липидов, выбранных из группы, состоящей из лецитина, фосфатидилхолина, насыщенного фосфатидилхолина и ненасыщенного фосфатидилхолина и их смесей и солей, и, в частности, из группы, состоящей из фосфатидилхолина, насыщенного фосфатидилхолина и ненасыщенного фосфатидилхолина и их смесей и солей,

iii) от 5 до 25% по весу, предпочтительно от 10 до 20% по весу и, в частности, приблизительно 15, приблизительно 17 или приблизительно 20% по весу одного или более физиологически приемлемых растворителей, отличных от воды, выбранных из этанола и изопропанола,

iv) от 0 до 10% по весу, предпочтительно от 0,5 до 10% по весу и, в частности, 0 или приблизительно 5% по весу эктоина и/или его соли, предпочтительно эктоина, и, необязательно,

v) от 0 до 10% по весу, предпочтительно от 0,1 до 5% по весу и, в частности, от 0,5 до 5% по весу одного или более дополнительных ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из

vi) α) дополнительных активных соединений, обладающих действием ухода за кожей, ухода за волосами и/или ингибирующим воспаление воздействием, отличных от эктоина, и

vii) β) дополнительных косметически приемлемых наполнителей, предпочтительно дополнительных косметически приемлемых наполнителей, как описано в данной заявке, консервантов, предпочтительно консервантов, как описано в данной заявке, и кислот, оснований или буферов, предпочтительно кислот, оснований или буферов, как описано в данной заявке.

Таким образом, особенно предпочтительный объект настоящего изобретения относится к композиции, предпочтительно липосомной, наносомной и/или наноэмульсионной и, в частности, клипосоме или липосомной композиции, включающей или существенно состоящей из

i) приблизительно 0,01% по весу цикло-( Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа) и/или его соли или сольвата, предпочтительно цикло-( Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа),

ii) приблизительно 5% по весу, одного или более липидов, выбранных из группы, состоящей из лецитина, фосфатидилхолина, насыщенного фосфатидилхолина и, в частности, из группы, состоящей из фосфатидилхолина, насыщенного фосфатидилхолина и ненасыщенного фосфатидилхолина и их смесей,

iii) от 15 до 20% по весу и, в частности, приблизительно 17% по весу этанола и/или изопропанола,

iv) от 5 до 10% по весу приблизительно 5% по весу эктоина и/или его соли, предпочтительно эктоина,

v) необязательно от 0 до 10% по весу, предпочтительно от 0,1 до 5% по весу и, в частности от 0,5 до 5% по весу одного или более дополнительных ингредиентов, выбранных из группы, состоящей из

vi) α) дополнительных активных соединений, обладающих действием ухода за кожей, ухода за волосами и/или ингибирующим воспаление воздействием, отличных от эктоина, и

vii) β) дополнительных косметически приемлемых наполнителей, предпочтительно дополнительных косметически приемлемых наполнителей, как описано в данной заявке, консервантов, предпочтительно консервантов, как описано в данной заявке, и кислот, оснований или буферов, предпочтительно кислот, оснований или буферов, как описано в данной заявке,

viii) и воды до 100% по весу от общего веса композиции.

Таким образом, особенно предпочтительный объект настоящего изобретения относится к композиции, предпочтительно липосомной, наносомной и/или наноэмульсионной и, в частности, клипосоме или липосомной композиции, существенно состоящей из

i) приблизительно 0,01% по весу цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа) и/или его соли или сольвата, предпочтительно цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа),

ii) приблизительно 5% по весу одного или более липидов, выбранных из группы, состоящей из лецитина, фосфатидилхолина, насыщенного фосфатидилхолина и, в частности, из группы, состоящей из фосфатидилхолина, насыщенного фосфатидилхолина и ненасыщенного фосфатидилхолина и их смесей,

iii) от 15 до 20% по весу и, в частности, приблизительно 17% по весу этанола и/или изопропанола, предпочтительно этанола,

iv) необязательно от 0 до 10% по весу, предпочтительно от 0,1 до 5% по весу и, в частности, от 0,5 до 5% по весу, одного или более дополнительных ингредиентов, отличных от эктоина, выбранных из группы, состоящей из

v) α) дополнительных активных соединений, обладающих действием ухода за кожей, ухода за волосами и/или ингибирующим воспаление воздействием, отличных от эктоина, и

vi) β) дополнительных косметически приемлемых наполнителей, предпочтительно дополнительных косметически приемлемых наполнителей, как описано в данной заявке, консервантов, предпочтительно консервантов, как описано в данной заявке, и кислот, оснований или буферов, предпочтительно кислот, оснований или буферов, как описано в данной заявке,

vii) и воды до 100% по весу от общего веса композиции.

Липосомы, наносомы и/или наноэмульсии могут быть получены с помощью процедур, которые обычно являются доступными в уровне техники. Например, композиции в соответствии с изобретением могут могут быть получены в соответствии с любым из способов для получения липосомных суспензий, которые являются известными квалифицированному специалисту в данной области техники, например, как такие из книги "Липосомы - практический подход", опубликованной R.С.New (Oxford University Press, 1990). Такие композиции в соответствии с изобретением, которые содержат спирт, могут, например, быть получены путем растворения фосфолипидов в спирте, затем прибавления других растворимых в спирте активных веществ и перемешивания их до растворения. Полученный липидный раствор медленно прибавляют к воде, в которой были растворены любые другие активные вещества, и потом смесь перемешивают.Липосомы, которые образуются спонтанно, потом уменьшают в размерах при использовании источника энергии, например, путем перемешивания при высокой скорости, фильтрации высокого давления, ультразвука, экструзии или гомогенизации, до получения желаемого размера частиц. Если используются чувствительные к кислороду фосфолипиды, то процесс получения может осуществляться частично или полностью под защитным газом или при сниженном давлении.

Липосомы могут быть альтернативно получены при использовании методики обратно-фазового выпаривания, где это соединение или соединения, используемые для получения липосом, сначала растворяют в органической фазе, после чего осуществляют прибавление водной фазы и формирование гомогенной эмульсии. После образования эмульсии органический растворитель выпаривают с образованием гелеподобного материала, и такой гель может быть превращен в липосому путем перемешивания и дисперсии в водной среде, такой, как вода, смесь вода/спирт и/или буферные растворы. Дополнительные процедуры для получения липосом являются описанными, например, в патенте США №4,241,046; патенте США №4,342,826 и международной публикации заявки PCTWO 80-01515, раскрытие которых является введенным в данную заявку в качестве ссылки в своей целостности.

Если материал инкапсулируется в липосоме, то такой материал может быть инкапсулированным в липосоме путем включения материала в водный раствор, в котором образуется липосома. Альтернативно, материал может быть инкапсулирован в предварительно сформированную пустую липосому (без инкапсулированного материала) с помощью процедуры, описанной в в патентной заявке США с серийным номером 659,200, поданной 13 сентября, 1984, раскрытие которой является введенным в данную заявку в качестве ссылки в своей целостности.

Липосомы могут также быть получены с помощью процедуры, раскрытой в патенте США №4,522,803, раскрытие которого является введенным в данную заявку в качестве ссылки в своей целостности.

Материал, который включается или инкапсулируется внутри липосомы (материал находится в пределах водного компартмента или в мембранном бислое липосомы), может представлять собой любой из широкого разнообразия материалов, включая циклические пептиды, как описано в данной заявке, и/или эктоин, а также красители, различные косметические и/или терапевтические агенты; и тому подобное. Липосомы, содержащие материал, заключенный в них, являются в общем случае известными в области техники. Дополнительное описание таких липосом не является необходимым для полного понимания настоящего изобретения.

Таким образом, особенно предпочтительный объект в соответствии с изобретением, преимущественно включающий предпочтительные композиции и их применения, является приведенным ниже:

Композиция, включающая

i) от 0,0001 до 20% по весу, предпочтительно от 0,001 до 10% по весу и, в частности, от 0,01 до 1% по весу цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа) и/или его соли, предпочтительно цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа),

ii) от 0,001 до 50% по весу, предпочтительно от 0,01 до 20% по весу и, в частности, от 0,01 до 10% по весу одного или более липидов.

Композиция, включающая

i) от 0,0001 до 20% по весу, предпочтительно от 0,001 до 10% по весу и, в частности, от 0,01 до 1% по весу цикло-(Аrg-G1у-Аsр-DРhе-Асhа) и/или его соли, предпочтительно цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа),

ii) от 0,001 до 50% по весу, предпочтительно от 0,01 до 20% по весу и, в частности, от 0,01 до 10% по весу одного или более липидов, и

iii) от 30 до 99,9989% по весу, предпочтительно от 40 до 99,9% по весу, более предпочтительно от 50 до 98% по весу, даже более предпочтительно от 60 до 95% по весу и, в частности, от 70 до 90% по весу воды.

Композиция, включающая

i) от 0,0001 до 20% по весу, предпочтительно от 0,001 до 10% по весу и, в частности, от 0,01 до 1% по весу цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа) и/или его соли, предпочтительно цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа),

ii) от 0,001 до 50% по весу, предпочтительно от 0,01 до 20% по весу и, в частности, от 0,01 до 10% по весу одного или более липидов, и

iii) от 10 до 99,9989% по весу, предпочтительно от 40 до 99,9% по весу, более предпочтительно от 50 до 98% по весу, даже более предпочтительно от 60 до 95% по весу и, в частности, от 70 до 90% по весу воды,

iv) от 0,001 до 20% по весу, предпочтительно от 0,01 до 15% по весу, более предпочтительно от 0,1 до 10% по весу, даже более предпочтительно от 1 до 10% по весу и, в частности, от 2 до 5% по весу, по крайней мере, одного дополнительного ингредиента, предпочтительно выбранного из эктоина, биотина, таурина, кофеина, таурина, пурина и/или их производных.

В композициях, приведенных выше и/или ниже, липид является предпочтительно выбранным из группы, состоящей из лецитина, спингомиелина, дипальмитоил лецитина, дистеароилфосфатидилхолина, фосфатидилхолина, фосфатидилхолина, насыщенного фосфатидилхолина и ненасыщенного фосфатидилхолина, более предпочтительно выбранного из лецитина, фосфатидилхолина, насыщенного фосфатидилхолина и ненасыщенного фосфатидилхолина и, в частности, из группы, состоящей из фосфатидилхолина, насыщенного фосфатидилхолина и ненасыщенного фосфатидилхолина.

Композиция, включающая

i) от,0001 до 20% по весу, предпочтительно от 0,001 до 10% по весу и, в частности, от 0,01 до 1% по весу цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа) и/или его соли, предпочтительно цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа),

ii) от 0,001 до 50% по весу, предпочтительно от 0,01 до 20% по весу и, в частности, от 0,01 до 10% по весу одного или более липидов, выбранных из группы, состоящей из лецитина, спингомиелина, дипальмитоил лецитина, дистеароилфосфатидилхолина, фосфатидилхолина, фосфатидилхолина, насыщенного фосфатидилхолина и ненасыщенного фосфатидилхолина, более предпочтительно выбранного из лецитина, фосфатидилхолина, насыщенного фосфатидилхолина и ненасыщенного фосфатидилхолина, более предпочтительно выбранного из лецитина, фосфатидилхолина, насыщенного фосфатидилхолина и ненасыщенного фосфатидилхолина и, в частности, из группы, состоящей из фосфатидилхолина, насыщенного фосфатидилхолина и ненасыщенного фосфатидилхолина и их смесей и солей, и

iii) от 30 до 99,9989% по весу, предпочтительно от 40 до 99,9% по весу, более предпочтительно от 50 до 98% по весу, даже более предпочтительно от 60 до 95% по весу и, в частности, от 70 до 90% по весу воды.

В описанных выше и/или ниже композициях один или более липидов предпочтительно образуют липосомы, наносомы и/или наноэмульсии, предпочтительно липосомы. Более предпочтительно, по крайней мере, 20%, более предпочтительно, по крайней мере, 50% и, в частности, по крайней мере, 70%, но типично 100% или менее, 95% или менее, или 85% или менее одного или более липидов, на основе общего количества одного или более липидов, которые присутствуют в указанной композиции, являются присутствующими в форме липосомы.

В описанных выше и/или ниже композициях, по крайней мере, часть цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа) и/или его солей заключается в указанные липосомы, наносомы и/или наноэмульсии, предпочтительно липосомы. Предпочтительно, по крайней мере, 5%, более предпочтительно, по крайней мере, 10%, даже более предпочтительно по крайней мере, 25%, даже более предпочтительно, по крайней мере, 50% и, в частности, по крайней мере, 75% цикло-(Агд-01у-Asp-DPhe-Acha) и/или его солей заключается в указанные липосомы, наносомы и/или наноэмульсии, предпочтительно липосомы, на основе общего количества цикло-(Агд-01у-А8р-ОРПе-АсПа) и/или его солей, содержащихся в указанных композициях, количество предпочтительно определяется при комнатной температуре (20°С).

Предпочтительно, когда количество цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа) и/или его солей, заключенное в указанные липосомы, наносомы и/или наноэмульсии, предпочтительно составляет не менее, чем 25%, более предпочтительно, не менее, чем 50%, даже более предпочтительно, не менее, чем 75% и, в частности, не менее, чем 95%, на основе общего количества цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа) и/или его солей, содержащихся в указанных композициях, количество предпочтительно определяется при комнатной температуре (20°С).

Таким образом, количество цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа) и/или его солей, заключенное в указанные липосомы, наносомы и/или наноэмульсии,

предпочтительно лежит в интервале от 25 до 100%, более предпочтительно в интервале от 50 до 99,9%, даже более предпочтительно в интервале от 60 до 99% и, в частности, в интервале от 70 до 95%, на основе общего количества цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа) и/или его солей, содержащихся в указанных композициях, количество предпочтительно определяется при комнатной температуре (20°С).

Таким образом, дополнительный предпочтительный объект в соответствии с настоящим изобретением представляет собой липосомную композицию, включающую

i) от 0,0001 до 20% по весу, предпочтительно от 0,001 до 10% по весу и, в частности, от 0,01 до 1% по весу цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа) и/или его соли, предпочтительно цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа),

ii) от 0,001 до 50% по весу, предпочтительно от 0,01 до 20% по весу и, в частности, от 0,01 до 10% по весу одного или более липидов, выбранных из группы, состоящей из лецитина, фосфатидилхолина, насыщенного фосфатидилхолина и ненасыщенного фосфатидилхолина, их смесей и солей,и

iii) от 30 до 99,9989% по весу, предпочтительно от 40 до 99,9% по весу, более предпочтительно от 50 до 98% по весу, даже более предпочтительно от 60 до 95% по весу и, в частности, от 70 до 90% по весу воды.

iv) где предпочтительно

v) α) по крайней мере, 20% одного или более липидов на основе

общего количества одного или более липидов, которые присутствуют в указанной композиции, являются присутствующими в виде липосомы, и

vi) β) по крайней мере, 20% цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа) и/или его соли, предпочтительно цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа), на основе общего количества цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа) и/или его соли, предпочтительно цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа), присутствующего в указанной композиции, является заключенным в указанные липосомы.

Предпочтительно, количество или соотношение одного или более соединений внутри липосомы, наносомы и/или наноэмульсии, предпочтительно липосомы, определяется при комнатной температуре (20°С)

Композиция, включающая

i) от 0,0001 до 20% по весу цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа) и/или его соли,

ii) от 0,001 до 50% по весу одного или более липидов,

iii) от 10 до 99,9979% по весу воды, и

iv) от 0,001 до 20% по весу, по крайней мере, одного дополнительного ингредиента, выбранного из группы, состоящей из эктоина, биотина, таурина, кофеина, таурина, пурина и/или их производных.

v)

В композиции в соответствии с изобретением так, как описано выше и/или ниже, один или более липидов являются предпочтительно выбранными из группы, состоящей из лецитина, спингомиелина, дипальмитоил лецитина. дистеароилфосфатидилхолина, фосфатидилхолина, насыщенного фосфатидилхолина и ненасыщенного фосфатидилхолина и их смесей и солей.

Объект настоящего изобретения представляет собой композицию, включающую

i) один или более циклических пептидов, как описано в данной заявке,

ii) один или более липидов,

iii) один или более физиологически приемлемых растворителей, и

необязательно iv) один или более дополнительных активных соединений, обладающих действием ухода за кожей, ухода за волосами и/или ингибирующим воспаление воздействием.

v)

Описанные выше композиции могут предпочтительно применяться как композиции для местного использования, косметические композиции, фармацевтические композиции и/или медицинские продукты, предпочтительно как композиции для местного применения, косметические или фармацевтические композиции и, в частности, как композиции для местного применения или косметические композиции.

Альтернативно, они могут предпочтительно применяться в виде добавки, активного ингредиента и/или системы активных ингредиентов в композиции для местного применения, косметические композиции, фармацевтические композиции и/или медицинские продукты, предпочтительно в композиции для местного применения, косметические или фармацевтические композиции и, в частности, в композиции для местного применения или косметические композиции, предпочтительно традиционные композиции для местного применения, косметические композиции, фармацевтические композиции и/или медицинские продукты, предпочтительно композиции для местного применения, косметические или фармацевтические композиции и, в частности, композиции для местного применения или косметические композиции.

В соответствии с другим предпочтительным объектом настоящее изобретением представляет собой применение композиции так, как описано выше и, в частности, липосомной композиции так, как описано выше, для производства одной или более композиций, выбранных из группы, состоящей из композиции для местного применения, как описано в данной заявке, наружных композиций, косметических композиций, фармацевтических композиций и медицинских продуктов, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из наружных, косметических или фармацевтических композиций и, в частности, предпочтительно выбранных из наружных или косметических композиций. Например, композиции так, как описано выше, и, в частности, липосомные композиции так, как описано выше, могут преимущественно прибавляться как дополнительная добавка или ингредиент к уже существующим или другим типичным или традиционным композициям, предпочтительно выбранным из наружных композиций, косметических композиций, фармацевтических композиций и медицинских продуктов, предпочтительно наружных, косметических или фармацевтических композиций и, в частности, наружных или косметических композиций. В указанном применении композиция в соответствии с изобретением так, как описано выше и ниже, предпочтительно применяется в указанном производстве в количестве от 0,0001 до 50% по весу, предпочтительно от 0,001 до 40% по весу, более предпочтительно от 0,01 до 30% по весу, даже более предпочтительно от 0,5 до 20% по весу и, в частности, от 2 до 10% по весу, на основе общего веса наружной композиции, косметической композиции, фармацевтической композиции и/или медицинского продукта.

Таким образом, другой предпочтительный объект в соответствии с настоящим изобретением представляет собой композицию для местного применения, как описано в данной заявке, наружную композиция, косметическую композицию, фармацевтическую композицию и/или медицинский продукт, включающий от 0,0001 до 50% по весу, предпочтительно от 0,001 до 40% по весу, более предпочтительно от 0,01 до 30% по весу, даже более предпочтительно от 0,5 до 20% по весу и, в частности, от 2 до 10% по весу композиции в соответствии с изобретением так, как описано выше и/или ниже, на основе общего веса указанной наружной композиции, косметической композиции, фармацевтической композиции и/или медицинского продукта.

Способ производства композиция для местного применения, как описано в данной заявке,

включающий

a) обеспечение композиции в соответствии с одним или более из пунктов 18-21,

b) обеспечение одного или более носителей, приемлемых для наружной обработки, и, необязательно,

c) обеспечение одного или более дополнительных активных соединений, обладающих действием ухода за кожей, ухода за волосами и/или ингибирующим воспаление воздействием,

d) и соединение, смешивание и/или гомогенизацию а) и b), и необязательно с), в любом порядке.

Способы и устройства для соединения, смешивания и/или гомогенизации а) и b) и, необязательно, с) являются известными в области техники и описаны в данной заявке. Сделана дополнительная ссылка на способы и устройства, описанные в Примерах.

Объект настоящего изобретения представляет собой также композицию для местного применения, которую можно получить или которую предпочтительно получают в соответствии со способом, описанным выше.

Объект настоящего изобретения представляет собой также композицию для местного применения, как описано в данной заявке, характеризующуюся тем, что она содержит от 0,0001 до 50% по весу, на основе общего веса указанной композиции для местного применения циклического пептида, и содержащую липид композицию, как описано выше, и более предпочтительно композицию,

включающую

i) от 0,0001 до 20% по весу цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа) и/или его соли,

ii) от 0,001 до 50% по весу одного или более липидов;

и, в частности, композицию, включающую

i) от 0,0001 до 20% по весу цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-Асhа) и/или его

соли,

ii) от 0,001 до 50% по весу одного или более липидов, и

iii) от 10 до 99,9979% по весу воды и, необязательно,

iv) от 0,001 до 20% по весу, по крайней мере, одного дополнительного ингредиента, предпочтительно выбранного из группы, состоящей из эктоина, биотина, таурина, кофеина, таурина, пурина и/или их производных.

Особенно предпочтительным в этой связи является применение описанных выше и/или ниже композиций в соответствии с изобретением для профилактики индуцированных временем и/или солнечным светом процессов старения кожи человека или волос человека, в частности, для профилактики сухой кожи, образования морщин и/или пигментных дефектов, и/или для снижения или предотвращения вредных влияний УФ лучей на кожу.

Особенно предпочтительным в этой связи является применение композиций в соответствии с изобретением, как описано выше и/или ниже, а) в качестве композиций по уходу за волосами, по уходу за кожей, для роста волос, композиций против старения и/или против морщин; и/или

b) в качестве ингредиента или активного агента композиций по уходу за волосами, по уходу за кожей, для роста волос, композиций против старения и/или против морщин, предпочтительно традиционных композиций по уходу за волосами, по уходу за кожей, для роста волос, композиций против старения и/или против морщин.

Другой объект в соответствии с изобретением представляет собой медицинский продукт, включающий один или более циклических пептидов так, как описано выше и/или ниже, и, в частности включающий от 0,0001 до 50% по весу, предпочтительно от 0,001 до 40% по весу, более предпочтительно от 0,01 до 30% по весу, даже более предпочтительно от 0,5 до 20% по весу и, в частности, от 2 до 10% по весу, композиция в соответствии с изобретением так, как описано выше и/или ниже, на основе общего веса указанного медицинского продукта, и один или более носителей и/или наполнителей.

Композиции данной заявки предпочтительно являются нетерапевтическими, более предпочтительно либо композициями, которые могут использоваться местно, например, косметическими или дерматологическими композициями, либо пищевыми продуктами или пищевыми добавками. В этом случае композиции включают косметологически или дерматологически приемлемый или приемлемый для пищевых продуктов носитель и, в зависимости от желаемого профиля свойств, необязательно, дополнительные приемлемые ингредиенты.

Применение в соответствии с изобретением циклических пептидов в соответствии с изобретением, в частности, циклических пептидов в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, в композициях предлагает, среди прочего, защиту от повреждения, вызванного непосредственно или опосредованно ультрафиолетовым облучением или процессов, обусловленных реактивными соединениями, таких, как, например, старение кожи, потеря кожей влажности, утрата кожей эластичности, образование морщин или мимических морщин или пигментных дефектов или старческих пятен.

Настоящее изобретение также относится к применению упомянутой выше композиции для предотвращения нежелательных изменений в картине кожи, таких, как, например, акне или жирная кожа, кератоз, чувствительность к свету, воспалительные, эритематозные, аллергические или аутоиммуннореактивные реакции.

Однако соединения и композиции в соответствии с изобретением предпочтительно также служат для успокоительного воздействия на чувствительную и раздраженную кожу, для превентивной регуляции синтеза коллагена, гиалуроновой кислоты и эластина, стимуляции синтеза ДНК, в частности, в случае дефицитных и гипоактивных состояний кожи, регуляции транскрипции и трансляции ферментов, разлагающих матрикс, в частности, ММР, повышения регенерации клеток и регенерации кожи, повышения кожных защитных и восстановительных механизмов для ДНК, липидов и/или белков,

Кроме того, соединения, которые являются предпочтительными в соответствии с изобретением, обладают преимуществами введения в композицию:

- моно- и/или олигогликозильные радикалы улучшают растворимость в воде соединений, которые используются в соответствии с изобретением;

- неразветвленные или разветвленные C₁- - С₂₀-алкокси группы, в частности, длинноцепочечные алкоксигруппы, такие, как группы этилгексилокси, повышают растворимость в масле соединений;

то есть, гидрофильность или липофильность соединений в соответствии с изобретением может быть повышена с помощью приемлемого выбора составляющих.

Гликозидные радикалы, которые могут использоваться, в частности, представляют собой моно- или олигосахаридные радикалы. Предпочтение отдается радикалам гексозила, в частности, радикалам рамнозила и радикалам глюкозила. Однако могут также преимущественно использоваться другие радикалы гексозила, например, аллозил, альтрозил, галастозил, гулозил, идозил, маннозил и талозил. Может быть предпочтительным использовать радикалы пентозила. Радикалы гликозила могут связываться с основной структурой с помощью α- или β-гликозидной связи. Предпочтительный дисахарид представляет собой, например, 6-0-(6-дезокси-α-L-маннопиранозил)-р-0-глюкопиранозид.

Однако предпочтительные воплощения в соответствии с изобретением, композиции в соответствии с изобретением могут также включать циклические пептиды в соответствии с изобретением, в частности, циклические пептиды в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, которые являются умеренно растворимыми или нерастворимыми в матриксе композиции. В этом случае соединения предпочтительно диспергируются в тонкоизмельченной форме косметической композиции.

Циклические пептиды в соответствии с изобретением, в частности, циклические пептиды в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, типично используются в соответствии с изобретением в количествах от 0,01 до 20% по весу, предпочтительно в количествах от 0,1% по весу до 10% по весу и особенно предпочтительно в количествах от 1 до 8% по весу. Специалисту в данной области техники не составит абсолютно никаких сложностей выбрать количество в зависимости от предполагаемого действия композиции.

Протективное действие в отношении окислительного стресса или в отношении свободных радикалов может, таким образом, быть дополнительно улучшено, если композиции включают один или более дополнительных антиоксидантов, при этом квалифицированному специалисту в данной области техники не составит абсолютно никаких сложностей выбрать антиоксиданты, которые обладают приемлемым быстрым или отстроченным во времени действием. В предпочтительном воплощении в соответствии с настоящим изобретением, по крайней мере, один дополнительный ингредиент по уходу за кожей представляет собой один или более актиоксидантов и/или витаминов.

По упомянутым выше причинам является особенно предпочтительным в данной заявке, когда композиция не включает никакой производной ретинола.

Существует множество испытанных веществ, известных из специальной литературы, которые могут использоваться в качестве актиоксидантов, например, аминокислоты (например глицин, гистидин, тирозин, триптофан) и их производные, имидазолы (например, урокамовую кислоту) и их производные, пептиды, такие, как D.L-карнозин, D-карнозин, L-карнозин и их производные (например, ансерин), каротиноиды, каротины (например α-каротин, β-каротин, ликопен) и их производные, хлорагеновую кислоту и ее производные, липоевую кислоту и ее производные (например, дигидролипоевую кислоту), ауротиоглюкозу, пропилтиоурацил и другие тиолы (например, тиоредоксин, глутатион, цистеин, цистин, цистамин и гликозил, N-ацетил, метил, этил, пропил, амил, бутил и лаурил, пальмитоил, олеил, γ-линолеил, холестерил и их эстеры глицерина) и их соли, дилаурил тиодипропионат, дистеарил тиодипропионат, тиодипропионовую кислоту и их производные (эстеры, этеры, пептиды, липиды, нуклеотиды, нуклеозиды и соли), и соединения сульфоксимина (например, бутионин сульфоксимины, гомоцистеин сульфоксимин, бутионин сульфоны, пента-, гекса- и гептатионин сульфоксимин) в очень низких переносимых дозах (например, от пмолей до мкмолей/кг), кроме того (металлические) хелатирующие агенты (например а-гидроксижирные кислоты, пальмитиновую кислоту, фитиновую кислоту, лактиоферрин), а-гидроксикислоты (например, лимонную кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту), гуминовую кислоту, желчную кислоту, экстракт бычьей желчи, билирубин, биливердин, ЭДТА, ЭГТА и их производные, ненасыщенные жирные кислоты и их производные, витамин С и производные (например, аскорбилпальмитат, аскорбилфосфат магния, аскорбилацетат),токоферолы и производные (например, ацетат витамина Е), и конферилбензоат бензойной смолы, рутиновую кислоту и их производные, а-гликозилрутин, феруловую кислоту, фурфурилиденглюцитол, карнозин, бутил гидрокситолуол, бутилгидроксианизол, нордигидрогуайаретовую кислоту, триидроксибутирофенон, кверцетин, мочевую кислоту и их производные, маннозу и ее производные, цинк и его производные (например, ZnO, ZnSO₄), селен и его производные (например, селенометионин), стильбены и их производные (например, окись стильбена, окись транс-стильбена).

Приемлемые актиоксиданты являются дополнительно описанными в WO 2006/111233 и WO 2006/111234.

Приемлемыми актиоксидантами являются также соединения общей формулы А и/или В

где

R¹ является выбранным из группы, состоящей из -С(O)СН₃, -CO₂R³, -C(O)NH₂ и -C(O)N(R⁴)₂,

Х представляет собой О или NH,

R² представляет собой линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 30 С-атомов,

R³ представляет собой линейный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 20 С-атомов,

R⁴ является в каждом случае независимо выбранным из группы, состоящей из Н и линейного или разветвленного алкила, имеющего от 1 до 8 С-атомов,

R⁵ является выбранным из группы, состоящей из линейного или

разветвленного алкила, имеющего от 1 до 8 С-атомов, и линейного или разветвленного алкокси, имеющего от 1 до 8 С-атомов, и

R⁶ является выбранным из группы, состоящей из линейного или разветвленного алкила, содержащего от 1 до 8 С-атомов, предпочтительно выбранного из производных 2-(4-гидрокси-3,5-диметоксибензилиден)малоновой кислоты и/или 2-(4-гидрокси-3,5-диметоксибензил)малоновой кислоты, и, в частности, предпочтительно выбранного из бис-(2-этилгексил)эстера 2-(4-гидрокси-3,5-диметоксибензилиден)малоновой кислоты (например, Оксинекс® ST жидкий) и/или бис-(2-этилгексил)эстера 2-(4-гидрокси-3,5-диметоксибензил)малоновой кислоты (например, RonaCare® АР).

Смеси актиоксидантов являются также приемлемыми для применения в косметических композициях в соответствии с изобретением. Известные и коммерческие смеси представляют собой, например, смеси, включающие в качестве активных ингредиентов лецитин, 1--(+)-аскорбил пальмитат и лимонную кислоту (например, Оксинекс® АР), природные токоферолы, 1--(+)-аскорбил пальмитат, 1--(+)-аскорбиновую кислоту и лимонную кислоту (например, Оксинекс® К LIQUID), токофероловые экстракты из природных источников, 1_-(+)-аскорбил пальмитат, 1_-(+)-аскорбиновую кислоту и лимонную кислоту (например, Оксинекс® L LIQUID), DL-a-токоферол, L-(+)-аскорбил пальмитат, лимонную кислоту и лецитин (например, Оксинекс® LM) или бутил гид рокситолуол (ВНТ), L-(+)-acKop6nn пальмитат и лимонную кислоту (например, Оксинекс® 2004). Актиоксиданты этого типа обычно используются с циклическими пептидами в соответствии с изобретением, в частности, циклическими пептидами в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, в композициях в соотношениях в интервале от 1000:1 до 1:1000, предпочтительно в количествах от 100:1 до 1:100.

Композиции в соответствии с изобретением могут включать витамины в качестве дополнительных ингредиентов. Косметические композиции в соответствии с изобретением предпочтительно включают витамины и производные витаминов, выбранные из витамина В, тиаминхлорида, гидрохлорида (витамин B₁), рибофлавина (витамина В₂), никотинамида, витамина С (аскорбиновой кислоты), витамина D, эргокальциферола (витамина D₂), витамина Е, DL-α-токоферола, токоферола Е ацетата, токоферола гидросукцината, витамина K₁, эскулина (активный ингредиент витамина Р), тиамина (витамина B₁), никотиновой кислоты (ниацина), пиридоксина, придоксаля, пиридоксамина (витамина B₆), пантотеновой кислоты, биотина, фолиевой кислоты и кобаламина (витамина B₁₂), особенно предпочтительно, витамина С и его производных, DL-α-токоферола, токоферола Е ацетата, никотиновой кислоты, пантотеновой кислоты и биотина. Витамины обычно используются в данной заявке с циклическими пептидами в соответствии с изобретением, в частности, с циклическими пептидами в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Ie, в соотношениях, находящихся в интервале от 1000:1 до 1:1000, предпочтительно в количествах от 100:1 до 1:100.

Фенолы, обладающие антиокислительным воздействием, некоторые из которых являются существующими в природе, представляют особый интерес для применений в фармацевтическом, косметическом или пищевом секторе. Например, флавоноиды или биофлавоноиды, которые в принципе являются известными как растительные красители и часто обладают антиокислительным потенциалом. Публикация К.Lemanska, H.Szymusiak, В.Tyrakowska, R.Zielinski, I.M.C.M. Rietjens; Current Topics in Biophysics 2000, 24 (2), 101-108, является связанной с эффектами модели замещения моно- и дигидроксифлавонов. В этой связи наблюдали, что дигидроксифлавоны, содержащие ОН группу, которая соседствует с кетогруппой или ОН группами в 3',4'- или 6,7- или 7,8-положении, обладают антиокислительными свойствами, в то время, как моно- и дигидроксифлавоны в некоторых случаях не выявляют антиокислительных свойств.

Кверцетин (цианиданол, цмианиденолон 1522, мелетин, софоретин, эрицин, 3,3',4',5,7-пентагидроксифлавон) часто упоминается в качестве особо эффективного антиокислителя (например, С.А.Rice-Evans, N.J.Miller, G.Paganga, Trends in Plant Science 1997, 2(4), 152-159). К.Lemanska, H.Szymusiak, B.Tyrakowska, R.Zielinski, A.E.M.F. Soffers, I.M.C.M. Rietjens; Free Radical Biology & Medicine 2001, 31 (7), 869-881, обладает изученной зависимой от рН антиокислительной активностью гидроксифлавонов. Кверцетин демонстрирует наибольшую активность среди изученных структур в переделах всего интервала рН.

Приемлемые актиоксиданты также представляют собой соединения формулы II

где R¹-R¹⁰ могут быть идентичными или различными и являются выбранными

из

- Н

- OR¹¹

- неразветвленных или разветвленных C₁- - С₂₀-алкильных групп,

- неразветвленных или разветвленных С₃- - С₂₀-алкенильных групп,

- неразветвленных или разветвленных C₁- - С₂₀-гидроксиалкильных

групп, где гидроксильная группа может быть связанной с первичным или

вторичным атомом углерода цепи, а также алкильная цепь может

прерываться кислородом, и/или

- С₃- - С₁₀-циклоалкильных групп и/или С₃- -С₁₂-циклоалкенильных групп, где каждое из колец может быть также связанным с помощью -(СН₂)_n-групп, где n=1-3,

- где все OR¹¹ независимо друг от друга представляют собой,

- ОН

- неразветвленные или разветвленные C₁- - С₂₀-алкоксильные группы,

- неразветвленные или разветвленные группы Сз- - Сго-алкенилокси,

- неразветвленные или разветвленные Ci- - С2о-гидроксиалкоксильные группы, где гидроксильная(ые) группа(ы) может (могут) быть связанной(ыми) с первичным или вторичным атомом углерода цепи, а также алкильная цепь может прерываться кислородом, и/или

- С₃- - С₁₀-циклоалкоксильные группы и/или группы С₃- - C₁₂-циклоалкенилокси, где каждое кольцо также может быть связанным мостиком с помощью -(СН₂)_n- групп, где n=1-3, и/или

- моно- и/или олигогликозильные радикалы, при условии, что, по крайней мере, 4 радикала из R¹-R⁷ представляют собой ОН, и что молекула содержит, по крайней мере, две пары соседних -ОН групп,

- или R², R⁵ и R⁶ представляют собой ОН, и радикалы R¹, R³, R⁴ и R^7-10 являются Н, как описано в более ранней патентной заявке Германии DE 10244282.7.

Кроме преимуществ, упомянутых выше, преимущества композиций в соответствии с изобретением, включающих, по крайней мере, один антиокислитель, представляют собой, в частности, антиокислительное воздействие и хорошую переносимость кожей. Кроме того, соединения, описанные в данной заявке, предпочтительно являются бесцветными или имеют только слабую окраску и, таким образом, приводят только к слабому изменению цвета композиции или вообще не приводят к этому Особое преимущество предпочтительно представляет собой особый профиль действия циклических пептидов в соответствии с изобретением, в частности, циклических пептидов в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Ie, который может быть предпочтительно продемонстрирован в DPPH анализе. Такое преимущество заключается в высокой способности к удалению свободных радикалов (ЕСбо), отсроченном во времени действии (tecso>120 мин.) и, таким образом, средней - высокой эффективности, направленной против свободных радикалов (АЕ). Кроме того, циклические пептиды в соответствии с изобретением, в частности, циклические пептиды в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Ie, предпочтительно могут сочетать антиокислительные свойства с поглощением УФ в участке УФ-А и/или УФ-В в молекуле. Предпочтение, таким образом, также отдается композициям, предпочтительно нетерапевтическим композициям, включающим, по крайней мере, одно соединение формулы II, которое характеризуется, тем, что, по крайней мере, два соседних радикала из радикалов R¹-R⁴ представляют собой ОН и, по крайней мере, два соседних радикала из радикалов R⁵-R⁷ представляют собой ОН. Особенно предпочтительные композиции включают, по крайней мере, одно соединение формулы II, которое характеризуется тем, что, по крайней мере, три соседних радикала из радикалов R¹-R⁴ представляют собой ОН, предпочтительно с радикалами R¹-R³, представляющими собой ОН.

Для того чтобы циклические пептиды в соответствии с изобретением, в частности, циклические пептиды в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, были предпочтительно способными развивать свое позитивное действие в качестве поглотителей свободных радикалов в коже особенно хорошо, является предпочтительно необходимым позволить циклическим пептидам в соответствии с изобретением, в частности, циклическим пептидам в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, проникать в более глубокие слои кожи. Для этой цели являются доступными некоторые возможности. Во-первых, циклические пептиды в соответствии с изобретением, в частности, циклические пептиды в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, могут обладать соответствующей липофильностью для того, чтобы быть способными проникать сквозь наружный слой кожи в эпидермальные слои. Как дополнительная возможность, в композиции могут также обеспечиваться соответствующие транспортные агенты, например, липосомы, которые являются способными к транспорту циклических пептидов в соответствии с изобретением, в частности, циклических пептидов в соответствии с формулами I, la, Ib, Ic, Id и/или Iе, через наружные слои кожи. В завершение, системный транспорт циклических пептидов в соответствии с изобретением, в частности, циклических пептидов в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, предпочтительно также является возможным. Потом композиция рецептируется, например, таким путем, что она является приемлемой для перорального введения.

Является также предпочтительным вводить соединения формулы II в инкапсулированной форме, например, в виде целлюлозных или хитиновых капсул, в желатиновом или восковом матриксе или инкапсулированных с циклодекстринами.

Предполагается, что предпочтительные циклические пептиды в соответствии с изобретением, в частности, циклические пептиды в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, также действуют как ингибиторы ферментов. Они преимущественно ингибируют протеинкиназы, эластазу, альдоза редуктазу и гиалуронидазу, и, таким образом, являются способными к поддержанию исправности основного вещества обкладки сосудисто-волокнистых пучков. Кроме того, они преимущественно неспецифически ингибируют катехол O-метилтрансферазу, вызывая изменение количества доступного катехоламина и, таким образом, повышая силу сосудов. Более того, они, как предполагается, ингибируют AMP фосфодиэстеразу, и при этом придают веществам потенциал для ингибирования агрегации тромбоцитов.

Благодаря своим свойствам композиции в соответствии с изобретением являются в общем случае приемлемые для иммунной защиты и для защиты ДНК и РНК. В частности, композиции являются приемлемыми для защиты ДНК и РНК от окислительных атак, от свободных радикалов и от повреждения вследствие облучения, в частности, УФ облучения. Дополнительное преимущество композиции в соответствии с изобретением заключается в защите клеток, в частности, защите клеток Лангерганса от повреждения, вызванного упомянутыми выше воздействиями. Все эти применения и применение циклических пептидов в соответствии с изобретением, в частности, циклических пептидов в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, для получения композиций, которые могут использоваться соответствующим образом, также представляют собой объект настоящего изобретения. В частности, предпочтительные композиции в соответствии с изобретением являются также приемлемыми для лечения заболеваний кожи, которые ассоциируются с патологической кератинизацией, связанной с дифференциацией и пролиферацией клеток, в частности, для лечения обыкновенных угрей, воспаления сальной железы, полиморфного акне, красных угрей, узловатого акне, шаровидных угрей, возрастной угревой сыпи, акне, которое возникает как побочный эффект, такого, как индуцированное солнечным излучением акне, акне, связанное с приемом лекарственных средств или профессиональное акне, для лечения других патологий кератинизации, в частности, ихтиоза, ихтиозоподобных состояний, фолликулярного дискератоза (болезни Дарье), ладонно-подошвенного кератоза, лейкоплакии, состояний, подобных лейкоплакии, экземы (лишая) кожи и слизистых оболочек (щечной) для лечения других заболеваний кожи, которые ассоциируются с патологической кератинизацией и имеют воспалительный и/или иммуноаллергический компонент, и, в частности, всех форм псориаза, связанных с кожей, слизистыми оболочками, пальцами и ногтями ног, и псориатического ревматизма и кожной атопии, таких, как экзема, или респираторная атопия, или гиперплазии десен, также является возможным для соединений использоваться для лечения некоторых воспалений, которые не ассоциируются с патологиями кератинизации, для лечения всех доброкачественных или злокачественных образований дермы или эпидермиса, которые могут быть вирусного происхождения, такими, как простая бородавка, плоская бородавка, верруциформная эпидермодисплазия, оральный папилломатоз, папилломатоз флорида, и образований, которые вызваны УФ облучением, в частности, базоцелюллярной эпителиомы и спиноцеллюлярной эпителиомы, для лечения других заболеваний кожи, таких, как буллезный дерматит, и заболеваний, затрагивающих коллаген, для лечения некоторых глазных заболеваний, в частности заболеваний роговицы, для преодоления или борьбы со старением кожи, индуцированным светом, или ассоциированных с нормальным старением, для уменьшения пигментации и актинического кератоза и для лечения всех заболеваний, ассоциированных с нормальным старением или старением, индуцированным светом, для предотвращения или лечения ран/рубцов атрофии эпидермиса и/или дермы, вызванных местным или системным применением кортикостероидов, и всех типов атрофии кожи, для предотвращения или лечения патологий заживания ран, для предотвращения или устранения растяжек, вызванных беременностью, или для способствования заживанию ран, для борьбы с патологиями выработки кожного жира, такими, как гиперсеборея при акне или простая себорея, для борьбы и предотвращения ракоподобных состояний или предраковых состояний, в частности, промиелоцитарной лейкемии, для лечения воспалительных заболеваний, таких, как артрит, для лечения всех индуцированных вирусом заболеваний кожи или других участков тела, для предотвращения или лечения алопеции, для лечения заболеваний кожи или других участков тела с иммунологическим компонентом, для лечения сердечнососудистых заболеваний, таких, как артериосклероз или гипертензия, и инсулинонезависимого диабета, а также для лечения проблем кожи, вызванных УФ облучением.

Композиции, которые являются особенно предпочтительными в соответствии с изобретением, также включают УФ фильтры помимо одного или более циклических пептидов в соответствии с изобретением, в частности, одного или более циклических пептидов в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе.

Применение производных дибензоилметана, которые являются особенно предпочтительными в качестве УФ-А фильтров, в комбинации с одним или более циклическими пептидами в соответствии с изобретением, в частности, одним или более циклическими пептидами в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, также обеспечивает дополнительное преимущество:

чувствительные к УФ производные дибензоилметана предпочтительно дополнительно стабилизируются в присутствии циклических пептидов в соответствии с изобретением, в частности, циклических пептидов в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе. Настоящее изобретение, таким образом, предпочтительно дополнительно относится к применению одного или более циклических пептидов в соответствии с изобретением, в частности, одного или более циклических пептидов в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, для стабилизации производных дибензоилметана в композициях.

В принципе все УФ фильтры являются приемлемыми для сочетания с одним или более циклическими пептидами в соответствии с изобретением, в частности, одним или более циклическими пептидами в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе. Особое предпочтение отдается УФ фильтрам, физиологическая приемлемость которых уже была продемонстрирована. Как УФ-А, так и УФ-В фильтры представляют собой многочисленные изученные вещества, которые являются известными из специальной литературы, например:

производные бензилиденкамфары, такие, как 3-(4'-метилбензилиден)-dl-камфара (например, Eusolex® 6300), 3-бензилиденкамфара (например, Mexoryl® SD), полимеры N-{(2 и 4)-[(2-оксоборн-3-илиден)метил]бензил}акриламид (например, Mexoryl® SW), N,N,N-триметил-4-(2-оксоборн-3- илиденметил)анилиний метилсульфат (например, Mexoryl® SK) или (2-оксоборн-3-илиден)толуол-4-сульфоновая кислота (например, Mexoryl® SL),

бензоил- или дибензоилметаны, такие, как 1-(4-трет-бутилфенил)-3-(4-метоксифенил)пропан-1,3-дион (например, Eusolex® 9020) или 4-изопропилдибензоилметан (например, Eusolex® 8020),

бензофеноны, такие, как2-гидрокси-4-метоксибензофенон (например, Eusolex® 4360) или 2-гидрокси-4-метоксибензофенон-5-сульфоновая кислота и ее соль натрия (например, Uvinul® MS-40),

эстеры метоксифенилакриловой кислоты, такие, как октил метоксициннамат (например, Eusolex® 2292) или изопентил 4-метоксициннамат, например, в виде смеси изомеров (например, Neo Heliopan® E 1000),

производные салицилата, такие, как 2-этилгексил салицилат (например, Eusolex® OS), 4-изопропилбензил салицилат (например, Megasol®) или 3,3,5-триметилциклогексил салицилат (например, Eusolex® HMS),

4-аминобензойная кислота и производные, такие, как 4-аминобензойная кислота, 2-этилгексил 4-(диметиламино)бензоат (например, Eusolex® 6007) или этоксилированный этил 4-аминобензоат (например, Uvinul® P25),

фенилбензимидазолсульфоновые кислоты, такие, как 2-фенилбензимидазол-5-сульфоновая кислота и ее соли калия, натрия и триэтаноламина (например, Eusolex® 232), 2,2-(1,4-фенилен)бисбензимидазол-4,6-дисульфоновая кислота и ее соли, например, Neoheliopan® АР) или 2,2-(1,4-фенилен)бисбензимидазол-6-сульфоновая кислота; и дополнительные вещества, такие, как

- 2-этилгексил 2-циано-3,3-дифенилакрилат (например, Eusolex® OCR),

- 3,3'-(1,4-фенилендиметилен)бис(7,7-диметил-2-оксобицикло [2,2,1]гепт-1-илметансульфоновая кислота и ее соли (например, Mexoryl® SX),

- 2,4,6-трианилино-(п-карбо-2'-этилгексил-1'-окси)-1,3,5-триазин (например, Uvinul®T150)H

- гексил 2-(4-диэтиламино-2-гидроксибензоил)бензоат (например, Uvinul® UVA Plus, Басф).

Соединения, упомянутые в приведенном выше списке, будут считаться только примерами. Является также возможным использовать другие УФ фильтры.

Эти органические УФ фильтры в общем случае вводят в косметические композиции в количестве от 0,5 до 10 процентов по весу, предпочтительно 1-8%.

Дополнительные приемлемые органические УФ фильтры представляют собой, например,

- 2-(2Н-бензотриазол-2-ил)-4-метил-6-(2-метил-3-(1,3,3,3-тетраметил-1-(триметилсилилокси)дисолоксанил)пропил)фенол (например, Silatrizole®),

- 2-этилгексил 4,4'-[(6-[4-((1,1-диметилэтил)аминокарбонил) фениламино]-1,3,5-триазин-2,4-диил)диимино]бис(бензоат) (например, Uvasorb® HEB),

- α-(триметилсилил)-ω-[триметилсилил)окси]поли[окси(диметил [и приблизительно 6% метил[2-[р-[2,2-бис(этоксикарбонил]винил]фенокси]-1 -метиленэтила] и приблизительно 1,5% метил[3-[п-[2,2-бис(этоксикарбонил)винил]фенокси]пропенила] и от 0,1 до 0,4% (метилгидроген]силилена]] (n ≈ 60) (CAS №207 574-74-1)

- 2,2'-метиленбис(6-(2Н-бензотриазол-2-ил)-4-(1,1,3,3-тетраметил-бутил)фенол) (CAS №103 597-45-1)

- 2,2'-(1,4-фенилен)бис(1Н-бензимидазол-4,6-дисульфоновая кислота, соль мононатрия) (CAS №180 898-37-7),

- 2,4-бис{[4-(2-этилгексилокси)-2-гидрокси]фенил}-6-(4-метоксифенил)-1,3,5-триазин (CAS №103 597-45-, 187 393-00-6) и

- 2-этилгексил 4,4'-[(6-[4-((1,1-диметилэтил)аминокарбонил) фениламино]-1,3,5-триазин-2,4-диил)диимино]бис(бензоат) (например, Uvasorb® HEB).

Дополнительные приемлемые УФ фильтры также представляют собой метоксифлавоны, соответствующие более ранней патентной заявке Германии DE 10232595,2.

Органические УФ фильтры в общем случае вводят в косметические композиции в количестве от 0,5 до 20 процентов по весу, предпочтительно 1-15%.

Возможные неорганические УФ фильтры представляют собой такие из группы, состоящей из диоксидов титана, таких как, например, диоксид титана с покрытием (например, Eusolex® T-2000, Eusolex® T-AQUA), окиси цинка (например, Sachtotec®), окиси железа, а также окиси церия. Такие неорганические УФ фильтры в общем случае вводят в косметические композиции в количестве от 0,5 до 20 процентов по весу, предпочтительно 2-10%.

Предпочтительные соединения, обладающие свойствами УФ фильтра, представляют собой 3-(4'-метилбензилиден)-dl-камфару, 1-(4-трет-бутилфенил)-3-(4-метоксифенил)пропан-1,3-дион, 4-изопропилдибензоилметан, 2-гидрокси-4-метоксибензофенон, октил метоксициннамат, 3,3,5-триметилциклогексил салицилат, 2-этилгексил 4-(диметиламино)бензоат, 2-этилгексил 2-циано-З.3-дифенилакрилат, 2-фенилбензимидазол-5-сульфоновую кислота и ее соли калия, натрия и триэтаноламина.

Путем комбинации одного или более циклических пептидов в соответствии с изобретением, в частности, одного или более циклических пептидов в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Ie, с дополнительными УФ фильтрами, может быть оптимизировано протективное действие против вредных влияний УФ облучения.

Оптимизированные композиции могут включать, например, комбинацию органических УФ фильтров 4'-метокси-6-гидроксифлавона с 1-(4-трет-бутилфенил)-3-(4-метоксифенил)пропан-1,3-дионом и 3-(4'-метилбензилиден)-dl-камфарой. Эта комбинация обеспечивает защиту в широком интервале, которая может быть дополнена добавлением неорганических УФ фильтров, таких, как микрочастицы диоксида титана.

Все указанные УФ фильтры могут также использоваться в инкапсулированной форме. В частности, является предпочтительным использовать органические УФ фильтры в инкапсулированной форме. Более подробно обеспечиваются следующие преимущества:

- Гидрофильность стенки капсулы может быть установлена вне зависимости от растворимости УФ фильтра. Таким образом, например, также является возможным вводить гидрофобные УФ фильтры в полностью водные композиции. Кроме того, подавляется влияние масла на применение композиции, включающей гидрофобные УФ фильтры, что часто считается нежелательным.

- Некоторые УФ фильтры, в частности, производные дибензоилметана, демонстрируют только сниженную стабильность в косметических композициях. Инкапсуляция этих фильтров или соединений, которые повреждают фотостабильность этих фильтров, таких, как, например, производные коричной кислоты, позволяет повысить фотостабильность цельной композиции.

- Проницаемость кожи для органических УФ фильтров и ассоциированный потенциал раздражения при непосредственном применении к коже человека неоднократно обсуждался в литературе. Инкапсуляция соответствующих веществ, которые предлагаются в данной заявке, подавляет этот эффект.

- В общем случае инкапсуляция УФ фильтров или других ингредиентов, позволяет композиции избежать проблем, вызванных взаимодействием индивидуальных компонентов композиции друг с другом, таких, как процессы кристаллизации, преципитация и образование агломератов, поскольку такое взаимодействие подавляется.

Является, таким образом, предпочтительным в соответствии с изобретением для одного или более упомянутых выше УФ фильтров находиться в инкапсулированной форме. В соответствии с изобретением является предпочтительным для капсул быть настолько малыми, что они не могут наблюдаться невооруженным глазом. Для того чтобы достичь упомянутых выше эффектов, является также необходимым для капсул быть в достаточной степени стабильными, и при этом инкапсулированный активный ингредиент (УФ фильтр) высвобождается в окружающую среду только в небольшой степени, или вообще не высвобождается.

Приемлемые капсулы могут иметь стенки из неорганических или органических полимеров. Например, US 6,242,099 В1 описывает получение приемлемых капсул со стенками из производных хитина или полигидроксилированных полиаминов. Капсулы, которые могут особенно предпочтительно использоваться в соответствии с изобретением, имеют стенки, которые могут быть получены с помощью процесса золь-гель, как описано в заявках WO 00/09652, WO 00/72806 и WO 00/71084. Предпочтение в данной заявке опять отдается капсулам, стенка которых построена из геля диоксида кремния (диоксид кремния; неопределенная гидроокись диоксида кремния). Получение соответствующих капсул является известным специалисту в области техники, например, из упомянутых патентных заявок, содержание которых определенно также принадлежит к объекту данной заявки.

Капсулы предпочтительно являются присутствующими в композициях в соответствии с изобретением в количествах, которые гарантируют, что инкапсулированные УФ фильтры присутствуют композиции в указанных выше количествах.

Активные ингредиенты для защиты кожи или для ухода за кожей могут в принципе быть любыми активными ингредиентами, известными специалисту в данной области техники.

В одном воплощении в соответствии с настоящим изобретением особенно предпочтительные активные ингредиенты представляют собой пиримидинкарбоновые кислоты и/или арилоксимы.

Пиримидинкарбоновые кислоты существуют в галофильных микроорганизмах и играют роль в осморегуляции этих организмов (Е.А.Galinski и др., Eur. J.Biochem., 149 (1985) страницы 135-139). Из пиримидинкарбоновых кислот, в частности, следует упомянуть в данной заявке эктоин ((S)-1,4,5,6-тетрагидро-2-метил-4-пиримидинкарбоновая кислота) и гидроксиэктоин ((S,S)-1,4,5,6- тетрагидро-5-гидрокси-2-метил-4-пиримидинкарбоновая кислота) и их производные. Эти соединения стабилизируют ферменты и другие биомолекулы в водных растворах и органических растворителях. Кроме того, они стабилизируют, в частности, ферменты в отношении условий денатурации, таких, как соли, экстремальные значения рН, поверхностно-активные вещества, мочевина, гуанидинхлорид и другие соединения.

Эктоин и производные эктоина, такие как гидроксиэктоин, могут преимущественно использоваться в лекарственных средствах. В частности, гидроксиэктоин может использоваться для получения лекарственного средства для лечения заболеваний кожи. Другие области применения гидроксиэктоина и других производные эктоина предпочтительно находятся в областях, в которых, например, как добавка используется трегалоза. Таким образом, производные эктоина, такие, как гидроксиэктоин, могут использоваться в качестве защитного средства в высушенных дрожжах и бактериальных клетках. Фармацевтические продукты, такие, как негликозилированные, фармацевтически активные пептиды и белки, например, t-PA, могут также подвергаться защите с помощью эктоина или его производных.

Из косметических применений особо следует упомянуть применение эктоина и производных эктоина для ухода за стареющей, сухой или раздраженной кожей. Так, европейская патентная заявка ЕР-А-0 671 161 описывает, в частности, что эктоин и гидроксиэктоин используются в косметических композициях, таких, как порошки, мыло, содержащие поверхностно-активные вещества продукты для очистки, помады, румяна, гримы, кремы по уходу за кожей и композиции солнечных фильтров.

Предпочтение в данной заявке отдается пиримидинкарбоновой кислоте следующей формулы III

в которой

R¹ представляет собой радикал Н или d-8-алкил,

R² представляет собой радикал Н или d-4-алкил,

и

R³, R⁴, R⁵ и R⁶ каждый независимо от другого представляет собой радикал, выбранный из группы, состоящей из Н, ОН, NHz и d-4-алкила. Предпочтение отдается применению пиримидинкарбоновых кислот, в которых R² представляет собой группу метила или этила, а R¹ или R⁵ и R⁶представляют собой Н.

Особое предпочтение отдается применению пиримидинкарбоновых кислот эктоина ((8)-1,4,5,6-тетрагидро-2-метил-4-пиримидинкарбоновая кислота) и гидроксиэктоина ((S,S)-1,4,5,6-тетрагидро-5-гидрокси-2-метил-4-пиримидинкарбоновая кислота). Композиции в соответствии с изобретением предпочтительно включают пиримидинкарбоновые кислоты этого типа в количестве вплоть до 15% по весу. Пиримидинкарбоновые кислоты предпочтительно используются в данной заявке в количестве от 100:1 до 1:100 по отношению к соединениям формулы одного или более циклических пептидов в соответствии с изобретением, в частности, одного или более циклических пептидов в соответствии с формулами I, la, Ib, Ic, Id и/или Ie, с соотношениями в интервале от 1:10 до 10:1, которые являются особенно предпочтительными.

Из арилоксимов предпочтение отдается применению оксима 2-гидрокси-5-метиллаурофенона, который является также известным как HMLO, LPO или F5. Его приемлемость для использования в косметических композициях раскрывается, например, в DE-A-41 16 123. Композиции, которые включают оксим 2-гидрокси-6-метиллаурофенона, в соответствии с этим являются приемлемыми для лечения заболеваний кожи, которые сопровождаются воспалением. Является известным, что композиции этого типа могут использоваться, например, для терапии псориаза, различных форм экземы, раздражительного и токсического дерматита, УФ дерматита, а также аллергических и/или воспалительных заболеваний кожи и придаточных покровных образований. Композиции в соответствии с изобретением, которые, дополнительно к одному или более циклическим пептидам в соответствии с изобретением, в частности, одному или более циклическим пептидам в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, дополнительно включают арилоксим, предпочтительно оксим 2-гидрокси-6-метиллаурофенона, демонстрируют удивительную противовоспалительную приемлемость. Композиции в соответствии с данной заявкой предпочтительно включают от 0,01 до 10% по весу арилоксима, является особенно предпочтительным для композиций включать от 0,05 до 5% по весу арилоксима.

Все соединения или компоненты, которые могут использоваться в композициях, являются либо известными, либо коммерчески доступными, либо могут быть синтезированы с помощью известных процессов. Получение новых циклических пептидов описывается ниже.

Один или более циклических пептидов в соответствии с изобретением, в частности, один или более циклических пептидов в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Ie, могут быть введены в косметические или дерматологические композиции обычным образом. Приемлемые композиции представляют собой такие для наружного применения, например, в форме крема, лосьона или геля, или в виде раствора, который может распыляться на кожу. Приемлемыми для внутреннего применения являются формы введения, такие, как капсулы, таблетки с покрытием, порошки, растворы таблеток или растворы.

Формы применения композиций в соответствии с изобретением, которые могут быть упомянуты, представляют собой, например, растворы, суспензии, эмульсии, PIT эмульсии, пасты, мази, гели, кремы, лосьоны, порошки, мыло, очищающие средства, содержащие поверхностно-активные вещества, масла, аэрозоли и распыляемые растворы. Примеры других форм применения представляют собой карандаши, помады, шампуни и композиции для душа. Любые желательные носители, вспомогательные вещества и, если это является желательным, дополнительные активные ингредиенты, могут прибавляться к композиции.

Предпочтительные вспомогательные вещества происходят из группы, состоящей из консервантов, актиоксидантов, стабилизаторов, солюбилизирующих агентов, витаминов, красителей и агентов, улучшающих запах.

Мази, пасты, кремы и гели могут включать обычные носители, например животные и растительные масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, диоксид кремния, тальк и окись цинка, или смеси этих веществ.

Порошки и распыляемые формы могут включать обычные носители, например лактозу, тальк, диоксид кремний, гидроокись алюминия, силикат кремний и порошок полиамида, или смеси этих веществ. Аэрозоли могут дополнительно включать обычные газы-вытеснители, например, хлорфторуглероды, смесь пропан/бутан или диметиловый этер.

Растворы и эмульсии могут включать обычные носители, такие как растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, например, воду, этанол, изопропанол, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутил гликоль, масла, в частности, хлопковое масло, арахисовое масло, масло из зародышей пшеницы, оливковое масло, касторовое масло и кунжутное масло, эстеры жирных кислот глицерина, полиэтиленгликоли и эстеры жирных кислот сорбита, или смеси этих веществ.

Суспензии могут включать обычные носители, такие как жидкие разбавители, например, воду, этанол или пропиленгликоль, суспендирующие агенты, например, этоксилированные изостеариловые спирты, эстеры полиоксиэтилен сорбита и эстеры полиоксиэтилен сорбитана, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроокись алюминия, бентонит, агар-агар, трагакант, или смеси этих веществ.

Мыло может включать обычные носители, такие как соли щелочных металлов жирные кислот, соли моноэстеров жирных кислот, белковые гидролизаты жирных кислот, изетионаты, ланолин, жирный спирт, растительные масла, растительные экстракты, глицерин, сахара, или смеси этих веществ.

Очищающие продукты, содержащие поверхностно-активные вещества, могут включать обычные носители, такие, как сульфатные соли жирных спиртов, сульфаты этера жирных спиртов, моноэстеры сульфоянтарной кислоты, белковые гидролизаты жирных кислот, изетионаты, производные имидазолиния, метилтаураты, саркозинаты, сульфаты амидного этера жирной кислоты, алкиламидобетаины, жирные спирты, глицериды жирных кислот, диэтаноламиды жирных кислот, растительные и синтетические масла, производные ланолина, этоксилированные эстеры глицерина жирных кислот, или смеси этих веществ.

Масла для лица и тела могут включать обычные носители, такие как синтетические масла, такие, как эстеры жирных кислот, жирные спирты, силиконовые масла, натуральные масла, такие, как растительные масла и масляные экстракты растений, парафиновые масла или ланолиновые масла, или смеси этих веществ.

Дополнительные типичные формы для косметического применения представляют собой также помаду для губ, гигиеническую помаду по уходу за губами, тональный крем, карандаш для глаз, тени для век, румяна, пудру для лица, эмульсионный тональный крем и тональный крем на основе воска, а также солнечные фильтры, препараты, используемые до воздействия солнца и после такого воздействия.

Предпочтительные формы композиции в соответствии с изобретением включают, в частности, эмульсии.

Эмульсии в соответствии с изобретением являются предпочтительными и включают, например, указанные жиры, масла, воски и другие жирные вещества, а также воду и эмульгатор, как обычно используется для композиций этого типа.

Липидная фаза может предпочтительно быть выбранной из следующих групп веществ:

- минеральные масла, минеральные воски;

- масла, такие, кактриглицериды каприновой или каприловой кислоты, а также природные масла, такие, как, например, касторовое масло;

- жиры, воски и другие природные и синтетические жирные вещества, предпочтительно эстеры жирных кислот со спиртами, обладающими низким углеродным числом, например, с изопропанолом, пропиленгликолем или глицерином, или эстеры жирных спиртов с алканоевыми кислотами, обладающими низким углеродным числом, или с жирными кислотами;

- силиконовые масла, такие, как диметилполисилоксаны,

диэтилполисилоксаны, дифенилполисилоксаны и их смешанные формы.

Для целей настоящего изобретения масляная фаза эмульсий, олеогели или гидродисперсии или липодисперсии являются предпочтительно выбранными из группы, состоящей из эстеров насыщенных и/или ненасыщенных, разветвленных и/или неразветвленных алканкарбоновых кислот, имеющих длину цепи от 3 до 30 атомов углерода, и насыщенных и/или ненасыщенных, разветвленных и/или неразветвленных спиртов, имеющих длину цепи от 3 до 30 атомов углерода, или из группы, состоящей из эстеров ароматических карбоновых кислот и насыщенных и/или ненасыщенных, разветвленных и/или неразветвленных спиртов, имеющих длину цепи от 3 до 30 атомов углерода. Масла на основе эстеров этого типа могут предпочтительно также быть выбранными из группы, состоящей из изопропил миристата, изопропил пальмитата, изопропил стеарата, изопропил олеата, н-бутил стеарата, н-гексил лаурата, н-децил олеата, изооктил стеарата, изононил стеарата, изононил изононаноата, 2-этилгексил пальмитата, 2-этилгексил лаурата, 2-гексилдецил стеарата, 2-октилдодецил пальмитата, олеил олеата, олеил эруката, эруцил олеата, эруцил эруката и синтетических, полусинтетических и природных смесей эстеров этого типа, например, масла жожоба.

Масляная фаза может предпочтительно быть выбранной из следующей группы, состоящей из разветвленных и неразветвленных углеводородов и восков, силиконового масла, диалкиловых этеров, или группы, состоящей из насыщенных и ненасыщенных, разветвленных и неразветвленных спиртов, и триглицеридов жирных кислот, в частности, триглицериновых эстеров насыщенных и/или ненасыщенных, разветвленных и/или неразветвленных алканкарбоновых кислот, имеющих длину цепи от 8 до 24, в частности, 12-18, атомов углерода. Триглицериды жирных кислот могут быть предпочтительно выбраны, например, из группы, состоящей из синтетических, полусинтетических и природных масел, например, оливкового масла, подсолнечного масла, соевого масла, арахисового масла, рапсового масла, миндального масла, пальмового масла, кокосового масла, масла из ядра кокосового ореха и подобных им.

Любые смеси масляных и восковых компонентов этого типа могут также предпочтительно использоваться для целей настоящего изобретения. Может также быть предпочтительным использовать воски, например, цетилпальмитат, в качестве единственного компонента масляной фазы.

Масляная фаза является предпочтительно выбранной из группы, состоящей из 2-этилгексилизостеарата, октилдодеканола, изотридецилизононаноата, изоэйкозана, 2-кокоата, C_12-15-алкил бензоата, триглицерида каприловой/каприновой кислоты и дикаприлового этера.

Особенно предпочтительными являются смеси С_12-15-алкилбензоата и 2-этилгексилизостеарата, смеси C_12-15-алкилбензоата и изотридецилизононаноата, а также смеси С_12-15-алкилбензоата, 2-этилгексилизостеарата и изотридецилизононаноата.

Из углеводородов для целей настоящего изобретения предпочтительно могут использоваться парафиновое масло, сквалан и сквален.

Кроме того, масляная фаза может также предпочтительно содержать циклические или линейные силиконовые масла или полностью состоять из масел этого типа, несмотря на то, что является предпочтительным использовать дополнительное содержание других компонентов масляной фазы в дополнение к силиконовому маслу или силиконовым маслам.

Силиконовое масло, которое используется в соответствии с изобретением, предпочтительно представляет собой циклометикон (октаметилциклотетрасилоксан). Однако является также предпочтительным для целей в соответствии с настоящим изобретением использовать другие силиконовые масла, например, гексаметилциклотрисилоксан, полидиметилсилоксан или поли(метилфенилсилоксан).

Также, в частности, предпочтительными являются смеси циклометикона иизотридецилизононаноата и циклометикона и 2-этилгексилизостеарата.

Водная фаза композиции в соответствии с изобретением необязательно предпочтительно включает спирты, диолы или полиолы, обладающие низким углеродным числом, и их этеры, предпочтительно этанол, изопропанол, пропиленгликоль, глицерин, этиленгликоль, этиленгликоль моноэтил или монобутиловый этер, пропиленгликоль монометил, моноэтиловый или монобутиловый этер, диэтиленгликоль монометил или моноэтиловый этер и аналогичные продукты, а также спирты, обладающие низким углеродным числом, например этанол, изопропанол, 1,2-пропандиол или глицерин, и, в частности, один или более загустителей, которые могут быть предпочтительно выбранными из группы, состоящей из диоксида кремния, силикатов алюминия, полисахаридов и их производных, например, гиалуроновой кислоты, ксантановой камеди, гидроксипропилметилцеллюлозы, в частности, предпочтительно из группы, состоящей из полиакрилатов, предпочтительно, полиакрилата, выбранного из группы, состоящей из так называемых Карбополов, например, Карбопола марок 980,981, 1382, 2984 или 5984, в каждом случае индивидуально или в комбинации.

В частности, используются смеси упомянутых выше растворителей. В случае спиртовых растворителей вода может представлять собой дополнительный компонент.

Эмульсии в соответствии с изобретением являются предпочтительными и включают, например, указанные жиры, масла, воски и другие жирные вещества, а также воду и эмульгатор, как обычно используется для композиций этого типа.

В предпочтительном воплощении композиции в соответствии с изобретением включают гидрофильные поверхностно-активные вещества.

Гидрофильные поверхностно-активные вещества являются предпочтительно выбранными из группы, состоящей из алкилглюкозидов, ациллактатов, бетаинов и кокосовых амфоацетатов.

Алкилглюкозиды сами по себе являются предпочтительно выбранными из группы, состоящей из алкилглюкозидов, которые характеризуются структурной формулой

где R представляет собой разветвленный или неразветвленный алкильный радикал, содержащий от 4 до 24 атомов углерода, и где

Значение

где p₁,р₂,р₃…P_i представляют собой соотношение моно-, ди-, три-… i-кратно глюкозидированных продуктов в процентах по весу. Продукты, которые являются предпочтительными в соответствии с изобретением, являются такими, которые имеют степень глюкозидирования 1-2, в частности, предпочтительно от 1,1 до 1,5, очень предпочтительно от 1,2 до 1.4, в частности, 1,3.

Значение DP принимает во внимание тот факт, что алкилглюкозиды обычно в результате способа их получения находятся в форме смеси моно- и олигоглюкозидов. Относительно высокое содержание моноглюкозидов, типично порядка 40-70% по весу, является предпочтительным в соответствии с изобретением.

Алкилглюкозиды, которые представляют собой особенно предпочтительные для целей в соответствии с изобретением, являются выбранными из группы, состоящей из октил глюкопиранозида, нонил глюкопиранозида, децил глюкопиранозида, ундецил глюкопиранозида, додецил глюкопиранозида, тетрадецил глюкопиранозида и гексадецил глюкопиранозида.

Является также предпочтительным использование природных или синтетических сырьевых материалов и вспомогательных агентов или смесей, которые характеризуются эффективным содержанием активных ингредиентов, используемых в соответствии с изобретением, например, Plantaren® 1200 (Henkel KGaA), Oramix® NS 10 (Seppic).

Ациллактилаты сами по себе являются предпочтительно выбранными из группы, состоящей из веществ, которые характеризуются структурной формулой

где R¹ представляет собой разветвленный или неразветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 30 атомов углерода, а М* является выбранным из группы, состоящей из ионов щелочных металлов и группы, состоящей из ионов аммония, которые являются замещенными одним или более алкилами и/или одним или более гидроксиалкильными радикалами, или соответствует половине эквивалента иона щелочноземельного металла.

Например, изостеариллактилат натрия, например, продукт Pathionic® ISL от American Ingredients Company, является предпочтительным.

Бетаины являются предпочтительно выбранными из группы, состоящей из веществ, которые характеризуются структурными формулами

где R² представляет собой разветвленный или неразветвленный алкильный радикал, содержащий от 1 до 30 атомов углерода.

R², в частности, предпочтительно представляет собой разветвленный или неразветвленный алкильный радикал, содержащий от 6 до 12 атомов углерода.

Например, капрамидопропилбетаин, например, продукт Tego® Betain 810 отТП. GoldschmidtAG, является предпочтительным.

Кокосовый амфоацетат, который является предпочтительным для целей в соответствии с изобретением, представляет собой, например, кокосовый амфоацетат натрия, который является доступным под наименованием Miranol^ Ultra C32 от Miranol Chemical Corp.

Композиции в соответствии с изобретением предпочтительно характеризуются тем, что гидрофильный(ые) поверхностно-активное(ые) вещество(а) является (являются) присутствующим(и) в концентрациях 0,01-20% по весу, предпочтительно 0,05-10% по весу, особенно предпочтительно 0,1-5% по весу, в каждом случае на основе общего веса композиции.

При использовании косметические и дерматологические композиции применяются в достаточном количестве к коже и/или волосам в соответствии с обычным для косметических средств способом.

Косметические и дерматологические композиции в соответствии с изобретением могут существовать в виде различных форм. Таким образом, они могут быть, например, в форме раствора, свободной от воды композиции, эмульсии или микроэмульсии типа вода-в-масле (В/М) или масло-в-воде (М/В), многочисленных эмульсий, например, типа вода-в-масле-в-воде (В/М/В), геля, твердого карандаша, мази или аэрозоля. Является также предпочтительным вводить эктоины в инкапсулированной форме, например, в коллагеновых матриксах и других традиционных материалах для инкапсулирования, например, в виде инкапсулированнных в целлюлозе, в желатине, восковых матриксах или инкапсулированных в липосомах. В частности, восковые матриксы как описывается в DE-A 43 08 282, были продемонстрированы в качестве предпочтительных. Предпочтение отдается эмульсиям. М/В эмульсии являются особенно предпочтительными. Эмульсии, В/М эмульсии и М/В эмульсии получают традиционным способом.

Эмульгаторы, которые могут использоваться, представляют собой, например, известные В/М и М/В эмульгаторы. Является предпочтительным применять дополнительные традиционные соэмульгаторы в предпочтительных М/В эмульсиях в соответствии с изобретением.

Соэмульгаторы, которые являются предпочтительными в соответствии с изобретением, представляют собой, например, М/В эмульгаторы, принципиально выбранные из группы, состоящей из веществ, обладающих значениями HLB 11-16, особенно предпочтительно, обладающих значениями HLB 14,5-15,5, при условии, что М/В эмульгаторы имеют насыщенные радикалы R и R'. Если М/В эмульгаторы имеют ненасыщенные радикалы R и/или R' или в случае производных изоалкила предпочтительное значение HLB таких эмульгаторов может также быть ниже или выше.

Является предпочтительным выбирать этоксилаты жирного спирта из группы, состоящей из этоксилированных стеариловых спиртов, цетиловых спиртов, цетилстеариловых спиртов (цетеариловых спиртов). Особое предпочтение отдается следующим: стеариловый этер полиэтиленгликоля (13) (стеарет-13), стеариловый этер полиэтиленгликоля (14) (стеарет-14), стеарилвый этер полиэтиленгликоля (15) (стеарет-15), стеариловый этер полиэтиленгликоля (16) (стеарет-16), стеариловый этер полиэтиленгликоля (17) (стеарет-17), стеариловый этер полиэтиленгликоля (18) (стеарет-18), стеариловый этер полиэтиленгликоля (19) (стеарет-19), стеариловый этер полиэтиленгликоля (20) (стеарет-20), изостеариловый этер полиэтиленгликоля (12) (изостеарет-12), изостеариловый этер полиэтиленгликоля (13) (изостеарет-13), изостеариловый этер полиэтиленгликоля (14) (изостеарет-14), изостеариловый этер полиэтиленгликоля (15) (изостеарет-15), изостеариловый этер полиэтиленгликоля (16) (изостеарет-16), изостеариловый этер полиэтиленгликоля (17) (изостеарет-17), изостеариловый этер полиэтиленгликоля (18) (изостеарет-18), изостеариловый этер полиэтиленгликоля (19) (изостеарет-19), изостеариловый этер полиэтиленгликоля (20) (изостеарет-20), цетиловый этер полиэтиленгликоля (13) (цетет-13), цетиловый этер полиэтиленгликоля (14) (цетет-14), цетиловый этер полиэтиленгликоля (15) (цетет-15), цетиловый этер полиэтиленгликоля (16) (цетет-16), цетиловый этер полиэтиленгликоля (17) (цетет-17), цетиловый этер полиэтиленгликоля (18) (цетет-18), цетиловый этер полиэтиленгликоля (19) (цетет-19), цетиловый этер полиэтиленгликоля (20) (цетет-20), изоцетиловый этер полиэтиленгликоля (13) (изоцетет-13), изоцетиловый этер полиэтиленгликоля (14) (изоцетет-14), изоцетиловый этер полиэтиленгликоля (15) (изоцетет-15), изоцетиловый этер полиэтиленгликоля (16) (изоцетет-16), изоцетиловый этер полиэтиленгликоля (17) (изоцетет-17), изоцетиловый этер полиэтиленгликоля (18) (изоцетет-18), изоцетиловый этер полиэтиленгликоля (19) (изоцетет-19), изоцетиловый этер полиэтиленгликоля (20) (изоцетет-20), олеиловый этер полиэтиленгликоля(12) (олет-12), олеиловый этер полиэтиленгликоля (13) (олет-13), олеиловый этер полиэтиленгликоля (14) (олет-14), олеиловый этер полиэтиленгликоля (15) (олет-15), лауриловый этер полиэтиленгликоля (12) (лаурет-12), изолауриловый этер полиэтиленгликоля (12) (изолаурет-12), цетилстеариловый этер полиэтиленгликоля (13) (цетеарет-13), цетилстеариловый этер полиэтиленгликоля (14) (цетеарет-14), цетилстеариловый этер полиэтиленгликоля (15) (цетеарет-15), цетилстеариловый этер полиэтиленгликоля (16) (цетеарет-16), цетилстеариловый этер полиэтиленгликоля (17) (цетеарет-17), цетилстеариловый этер полиэтиленгликоля (18) (цетеарет-18), цетилстеариловый этер полиэтиленгликоля (19) (цетеарет-19), цетилстеариловый этер полиэтиленгликоля (20) (цетеарет-20).

Кроме того, является предпочтительным выбирать этоксилаты жирных кислот из следующей группы:

полиэтиленгликоль (20) стеарат, полиэтиленгликоль (21) стеарат, полиэтиленгликоль (22) стеарат, полиэтиленгликоль (23) стеарат, полиэтиленгликоль (24) стеарат, полиэтиленгликоль (25) стеарат, полиэтиленгликоль (12) изостеарат, полиэтиленгликоль (13) изостеарат, полиэтиленгликоль (14) изостеарат, полиэтиленгликоль (15) изостеарат, полиэтиленгликоль (16) изостеарат, полиэтиленгликоль (17) изостеарат, полиэтиленгликоль (18) изостеарат, полиэтиленгликоль (19) изостеарат, полиэтиленгликоль (20) изостеарат, полиэтиленгликоль (21) изостеарат, полиэтиленгликоль (22) изостеарат, полиэтиленгликоль (23) изостеарат, полиэтиленгликоль (24) изостеарат, полиэтиленгликоль (25) изостеарат, полиэтиленгликоль (12) олеат, полиэтиленгликоль (13) олеат, полиэтиленгликоль (14) олеат, полиэтиленгликоль (15) олеат, полиэтиленгликоль (16) олеат, полиэтиленгликоль (17) олеат, полиэтиленгликоль (18) олеат, полиэтиленгликоль (19) олеат, полиэтиленгликоль (20) олеат.

Этоксилированный алкиловый этер карбоновой кислоты или его соль, которые могут предпочтительно использоваться, представляют собой лаурет-11 карбоксилат натрия. Сульфат алкилового этера, который может предпочтительно использоваться, представляет собой лаурет-14 сульфат натрия. Этоксилированная производная холестерина, которая может предпочтительно использоваться, представляет собой холестериловый этер полиэтиленгликоля (30). Соевый стерол полиэтиленгликоля (25) также зарекомендовал себя как успешный. Этоксилированные триглицериды, которые могут предпочтительно использоваться, представляют собой глицериды первоцвета полиэтиленгликоля (60).

Является также предпочтительным выбирать полиэтиленгликоль эстеры глицерина жирной кислоты из группы, состоящей из полиэтиленгликоль (20) глицерил лаурата, полиэтиленгликоль (21) глицерил лаурата, полиэтиленгликоль (22) глицерил лаурата, полиэтиленгликоль (23) глицерил лаурата, полиэтиленгликоль (6) глицерил капрата/каприната, полиэтиленгликоль (20) глицерил олеата, полиэтиленгликоль (20) глицерил изостеарата, полиэтиленгликоль (18) глицерил олеата/кокоата.

Также является предпочтительным выбирать эстеры сорбитана из группы, состоящей из полиэтиленгликоль (20) сорбитан монолаурата, полиэтиленгликоль (20) сорбитан моностеарата, полиэтиленгликоль (20) сорбитан моноизостеарата, полиэтиленгликоль (20) сорбитан монопальмитата, полиэтиленгликоль (20) сорбитан моноолеата.

Необязательные В/М эмульгаторы, но которые, тем не менее, могут быть предпочтительными для целей в соответствии с изобретением могут быть следующими:

жирные спирты, содержащие от 8 до 30 атомов углерода, моноглицериновые эстеры насыщенных и/или ненасыщенных, разветвленных и/или неразветвленных алканкарбоновых кислот, имеющих длину цепи от 8 до 24 атомов углерода, в частности, 12-18 атомов углерода, диглицериновые эстеры насыщенных и/или ненасыщенных, разветвленных и/или неразветвленных алканкарбоновых кислот, имеющих длину цепи от 8 до 24 атомов углерода, в частности, 12-18 атомов углерода, моноглицериновые этеры насыщенных и/или ненасыщенных, разветвленных и/или неразветвленных спиртов, имеющих длину цепи от 8 до 24 атомов углерода, в частности, 12-18 атомов углерода, диглицериновые этеры насыщенных и/или ненасыщенных, разветвленных и/или неразветвленных спиртов, имеющих длину цепи от 8 до 24 атомов углерода, в частности, 12-18 атомов углерода, пропиленгликолевые эстеры насыщенных и/или ненасыщенных, разветвленных и/или неразветвленных алканкарбоновых кислот, имеющие длину цепи от 8 до 24 атомов углерода, в частности, 12-18 атомов углерода, и эстеры сорбитана насыщенных и/или ненасыщенных, разветвленных и/или неразветвленных алканкарбоновых кислот, имеющих длину цепи от 8 до 24 атомов углерода, в частности, 12-18 атомов углерода.

Особенно предпочтительные В/М эмульгаторы представляют собой глицерил моностеарат, глицерил моноизостеарат, глицерил мономиристат, глицерил моноолеат, диглицерил моностеарат, диглицерил моноизостеарат, пропиленгликоль моностеарат, пропиленгликоль моноизостеарат, пропиленгликоль монокаприлат, пропиленгликоль монолаурат, сорбитан моноизостеарат, сорбитан монолаурат, сорбитан монокаприлат, сорбитан моноизоолеат, сахароза дистеарат, цетиловый спирт, стеариловый спирт, арахидиловый спирт, бегениловый спирт.изобегениловый спирт, селахиловый спирт, химиловый спирт, полиэтиленгликоль (2) стеариловый этер (стеарет-2), глицерил монолаурат, глицерил монокапринат и глицерил монокаприлат.

Предпочтительные композиции в соответствии с изобретением являются особо приемлемыми для защиты кожи человека от процессов старения и от окислительного стресса, то есть, от повреждения свободными радикалами, как вызывается, например, с помощью солнечного света, температуры и других воздействий. В этой связи они находятся в различных формах введения, которые обычно используются для такого применения. Например, они могут быть, в частности, в форме лосьона или эмульсии, такой, как в форме крема или молочка (М/В, В/М, М/В/М, В/М/В), в форме масляно-спиртовых, масляно-водных или водно-спиртовых гелей или растворов, в форме твердых карандашей или могут быть рецептированы в виде аэрозоля.

Композиция может включать косметические вспомогательные вещества, которые обычно используются в этом типе композиций, такие, как, например, загустители, умягчители, увлажнители, поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, консерванты, антивспенивающие агенты, ароматизирующие вещества, воски, ланолин, газы-вытеснители, красители и/или пигменты, которые окрашивают саму композицию или кожу, и другие ингредиенты, которые обычно используются в косметических средствах.

Используемые диспергирующие или солюбилизирующие агенты могут представлять собой масло, воск или другие жирные вещества, низший моноспирт или низший полиол или их смеси. Особенно предпочтительные моноспирты или полиолы включают этанол, изопропанол, пропиленгликоль, глицерин и сорбит.

Предпочтительное воплощение в соответствии с изобретением представляет собой эмульсию в форме защитного крема или молочка, которая отдельно от одного или более циклических пептидов в соответствии с изобретением, в частности, одного или более циклических пептидов в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, включает, например, жирные спирты, жирные кислоты, эстеры жирных кислот, в частности, триглицериды жирных кислот, ланолин, природные и синтетические масла или воски и эмульгаторы в присутствии воды.

Дополнительные предпочтительные воплощения представляют собой масляные лосьоны на основе природных или синтетических масел и восков, ланолина, эстеров жирных кислот, в частности, триглицеридов жирных кислот, или масляно-спиртовые лосьоны на основе низшего спирта, такого, как этанол, или глицерина, такого, как пропиленгликоль, и/или полиола, такого, как глицерин, и масла, восков и эстеров жирных кислот, таких, кактриглицериды жирных кислот.

Композиция в соответствии с изобретением может также находится в форме спиртового геля, который включает один или более низших спиртов или полиолов. таких, какэтанол, пропиленгликоль или глицерин, и загуститель, такой, как диатомит.Масляно-спиртовые гели также включают природное или синтетическое масло или воск.

Твердые карандаши состоят из природных или синтетических восков и масел, жирных спиртов, жирных кислот, эстеров жирных кислот, ланолина и других жирных веществ.

Если композиция рецептируется в виде аэрозоля, то обычно используются традиционные газы-вытеснители, такие, как алканы, фторалканы и хлорфторалканы.

Косметическая композиция может также использоваться для защиты волос от фотохимического повреждения для того, чтобы предотвратить изменения оттенка цвета, выцветание или повреждения механической природы. В этом случае приемлемая композиция находится в форме жидкости для ополаскивания шампуня, лосьона, геля или эмульсии, рассматриваемая композиция применяется до или после мытья шампунем, до или после окрашивания или обесцвечивания, или до или после перманентной завивки. Является также возможным выбрать композицию в форме лосьона или геля для укладки или обработки волос, в форме лосьона или геля для расчесывания или укладки феном, в форме лака для волос, композиции для перманентной завивки, красителя или обесцвечивающего средства для волос.Помимо одного или более циклических пептидов в соответствии с изобретением, в частности, одного или более циклических пептидов в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, композиция, обладающая свойствами защиты от воздействия света, может включать различные вспомогательные вещества, используемые в этом типе композиций, такие, как поверхностно-активные вещества, загустители, полимеры, умягчители, консерванты, стабилизаторы пенообразования, электролиты, органические растворители, производные кремнийорганических соединений, масла, воски, агенты против жирности, красители и/или пигменты, которые окрашивают саму композицию или волосы, или другие ингредиенты, которые обычно используются по уходу за волосами.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к процессу получения композиции, который характеризуется тем, что один или более циклических пептидов в соответствии с изобретением, в частности, один или более циклических пептидов в соответствии с формулами I, la, Ib, Ic, Id и/или 1е, смешивают с косметически или дерматологически приемлемым носителем или носителем, приемлемым для пищевых продуктов, и к применению одного или более циклических пептидов в соответствии с изобретением, в частности, одного или более циклических пептидов в соответствии с формулами I, la, Ib, Ic, Id и/или 1е, для получения композиции.

Композиции в соответствии с изобретением могут быть получены в данном случае с помощью способов, которые являются хорошо известными специалисту в данной области техники.

Смешивание может приводить к растворению, эмульгированию или диспергированию одного или более циклических пептидов в соответствии с изобретением, в частности, одного или более циклических пептидов в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, в носиетеле.

Следует также отметить, что циклические пептиды в соответствии с изобретением, в частности, циклические пептиды в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, могут оказывать стабилизирующий эффект на композицию. При использовании в соответствующих продуктах, последние, таким образом, также являются стабильными в течение длительного периода времени и не изменяют свой внешний вид. В частности, эффективность ингредиентов, например, витаминов, сохраняется даже в случае применения в течение длительных периодов времени или при длительном хранении. Это является, среди прочего, особенно предпочтительным в случае композиции для защиты кожи от воздействия УФ лучей, поскольку такие косметические средства подвергаются особенно сильным стрессам при УФ облучении.

Позитивные эффекты циклических пептидов в соответствии с изобретением, в частности, циклических пептидов в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, обеспечивает их особую приемлемость для применения в косметических композициях, фармацевтических композициях и/или медицинских продуктах, и предпочтительно в косметических или фармацевтических композициях.

В соответствии с одним аспектом в соответствии с изобретением композиции содержат один или более приемлемых для местного применения носителей, один или более переносимых кожей и/или переносимых волосами носителей, и/или один или более соединений, обладающих действием ухода за кожей, ухода за волосами и/или ингибирующим воспаление воздействием, предпочтительно выбранных из группы, состоящей из:

- МОЧЕВИНЫ, ФОСФАТА ДИНАТРИЯ, БИОТИНА, ЛИМОННОЙ КИСЛОТЫ, НИАЦИНАМИДА, ГИДРОКСИПРОПИЛ ГУАРА, КОКОАМФОАЦЕТАТА НАТРИЯ, ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЯ, 5-БРОМ-5-НИТРО-1,3-ДИОКСАНА, КОФЕИНА, ЭТО КС ИД И ГЛИКОЛЯ, ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЯ, БУТИЛЕНГЛИКОЛЯ, БЕНЗОАТА НАТРИЯ, СОРБАТА КАЛИЯ, ПАНТЕНОЛА, СПИРТА, ТОСОФЕРИЛА АЦЕТАТ, МЕНТОЛА, ПЭГ-40 ГИДРОГЕНИЗИРОВАННОГО КАСТОРОВОГО МАСЛА, САЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ, ИЗОПРОПИЛОВОГО СПИРТА, ИЗОКВЕРЦЕТИНА, ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЯ, АКРИЛАТОВ/С 10-30 АЛКИЛ АКРИЛАТА, СШИТОГО ПОЛИМЕРА, СТЕАРАТА САХАРОЗЫ, ДЕЦИЛОЛЕАТА, ДИМЕТИКОНА, ГИДРООКИСИ НАТРИЯ, ЦЕТЕАРИЛОВОГО СПИРТА, ЦЕТЕАРЕТА-20, РУТЕНИЛАДИСУЛЬФАТ ДИНАТРИЯ, ОЛЕ ИЛА ЭРУ КАТА, ПРОПИЛПАРАБЕНА, МЕТИЛПАРАБЕНА, ЦЕТЕАРИЛОВОГО СПИРТА, ХЛОРИДА БЕГЕНТРИМОНИЯ (Incroquat Behenyl ТМС), ЦИКЛОПЕНТАСИЛОКСАНА, ЦИКЛОГЕКСАСИЛОКСАНА, ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЯ, ДИАЗОЛИДИНИЛМОЧЕВИНЫ, МЕТИЛПАРАБЕНА/ПРОПИЛПАРАБЕНА (Germaben II), ЭКТОИНА, БЕНЗОФЕНОНА-3, ПОЛИВИНИЛПИРРОЛИДОНА (ПВП), ПВП/ВА/ВИНИЛ ПРОПИОНАТНОГО СОПОЛИМЕРА, ЭТАНОЛА, АКРИЛАТОВ/С 10-30 АЛКИЛ АКРИЛАТА, СШИТОГО ПОЛИМЕРА (Карбопол Ultrez21), ПРОПИЛЕНГЛИКОЛЯ, ДИАЗОЛИДИНИЛМОЧЕВИНЫ, МЕТИЛПАРАБЕНА, ПРОПИЛПАРАБЕНА, ХЛОРИДА ЦЕТРИМОНИЯ, ВОДЫ (AQUA), ЭТИЛГЕКСИЛА, МЕТОКСИЦИННАМАТА, ДИОКСИДА КРЕМНИЯ, ХЛОРФЕНЕЗИНА, ВНТ (Eusolex UV-Pearls 2292), ТИОГЛИКОЛАТА АММОНИЯ, БИКАРБОНАТА АММОНИЯ, КО КО ИЛА КАЛИЯ ГИДРОЛИЗОВАННОГО КОЛЛАГЕНА, НОНОКСИНОЛА-14, ТОКОФЕРИЛА АЦЕТАТА;

- биотина, таурина, пурина и/или их производных, мелатонина, агомелатина и/или их солей, L-карнитина и/или его соли, пантолактона, таурина и/или их солей;

- витаминов, в частности, ниацинамида, биотина, пантотеновой кислоты и токоферола и/или их производных,

- убихинона, эктоина, аллантоина,

- растительных экстрактов эхинацеи и моринговых растений;

- ксантинов, в частности, кофеина, теофиллина и теобромина;

- флавоноидов, фалвонолов, бисабололов и креатина, кумарина, и/или

- ЗН-1,2-дитиол-3-тиона (I), анетолдитиолетиона, сульфорафана, фенэтил изотиоцианата, 6-(метилсульфинил)гексил изотиоцианата и аллил изотиоцианата, предпочтительно влечении седины;

более предпочтительно, выбранных из

- таурина, кофеина, теофиллина и теобромина.

Свойства циклических пептидов в соответствии с изобретением, в частности, циклических пептидов в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Ie, также будут считаться позитивными для применения в пищевых продуктах или в пищевых добавках или в качестве продуктов здорового питания. Дальнейшие объяснения, приведенные для пищевых продуктов, также соответствующим образом применяются к пищевым добавкам или функциональным продуктам питания.

Пищевые продукты, которые могут быть обогащены одним или более циклическими пептидами в соответствии с изобретением, в частности, одним или более циклическими пептидами в соответствии с формулами I, la, Ib, Ic, Id и/или 1е, включают все материалы, которые являются приемлемые для потребления животными или потребления людьми, например, витамины и их провитамины, жиры, минералы или аминокислоты. (Пищевые продукты могут быть твердыми, но также и жидкими, то есть, могут находиться в форме напитков).

Настоящее изобретение, соответственно, также относится к применению одного или более циклических пептидов в соответствии с изобретением, в частности, одного или более циклических пептидов в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, в качестве пищевых добавок для питания человека или животных, и к композициям, которые являются пищевыми продуктами или пищевыми добавками и включают соответствующие носители.

Пищевые продукты, которые могут быть обогащены одним или более циклическими пептидами в соответствии с изобретением, в частности, одним или более циклическими пептидами в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, представляют собой, например, также пищевые продукты, которые происходят из одного природного источника, такие, как, например, сахар, неподслащенный сок, икру или пюре из одного вида растений, такие, как, например, неподслащенный яблочный сок (например, также смесь различных типов яблочного сока), грейпфрутовый сок, апельсиновый сок, яблочный компот, абрикосовое пюре, томатный сок, томатный соус, томатное пюре и т.д. Дополнительные примеры пищевых продуктов, которые могут быть обогащены одним или более циклическими пептидами в соответствии с изобретением, в частности, одним или более циклическими пептидами в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, представляют собой зерно или хлопья из одного вида растений и материалы, полученные из видов растений этого типа, такие, как, например, сиропы из злаков, рисовую муку, пшеничную муку или овсяные отруби. Смеси пищевых продуктов этого типа являются также приемлемые для обогащения одним или более циклическими пептидами в соответствии с изобретением, в частности, одним или более циклическими пептидами в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, например, препараты мультивитаминов, минеральные смеси или подслащенные соки. В качестве дополнительных примеров пищевых продуктов, которые могут быть обогащены одним или более циклическими пептидами в соответствии с изобретением, в частности, одним или более циклическими пептидами в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, можно упомянуть пищевые композиции, например приготовленные каши, бисквиты, смешанные напитки, пищевые продукты, приготовленные, в частности, для детей, такие, как йогурт, диетические продукты, низкокалорийные продукты или корма для животных.

Пищевые продукты, которые могут быть обогащены одним или более циклическими пептидами в соответствии с изобретением, в частности, одним или более циклическими пептидами в соответствии с формулами I, la, Ib, Ic, Id и/или Iе, таким образом, включают все съедобные комбинации углеводов, липидов, белков, неорганических элементов, микроэлементов, витаминов, воды или активных метаболитов растений и животных.

Пищевые продукты, которые могут быть обогащены одним или более циклическими пептидами в соответствии с изобретением, в частности, одним или более циклическими пептидами в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, предпочтительно вводятся перорально, например, в форме муки, гранул, таблеток, капсул, порошков, сиропов, растворов или суспензий.

Пищевые продукты в соответствии с изобретением, обогащенные одним или более циклическими пептидами в соответствии с изобретением, в частности, одним или более циклическими пептидами в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, могут быть получены с помощью методик, которые являются хорошо известными специалисту в данной области техники.

Благодаря своему действию циклические пептиды в соответствии с изобретением, в частности, циклические пептиды в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, предпочтительно являются также приемлемыми в качестве лекарственных ингредиентов. Циклические пептиды в соответствии с изобретением, в частности, циклические пептиды в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Ie, могут использоваться, например, для превентивного лечения воспаления и аллергий кожи и в некоторых случаях для профилактики определенных типов рака. Циклические пептиды в соответствии с изобретением, в частности, циклические пептиды в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, являются особенно приемлемыми для получения лекарственного средства для лечения воспаления, аллергии и раздражения, в частности, кожи. Также является возможным получить лекарственные средства, которые действуют как препарат, тонизирующий вены, как ингибитор куперозы, как химический, физический или актинический ингибитор эритемы, как агент для лечения чувствительной кожи, как средство, уменьшающее отек, как поглотитель влаги, как агент для похудения, как агент, направленный против морщин, как стимулятор синтеза компонентов внеклеточного матрикса, как укрепляющий агент для улучшения эластичности кожи, как агент, направленный против старения. Кроме того, циклические пептиды в соответствии с изобретением, в частности, циклические пептиды в соответствии с формулами I, Ia, Ib, Ic, Id и/или Iе, которые являются предпочтительные в этой связи, демонстрируют антиаллергическое, противовоспалительное и антираздражающее действие. Они, таким образом, являются приемлемыми для получения лекарственных средств для лечения воспаления и аллергических реакций.

Особенно предпочтительными в соответствии с изобретением являются объекты, как описано в данной заявке, где характеристики двух или более предпочтительных, более предпочтительных и/или особенно предпочтительных воплощений, аспектов и/или объектов сочетаются в одном воплощении, аспекте и/или объекте.

Агенты, композиции и/или рецептуры, описанные в данной заявке, могут включать или включают, существенно состоят из или состоят из указанных необходимых и/или необязательных составляющих. Все соединения или компоненты, которые могут использоваться в агентах, композициях и/или рецептурах являются либо известными и коммерчески доступными, либо могут быть синтезированы с помощью известных способов.

Изобретение более подробно объясняется ниже с помощью примеров. Изобретение может быть осуществлено на всем протяжении заявленного интервала и не ограничивается примерами, приведенными в данной заявке.

Кроме того приведенные ниже Примеры представлены для того, чтобы помочь специалисту в данной области техники лучше понять настоящее изобретение на примерах. Примеры не предназначены для того, чтобы ограничить объем защиты, который представлен формулой изобретения. Характеристики, свойства и преимущества, приведенные для соединения, композиции и/или применений, указанных в Примерах, могут быть предназначенными для другого соединения, композиции и/или применений, которые специфически описаны и/или определены в Примерах, но подпадают под объем изобретения, как определено в пунктах формулы.

Экспериментальная часть

Все температуры, указанные выше и ниже, являются таковыми в°С. В примерах приведенных ниже, "традиционная обработка" означает: вода прибавляется в случае необходимости, смесь нейтрализуют и подвергают экстракции с помощью этера или дихлорметана, разделяют фазы, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют путем выпаривания, а остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации. RT=время удержания (минуты). Анализ осуществляют с помощью ВЭЖХ на Lichrosorb® RP select В колонке (7 мкм)-250×4 мм, Элюент А: 0,3% ТФУ в воде; Элюент В: 0,3% ТФУ в смеси 2-пропанол/вода (8:2) градиент 1-99% в течение 50 минут при скорости вытекания 1 мл/мин, и определение осуществляют при 215 нм. М+=молекулярный пик в массовом спектре, полученном с помощью метода "бомбардировки ускоренными атомами" (FAB).

Пример 1

Раствор 1,1 г H-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-hPro-ONa [получаемый, например, из Fmoc-HMe-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-hPro-O-Wang, -O-Wang представляет собой радикал 4-оксиметилфеноксиметил полистиреновой смолы, используемой в модифицированных методиках Меррифильда, путем удаления Fmoc группы с помощью смеси пиперидин/ДМФ и удаления смолы при использовании ТФУ/СН₂С₁₂(1:1)] в 15 мл ДМФ разводили 85 мл дихлорметана и прибавляли 50 мг МаНСО₃. После охлаждения на смеси лед/ацетон, прибавляли 40 мкл дифенилфосфорилазида. После отстаивания при комнатной температуре в течение 16 часов раствор концентрировали. Концентрат подвергали гель-фильтрации (Sephadex G10 колонка в смеси изопропанол/вода 8:2) и потом очищали с помощью ВЭЖХ обычным способом. Обработка смесью ТФУ/H₂О (98:2) обеспечивала получение цикло-(Аrg-Glу-Аsр-D-Phe-hPro); RT=18,5; FAB-MS (M+H): 587.

Следующие соединения получали аналогично путем циклизации соответствующих линейных пептидов и удаления защитных групп;

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Nle);RT=25.3;FAB-MS(M+Н):589;

цикло-(Arg-Gly-Asp-Phe-Ahds);RT=35,1;FAB-MS(M+Н):730;

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Ahds);RT=35.4;FAB-MS(M+Н):730;

цикло-(Arg-Gly-Asp-Phe-DAhds);RT=35.7;FAB-MS(M+Н):730;

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Aos);

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-DAos);

цикло-(Агд-С1у-Азр-Рпе-ОАо8);

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Nhdg);RT=36.7;FAB-MS(M+Н):758;

цикло-(Arg-Gly-Asp-Phe-Nhdg);RT=36,5;FAB-MS(M+Н):758;

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-DNhdg);FAB-MS(M+Н):758;

цикло-(Arg-Gly-Asp-Phe-DNhdg);FAB-MS(M+Н):758;

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhg-Nhdg);

цикло-(Arg-Gly-Asp-Phg-Nhdg);

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhg-DNhdg);

цикло-(Arg-Gly-Asp-Phg-DNhdg);

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha);RT=25,2;FAB-MS(M+H):601;

цикло-(Arg-Gly-Asp-Phe-Acha);FAB-MS(M+H):601;

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-DAcha);FAB-MS(M+H):601;

цикло-(Arg-Gly-Asp-Phe-DAcha);FAB-MS(M+H):601;

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Aib);FAB-MS(M+H):575;

цикло-(Arg-Gly-Asp-Phe-Aib); RT=36,5;FAB-MS(M+H):575;

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-DAib);FAB-MS(M+H):575;

цикло-(Arg-Gly-Asp-Phe-DAib);FAB-MS(M+H):575;

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acpa);RT=17,1;FAB-MS(M+H):587;

цикло-(Arg-Gly-Asp-Phe-Acpa);FAB-MS(M+H):587;

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-DAcpa);FAB-MS(M+H):587;

цикло-(Arg-Gly-Asp-Phe-DAcpa);FAB-MS(M+H):587;

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Tle);RT=19,1;FAB-MS(M+H):589;

цикло-(Arg-Gly-Asp-Phe-Tle);FAB-MS(M+H):589;

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-DTIe);FAB-MS(M+H):589;

цикло-(Arg-Gly-Asp-Phe-DTIe);FAB-MS(M+H):589;

цикло-(Arg-Gly-Asp-Dphe(4-CI)-Tle);RT=23,2;FAB-MS(M+H):623;

цикло-(Arg-Gly-Asp-Phe(4-CI)-Tle);FAB-MS(M+H):623;

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe(4-CI)-DTIe);FAB-MS(M+H):623;

цикло-(Arg-Gly-Asp-Phe(4-CI)-DTIe);FAB-MS(M+H):623;

цикло-(Arg-Gly-Asp-Dphe(4-F)-Tle);RT=20,2;FAB-MS(M+H):607;

цикло-(Arg-Gly-Asp-Phe(4-F)-Tle);FAB-MS(M+H):607;

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe(4-F)-DTIe);FAB-MS(M+H):607;

цикло-(Arg-Gly-Asp-Phe(4-F)-DTIe);FAB-MS(M+H):607.

Пример 2

Раствор 0,28 г цикло-(Аrg(Мtr)-Сlу-Аsр-DРhе-DhРrо) [получаемый путем циклизации в соответствии с Примером 1] в 8,4 мл ТФУ, 1,7 мл дихлорметана и 0,9 мл тиофенола оставляли стоять при комнатной температуре в течение 4 часов, потом концентрировали, остаток разводили водой и потом высушивали замораживанием. Гель-фильтрация на Sephadex G 10 (уксусная кислота/вода 1:1) и последующая очистка с помощью препаративной ВЭЖХ при указанных условиях обеспечивала получение цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-DhРrо); FAB-MS (М+Н):587.

Следующие соединения получали аналогично:

из цикло-(Аrg(Мtr)-Glу-Аsр-Рhе-DhРrо):

цикло-(Arg-Gly-Asp-Phe-DhPro); FAB-MS (M+H): 587;

из цикло-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-DPhg-Tle):

цикло-(D-Arg-HMeGly-Asp-DPhg-Tle);

из цикло-(Arg(Mtr)-Gly-Asp(OEt)-DPhg-hPro):

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhg-hPro);

из цикло-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-Phg-DAhds):

цикло-(Arg-Gly-Asp-Phg-DAhds);

из цикло-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-DPhg-Acpa):

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhg-Acpa);

из цикло-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-DPhg-Aos):

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhg-Aos).

Пример 3

80 мг цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-hPro) [получаемого в соответствии с Примером 1] растворяли в 0,01 мл HCI от пяти до шести раз и высушивали замораживанием после каждой операции растворения. Последующая очистка с помощью ВЭЖХ обеспечивала получение цикло-(Аrg-Сlу-Аsр-DРhе-hРrо)×НСl.

Следующие соединения получали аналогично:

из цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Nle):

цикло-(HMeArg-Gly-Asp-DPhe-Nle) x НС1;

из цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Ahds):

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Ahds) x НС1;

из цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Ahds):

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Ahds) x НС1.

Пример 4

Для получения аффинных фаз, 0,9 г М-малеимидо-(СН₂)₅-СО-МН-(СН₂)₃ полимера [получаемого путем конденсации N-малеимидо-(СН₂)₅-СООН с H₂N-(СН₂)₃ полимером] суспендировали в 10 мл 0,1 М буфера на основе фосфата натрия при рН 7, и один эквивалент HHKno-(Arg-Gly-Asp-DPhe(4-N-CO(CH₂)₂SH)-hPro) [получаемого путем циклизации H-Dphe(4-NH-BOC)-hPro-Arg(Mtr)-Gly-Asp-ОН, удаления защитных групп и ацилирования с помощью, например, Сl-CO(CH₂)₂SH] прибавляли при 4°. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов с одновременным нагреванием до комнатной температуры, твердый остаток отфильтровывали и дважды промывали с помощью 10 мл каждый раз буферным раствором (рН 7) и потом три раза при использовании 10 мл воды каждый раз. Получали цикло-(Аrg-Сlу-Аsр-DРhе(4-N-СО(СН₂)₂S-3-(N-малеимидо-(СН₂)₅-СОМН-(СН₂)₃-полимер)-hРrо)).

Пример 5

Аналогично Примеру 4, конденсация полимер-O-(СН₂)₃-NН₂ [коммерчески доступный] и цикло-(Аrg-Сly-Аsр-DРhе(4-N-СО(СН₂)₄-СООН)=hРrо) [получаемого с помощью конденсации адипиновой кислоты с цикло-(Аrg(Мtr)-Gly-Asp-DPhe-(4-NH-BOC)-hPro) при условиях указанных в Примере 4] обеспечивала получение следующей полимерной фазы: цикло-( Аrg-Сlу-Аsр-DРhе(4-N-СО-(СН₂)₄-СО-МН-(СН₂)₃-O-полимер)-hРrо. В Примерах, приведенных ниже, "традиционная обработка" означает: вода прибавляется в случае необходимости, смесь нейтрализуют и подвергают экстракции с помощью этера или дихлорметана, разделяют фазы, органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют путем выпаривания, а остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации. RT=время удержания (минуты). Анализ осуществляют с помощью ВЭЖХ на Lichrosorb® RP select В колонке (7 мкм)-250×4 мм, Элюент А: 0,3% ТФУ в воде; Элюент В: 0,3% ТФУ в смеси 2-пропанол/вода (8:2) градиент 1-99% в течение 50 минут при скорости вытекания 1 мл/мин, и определение осуществляют при 215 нм. М+=молекулярный пик в массовом спектре, полученном с помощью метода "бомбардировки ускоренными атомами" (FAB).

Пример 6

Раствор 0,6 г H-HMe-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Val-ONa [получаемого, например, из Fmoc-HMe-Arg(Mtr)-Gly-Asp(OBut)-D-Phe-Val-O-Wang, -O-Wang представляет собой радикал 4-оксиметилфеноксиметил полистиреновой смолы, используемой в модифицированных методиках Меррифильда, путем удаления Fmoc группы с помощью смеси пиперидин/ДМФ и удаления смолы при использовании ТФУ/СН₂Сl₂(1:1)] в 15 мл ДМФ разводили 85 мл дихлорметана и прибавляли 50 мг МаНСОз. После охлаждения на смеси лед/ацетон, прибавляли 40 мкл дифенилфосфорилазида. После отстаивания при комнатной температуре в течение 16 часов раствор концентрировали. Концентрат подвергали гель-фильтрации (Sephadex G10 колонка в смеси изопропанол/вода 8:2) и потом очищали с помощью ВЭЖХ обычным способом. Обработка смесью ТФУ/Н20 (98:2) обеспечивала получение цикло-(НМе-Аrg-Gly-Asp-D-Phe-Val); RT=18,1; FAB-MS (M+H): 589.

Следующие соединения получали аналогично путем циклизации соответствующих линейных пептидов и удаления защитных групп:

цикло-(Аrg-НМеGlу-Аsр-DРhе-Vа1); RT=17,9; FAB-MS (M+H): 589;

цикло-(Arg-Gly-HMeAsp-DPhe-Val); RT=18.3; FAB-MS (M+H): 589;

цикло-(Arg-Gly-HMeAsp-DPhe-Val) x ТФУ; RT=15.4; FAB-MS(M+H): 589;

цикло-(Arg-Gly-Asp-HMeDPhe-Val); RT=18,9; FAB-MS (M+H): 589;

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-HMeVal); RT=19,5; FAB-MS (M+H): 589;

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-HMeLys); RT=11,1; FAB-MS(M+H): 618;

цикло-(Аrg-Сlу-Аsр-DРhе-НМеLуs(бензилоксикарбонил)×ТФУ=23.4; FAB-MS (M+H): 752;

цикло-(NEtArg-Gly-Asp-DPhe-Val); FAB-MS (M+H): 603;

цикло-(Arg-NEtGly-Asp-DPhe-Val); FAB-MS (M+H): 603;

цикло-(Arg-Gly-NEtAsp-DPhe-Val); FAB-MS (M+H): 603;

цикло-(Arg-Gly-Asp-NEtDPhe-Val); FAB-MS (M+H): 603;

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NEtVal); FAB-MS (M+H): 603;

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe(4-l)-HMeVal); RT=23,5; FAB-MS(M+H): 715;

цикло-(NPrArg-Gly-Asp-DPhe-Val); FAB-MS (M+H): 617;

цикло-(Arg-NPrGly-Asp-DPhe-Val); FAB-MS (M+H): 617;

цикло-(Arg-Gly-NPrAsp-DPhe-Val); FAB-MS (M+H): 617;

цикло-(Arg-Gly-Asp-NPrDPhe-Val); FAB-MS (M+H): 617;

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NPrVal); FAB-MS (M+H): 617;

цикло-(NBzlArg-Gly-Asp-DPhe-Val); FAB-MS (M+H): 665;

цикло-(Arg-NBzlGly-Asp-DPhe-Val); FAB-MS (M+H): 665;

цикло-(Arg-Gly-NBzlAsp-DPhe-Val); FAB-MS (M+H): 665;

цикло-(Arg-Gly-Asp-NBzlDPhe-Val); FAB-MS (M+H): 665;

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NBzlVal); FAB-MS (M+H): 665;

цикло-(Arg-Gly-Asp-Phe-DHMeVal)×ТФУ; RT=18,2; FAB-MS(M+H): 589;

цикло-(HMeArg-Gly-Asp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 603;

цикло-(Arg-HMeGly-Asp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 603;

цикло-(Arg-Gly-HMeAsp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 603;

цикло-(Arg-Gly-Asp-HMeDPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 603;

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-HMeLeu); FAB-MS (M+H): 603;

цикло-(NEtArg-Gly-Asp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 617;

цикло-(Arg-NEtGly-Asp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 617;

цикло-(Arg-Gly-NEtAsp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 617;

цикло-(Arg-Gly-Asp-NEtDPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 617;

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NEtLeu); FAB-MS (M+H): 617;

цикло-(NPrArg-Gly-Asp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 631;

цикло-(Arg-NPrGly-Asp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 631;

цикло-(Arg-Gly-NPrAsp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 631;

цикло-(Arg-Gly-Asp-NPrDPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 631;

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NPcLeu); FAB-MS (M+H): 631;

цикло-(NBzlArg-Gly-Asp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 679;

цикло-(Arg-NBzlGly-Asp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 679;

цикло-(Arg-Gly-NBzlAsp-DPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 679;

цикло-(Arg-Gly-Asp-NBzlDPhe-Leu); FAB-MS (M+H): 679;

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NBzlLeu); FAB-MS (M+H): 679;

цикло-(HMeArg-Gly-Asp-DPhe-Ala);

цикло-(Arg-HMeGly-Asp-DPhe-Ala);

цикло-(Arg-Gly-HMeAsp-DPhe-Ala);

цикло-(Arg-Gly-Asp-HMeDPhe-Ala);

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-HMeAla); RT=16,2; FAB-MS (M+H): 561;

цикло-(NEtArg-Gly-Asp-DPhe-Ala);

цикло-(Arg-NEtGly-Asp-DPhe-Ala);

цикло-(Arg-Gly-NEtAsp-DPhe-Ala);

цикло-(Arg-Gly-Asp-NEtDPhe-Ala);

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NEtAla);

цикло-(NPrArg-Gly-Asp-DPhe-Ala);

цикло-(Arg-NPrGly-Asp-DPhe-Ala);

цикло-(Arg-Gly-NPrAsp-DPhe-Ala);

цикло-(Arg-Gly-Asp-NPrDPhe-Ala);

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NPrAla);

цикло-(NBzlArg-Gly-Asp-DPhe-Ala);

цикло-(Arg-NBzlGly-Asp-DPhe-Ala);

цикло-(Arg-Gly-NBzlAsp-DPhe-Ala);

цикло-(Arg-Gly-Asp-NBzlDPhe-Ala);

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NBzlAla);

цикло-(HMeArg-Gly-Asp-DPhe-Gly);

цикло-(Arg-HMeGly-Asp-DPhe-Gly);

цикло-(Arg-Gly-HMeAsp-DPhe-Gly);

цикло-(Arg-Gly-Asp-HMeDPhe-Gly);

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-HMeGly); RT=14.3; FAB-MS(M+H): 547;

цикло-(DArg-Gly-Asp-DPhe-HMeVal)×ТФУ; RT=18.7; FAB-MS(M+H): 589;

цикло-(NEtArg-Gly-Asp-DPhe-Gly);

цикло-(Arg-NEtGly-Asp-DPhe-Gly);

цикло-(Arg-Gly-NEtAsp-DPhe-Gly);

цикло-(Arg-Gly-Asp-NEtDPhe-Gly);

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NEtGly);

цикло-(NPrArg-Gly-Asp-DPhe-Gly);

цикло-(Arg-NPrGly-Asp-DPhe-Gly);

цикло-(Arg-Gly-NPrAsp-DPhe-Gly);

цикло-(Arg-Gly-Asp-NPrDPhe-Gly);

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NPrGly);

цикло-(NBzlArg-Gly-Asp-DPhe-Gly);

цикло-(Arg-NBzlGly-Asp-DPhe-Gly);

цикло-(Arg-Gly-NBzlAsp-DPhe-Gly);

цикло-(Arg-Gly-Asp-NBzlDPhe-Gly);

цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-NBzlGly);

цикло-(HMeArg-Gly-Asp-Phg-Val) (SEQ ID NO: 1);

цикло-(Arg-HMeGly-Asp-Phg-Val) (SEQ ID NO: 2);

цикло-(Arg-Gly-HMeAsp-Phg-Val) (SEQ ID NO: 3);

цикло-(Arg-Gly-Asp-HMePhg-Val) (SEQ ID NO: 4);

цикло-(Arg-Gly-Asp-Phg-HMeVal) (SEQ ID NO: 5);

цикло-(NEtArg-Gly-Asp-Phg-Val) (SEQ ID NO: 6);

цикло-(Arg-NEtGly-Asp-Phg-Val) (SEQ ID NO: 7);

цикло-(Arg-Gly-NEtAsp-Phg-Val) (SEQ ID NO: 8);

цикло-(Arg-Gly-Asp-NEtPhg-Val) (SEQ ID NO: 9);

цикло-(Arg-Gly-Asp-Phg-NEtVal) (SEQ ID NO: 10);

цикло-(NPrArg-Gly-Asp-Phg-Val) (SEQ ID NO: 11);

цикло-(Arg-NPrGly-Asp-Phg-Val) (SEQ ID NO: 12);

цикло-(Arg-Gly-NPrAsp-Phg-Val) (SEQ ID NO: 13);

цикло-(Arg-Gly-Asp-NPrPhg-Val) (SEQ ID NO: 14);

цикло-(Arg-Gly-Asp-Phg-NPrVal) (SEQ ID NO: 15);

циклов-(BzlArg-Gly-Asp-Phg-Val) (SEQ ID NO: 16);

цикло-(Arg-NBzlGly-Asp-Phg-Val) (SEQ ID NO: 17);

цикло-(Arg-Gly-NBzlAsp-Phg-Val) (SEQ ID NO: 18);

цикло-(Arg-Gly-Asp-NBzlPhg-Val) (SEQ ID NO: 19);

цикло-(Arg-Gly-Asp-Phg-NBzlVal) (SEQ ID NO: 20);

цикло-(HMeArg-Gly-Asp-Trp-Val) (SEQ ID NO: 21);

цикло-(Arg-HMeGly-Asp-Trp-Val) (SEQ ID NO: 22);

цикло-(Аrg-Сlу-НМеАsр-Тrр-Vа1) (SEQ ID NO: 23);

цикло-(Аrg-Сlу-Аsр-НМеТrр-Vаl) (SEQ ID NO: 24);

цикло-(Аrg-Glу-Аsр-Тrр-НМеVаl) (SEQ ID NO: 25);

цикло-(NEtArg-Gly-Asp-Trp-Val) (SEQ ID NO: 26);

цикло-(Arg-NEtGly-Asp-Trp-Val) (SEQ ID NO: 27);

цикло-(Arg-Gly-NEtAsp-Trp-Val) (SEQ ID NO: 28);

цикло-(Arg-Gly-Asp-NEtTrp-Val) (SEQ ID NO: 29);

цикло-(Arg-Gly-Asp-Trp-NEtVal) (SEQ ID NO: 30);

цикло-(NPrArg-Gly-Asp-Trp-Val) (SEQ ID NO: 31);

цикло-(Arg-NPrGly-Asp-Trp-Val) (SEQ ID NO: 32);

цикло-(Arg-Gly-NPrAsp-Trp-Val) (SEQ ID NO: 33);

цикло-(Arg-Gly-Asp-NPrTrp-Val) (SEQ ID NO: 34);

цикло-(Arg-Gly-Asp-Trp-NPrVal) (SEQ ID NO; 35);

цикло-(NBzlArg-Gly-Asp-Trp-Val) (SEQ ID NO: 36);

цикло-(Arg-NBzGlyy-Asp-Trp-Val) (SEQ ID NO: 37);

цикло-(Arg-Gly-NBzlAsp-Trp-Val) (SEQ ID NO: 38);

цикло-(Arg-Gly-Asp-NBzlTrp-Val) (SEQ ID NO: 39);

цикло-(Arg-Gly-Asp-Trp-NBzlVal) (SEQ ID NO: 40).

Пример 7

Раствор 0,28 г цикло-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-HMePhe-Dval) [получаемого путем циклизации в соответствии с Примером 1] в 8,4 мл ТФУ, 1,7 мл дихлорметана и 0,9 мл тиофенола оставляли стоять при комнатной температуре в течение 4 часов, потом концентрировали, остаток разводили водой и потом высушивали замораживанием. Гель-фильтрация на Sephadex G10 (уксусная кислота/вода 1:1) и последующая очистка с помощью препаративной ВЭЖХ при указанных условиях обеспечивала получение цикло-(Arg-Gly-Asp-HMePhe-DVal); FAB-MS (М+Н): 589.

Следующие соединения получали аналогично:

из цикло-(Arg(Mtr)-Gly-HMeAsp-DPhe-lle): цикло-(Аrg-Сly-НМеАsр-DРhе-llе); FAB-MS (М+Н): 603;

из цикло-(D-Arg(Mtr)-HMeGly-Asp(OBut)-DPhe-Nle): цикло-(D-Аrg-НМеGlу-Аsр-DPhe-NIe);

из цикло-(HMeArg(Mtr)-Gly-D-Asp(OEt)-DPhe-lle): цикло-(НМеАrg-Glу-D-Аsр-DPhe-lle);

цикло-(HMeArg(Mtr)-Gly-Asp-Phe-Dlle): цикло-(НМеАrg-Glу-Аsр-Рhе-Dllе);

из цикло-(Arg(Mtr)-Gly-HMeAsp-Phe-DLeu): цикло-(Аrg-Dlу-НМеАsр-Рhе-DLеи);

из цикло-(Arg(Mtr)-HMeGly-Asp-Phe-DSer): цикло-(Arg-HMeGly-Asp-Phe-DSer);

из цикло-(Arg(Mtr)-HMeGly-Asp-DNal-Leu): цикло-(Arg-HMeGly-Asp-DNal-Leu);

из цикло-(HMeArg(Mtr)-Gly-Asp-Nal-Dlle): цикло-(НМеАrg-Glу-Аsр-Nаl-Dllе);

из цикло-(Arg(Mtr)-Gly-Asp-h4MePhg-DVal): цикло-(Аrg-glу-Аsр-НМеРhg-DVаl);

из цикло-(Arg(Mtr)-Gly-HMeAsp-Trp-DVal): цикло-(Аrg-G1у-НМеАsр-Тrр-DVаl).

Пример 8

80 мг цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-HMeVal) растворяли в 0,01 мл HCI от пяти до шести раз и высушивали замораживанием после каждой операции растворения. Последующая очистка с помощью ВЭЖХ обеспечивала получение цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-НМеVаl)×HCI; FAB-MS (М+Н): 589.

Следующие соединения получали аналогично:

из цикло-(HMeArg-Gly-Asp-DPhe-Val): цикло-(HMeArg-Gly-Asp-DPhe-Val×HCI;

из цикло-(Arg-HMeGly-Asp-DPhe-Val): цикло-(Arg-HMeGly-Asp-DPhe-Val)×HCI; FAB-MS (М+Н): 589;

из цикло-(Arg-Gly-HMeAsp-DPhe-Val): цикло-(Arg-Gly-HMeAsp-DPhe-Val)×HCI;

из цикло-(Arg-Gly-Asp-HMeDPhe-Val); цикло-(Arg-Gly-Asp-HMeDPhe-Val) х HCI;

из цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-HMeVal): цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-HMeVal)×HCI;

RT=18,2; FAB-MS(M+H): 589.

Следующие соединения получали аналогично путем обработки уксусной кислотой (АсОН):

из цикло-(Arg-Gly-HMeAsp-DPhe-Val): цикло-(Arg-Gly-HMeAsp-DPhe-Val)×АсОН;

RT=15,4; FAB-MS(M+H): 589.

Следующие соединения получали аналогично путем обработки метансульфоновой кислотой (МеSО₃Н):

из цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-HMeVal): цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-HMeVal)×МеSО₃Н; RT=17,8; FAB-MS(M+H): 589;

Пример 9

Для получения аффинных фаз, 0,9 г М-малеимидо-(СН₂)₅-СО-МН-(СН₂)₃ полимера [получаемого путем конденсации М-малеимидо-(СН₂)₅-СООН с H₂N-(СН₂)₃ полимером] суспендировали в 10 мл 0,1 М буфера на основе фосфата натрия при рН 7, и один эквивалент цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-HMeVal(CO(CH₂)₂SH) прибавляли при 4°. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов с одновременным нагреванием до комнатной температуры, и твердый остаток отфильтровывали и дважды промывали с помощью 10 мл каждый раз буферным раствором (рН 7) и потом три раза при использовании 10 мл воды каждый раз. Получали цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-HMeLys(CO(CH₂)₂S-3-(N-малеимидо-(СН₂)₅-СОМН-(СН₂)₃ полимер)).

Пример 10

Аналогично Примеру 9, конденсация полимер-O-(СН₂)₃-МН₂ [коммерчески доступный] и цикло-(Arg-Gly-Asp-HMe-DPhe-Lys(CO(CH₂)₄COOH) [получаемого с помощью конденсации адипиновой кислоты с цикло-(Аrg-Glу-Аsр-НМе-DРhе-Lys) при указанных условиях] обеспечивала получение следующей полимерной фазы: цикло-(Аrg-Glу-Аsр-НМе-DРhе-Lys-(СО-(СН₂)₄-СО-МН-(СН₂)₃-O-полимер) Следующие соединения получали аналогично путем конденсации:

цикло-(HMe-Arg-Gly-Asp-DPhe-Lys-(CO-(CH₂)₅-NH₂)) с НООС-CH₂-О-полимером:

цикло-(HMe-Arg-Gly-Asp-DPhe-Lys-(СО-(СН₂)₅-МН-СО-СН₂-O-полимер)).

Пример 11

Биологическая активность

i) Анализ связывания изолированного интегрина-лиганда

Получение рекомбинантного интегрина человека является известным из литературы. Ингибиторную активность веществ, приведенных выше,

подвергали исследованию в анализе связывания лиганда при использовании иммобилизованного интегрина как мишени, и биотинилированного сывороточного человеческого витронектина в качестве лиганда для α_vβ₃. Кратко, планшеты ELISA на 96 ячеек покрывали путем адсорбции из нейтральных водных буферов, содержащих 1 мкг/мл интегрина. После блокирования остаточных сайтов на планшете с помощью BSA биотинилированные лиганды (1 мкг/мл) прибавляли в присутствии или при отсутствии серийных разведении ингибитора и после инкубации и промывания связанный биотин определяли с помощью слитого с пероксидазой антибиотинового антитела и ТМВ субстрата. IC50, концентрацию ингибитора, необходимую для ингибирования связывания лиганда при отсутствии ингибитора на 50%, определяли путем подгонки кривой, и представленные значения обычно являлись средним значением трех или более таких независимых определений.

Цикло-(Аrg-Сlу-Аsр-DРhе-(НМе)Аlа)=цикло(RGDf(НМе)А):

IС₅₀ на интегрине α_vβ₃ составляет 24 нМ Цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-(НМе)Vаl)=цикло(RGDf(НМе)V):

IC₅₀ на интегрине α_vβ₃ составляет 3 нМ

ii) Анализ ингибирования рецептора

Очищенный человеческий интегрин α_vβ₃ из плаценты х адсорбировали на ячейках микротитровального планшета и подвергали индукции с помощью биотинилированного комплементарного лиганда - витронектина (VN) для α_vβ₃ в присутствии повышающихся концентраций исследуемого соединения.

Способ: 1 мкг мл^-1 биотин-лиганд инкубировали с 1 мкг мл^-1 рецепторов с покрытием в присутствии серийных разведении пептидов. Через 3 часа при 30°С измеряли связанный лиганд при использовании комплекса антитела к биотину, слитого с щелочной фосфатазой.

Literature: Charo, I.F., Nannizzi, L, Smith, J.W. и Cheresh, D.A., J. Cell. Biol. 111, 2795-2800(1990).

Значения IC₅₀ для связывания биотинилированных лигандов с человеческим плацентарным α_vβ₃

iii) Пентапептиды в качестве ингибиторов α_vβ₃ (иммобилизованного)

Получение и характеристика интегрина α_vβ₃:

Интегрин α_vβ₃ очищали из экстрактов плаценты человека с помощью аффинной хроматографии на GRGDSPK пептиде. Экстракцию и хроматографию осуществляли в соответствии с ранее опубликованными прописями, за исключением того, что Тритон Х-ЮО заменяли 25 мМ октил-P-D-глюкопиранозидом. Связанный интегрин разводили с помощью 10 мМ ЭДТА в пробирках на 1,5 мл, содержащих 25 пл 1 М MgCl, и концентрировали на устройстве для концентрирования небольших образцов Centricon 100. Образцы хранили при 4°С в нейтральном буфере, содержащем 25 мМ октилглюкозида и 0,05% азида натрия. Концентрации белка определяли с помощью ВСА анализа (Pierce). Очищенный интегрин характеризовали при использовании электрофореза в SDS-геле, после чего осуществляли окрашивание белка и иммуноблотинг, который демонстрировал чистоту и идентичность двух субъединиц.

Анализы твердофазного ингибирования осуществляли для ингибирования связывания витронектинового рецептор α_vβ₃ со своими соответствующими белковыми лигандами с помощью циклических пептидов. Ингибиторные активности (IC₅₀) циклических пептидов, содержащих RGD, для связывания витронектина (VN). Интегрины использовали в виде иммобилизованных лигандов.

iv) Характеристика ингибитора интегрина

Биологические активности следующих RGD пептидов цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DРhе-(HMe)Val), HHKno-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val), Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Lys-OH и L(HKno-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha) сравнивали в анализе связывания изолированного интегрина так, как подробно описано в любой литературе. Кратко, в изучении рецептора рекомбинантный человеческий α_vβ₃ интегрин адсорбировали на планшетах на 96 ячеек, и биотинилированный природный лиганд человека (витронектин плазмы крови) прибавляли в присутствии серийно разведенных RGD пептидов. Через 3 часа при 37°С определяли связанный лиганд при использовании моноклональных антител проти биотина, меченных щелочной фосфатазой (Sigma, St. Louis, МО). Gly-Arg-Gly-Asp-Ser-Pro-Lys-OH: IC₅₀=120 нм

Цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Val): IC₅₀=1,5 нм

Цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-(HMe)Val): IC₅₀=5,1 нм

Цикло-( Arg-Gly-Asp-DPhe-Асhа): IC₅₀=2,1 нм

Пример 12: Исследования с помощью микроматрицы кДНК

Исследования с помощью микроматрицы кДНК

Приведенное ниже представляет собой исследование для определения профилей генной экспрессии кожи человека, подвергнутой обработке с помощью Цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha) (=СРРС 1).

Для анализа нарушенной генной экспрессии, индуцированной веществом СРРС 1, обработанные и контрольные образцы из модели кожи человека анализировали так, как описано ниже:

- Использовали модель кожи полной толщины (первичные эпидермальные кератиноциты человека и человеческие фибробласты), такую, как Phenion® FTSM, коммерчески доступная от Phenion GmbH & Со. KG, DQsseldorf, Germany. Клетки не объединяли или не подвергали генетической модификации.

- Анализ генной экспрессии осуществляли при использовании микроматриц кДНК PIQORTM-кожа, которые содержали 1312 гена, которые являются вовлеченными в целевые пути, связанные со стрессом, воспалением, пигментацией и депигментацией, увлажнением, механизмами, направленными против старения, и развитием волосяных фолликулов у людей. Например, клеточный цикл, апоптоз, восстановление ДНК, окислительный метаболизм, ангиогенез, взаимодействия клеточной адгезии клетка-матрикс и передача сигнала. Гены представлены с помощью четырех репликативных пятен.

- Обработку с помощью СРРС 1 осуществляли при концентрации 0,5 мкМ (инкубация в течение 4 дней, п=3 на параметр). Обработанные буфером кожные эквиваленты служили в качестве контролей.

- Селекция генов основывалась на статистических методах (р<0,05, по крайней мере, 1,5-кратное нарушение регуляции).

- 345 генов с нарушенной регуляцией отбирали при концентрации 0,5 мкМ.

Анализ профиля генной экспрессии - исходные гены

Значение соотношения (log2) ноль свидетельствует об отсутствии регуляции, в то время как позитивные соотношения (log2) свидетельствуют о повышении регуляции, а негативные соотношения (log2) - о понижающей регуляции соответствующих генов.

Гены с нарушенной регуляцией для образцов кожи, подвергнутые обработке с помощью концентрации 0,5 мкМ, использовали для дальнейшего анализа.

Эксперимент включал все гены с пониженной и повышенной регуляцией с указанным пороговым значением.

Анализ данных

Программное обеспечение GeneGO's Metacore (пути и карты).

Анализ экспериментов, автоматический подсчет при использовании GeneGO

Экспериментальный анализ состоял из сопоставления идентификационных номеров генов для наборов объемов закачанных файлов с идентификационными номерами генов в функциональной онтологии в MetaCore. Онтологии включали канонические карты путей, GeneGo клеточные процессы, GO клеточные процессы и категории заболеваний. Степень "релевантности" по отношению к различным категориям для закачанных наборов данных определяли с помощью р-значений, так, что более низкое р-значение обеспечивало более высокий приоритет.

Влияния СРРС 1 на профиль генной экспрессии в первичныхэпидермальных кератиноцитах человека и в человеческих фибробластах

Клеточный процесс

Анализ при использовании микроматрицы кДНК выявлял ведущие клеточные и молекулярные процессы, представляющие интерес, такие, как: развитие анатомических структур (р-значение: 1,1217е-20), ответ на внешний стимул (р-значение: 7,9497е-20), позитивная регуляция клеточной пролиферации (р-значение: 1.8286е-10), ответ на ранение (р-значение: 4,1539е-14), клеточная пролиферация (р-значение: 1,1825е-08), регуляция клеточной пролиферации (р-значение: 1,4041е-13), ответ на внеклеточный стимул (р-значение: 2,4436е-09), развитие кожи (р-значение: 1,5864е-06), организация и биогенез внеклеточного матрикса (р-значение; 1,1147е-06), организация внеклеточной структуры (р-значение: 1.8748е-0б), регуляция пролиферации эпителиальных клеток (р-значение: 5,9339е-06) и адгезия клетка-матрикс (р-значение: 1.3430е-05).

Пример 1. Позитивная регуляция пролиферации клеток

Позитивная регуляция клеточной пролиферации представляет собой любой процесс, который активирует или повышает скорость и степень клеточной пролиферации.

Категории GO/биологического процесса подвергаются сверхпредставлению при наличии повышающего регулирования и понижающего регулирования генов после обработки с помощью вещества СРРС 1. Следующие гены с повышающим и понижающим регулированием играют важную роль в позитивной регуляции клеточной пролиферации (Таблица 1).

Таблица 1: Процесс: позитивная регуляция клеточной пролиферации. Сигнал: соотношение в виде значения log2. Гены с понижающей и повышающей регуляцией.

Результаты исследования наиболее релевантных систем и карт путей

Анализ на основе микроматрицы кДНК обработанной с помощью СРРС 1 кожи выявил множество генов с нарушенной регуляцией, имеющих отношение к клеточной организации и передачи информации, также опосредованных интегринами. Наиболее релевантные объекты системы на основе анализа системы и карт путей (наилучшие системы и карты) представляли собой адгезивные взаимодействия клетка-матрикс (р-значение: 4,204е-18), опосредованную интегрином клеточную адгезию и миграцию (р-значение: 1,697е-07), реконструированную карту клеточной адгезии к внеклеточному матриксу (р-значение: 4,076е-16). Адгезия клеток к внеклеточному матриксу (ЕСМ) представляет собой динамический процесс, опосредованный серией ассоциированных с матриксом и с поверхностью клеток молекул, которые взаимодействуют друг с другом регулируемым пространственно и во времени образом. Такие взаимодействия играют основную роль в формировании тканей, клеточной миграции и индукции опосредованных адгезией трансмембранных сигналов.

Внеклеточный матрикс (ЕСМ) представляет собой внеклеточную часть тканей, которая обычно обеспечивает структурную поддержку клеткам в дополнение к осуществлению различных важных функций. Образование ЕСМ является существенным для процессов, подобных заживанию ран и фиброзу. Внеклеточный матрикс представляет собой отличительную черту соединительных тканей. ЕСМ и процессы адгезии и миграции клеток фактически играют, по крайней мере, три важные роли по отношению к косметическим средствам:

i) Механическая: растягивающая и сжимающая сила эластичности.

ii) Защита: буферное действие в отношении изменений внеклеточной среды и удержание воды.

iii) Организация: контроль поведения клеток путем связывания факторов роста и взаимодействие с рецепторами клеточной поверхности.

Основные компоненты ЕСМ представляют собой различные гликопротеины, подобные коллагену, фибрину, эластину, фибронектинам, ламининам и нидогенам, а также другие молекулярные соединения, подобные протеогликанам и гиалуроновой кислоте.

Результаты для косметического применения

Результаты для СРРС 1 в отношении уровня генов обеспечивают понимание потенциального воздействия СРРС 1 в качестве интегринового лиганда в разнообразных процессах регенерации кожи/волос, при уходе за кожей/волосами и/или при расстройствах. Взаимодействия между интегринами, и таким образом, содействие белкам внеклеточного матрикса и, следовательно, повышенная организационная способность матрикса, как предполагается, оказывает действие, направленное против морщин, противовоспалительное действие и способствует росту волос в волосяном цикле, а также оказывает воздействие на развитие волосяных фолликулов.

Таким образом, результат анализа данных кДНК является приведенным в Таблицах 2 и 3 и разделяется на две категории применений косметических средств, как представлено ниже:

Действие, направленное против морщин, против старения и противовоспалительное действие,

Рост волос/восстановление роста волос - развитие фолликулов.

Примеры. Описание ассоциации генов с нарушенной решуляцией. полученной после обработки кожи с помощью СРРС 1

S100 связывающий кальций белок А7, S100 связывающий кальций белок А8 и S100 связывающий кальций белок А9 (S100A7, S100A8 и S100A9) представляют собой гены с пониженной регуляцией после обработки клеток кожи СРРС 1.

S100A7A, как предполагается, является вовлеченным в эпидермальную дифференциацию и воспаление и, таким образом, предположительно является важным для патогенеза псориаза и других заболеваний. S100A7 белок, также известный как псориазин, обладает важными функциями в качестве медиатора и регулятора при дифференциации кожи и заболевании (псориаз), при раке молочных желез, и в качестве хемотаксического фактора для воспалительных клеток (Kulski и др., Journal of Molecular Evolution (2003), 56 (4), 397-406).

Кроме того, Lener и др. исследовали гены, вовлеченные в процессы природного старения кожи человека. Они обнаружили, что в общей сложности 105 генов изменяют свою экспрессию в 1,7 раза во время процесса старения кожи человека.

S100A7 и S100A9 были описаны как гены, которые подвергаются повышающей регуляции в старой коже (Т. Lener и др., Experimental Gerontology 41 (2006), 387-397).

S100 белки представляют собой самую большую группу белков связывающих Ca²⁺ со структурным доменом EF-руки. Уникальное свойство этого семейства белков заключается в том, что индивидуальные члены локализуется в специфических клеточных компартментах. Например, различные S100 белки эксрессируются в весьма ограниченных участках волосяного фолликула (Kizawa К и др., Methods Mol Biol. (2005).

Внеклеточные протеазы представляют собой важные регуляторы функций клеток. Семейство матриксных металлопротеиназ (ММР) было классически описано в контексте ремоделирования внеклеточного матрикса (ЕСМ), которое возникает на протяжении жизни при различных процессах от морфогенеза тканей до заживления ран. Недавно полученные факты подтвердили, что ММР являются втянутыми в регуляцию других функций, включая выживание, ангиогенез, воспаление и передачу сигнала.

ММР секретируются из кератиноцитов и фибробластов и расщепляют коллаген и другие белки, которые включает дермальный внеклеточный матрикс.Дефектное восстановление повреждения повреждает функциональную и структурную целостность внеклеточного матрикса. Повторяемое воздействие солнца вызывает накопление дермальных повреждений, что, в конечном счете, приводит к характерному сморщиванию поврежденной светом кожи (Gary J. Fisher и др., ARCH DERMATOL, том 138 (2002). В коже первичная роль ферментов ММР заключается в рециркуляции матрикса кожи, в частности, структурных белков коллагена и эластина. Снижение активности ММР ведет к деградации соединительной ткани кожи и предотвращает потерю проколлагеновой экспрессии.

Снижения экспрессии или активности матриксных металлопротеиназ воздействует на биологический процесс катаболизма коллагена в направлении лечения старения кожи и псориаза.

Подвергнутые понижающей регуляции гены ММР после лечения клеток кожи с помощью СРРС 1 представляют собой ММР7, 13, 16, 23, 25. Является вероятным, что понижающая регуляция ММР приводит к повышению количества коллагеновых волокон. Также в значительной степени понижающей регуляции подвергаются ламинин-альфа 3, ламинин-альфа 4, ламинин-бета 1, ламинин-гамма 1, коллаген-альфа I (XV), коллаген-альфа I (IV), и коллаген-альфа II (IV).

Ламинин, как предполагается, опосредует прикрепление, миграцию и организацию клеток в ткани в процессе эмбрионального развития с помощью взаимодействия с другими компонентами внеклеточного матрикса.

Тканевой ингибитор металлопротеиназ (Т1МР-1) оказывается в высокой степени подвергнутым повышающей регуляции после лечения клеток кожи с помощью СРРС 1. Т1МР1 был описан в качестве фактора выживания клеток. Т1МР-1 представляет собой одного из представителей семейства природных ингибиторов ММР, которое охватывает 4 члена. Его экспрессия снижается со старением фибробластов, как ex vivo, так и in vivo, способствуя, таким образом, повышенной катаболической активности в дерме. ТIМР-1 демонстрирует многочисленные биологические функции. Он ингибирует большинство ММР. Таким образом, СРРС 1 активирует повышающую регуляцию продукции коллагена фибробластами дермы и понижающую регуляцию деградации коллагена.

Явления опосредованной интегрином клеточной адгезии и передачи сигнала являются существенными для собственного развития и гомеостаза большинства эпителиальных тканей.

Ультрафиолетовое (УФ) солнечное облучение снижает продукцию проколлагена типа I (COL I), основного структурного белка в коже человека. Фотостарение представляет собой наиболее общую форму повреждения кожи и является ассоциированным с карциномой кожи. УФ облучение ингибирует экспрессию проколлагенового гена, индуцированного TGF-бета 1 в культивируемых кожных фибробластах человека (Quan и др., AJP (2004), 165, №3, 741-751). TGF-бета представляет собой мультифункциональный белок, который контролирует пролиферацию, дифференциацию и другие функции во многих типах клеток. Путь TGF-бeTa/Smad представляет собой основной регулятор синтеза проколлагена типа I в человеческой коже.

В данном эксперименте по генной экспрессии гены TGF-бета 1, TGF-бета 3, и LTBP1 (латентный связывающий TGF-бета белок) подвергаются повышающей регуляции после лечения клеток кожи с помощью СРРС 1.

LTBP1 является одним из существующих в природе RGD лигандов для av-интегринов. Его роль в активации и высвобождении TGF-бета была описана (Sheppard, Могутсег и Metastasis Reviews 24 (2005), 395-402).

Кроме того, CTGF (фактор роста соединительной ткани) вырабатывается кожными фибробластами после активации с помощью TGF-бета.

В дополнение, супероксид дисмкутаза (SOD2), которая катализирует дисмутацию супероксида в кислород и перекись водорода, подвергается повышающей регуляции в значительной степени. SOD представляет собой важную антиокислительную защиту почти во всех клетках, которые подвергаются воздействию кислорода (кожа/волосы).

Интегрины представляют собой гетеродимерные рецепторы адгезии, которые состоят из альфа и бета субъединиц. Большинство интегринов узнает некоторые белки ЕСМ, включая ламинин, фибронектин и коллаген (типов I, II, и IV), эластин, фибулин, остеонектин, гиалуроновую кислоту и нидоген (Lee JW и др., Molecules и Cells (2004), 17(2): 188-202). СРРС 1 представляет собой высокоактивный av-бета 3/5 лиганд и низко активный av-бета 6 лиганд (in vitro исследования).

Как было установлено с помощью выводов в отношении данных с использованием микроматрицы кДНК и опубликованных ссылок, он способствует клеточной пролиферации, клеточной адгезии и организации внеклеточной структуры.

В биологии кожи и волосяных фолликулов бета 1 интегрины и их лиганды представляют особый интерес (Kloepper, J. E. Experimental Cell Research (2008).

Интегрин бета 1 (ITGB1) демонстрирует значительную повышающую регуляцию в этом исследовании.

Интегрин альфа 5 и альфа 3 (фибронектиновый рецептор альфа, ITGA5 и ITGA3) также подвергаются повышающей регуляции в коже, обработанной с помощью СРРС 1. Является известным, что интегрин альфа 5/бета 1 опосредует индуцированную фибронектином пролиферацию эпителиальных клеток посредством активации EGFR. Фибронектины представляют собой белки, которые связывают клетки с коллагеновыми волокнами в ЕСМ, что позволяет клеткам двигаться сквозь ЕСМ.

Суперсумейство TGF-бета сигнальных молекул является вовлеченным в регуляцию множества процессов развития, которые включают взаимодействие между мезенхимальными и эпителиальными тканями. Smad7 представляет собой сильный ингибитор многих членов семейства TGF-бета, в частности, TGF-бета и активина. Klopcic В и др. сообщал, что передача сигнала суперсемейством TGF-бета является существенной для развития волос, зубов, Т-клеток, а также контроля дифференциации и пролиферации в тканях взрослых людей (EurJ.Cell Biol. (2007), 86 (11-12): 781-99).

Является известным, что ингибирование BMP передачи сигнала воздействует на рост и дифференциацию в анагенных волосяных фолликулах. BMP стимулирует дифференциацию эпидермальных кератиноцитов и кератиноцитов волосяных фоликулов, ингибирует инициацию роста, способствует пролиферации меланоцитов и модулирует меланогенез, а также повышает экспрессию пептида, связанного с геном кальтонина в сенсорных нейронах, которые иннервирую кожу. Понижающая регуляция ВМР-2 задерживает вступление в катагенную фазу в цикле волосяных фолликулов. Ингибирование BMP передачи сигнала также приводит к стимуляции пролиферации новых стволовых клеток желудочно-кишечного тракта (ноггин представляет собой природный ингибитор BMP передачи сигнала - L.M.Нодап и др., The EMBO Journal (2000)).

BMP-2 подавляет пролиферативную активность и поддерживает дифференциацию, в то время как FGF-7 (фактор роста фибробластов-7) индуцирует анагенную фазу в росте волосяных фолликулов (Paus R., Physiol Rev (2001), 81-.449-494).

В коже, обработанной с помощью СРРС 1, BMP-1, -2, -3, -7, и -10 подвергаются понижающей регуляции, в то время как FGF-7 подвергается значительной повышающей регуляции.

Обработка FGF-7 при концентрации 10 нг/мл или больше значительно стимулирует элонгацию волосяных волокон в культурах волосяных фолликулов кожи головы (Lino M и др., Journal of Investigative Dermatology (2007)). Таким образом, стимуляция экспрессии гена фактора роста фибробластов 7, как предполагается, стимулирует рост волос.

Фибулин-1 и -2 представляют собой белки внеклеточного матрикса, которые принадлежат к RGD классу белков с уникальными структурными характеристиками. Локально ограниченная модель экспрессии мРНК и белка фибулина-1 и фибулина-2 в местах мезенхимально-эпителиального взаимодействия определяется в двух культурах, развивающихся зубов и волосяных фолликулов (Hang HY и др., Dev Dyn (1996), 205(3): 348-64).

СРРС 1 предполагается как такой, который связывается на сайте интегрина RGD, подобно фибулину и, таким образом, очевидно, способствует повышающей регуляции фибулина и других RGD-белков внеклеточного матрикса, подобных фибронектину, проколлагену, ламинину и т.д..

ДНК топоизомераза (ТОР) представляет собой семейство ферментов, которые являются вовлеченными в репликацию ДНК и метаболизм. Ферменты связывают или развязывают узлы ДНК так, что ДНК может эффективно реплицироваться. Они регулируют спиральную структуру двухцепочечной ДНК путем отщепления одного (топоизомераза типа I) или обоих (топоизомераза типа II) цепей спирали ДНК (Wang J., Adv. Pharmacol. (1994), 29A: 1-19). TOP-2 принадлежит к генам, которые понижающим образом регулируются в расширенном образовании фолликулов анагенных волос человека (Manabu Ohyama и др., J.Clin. Invest. (2006), 116: 249-260). Потеря волос является известной в качестве побочного эффекта ингибиторов топоизомеразы.

Из анализа генной экспрессии и из литературы (Ludbrook SB и др., Biochemical Journal (2003)), является известным, что интегрины регулируют суперсемействоТОР передачи сигнала. В нашем исследовании как ТСР-бета 1, так и TGF-бета 3 подвергались повышающей регуляции. TGF-бета 1 и -бета 3, как предполагается, осуществляют управление с помощью различных транскрипционных факторов (SP1, SMADs, АР-1, Wnt, SR1, OASIS и т.д.) для регуляции подобных мишеням костных морфогенетических белков (BMP: понижающая регуляция), нидоген (NID: повышающая регуляция), фибулины (повышающая регуляция), антиген Ki-67 (повышающая регуляция), и ТОР2А (повышающая регуляция). Кроме того, TGF-бета/ВМР путь передачи сигнала является известным для регуляции развития и циклического развития волосяных фолликулов (Kobielak, К. и др., J.Cell Biol. (2003), 163: 609-623)

Таблица 2: Воздействие, направленное против старения и воспаления, связанное с изменением регуляции генов, кожи, которая обработана СРРС 1.

Пример 13: Композиции

Рецептуры для композиций, предпочтительно нетерапевтических композиций, косметических композиций и/или композиций для местного применения, включающие соединения, выбранные из циклических пептидов в соответствии с изобретением, являются представленными в качестве примера ниже. Также приведены названия в соответствии с МНКИ (Международная номенклатура косметических ингредиентов) коммерчески доступных соединений.

UV-Pearl, OMC обозначает композицию, имеющую следующее МНКИ наименование:

вода (для EU: аква), этилгексил метоксициннамат, диоксид кремния, ПВП, хлорфенезин, ВНТ; эта композиция является коммерчески доступной под наименованием Eusolex®UV Pearl™ OMC от Merck KGaA, Darmstadt. Другие UV Pearl продукты, указанные в таблицах, каждый является аналогичным заменяемой композиции с OMC в соответствии с указанным УФ фильтром.

Таблица 2d: M/B эмульсии, данные в % по весу

Пример 14: Антицеллюлитные композиции Композиция 1 Композиция 2

Способ:

Способ: Фазы А и В нагревали до 65-70°С.Прибавляли Фазу В к Фазе А без перемешивания. Гомогенизировали и оставляли смесь для охлаждения до комнатной температуры.

Пример 15: Композиции по уходу за волосами

Циклопептид или СРРС 1 представляет собой цикло-(Агд-01у-Азр-ОРПе-АсПа);

CPPL 1 и CPPL 2 представляют собой липосомы с приведенным ниже составом:

CPPL1:

- СРРС 1 (0,01%)

- Этанол (17,00%)

- Лецитин (5,00%)

- Вода (до 100)

CPPL 2:

- СРРС 1 (0,01%)

- Этанол (17,00%)

- Эктоин (5,00%)

- Лецитин (5,00%)

- Вода (до 100)

1. Шампунь-кондиционер

3. Тонизирующая композиция для роста волос с витаминами

4. Эмульсия, стимулирующая рост волос, для обработки кожи головы

5. Эмульсия для лечения кожи головы

6. Кондиционер для волос

7. Лак для волос в аэрозольной упаковке

8. Гель для укладки волос с защитой от УФ

9. Раствор для холодной завивки

Пример 16: Повышение гладкости кожи и снижение глубины морщин in vivo

Цель исследования:

Определение влияния циклопептида цикло-(Аrg-Glу-Аsр-DPhe-Acha) (=СРРС 1) на топографию кожи in vivo с помощью Primes. Местное применение исследуемых продуктов осуществляли на определенных участках внутренней части предплечья, а также в области "гусиных лапок" (область глаз).

Модель исследования:

Субъекты: Количество индивид.: 20 (+1 резервн. субъект)

Пол: женский Возрастной интервал: 37 - 63 года (средн. возраст: 44,8)

Исслед. участок: Внутренняя сторона предплечья

"Гусиные лапки" Исслед. параметры: 1. Определение неровности кожи с помощью PRIMOS®

5.6 (GFMe&technik GmbH, Teltow, Германия) 2. Определение глубины морщин с помощью

PRIMOS® 5.6 (GFMeBtechnik GmbH, Teltow, Германия)

Модель исследования: День О Определение параметров на исследуемых участках

Первое применение исследуемого продукта

:День 14

Определение параметров через 8-12 часов после последнего ежедневного применения исследуемого продукта

: День 28

Определение параметров через 8-12 часов после последнего ежедневного применения исследуемого продукта

Измерение неровности кожи:

PRIMOS (исследование кожи in vivo с помощью метода быстрого фазового сдвига) представляет собой бесконтактное устройство для измерения, которое позволяет осуществлять пространственное измерение in vivo в реальном времени микротопографии человеческой кожи на основе триангуляции активного изображения. Измерительная головка состоит из устройства, содержащего цифровое микрозеркало в вид,е кинопроекционного аппарата и CCD-камеры в качестве регистрирующего аппарата, установленного на регулируемом штативе. Для триангуляции активного изображения интенсивность кодируемой точки М проектируют на поверхность, которую подвергают исследованию. ЕЕ изображение на поверхности регистрируется с помощью CCD-камеры из специфического угла. Точка М представляет собой функцию параметров, подобных интенсивности, углу триангуляции между проекционной системой и камерой и некоторые другие внутренние по отношению к внешним координаты камеры и проекционного плана. Информация о высоте структурированной поверхности кодируется в деформированной модели интенсивности, которая регистрируется. Разрешение и четкость зависят от оптических и топографических характеристик системы измерения. Для точного in vivo измерения параметров кожи человека, в зависимости от подвергаемой измерению части тела человека (внутренняя поверхность предплечья, лоб, глазная область), будут использоваться различные параметры эффективной длины волны и коэффициента усиления. Для учета различий человеческой кожи и для того, чтобы избежать нежелательных искажений при движении, для измерения была использована методика быстрого фазового сдвига (ширина фазы: 16 и 64 пикселей). Для каждого измерения осуществляли минимум 3 измерения, и самое четкое изображение без искажений в результате движений или артефактов выбирали для осуществления дальнейшей обработки.

В конце исследования искажения, возникшие вследствие наличия волосков на теле, удаляли в цифровом формате и макроструктуру (рассчитанную с помощью полиномиального приближения), то есть, кривизну цельного исследуемого участка, вычитали для того, чтобы можно было осуществить анализ микроструктуры, то есть, неровностей поверхности.

Неровности поверхности потом оценивали с помощью параметра R_z (средняя глубина неровности). Для подавления потенциальных обладающих направленностью эффектов осуществляли оценку при использовании среднего арифметического R_z из 32 радиальных распилов. Среднее значение глубины неровностей определялось как:

где n представляет собой количество равных сегментов, в которых сканированная длина 1 была разделена на R_zi, последняя величина представляет собой максимум пика по отношению к глубине впадины в каждом из сегментов. В соответствии с German Standard Din 4768/1, R_z подсчитывается при использовании 5 сегментов равной длины.

Измерение глубины морщин

Участок "гусиных лапок" регистрировали в виде 3D топографии при использовании системы PRIMOS, как описано выше. Для точного определения более глубоких структур использовали различные настройки быстрого сдвига (ширина фазы: 16, 64 и 128 пикселей). Для каждого измерения осуществляли минимум 3 измерения, и самое четкое изображение без искажений в результате движений или артефактов выбирали для осуществления дальнейшей обработки. В последующие визиты исходные зарегистрированные данные проектировали на кожу волонтера для того, чтобы помочь в процессе повторного обнаружения исследуемого участка. В конце исследования искажения, возникшие вследствие наличия волосков на теле, удаляли в цифровом формате, и макроструктуру (рассчитанную с помощью полиномиального приближения), то есть, кривизну цельного исследуемого участка, вычитали для того, чтобы можно было осуществить анализ микроструктуры, то есть, неровностей поверхности. Глубину морщин оценивали с помощью параметра R_мах, который определяется как максимальное вертикальное расстояние от самого высокого пика до самой низкой впадины пяти сегментов равной длины. Для подавления потенциальных, обладающих направленностью эффектов осуществляли оценку при использовании среднего арифметического R_max из 50 параллельных распилов.

Осуществление исследования

Возраст субъектов исследования составлял 37-63 лет (среднее значение возраста 44,8).

Субъектов инструктировали не использовать какие-либо препараты для местного применения на исследуемых участках, начиная от семи дней до исследования и до окончания исследования. Для очистки кожи были разрешены только вода или мягкий синтетический детергент (цельное исследование охватывало фазу настройки).

Перед первым применением исследуемых продуктов измерения осуществляли на точно определенных участках внутренней стороны предплечий (уровень влажности, биомеханические параметры, неровности кожи) и области "гусиных лапок" (глубина морщин). Один участок внутренней стороны предплечий оставляли без обработки, и он служил в качестве контроля. Дополнительные измерения осуществляли через 14 и 28 дней применения спустя 8-12 часов после последнего ежедневного применения (время адаптации: 30 минут, комнатная температура: 21±1°С, относительная влажность: 50±5%). Субъекты применяли исследуемые продукты (приблизительно 2 мг/см²) два раза в день (утром и вечером) и таким образом, который как можно больше соответствует такому, который практикуется будущим потребителем.

Таблица 01: Состав липосомного сырьевого материала (липосома RM)

Таблица 02:Состав липосомного сырьевого материала вкл. СРРС 1 (липосома RM, содержащая 100 част.на млнЛООО част.на млн. СРРС 1)

Производство липосомной композиции:

Фазы А и В отдельно нагревали до 80°С;

Фазу А перемешивали в фазе В (1-2 мин. (200 Upm)) Фазу С прибавляли при 60°С (500-600 Upm) Гомогенизация при 50°С/2 мин. 3000 Upm (U-Turax T-50) Потом прибавляли фазу D (перемешивали в) при<40°С необязательно, измеряли значение рН и доводили до рН 6, в случае необходимости(10% лимонная кислота)

Неровности кожи (Rz)

Оценивали изменения параметра Rz в областях, обработанных исследуемым продуктом, по сравнению с изменениями на участках, обработанных плацебо (А), и по сравнению с изменениями на необработанном контрольном участке. Абсолютные изменения в соответствии с участком и точкой времени показаны ниже на Фигуре 1. Снижение значения R_z соответствует повышению гладкости кожи.

Фигура 01

Исследуемый продукт с 4% RM-0 значительно улучшает гладкость кожи по сравнению с необработанным контролем. Это улучшение дополнительно стимулируется путем введения циклопептида цикло-(Агд-01у-А8р-ОРпе-АсПа) (=СРРС 1) влипосомы (Фиг.01, исследуемый продукт 4% RM-100).

Глубина морщин

Оценивали параметр R_мах по сравнению с изначальным состоянием в соответствующей исследуемой области и между участками, обработанными исследуемым продуктом и плацебо. Абсолютные изменения по площади и точкам времени показаны на Фигуре 02. Уменьшение R_мах соответствует снижению глубины морщин.

Фигура 02:

Глубина морщин уменьшалась после применения плацебо, а также основной композиции, содержащей 4% RM-1000 (содержит 0,004% циклопептида цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha) (=СРРС 1). Через 4 недели лечения глубина также снижалась при использовании RM-1000, содержащей 0,004% циклопептида (=СРРС 1), по сравнению с плацебо и в значительной степени по сравнению с началом (Фиг.02).

Уменьшение объема морщин было визуализировано на Фигуре 03.

Фигура 03: Топография поверхности кожи. (А.) Расцвечивание глубины морщин в мм (В.) Поверхность до лечения, t=0 (С.) Поверхность через 4 недели лечения с помощью 4% RM-1000 (содержит 0,004% СРРС 1).

Пример 18: Композиции/дозированные формы

А: Флаконы

Раствор 100 г циклопептида формулы I и 5 г гидрофосфата динатрия в 3 л бидистилированной воды доводили до значения рН 6,5 с помощью 2 N хлористоводородной кислоты, подвергали стерильной фильтрации, распределяли во флаконы для инъекций и лиофилизировали при стерильных условиях, а флаконы стерильно запечатывали. Каждый флакон для инъекций содержал 5 мг активного вещества.

В: Суппозитории

Смесь 20 г циклопептида формулы I расплавляли с 100 г соевого лецитина и 1400 г масла какао, и смесь выливали в формы и оставляли для охлаждения. Каждый суппозиторий содержал 20 мг активного вещества.

С: Раствор

Раствора готовили из 1 г циклопептида формулы I, 9,38 г NaH₂PO₄×2 N₂O, 28,48 г Na₂HPO××12 H₂O и 0,1 г хлорида бензалкония в 940 мл

бидистиллированной воды. Значение рН доводили до 6,8, объем раствора доводили до 1 л и стерилизовали путем облучения. Этот раствор может использоваться, например, в форме глазных капель.

D: Мазь

500 мг циклопептида формулы I смешивали с 99,5 г вазелинового масла при асептических условиях.

Е: Таблетки

Смесь 100 г циклопептида формулы I, 1 кг лактозы, 600 г микрокристаллической целлюлозы, 600 г кукурузного крахмала, 100 г поливинилпирролидона, 80 г талька и 10 г стеарата магния уплотняли с получением таблеток обычным путем, так что каждая таблетка содержала 10 мг активного вещества.

F: Таблетки с покрытием

Таблетки уплотняли так, как указано в Примере Е, и потом покрывали традиционным путем покрытием из сахарозы, кукурузного крахмала, талька, тарагакантовой камеди и красителя.

G: Капсулы

Твердые желатиновые капсулы наполняли обычным способом циклопептидом формулы I так, что каждая капсула содержала 5 мг активного вещества.

Н: Аэрозоль

14 г циклопептида формулы I растворяли в 10 л изотонического раствора NaCl, и раствор использовали для заполнения коммерчески доступных контейнеров для аэрозоля, содержащих механизм для накачивания. Раствор может распыляться в рот или нос. Один выброс аэрозоля (приблизительно 0,1 мл) соответствует дозе приблизительно 0,14 мг.

Реферат

Группа изобретений относится к липосомным композициям для применения в косметической промышленности, включающим i) от 0,001 до 1 мас.% цикло-(Arg-Gly-Asp-DPhe-Acha) и/или его соль или сольват, ii) от 0,01 до 20 мас.% одного или более липидов; iii) от 60 до 99,99 мас.% одного или более физиологически приемлемых растворителей, а также к способу их получения и применению для ухода и сохранения общего состояния кожи или волос, для профилактики или уменьшения морщин. Заявленные композиции демонстрируют выгодные свойства: улучшенную эффективность, более высокую стабильность, сниженные иммуногенные реакции по сравнению с известными средствами. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 ил., 29 табл., 18 пр.

Формула