Использование производных 2-амино-4-пиридилметилтиазолина в качестве ингибиторов индуцибельной no-синтазы - RU2004117531A

Реферат

1. Соединение формулы (I)

где R₁и R₂ либо идентичны и представляют собой гидроксильные радикалы, (C₁-C₄) алкил, атом хлора или (C₁-C₄) алкоксильный радикал, либо, по меньшей мере, один из R₁ или R₂ представляет атом водорода, а другой представляет радикал (C₁-C₄) алкил, (C₁ -C₄) алкокси, гидрокси или атом хлора, где (C₁-C₄) алкильный и (C₁-C₄) алкоксильный радикалы содержат от 1 до 4 атомов углерода в линейной или разветвленной цепи,

его рацемические смеси, энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, его таутомеры, а также их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где соединение формулы (I) является одним из следующих соединений:

4-(2-гидроксипиридин-4-илметил)-4,5-дигидротиазол-2-иламин,

4-(2-хлорпиридин-4-илметил)-4,5-дигидро-1, 3-тиазол-2-иламин,

4-(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-иламин,

их рацемические смеси, энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси, их таутомеры, а также их фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединение по пп.1–2, где соединение формулы (I) является одним из следующих соединений:

(+)-4-(2-гидроксипиридин-4-илметил)-4, 5-дигидротиазол-2-иламин,

4-(2-хлорпиридин-4-илметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-иламин,

4-(2,6-дихлорпиридин-4-илметил)-4,5-дигидро-1,3-тиазол-2-иламин,

их таутомеры, а также их фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединение по пп.1-3 для применения в качестве лекарственного препарата.

5. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по п.п. 1–3 в фармацевтически приемлемой среде.

6. Лекарственный препарат по п.4, который содержит, по меньшей мере, одно соединение по пп.1–3, предназначенный для терапевтического применения при лечении заболеваний, при которых происходит аномальное образование оксида азота (NO) в результате индукции индуцибельной NO-синтазы (NOS-2).

7. Лекарственный препарат по п.4, который содержит, по меньшей мере, одно соединение по пп.1–3, предназначенный для терапевтического применения при лечении болезни Паркинсона.

8. Способ получения соединений формулы (I), определенных в п.1, включающий стадию циклизации производного формулы

где R₁ и R₂ имеют те же значения, что и в п.1, и, необязательно, преобразования его в фармацевтически приемлемую соль.

9. Способ получения по п.8, в котором циклизацию проводят в кислой среде при температуре около 100°С.

10. Способ получения по п.9, в котором в качестве кислой среды предпочтительно используют 6 н. соляную кислоту.

11. Способ получения соединений формулы (II), определенных в п.8, в которых R₁и R₂ имеют то же значение, что и в п.1, включающий стадию взаимодействия соединения формулы (IIa)

где R_a либо атом водорода, либо защитная группа аминной функции, например, CO₂-трет-Bu или Ac; и

R_b - либо (C₁-C₄) алкильный радикал, либо алкоксикарбонильный радикал,

с восстановителем для получения соединения формулы (IIb)

которое подвергают воздействию вещества, снимающего защитные группы для получения соединения формулы (IIc)

которое подвергают взаимодействию с трет-бутилизотиоцианатом для получения соединения формулы (II)

12. Способ получения соединений формулы (I), определенных в п.1, где R- ОН, а R₂ - H, включающий стадию циклизации производного формулы

и, необязательно, превращение продукта в фармацевтически приемлемую соль.

13. Способ получения по п.12, в котором циклизацию проводят в кислой среде при температуре около 100°С.

14. Способ получения по п.13, в котором в качестве кислой среды предпочтительно используют 6 н. соляную кислоту.

15. Способ получения соединений формулы (IV) по п.12, включающий стадию реакции соединения формулы (V)

где R_a и R_c либо атомы водорода, либо защитные группы аминной и спиртовой функции, такие как COMe или COO-трет-Bu для R_a, и такие как трет-бутилдиметилсилил для R_c,

с пара-толуолсульфонилхлоридом в присутствии основания в спиртовых растворах для получения соединения формулы (VI)

которое подвергают воздействию вещества, снимающего защитные группы для получения соединения формулы (VII)

которое подвергают взаимодействию с трет-бутилизотиоцианатом для получения соединения формулы (IV), определенного как указано в п.12.

16. Соединения формул IV, V, VI, VII, определенные как указано в п.15.

17. Соединения формул II, IIa, IIb, IIc, определенные как указано в п.11, за исключением 2-ацетиламин-3-(2-этоксипиридин-4-ил)этилпропионата.

18. Соединения, представляющие собой следующие соединения:

N-(трет-бутил)-N'-[2-гидрокси-1-(3-метоксипиридин-4-илметил)этил]тиомочевина,

2-амино-3-(3-метоксипиридин-4-ил)-1-пропанол,

N-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-(3-метоксипиридин-4-ил)этил]ацетамид и

N-[1-(трет-бутилдиметилсиланилоксиметил)-2-(1-оксипиридин-4-ил)этил]ацетамид.