Способ получения производных пиридина - SU1391500A3
Код документа: SU1391500A3
Описание
оо со
ел
Реферат
Изобретение касается производных пиридина (ПРП), в частности получения соединений общей формулы О - N ОН - СН СН - СК СН, где К - CR, - СН -(СН.,) - R,, CgHj, тиенил; R 3 гидроксиме- тил, фениламинокарбонилоксиметил, карбоксил, метоксикарбонил, п 4... 9, проявляющих биологическую активность . Что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез ПРП ведут окислением азота в замещенном пиридине. Новые ПРП оказывают более сильное и длительное ингибирование тромбоксан А,(ТХА.,) синтетазы (на 70-98,6% при дозе 50 мкл). 2 табл. (У) с
Формула
см
Изобретение относится к способу получения проиэврдных пиридина - новых биологически активных соединений
, которые могут найти применение в медицине.
Цель изобретения г синтез новых
производных пиридина - малотоксичных проявляющих более сильное и длительное
ингибирующее действие на тромбок сан Aj(TXAi) синтетазу.
Пример. (Е)-7-Фенил-7-(3- пиридил)-6-гептеновую кислоту (1,5 г 5,3 ммоль) растворяют в хлороформе
(50 мл) и к раствору добавляют ме- тахлорпербензойную кислоту (1,3 г,
чистота 70%, 5,3 ммоль) при перемешивании . Спустя 2 ч реакционную смес
концентрируют при пониженном давлении , К остатку добавляют 30 мл этил-
ацетата, за счет ..чего получают в виде кристаллов t -7-фешш-7-(1-
оксид-3-пиридил)-6-гептеновую кислоту (1,5 г).
Пример 2. (Е )-7-фенил-7-(3-
пиридил)-6-гептен-1-ол (4 г, 15 ммоль) растворяют в хлороформе и к раствору добавляют метахлорпербен-
зойную кислоту (3,7 г, чистота 70%, 15 ммоль) при оЯлаждении льдом. Полученную
смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение
1,5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении.
Остаток обрабатывают хроматографически на колонке с силикагелем, элюируя
этилацетатом, а затем смесью этанол - этилацетат до получения Е -7-
фенил-7-(1-оксил-3-пиридил)-5-гептан 1-она 3,3 г).
Аналогичным образом, как в примерах 1 и 2, получаю соединения, физические свойства которых приведены
в табл. 1.
Проведены биологические испытания производных пиридина.
Ингибирующее действие на синтетазу.
В качестве ТХА.-синтетазы использовали микросом лошадиных тромбоцитов
, обработанные индометацином (обработанные метацином лошадиные микросомы
тромбоцитов: IPM), которые получали по методике, описанной Нидлема- ном.
К 60 мкл 50 мМ трис-буферного раство ра(рН 7,5) 1РМ (содержащего 140 мкг
белка)прибавляют 60 мкл буферного
раствора или раствора, содержащего,
испытуемые соединения в различных концентрациях. Смесь оставляют стоять
5 мин при комнатной температуре. Затем при 0°С к юо мкл смеси прибавляют
20 мкл буферного раствора, содержащего 30 нг простагландина H2(PGH2). Смесь оставляют стоять
5 мин при 0°С, что вызывает образование TXAj. Реакцию образования
ТХА J останавливают добавлением 500 мкл трис-буфера к смеси,
С использованием 50 мкл смеси с
помощью радиоиммунологического анализа
проводят количественное определение тромбоксина В7(ТХВ2), который представляет собой стабильный
метаболит TXAj.
Ингибирующее действие соединений
на ТХА -синтетазу определяют по разнице выработки ТХВ , в испытуемой и контрольной группах.
Результаты, полученные с использованием типичных соединений, представлены
в табл,2,
Испь1тания на острую токсичность на ььппах.
Самцы мышей породы ICP, возраст
5 нед, были использованы в опытах
группами по пять животных, Каждойу животному производился оральный ввод
каждого соединения, подвергаемого испытаниям, в количестве 1,000 мг/кг
живого веса. Далее в течение 1 нед производился подсчет мертвых животных
. Полученные результаты представлены в табл.2.
Проведенные испытания показали,
что производные пиридина, полученные
предлагаемым способом, относятся к категории мапотоксичных и проявляют
более высокую активность в отношении ингибирования тромбоксан А синтета45
зы.
Формула изобретения
Способ получения производных пиридина общей формулы
(
RI где R, - фенил, тиенил;
R - метил, гидроксиметил, фенил-
аминокарбонилоксиметил, кар- боксигруппа метоксикарбонил; п 4,.,9,
отличающийся тем, что соединение общей формулы
Q
(
RV
Прммвчанн е.Соединения,я которых пиридильная группа соединена с лтомом углерода с одной
стороны олефиновой связи, атом водорода соединен с атомом углерола с другой
стороны олефнновой связи и оба находятся в одном нлпраанении названы Е-нзо- , а соединения в которых пириднльная группа и атом водорода. нвходится
ротивоположных направлениях, 2-изомерами,
где п, R и R, указаны выше,
подвергают окислению.
Приоритет по признакам;
27.07.83 при RI - фенил, тиеиил; R, - гидроксиметил; п А...9.
04.11о83 при R - фенил, тиенил; R, - карбоксигруппа; п А, „.9.
Т б я я ц в I
(CH2)n-R;
ОКУ-046
Осн
2 -
ОКУ 1580
О-сно-/ сн с-соон
/(
сн.
Таблица2
-сн сн-соон
29
40
