Производные пропионовой кислоты и фармацевтическая композиция на их основе - RU2174121C2

Чертежи

Описание

Изобретение относится к новым производным пропионовой кислоты. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новым производным пропионовой кислоты и к содержащим их фармацевтическим композициям, которые обладают гипогликемическим действием, и которые, как ожидается, обладают гиполипидемическим действием, и которые полезны в качестве терапевтических агентов для лечения сахарного диабета и связанных с ними осложнений, заболеваний, связанных с диабетом, таких как гиперлипемия, и т.п.

Обычно лечение инсулиннезависимого сахарного диабета (ИННД) включает сочетание алиментотерапии, кинезитерапии и введение инсулина или активных при пероральном приеме гипогликемических агентов. В качестве пероральных гипогликемических агентов в настоящее время известны сульфонилмочевины, такие, как толбутамин, хлорпропамид, ацетогексамин, глибенкламин и толазамид, и бигуаниды, такие, как фенформин, буформин и метформин. Хотя сульфонилмочевины обладают сильным гипогликемическим действием, они иногда вызывают серьезную и пролонгированную гипогликемию, а их хроническое использование может ослабить их эффективность. Кроме того, бигуаниды зачастую вызывают тяжелый молочный ацидоз. По этим причинам использование этих медикаментов требует пристального внимания.

Тем временем в японской патентной выложенной заявке N 85372/1986 раскрыто, что производные тиазолидиндиона, такие как 5-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил] -2,4- тиазолидиндион, обладают гипогликемическим действием.

В японской патентной выложенной заявке N 170478/1991 указано, что производные оксазолидиндиона, такие, как 5-[4-[2-(2-фенил-5- метилоксазолил-4-ил)этокси]бензил]-2,4-оксазолидиндион, обладают гипогликемическим действием и гипохолестеринэмическим действием, а в японской патентной выложенной заявке N 165735/1995 указано, что производные оксазолидиндиона, такие как 5-[3-[4-[(2-бензо[b] тиен-2-ил-5-метил-4-оксазолил)метокси] фенил]пропил] -2,4-оксазолидин-дион, также обладают гипогликемическим действием и гипохолестеринэмическим действием.

В японской открытой патентной выкладке РСТ Kohyo N 5-507920 указано, что производные 3-арил-2-гидроксипропионовой кислоты, такие, как α -метокси-4-[2-(5-метил-2-фенил-4-фенил-4-оксазолил)этокси] бензолпропионовая кислота и этил α -ацетилтио-4-[2-(5-метил-2-фенил- 4-оксазолил)этокси]бензолпропионат, обладают гипогликемическим действием. В этой публикации упоминается также этил α -гидрокси-4- [2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензолпропионат в качестве промежуточного соединения. Кроме того, в японской открытой патентной выкладке РСТ Kohyo N 5-508654 указано, что производные гидроксимочевины, такие, как N-[(метоксикарбонил)окси] -N-[[4- [2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]метил]мочевина, обладают гипогликемическим действием.

В WO 95/18125 указано, что производные изоксазолидиндиона, такие как 4-[4-[2-(2-фенил-5-метил-4-оксазолил)этокси] бензил]- 3,5-изоксазолидиндион, обладают гипогликемическим действием.

В WO 94/13650 указано, что диметил 2-[4-[2-[N-(2-бензооксазолил) -N-метиламино] этокси] фенилметил]пропан-1,3-диоат и диметил 2- [4-[2-[N-(2-бензооксазолил)-N-метиламино] этокси] фенилметилен] пропан-1, 3-диоат, обладают гипогликемическим действием.

В японской патентной выложенной заявке N 53555/1995 указан этил 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] циннамат в качестве промежуточного соединения.

Японская патентная выложенная заявка N 101945/1995 описывает этил (Е)-4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]циннамат в качестве сравнительного соединения.

Вышеуказанные соединения необязательно демонстрируют удовлетворительные активности. Скорее использование этих соединений вызывает беспокойство в отношении таких побочных эффектов, как токсичность. Более того, вышеприведенные ссылки не предполагают таких производных пропионовой кислоты, как соединения настоящего изобретения.

Далее, в WO 95/18125 раскрыты сложные диэфиры малоновой кислоты, такие, как диметил 4-[2-(2-фенил-5- метил-4-оксазолил)этокси]бензилиденмалонат, в качестве промежуточного соединения для получения производных изоксазолидиндиона, таких как 4-[4-[2-(2-фенил-5-метил-4- оксазолил)этокси]бензил]-3,5-изоксазолидиндион. Тем не менее, это не предполагает, что такие сложные диэфиры малоновой кислоты обладают гипогликемическим действием, и гораздо менее вероятно гипогликемическое действие.

Задачей настоящего изобретения является создание нового соединения, используемого для лечения сахарного диабета, связанных с ним осложнений и гиперлипемии, а именно нового производного пропионовой кислоты, которое обладает низкой токсичностью, превосходным гипогликемическим действием и гипоглипидемическим действием.

Соответственно в настоящем изобретении предложены фармацевтические композиции, включающие новые производные пропионовой кислоты (1)-(3), и фармацевтические композиции, такие как терапевтические агенты для лечения сахарного диабета (4)-(7).

(1) Новое производное пропионовой кислоты формулы (I):

,
где R представляет группу формулы:
,
или
,
где R' представляет необязательно замещенный ароматический углеводород, необязательно замещенный алициклический углеводород, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную конденсированную гетероциклическую группу, и
R₅ представляет низший алкил;
R₄ представляет атом водорода или низший алкил;
R₆ представляет атом водорода или вместе с R₉ образует двойную связь;
R₇ представляет карбокси, ацил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный аралкилоксикарбонил или группу формулы -Y-R₈, где Y представляет -NH- или атом кислорода, a
R₈ представляет необязательно замещенный ацил или необязательно замещенный алкоксикарбонил;
R₉ представляет атом водорода, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный низший алкоксикарбонил; и
R₁₀ представляет гидрокси, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенный аралкилокси,
при условии, что, если R₇ представляет алкоксикарбонил, a R₉ представляет атом водорода, R₁₀ не является низшим алкокси,
и его фармацевтически приемлемые соли.

(2) Новое производное пропионовой кислоты по (1) выше, имеющее формулу (I):

,
где R представляет группу формулы:
,
где R' представляет ароматический углеводород или конденсированную гетероциклическую группу, и
R₅ представляет низший алкил;
R₄ представляет атом водорода;
R₆ представляет атом водорода;
R₇ представляет карбокси, ацил, алкоксикарбонил, низший алкил, замещенный алкоксикарбонилом, низший алкил, карбамоил, карбамоил, необязательно замещенный алкоксиалкилом или ацилом, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил или группу формулы -Y-R₈, где Y представляет -NH- или атом кислорода, a R₈ представляет ацил или алкоксикарбонил;
R₉ представляет атом водорода, низший алкил, необязательно замещенный алкоксикарбонилом; и
R₁₀ представляет гидрокси, амино, необязательно замещенный низшим алкилом, низший алкокси, низший алкил, арилокси или аралкилокси,
при условии, что, если R₇ представляет алкоксикарбонил, a R₉ представляет атом водорода, R₁₀ не является низшим алкокси,
и его фармацевтически приемлемые соли.

(3) Новое производное пропионовой кислоты по (1) или (2), выбранное из группы, состоящей из:
2-метоксикарбонил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовой кислоты,
метил 2-карбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил] пропионата,
2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензил]малоновой кислоты,
метил 2-метоксикарбонилкарбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4- оксазолил)этокси]фенил]пропионата,
2-метоксикарбонил-2-метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионовой кислоты,
метил 2-карбамоил-2-метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионата,
2-карбамоил-2-метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси]фенил] пропионовой кислоты и
2-бензилоксикарбонил 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси]фенил] пропионовой кислоты,
и его фармацевтически приемлемые соли.

(4) Фармацевтическая композиция, включающая производное пропионовой кислоты формулы (I'):

,
где R представляет группу формулы:
,
или
,
где R' представляет необязательно замещенный ароматический углеводород, необязательно замещенный алициклический углеводород, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную конденсированную гетероциклическую группу, и
R₅ представляет низший алкил;
R₄ представляет атом водорода или низший алкил;
R₆ представляет атом водорода, или вместе с R₉ образует двойную связь;
R'₇ представляет атом водорода, гидрокси, карбокси, ацил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный аралкилоксикарбонил или группу формулы -Y-R₈, где Y представляет -NH- или атом кислорода, a
R₈ представляет необязательно замещенный ацил или необязательно замещенный алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкилоксикарбонил;
R₉ представляет атом водорода, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный низший алкоксикарбонил; и
R₁₀ представляет гидрокси, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенный аралкилокси,
и его фармацевтически приемлемые соли.

(5) Фармацевтическая композиция по (4) выше, включающая производное пропионовой кислоты формулы (I'):

,
где R представляет группу формулы:
,
или
,
где R' представляет ароматический углеводород или конденсированную гетероциклическую группу, и
R₅ представляет низший алкил;
R₄ представляет атом водорода;
R₆ представляет атом водорода;
R'₇ представляет атом водорода, гидрокси, карбокси, ацил, алкоксикарбонил, низший алкил, замещенный алкоксикарбонилом, низший алкил, карбамоил, карбамоил, необязательно замещенный алкоксиалкилом или ацилом, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил или группу формулы -Y-R₈, где Y представляет -NH- или атом кислорода, a
R₈ представляет ацил или алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкилоксикарбонил;
R₉ представляет атом водорода или низший алкил, необязательно замещенный алкоксикарбонилом; и
R₁₀ представляет гидрокси, низший алкил, карбамоил, алкоксикарбонил, амино, необязательно замещенный ацилом или низшим алкилтиокарбонилом, низший алкокси, арилокси или аралкилокси
и его фармацевтически приемлемые соли.

(6) Фармацевтическая композиция по (4) или (5) выше, включающая производное пропионовой кислоты, выбранное из группы, состоящей из:
2-метоксикарбонил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовой кислоты,
метил 2-карбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионата,
2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензил]малоновой кислоты,
метил 2-метоксикарбонилкарбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил- 4-оксазолил)этокси]фенил]пропионата,
N-[3-[4-[2-(2-(бензотиофен-2-ил)-5-метил-4-оксазолил)этокси] фенил]пропионил]мочевины,
метил 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил] пропионата,
3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]пропионамида,
метил N-[3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионил] карбамата,
S-метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил] пропионил]тиокарбамата,
2-карбамоил-2-метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовой кислоты,
трет-бутилметил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензилиден] малоната,
трет-бутилметил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил] малоната и
диэтил 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензилмалоната
и их фармацевтически приемлемых солей.

(7) Фармацевтическая композиция по любому из пунктов (4)-(6) выше, которая является терапевтическим агентом для лечения диабета.

Каждый из использованных в настоящем описании символов определен следующим образом.

Ароматический углеводород представлен аралкилом, таким, как фенил, бифенил, нафтил и бензил, причем предпочтительны фенил и бензил, и особенно предпочтителен фенил.

Алициклический углеводород представлен алициклическим углеводородом, содержащим от 3 до 7 атомов углерода, таким, как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопропенил, циклобутенил, циклобутадиенил, циклопентенил, циклопентадиенил, циклогексенил, циклогексадиэтил, циклогептенил, циклогептадиенил и т.п., предпочтительны циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Примеры гетероциклической группы включают 5- или 6-членные гетероциклы и ароматические гетероциклы, причем оба содержат, помимо атомов углерода, 1-3 гетероатома (гетероатомов), который (которые) выбирают из атома азота, атома кислорода и атома серы, в качестве атома, составляющего кольцо. Примеры такой группы включают тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изооксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, триазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, дитиазолил, диоксоранил, дитиолил, пирролидинил, дитиадиазинил, тиазиадинил, морфолинил, оксадинил, тиазинил, пиперазинил, пиперидинил, пиранил, тиопиранил и т.п., предпочтительны пиридинил, пиразинил и пиримидинил.

Примеры конденсированной гетероциклической группы включают кольца, где 5- или 6-членные гетероциклы и ароматические гетероциклы конденсированы, и кольца, где эти гетероциклы конденсированы с 4-6-членным ароматическим углеводородным кольцом, причем все они, помимо атомов углерода, содержат 1-3 гетероатома (атомов), который (которые) выбирают из атома азота, атома кислорода и атома серы, в качестве атома, составляющего кольцо. Их примеры включают фуроизоксазолил, имидазотиазолил, тиеноизотиазолил, тиенотиазолил, имидазопиразолил, циклопентапиразолил, пирролопиролил, циклопентадиенил, тиенотиенил, оксадиазолопиразинил, бензофуразанил, тиадиазолопиридинил, триазолотиазинил, триазолопиримидинил, триазолопиридинил, бензотриазолил, оксазолопиримидинил, оксазолопиридинил, бензооксазолил, тиазолопиридазинил, тиазолопиримидинил, бензотиазолил, пиразолотриазинил, пиразолотиазинил, имидазопиразинил, пуринил, пиразолопиридазинил, пиразолопиримидинил, имидазопиридинил, пиранопиразолил, бензоимидазолил, индазолил, бензооксатиолил, бензодиоксазолил, дитиолопиримидинил, бензотиолил, индолидинил, индолил, изоиндолил, фуропиримидинил, фуропиридинил, бензофуранил, изобензофуранил, тиенопиразинил, тиенопиримидинил, тиенодиоксинил, тиенопиридинил, бензотиенил, изобензотиенил, циклопентаоксазинил, циклопентафуранил, бензотиазиадинил, бензотриазинил, пиридооксадинил, бензооксадинил, пиримидотиазинил, бензотиазинил, пиримидопиридазинил, пиримидопиримидинил, пиридопиридазинил, пиридопиримидинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, бензоксатиинил, бензодиоксинил, бензодитиинил, нафтилидинил, изохинолинил, хинолинил, бензопиранил, бензотиопиранил, хроманил, изохроманил, индолил и т.п., предпочтительны бензооксазолил, бензоимидазолил и бензотиенил, и особенно предпочтителен бензотиенил.

Термин "низший" означает, что число атомов углерода, составляющих группу, равно 1-6, предпочтительно 1-4.

Низший алкил представляет алкил, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, и примерами служат метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, трет-пентил, гексил, изогексил, неогексил и т. п. Предпочтительны алкилы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, примерами которых служат метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил, причем более предпочтительны метил, этил и изопропил, и особенно предпочтительны метил и этил.

Примерами ацила служат формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, бензоил, нафтолил, триоил, салициоил и т.п., причем предпочтителен ацил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, примерами которого служат формил, ацетил, пропионил и бутирил.

Низший алкокси представляет алкокси, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, примерами служат метокси, этокси, пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси, гексилокси и т.п., причем предпочтительны алкокси, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, такие как метокси, этокси, пропокси, бутокси и трет-бутокси. Предпочтительны метокси, этокси и трет-бутокси, и наиболее предпочтительны метокси и этокси.

Примерами арилокси являются фенокси, нафтилокси, бифенилокси и т.п.

Аралкилокси представлен бензилокси и т.п.

Примерами алкоксикарбонила являются метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил и т.п. Предпочтительны алкоксикарбонилы, содержащие от 2 до 5 атомов углерода, такие, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, бутоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил. Предпочтительны метоксикарбонил, этоксикарбонил и трет-бутоксикарбонил, и особенно предпочтительны метоксикарбонил и этоксикарбонил.

Примерами арилоксикарбонила являются фенилоксикарбонил, нафтилоксикарбонил, бифенилоксикарбонил и т.п.

Примером аралкилоксикарбонила служит бензилоксикарбонил и т.п.

Термин "необязательно замещенный" означает необязательно замещенный 1-3 заместителями, где указанные заместители могут быть одинаковы или различны.

Примеры заместителей включают низший алкил, такой, как метил, этил, пропил, бутил и трет-бутил; низший алкокси, такой как метокси, этокси, пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси; атом галогена, такой, как атом фтора, атом хлора, атом брома и атом йода; нитро; циано; гидрокси; ацил, такой как формил, ацетил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, бензоил, нафтоил, триоил и салицилоил; ацилокси, такой, как формилокси, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси и бензоилокси; аралкилокси, такой, как бензилокси, фенэтилокси и фенилпропилокси; меркапто; алкилтио, такой, как метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, изобутилтио и трет-бутилтио; амино; алкиламино, такой, как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино и бутиламино; диалкиламино, такой, как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино и дибутиламино; карбамоил; алкоксикарбонил, такой, как метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил, гексилоксикарбонил; алкилтиокарбонил, такой как метилтиокарбонил; амид; трифторметил; фосфолил; сульфонил; сульфонилокси; сульфамоил; алкилфосфонамид, такой, как метилфосфонамид, этилфосфонамид, пропилфосфонамид и изопропилфосфонамид; метилендиокси; алкоксифосфолил, такой, как, метоксифосфолил, этоксифосфолил, пропоксифосфолил и изопропоксифосфолил; алкилсульфонил, такой, как метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, бутилсульфонил и трет-бутилсульфонил; алкилсульфониламино, такой, как метилсульфониламино, этилсульфониламино, пропилсульфониламино, бутилсульфониламино и трет-бутилсульфониламино и т.п.

Необязательно замещенный заместитель у R₇ представляет, предпочтительно низший алкил, ацил, карбамоил и алкоксикарбонил, а необязательно замещенный заместитель у R'₇ представляет, предпочтительно низший алкил, ацил, карбамоил и алкоксикарбонил. Необязательно замещенный заместитель у R₉ представляет, предпочтительно алкоксикарбонил, а необязательно замещенный заместитель у R₁₀ представляет, предпочтительно низший алкил, ацил, карбамоил, алкоксикарбонил и алкилтиокарбонил.

Фармацевтически приемлемой солью может быть любая соль, если она образует нетоксичную соль с новым производным пропионовой кислоты вышеприведенной формулы (I). Примеры солей включают соли щелочных металлов, такие, как натриевая соль и калиевая соль; соли щелочноземельных металлов, такие, как соль магния и соль кальция; аммониевые соли; соли органических оснований, такие, как соль триметиламина, соль триэтиламина, соль пиридина, соль пиколина, соль дициклогексиламина и соль N, N'-дибензилэтилендиамина и т.п.

Производное (здесь и далее именуемое как производное (I') формулы (I'):

,
где R представляет группу формулы:
,
или
,
где R' представляет необязательно замещенный ароматический углеводород, необязательно замещенный алициклический углеводород, необязательно замещенную гетероциклическую группу или необязательно замещенную конденсированную гетероциклическую группу, и
R₅ представляет низший алкил;
R₄ представляет атом водорода или низший алкил;
R₆ представляет атом водорода, или вместе с R₉ образует двойную связь;
R'₇ представляет атом водорода, гидрокси, карбокси, ацил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный карбамоил, необязательно замещенный арилоксикарбонил, необязательно замещенный аралкилоксикарбонил или группу формулы -Y-R₈, где Y представляет -NH- или атом кислорода, a
R₈ представляет необязательно замещенный ацил, необязательно замещенный алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкилоксикарбонил;
R₉ представляет атом водорода, необязательно замещенный низший алкил или необязательно замещенный низший алкоксикарбонил; и
R₁₀ представляет гидрокси, необязательно замещенный амино, необязательно замещенный низший алкокси, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный арилокси или необязательно замещенный аралкилокси,
обладают превосходным гипогликемическим действием и гиполипидемическим действием, и их можно использовать для профилактики и лечения сахарного диабета и гиперлипемии, а также для профилактики атеросклероза. Если производное (I') и его фармацевтически приемлемую соль используют как фармацевтический препарат, их обычно смешивают с фармакологически приемлемым носителем, эксципиентами, разбавителями, агентами, увеличивающими объем, разрыхлителями, стабилизаторами, консервантами, буферирующими агентами, эмульгаторами, отдушками, красителями, подслащивающими агентами, загустителями, вкусовыми агентами, солюбилизаторами и другими добавками, такими, как вода, растительное масло, спирты, такие, как этанол и бензиловый спирт, полиэтиленгликоль, триацетат глицерина, желатин, лактоза, углеводы, такие, как крахмал, стеарат магния, тальк, ланолин, петролатум и т.п., и приготавливают в виде таблеток, пилюль, порошков, гранул, суппозиториев, препаратов для инъекций, глазных капель, жидкостей, капсул, облаток, аэрозолей, эликсиров, суспензий, эмульсий, сиропов и т.п., и вводят перорально или парентерально.

Доза меняется в зависимости от типа и степени заболевания, от подлежащего введению соединения и предполагаемого способа введения, возраста, пола и веса тела пациента и т.п. В случае перорального введения дневная доза производного (I') обычно составляет 0,01-1000 мг, особенно 0,05-100 мг, для взрослых.

Производные (здесь и далее именуемое как производное (1)) вышеуказанной формулы (I);

,
где R, R₄, R₆, R₉ и R₁₀ имеют указанные выше значения, при условии, что, если R₇ представляет алкоксикарбонил, a R₉ представляет атом водорода, R₁₀ не является низшим алкокси, включает его гидраты, его сольваты (например, в этаноле и органическом растворителе, который можно использовать как фармацевтический продукт), его пролекарства (например, сложный пивалоилметиловый эфир и 1-(этоксикарбонилокси) этиловый сложный эфир) и его активные метаболиты,
все они входят в объем настоящего изобретения.

Производное (1) содержит один или более асимметричных атомов углерода. Если оно содержит один асимметричный атом углерода, тогда, существует оптически чистое активное соединение, его смеси в произвольной пропорции или его рацемат; а если оно содержит два или более асимметрических атома углерода, тогда существуют оптически чистый диастереоизомер, рацемат, их комбинация и смесь в произвольной пропорции, и все они попадают в объем настоящего изобретения. Включены также и гидраты. Как видно из структуры, производное (I) может существовать в виде кето-енольного таутомера, который также попадает в объем настоящего изобретения.

Производное (I) можно получить следующим способом. Нет необходимости говорить, что способ получения соединения настоящего изобретения не ограничен приводимыми далее примерами.

Способ получения А
Если надо получить соединение, в котором R₇ представляет карбокси, необязательно замещенный алкоксикарбонил или необязательно замещенный карбамоил, это соединение можно получить способом, проиллюстрированным в конце описания, где R₁₁ представляет низший алкил, бензил или фенил, R'₁₁ представляет низший алкил, бензил, фенил, низший алкокси, бензилокси, фенокси или необязательно замещенный амино, R₁₂ представляет необязательно замещенный амино, низший алкил, бензил или фенил, R₉₁ представляет атом водорода, R₉₂ представляет низший алкил и R, R₄ и R₉ имеют указанные выше значения.

(Стадия а)
Соединение (с) можно получить в результате кипячения с обратным холодильником соединений (а) и (b), синтезированных по способу, описанному в японской выложенной патентной заявке N 139182/1988 или WO 95/18125, используя катализатор, такой как пиперидинийацетат, полученный из уксусной кислоты и пиперидина в этой системе, этилендиаммонийдиацетат и аммонийацетат, в органическом растворителе, таком, как толуол и бензол, при этом удаляя воду из системы.

Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от комнатной до повышенной (при нагревании), предпочтительно при нагревании, в течение от нескольких десятков минут до нескольких часов.

(Стадия b)
Соединение (1) можно получить, осуществляя взаимодействие соединения (с) в органическом растворителе, таком, как метанол, этанол, пропанол, изопропанол, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан и уксусная кислота, или в смеси этих растворителей, используя катализатор, такой, как палладий-на-угле и палладиевая чернь, в атмосфере водорода, при температуре от комнатной до повышенной (при нагревании) в течение нескольких часов.

(Стадия 1)
Соединение (3) можно получить, растворяя соединение (1) в органическом растворителе, таком, как спирты (например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол и этиленгликоль); эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N, N-диметилформамид); ацетонитрил; диметилсульфоксид; сероуглерод; пиридин и гексаметилфосфоротриамид; или неорганическом растворителе (например, вода), или их смеси, и добавляя эквивалент основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид бария, карбонит натрия и карбонат калия.

Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от пониженной (при охлаждении льдом) до повышенной (при нагревании), предпочтительно при пониженной (при охлаждении льдом) до комнатной, в течение от нескольких минут до нескольких десятков часов.

(Стадия 2)
Соединение (2) можно получить, растворяя соединение (1) в органическом растворителе, таком, как эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N, N-диметилформамид); ацетонитрил; диметилсульфоксид; сероуглерод; пиридин и гексаметилфосфоротриамид; или неорганическом растворителе (например, вода и хлористо-водородная кислота), добавляя депротонизирующий агент, такой, как литийдиизопропиламид, гидрид натрия и карбонат калия, а затем осуществляя взаимодействие полученной смеси с галогенированным алкилом, таким, как метилйодид и этилйодид, или с галогенированным ацетатом, таким, как этилбромацетат.

Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от -80^oC до повышенной (при нагревании), предпочтительно от -80^oC до комнатной, в течение от нескольких минут до нескольких десятков часов.

(Стадия 3)
Соединение (3) можно получить, обрабатывая соединение (2) способом, аналогичным Способу получения А (Стадия 1).

(Стадия 4)
Соединение (4) можно получить, растворяя соединение (3) в органическом растворителе, таком, как эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); сложные эфиры, такие, как метилацетат и этилацетат; кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид; ацетонитрил; диметилсульфоксид; сероуглерод; пиридин и гексаметилфосфоротриамид; или без растворителя, добавляя галогенирующий агент, такой как тионилхлорид, оксалилхлорид, треххлористый фосфор и пятихлористый фосфор, и, при необходимости, добавляя органический растворитель, такой, как эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); сложные эфиры, такие, как метилацетат и этилацетат; кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид); ацетонитрил; диметилсульфоксид; сероуглерод; пиридин и гексаметилфосфоротриамид; и осуществляя взаимодействие полученной смеси с водным аммиаком, метилкарбаматом, мочевиной, алкиламином (например, водным метиламином и диметиламином), ацетамидом, спиртами, такими, как метанол, этанол и изопропанол, или с другими, образующими центры кристаллизации, агентами.

Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от -78^oC до повышенной (при нагревании), предпочтительно при температуре от комнатной до повышенной (при нагревании) в течение от нескольких минут до нескольких десятков часов.

Альтернативно, соединение (3) растворяют в органическом растворителе, таком, как эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметокси-этан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); сложные эфиры, такие, как метилацетат и этилацетат; кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид); ацетонитрил; диметилсульфоксид; сероуглерод; пиридин, и гексаметилфосфоротриамид; и добавляют основание (например, бикарбонат натрия), а затем галогенированный алкил, такой как метилйодид; и этилйодид, или галогенированный бензил, такой, как бензилйодид, или галогенированный фенил, такой, как фенилйодид.

Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от -78^oC до повышенной (при нагревании), предпочтительно при температуре от комнатной до повышенной (при нагревании) в течение от нескольких минут до нескольких десятков часов.

Альтернативно, соединение (3) подвергают взаимодействию с нуклеофильным агентом, таким, как основание (например, 4-диметиламинопиридин) и спирты (например, фенол, метанол и этанол) в эфирах (например, в диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, диглиме, 1,4-диоксане и 1,2-диметоксиэтане); в ароматических углеводородах (например, в бензоле, толуоле, нитробензоле и ксилоле); в галогенированных углеводородах (например, в хлороформе, дихлорметане, 1,2-дихлорэтане, четыреххлористом углероде и тетрахлорэтане); в сложных эфирах, таких, как метилацетат и этилацетат; в углеводородах (например, в н-гексане и циклогексане); в апротонных полярных растворителях (например, в N, N-диметилформамиде); метиленхлориде; ацетонитриле; диметилсульфоксиде; сероуглероде; пиридине и гексаметилфосфоротриамиде; используя N,N'-дициклогексилкарбодиимид или водорастворимый карбодиимидгидрохлорид в качестве конденсирующего агента, и добавляя при необходимости, дегидратирующий агент, такой, как порошок молекулярных сит 4 А.

Аналогичную реакцию можно осуществить, используя реакционноспособное производное карбоновой кислоты, такое, как соответствующий активный сложный эфир (например, сложный эфир N-гидроксисукцинимида и сложный эфир N-гидроксибензо-триазола), азид кислоты или смешанный ангидрид кислоты.

Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от -78 С до повышенной (при нагревании), предпочтительно при температуре от комнатной до повышенной (при нагревании) в течение от нескольких минут до нескольких десятков часов.

(Стадия 5)
Соединение (4) можно получить, растворяя соединение (1) или (2) в органическом растворителе, таком, как аммиаксодержащие спирты; эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); сложные эфиры, такие, как метилацетат и этилацетат; кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид); ацетонитрил; диметилсульфоксид; сероуглерод; пиридин и гексаметилфосфоротриамид; или воде; или без растворителя, и подвергая полученную смесь взаимодействию с водным аммиаком, амином, таким, как алкиламин (например, водный метиламин и диметиламин) или другим нуклеофильным агентом.

Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от 0^oC до повышенной (при нагревании), предпочтительно от комнатной до повышенной (при нагревании), в течение от нескольких минут до нескольких десятков часов.

(Стадия 6)
Соединение (5) можно получить, обрабатывая соединение (4) способом, аналогичным способу получения А (Стадия 1).

Альтернативно, соединение (4) растворяют в органическом растворителе, таком, как спирты (например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол и этиленгликоль); эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2- диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); сложные эфиры, такие, как метилацетат и этилацетат; кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид); ацетонитрил; диметилсульфоксид; сероуглерод; сульфолан; пиридин; гексаметилфосфоротриамид; муравьиная кислота и уксусная кислота; или неорганическом растворителе, таком как вода, или смеси этих растворителей, и подвергают взаимодействию в атмосфере водорода в присутствии катализатора, такого как палладий-на-угле, оксид платины и никель Ренея.

Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от пониженной (при охлаждении льдом) до повышенной (при нагревании), предпочтительно, при температуре от комнатной до повышенной (при нагревании) в течение от нескольких минут до нескольких часов.

(Стадия 7)
Соединение (6) можно получить, исходя из соединения (5) способом, аналогичным Способу получения А (Стадия 4).

(Стадия 8)
Соединение (6) можно получить, исходя из соединения (1) способом, аналогичным Способу получения А (Стадия 5).

Способ получения В
Если нужно получить соединение, в котором R₇ представляет атом водорода, его можно получить способом, проиллюстрированным в конце описания, где R₂₀ одинаковы или различны, и каждый представляет атом водорода, низший алкил или бензил, и R, R₄, R₉, R₁₁ и R₁₂ имеют указанные выше значения.

(Стадия 9)
Соединение (8) можно получить, растворяя соединение (7), полученное по способу, раскрытому в WO 95/18125, в органическом растворителе, таком, как апротонный полярный растворитель (например, N, N-диметилсульфоксид) и гексаметилфосфотриамид, или в неорганическом растворителе (например, воде), или без растворителя, добавляя галогенированный алкилметалл, такой как хлорид лития, хлорид натрия и йодид натрия, цианат щелочного металла, такой как цианат натрия и цианат калия, или неорганическую соль уксусной кислоты, такую, как ацетат натрия, ацетат калия, тетраметиламмонийацетат (Me₄ NOAc), при кипячении с обратным холодильником.

Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от комнатной до повышенной (при нагревании), предпочтительно, при температуре от комнатной до 250^oC, в течение от нескольких минут до нескольких часов.

(Стадия 10)
Соединение (9) можно получить, растворяя соединение (8) в органическом растворителе, таком, как спирты (например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол и этиленгликоль); эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); аромагические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид); ацетонитрил; диметилсульфоксид; сероуглерод; пиридин; гексаметилфосфоротриамид; или неорганическом растворителе, таком как вода, или смеси этих растворителей, и обрабатывая полученный раствор основанием, таким как гидроксид натрия, гидроксид лития, гидроксид бария, карбонат натрия и карбонат калия.

Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от 0^oC до повышенной (при нагревании), предпочтительно, при температуре от комнатной до повышенной (при нагревании) в течение от нескольких минут до нескольких десятков часов.

(Стадия 11)
Соединение (9) можно получить из соединения (7), растворенного в органическом растворителе, таком, как эфиры (например, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); сложные эфиры, такие, как метилацетат и этилацетат; углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N, N-диметилформамид); ацетонитрил; диметилсульфоксид; сероуглерод; пиридин; гексаметилфосфоротриамид; п-толуолсульфоновая кислота; бензолсульфоновая кислота; метансульфоновая кислота; трифторметансульфоновая кислота; муравьиная кислота и уксусная кислота; или неорганическом растворителе, таком как вода, хлористо-водородная кислота, серная кислота и бромисто-водородная кислота, или без растворителя.

Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от комнатной до повышенной (при нагревании), и при повышенной (при нагревании), если не используют растворитель, в течение от нескольких минут до нескольких часов.

(Стадия 12)
Соединение (10) можно получить, исходя из соединения (9) по Способу получения А (Стадия 4).

Соединение (10) можно также получить, растворяя соединение (9) в органическом растворителе, таком, как эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан) и углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); или без растворителя, и осуществляя его взаимодействие с алкилцианатом, таким, как метилизоцианат, или алкилтиоцианатом, таким, как метилтиоцианат, в присутствии кислоты Льюиса, такой, как тетрахлорид олова и тетрахлорид титана, карбоновой кислоты, такой как муравьиная кислота и уксусная кислота, или такой кислоты, как хлористо-водородная кислота.

Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от пониженной (при охлаждении льдом) до повышенной (при нагревании), предпочтительно, при температуре от комнатной до повышенной (при нагревании) в течение от нескольких минут до нескольких десятков часов.

(Стадия 13)
Соединение (10) можно получить, исходя из соединения (8) по Способу получения А (Стадия 5).

Способ получения С
Если нужно получить соединение, в котором R₇ представляет группу формулы -Y-R₈, где Y и R₈ имеют указанные выше значения, это соединение можно получить способом, проиллюстрированным в конце описания, где Z представляет отщепляемую группу, такую как п-толуолсульфонилокси, бензолсульфонилокси, метансульфонилокси и атом галогена, a R₁₃ представляет атом водорода, гидрокси, амино или группу формулы -Y-R₈, где Y и R₈ имеют указанные выше значения, R'₁₃ представляет атом водорода, гидрокси или амино, R₁₄ представляет необязательно замещенный низший алкокси, a R₁₅ представляет необязательно замещенный амино, и R, R₄, R₉ и R₁₀ имеют указанные выше значения.

(Стадия 14)
Соединение (13) можно получить, растворяя соединение (12), где R₁₃ представляет атом водорода, гидрокси, амино, а остальные символы имеют указанные выше значения, в органическом растворителе, таком, как эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид); ацетонитрил, диметилсульфоксид; сульфолан; сероуглерод; пиридин и гексаметилфосфоротриамид; и подвергая его взаимодействию с соединением (11), полученным по способу, раскрытому в WO 95/18125, в присутствии основания, такого, как гидрид щелочного или щелочноземельного металла (например, гидрид натрия и гидрид калия); алкоголят щелочного металла (например, метоксид натрия и трет-бутоксид калия) и алкиламид лития (например, литийдиизопропиламид).

Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от -80^oC до повышенной (при нагревании) в течение от нескольких минут до нескольких часов.

(Стадия 15)
Соединение (14) можно получить, растворяя соединение (13) в органическом растворителе, таком, как эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1, 2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); сложные эфиры (например, метилацетат и этилацетат); кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид); ацетонитрил, диметил-сульфоксид; сульфолан; сероуглерод; пиридин и гексаметил-фосфоротриамид; или неорганическом растворителе, таком как вода, и осуществляя его взаимодействие с галогенгидридом, таким, как ацетилхлорид, галогенированным карбонатом, таким, как метилхлоркарбонат, или ангидридом кислоты, таким как уксусный ангидрид, в присутствии органического основания, такого, как пиридин и триэтиламин, или неорганического основания, такого, как гидроксид натрия и карбонат натрия.

Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию проводят при температуре от -80^oC до повышенной (при нагревании), предпочтительно, от -80^oC до комнатной температуры, в течение от нескольких минут до нескольких десятков часов.

(Стадия 16)
Соединение (14) можно получить, исходя из соединения (12), где R₁₃ представляет группу формулы -Y-R₈, где Y и R₈ имеют указанные выше значения, и остальные символы имеют указанные выше значения, по способу, аналогичному Способу получения С (Стадия 14).

(Стадия 17)
Соединение (15) можно получить, исходя из соединения (14) по способу, аналогичному Способу получения А (Стадия 5).

(Стадия 18)
Соединение (16) можно получить, исходя из соединения (13) по способу, аналогичному Способу получения А (Стадия 5).

(Стадия 19)
Соединение (15) можно получить, исходя из соединения (16) по способу, аналогичному Способу получения В (Стадия 15).

Способ получения D
Соединение, в котором R₇ представляет карбокси, a R₁₀ представляет гидрокси, можно получить на следующих стадиях.

где R, R₄, R₉ и R₁₁ имеют указанные выше значения.

(Стадия 20)
Соединение (18) можно получить, растворяя соединение (17), полученное по способу, раскрытому в WO 95/18125, в органическом растворителе, таком, как спирты (например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол и этиленгликоль); эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1, 4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N, N-диметилформамид); ацетонитрил; диметилсульфоксид; сероуглерод; пиридин и гексаметилфосфоротриамид; или неорганическом растворителе, таком как вода, или их смеси, и обрабатывая его основанием, таким, как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, гидроксид бария, карбонат натрия и карбонат калия.

Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от 0^oC до повышенной (при нагревании), предпочтительно, от комнатной до повышенной (при нагревании), в течение от нескольких минут до нескольких десятков часов.

Соединение (18), где R₁₁ представляет бензил, а остальные символы имеют указанные выше значения, можно получить, растворяя соединение (17), полученное по способу, раскрытому в WO 95/18125, в органическом растворителе, таком, как спирты (например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол и этиленгликоль); эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1, 2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); сложные эфиры (например, метилацетат и этилацетат); кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид); ацетонитрил; муравьиная кислота и уксусная кислота; или неорганическом растворителе, таком как вода, и их смесь, и обрабатывая его в присутствии катализатора, такого, как палладий-на-угле, окись платины и никель Ренея, в атмосфере водорода при комнатной температуре.

Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от пониженной (при охлаждении, льдом) до повышенной (при нагревании), предпочтительно, от комнатной до повышенной (при нагревании), в течение от нескольких минут до нескольких часов.

Способ получения E
Соединение, в котором R₇ представляет карбокси, a R₁₀ представляет амино, можно получить на следующих стадиях

где R и R₄ имеют указанные выше значения.

(Стадия 21)
Соединение (20) можно получить, растворяя соединение (19), полученное по способу, раскрытому в WO 95/18125, в органическом растворителе, таком, как спирты (например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол и этиленгликоль); эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2- диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); сложные эфиры (например, метилацетат и этилацетат); кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N, N-диметилформамид); ацетонитрил; муравьиная кислота и уксусная кислота; или неорганической растворителе, таком как вода, и их смесь, и обрабатывая его в присутствии катализатора, такого, как палладий-на-угле, окись платины и никель Ренея, в атмосфере водорода при комнатной температуре.

Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от пониженной (при охлаждении льдом) до повышенной (при нагревании), предпочтительно, от комнатной до повышенной (при нагревании), в течение от нескольких минут до нескольких часов.

Способ получения F
Соединение, в котором R₇ представляет карбокси, можно получить на следующих стадиях

где R, R₄, R₁₁, R₉₁ и R₉₂ имеют указанные выше значения.

(Стадия 22)
Соединение (22) можно получить, исходя из соединения (21), полученного по Способу получения А (Стадия 1), по способу, аналогичному Способу получения А (Стадия 2).

Способ получения G
Соединение, в котором R₇ представляет необязательно замещенный алкоксикарбонил, арилоксикарбонил или аралкилоксикарбонил, можно получить на стадиях 23-25 (см. в конце описания), где R₁₆ представляет атом галогена, такой, как атом хлора, атом брома и атом йода, карбокси, амино, низший алкил, нитро, низший алкокси, алкоксикарбонил, ацил, бензил или фенил, R'₁₂ представляет низший алкил, бензил или фенил, a R, R₄ и R₉ имеют указанные выше значения.

(Стадия 23)
Соединение (24) можно получить, исходя из соединения (23) по Cпособу получения А (Стадия 4).

(Стадия 24)
Соединение (25) можно получить, исходя из соединения (24) и соединения (а) по способу, аналогичному Cпособу получения А (Стадия а).

(Стадия 25)
Соединение (26) можно получить, растворяя соединение (25) в органическом растворителе, таком, как спирты (например, метанол, этанол, пропанол, изопропанол, бутанол и этиленгликоль); эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); сложные эфиры (например, метилацетат и этилацетат); кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N, N-диметилформамид); ацетонитрил и органические кислоты (например, муравьиная кислота и уксусная кислота), или неорганическом растворителе, таком как вода, или их смеси, и обрабатывая его в присутствии катализатора, такого, как палладий-на-угле, окись платины и никель Ренея, в атмосфере водорода при комнатной температуре.

Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от пониженной (при охлаждении льдом) до повышенной (при нагревании), предпочтительно от комнатной до повышенной (при нагревании), в течение от нескольких минут до нескольких часов.

Способ получения H
Соединение, в котором R₇ представляет необязательно замещенный аралкилоксикарбонил, можно получить на стадиях 26-30 (см. в конце описания), где R₁₇ представляет низший алкил, a R, R₄ и R₁₆ имеют указанные выше значения.

(Стадия 26)
Соединение (28) можно получить, исходя из соединения (27) и соединения (а) по способу, аналогичному Способу получения А (Стадия а).

(Стадия 27)
Соединение (29) можно получить, исходя из соединения (28) по способу, аналогичному Способу получения G (Стадия 25).

(Стадия 28)
Соединение (30) можно получить, исходя из соединения (29) по способу, аналогичному Способу получения А (Стадия 1).

(Стадия 29)
Соединение (31) можно получить, исходя из соединения (30) по способу, аналогичному Способу получения А (Стадия 4).

(Стадия 30)
Соединение (32) можно получить, растворяя соединение (31) в органическом растворителе, таком, как эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N,N-диметилформамид); метиленхлорид и ацетонитрил; и неорганическом растворителе, таком как вода, хлористо-водородная кислота, серная кислота и бромисто-водородная кислота, или их смеси, и добавляя кислоту, такую как муравьиная кислота, трифторуксусная кислота и п-толуолсульфоновая кислота, или обрабатывая его в п-толуолсульфоновой кислоте, бензолсульфоновой кислоте, метансульфоновой кислоте, трифторметансульфоновой кислоте, муравьиной кислоте или уксусной кислоте.

Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от 0^oC до повышенной (при нагревании), в течение от нескольких минут до нескольких часов.

Способ получения I
Соединение, в котором R₇ представляет карбокси, a R₁₀ представляет низший алкокси, можно получить на стадиях 31-33 (см. в конце описания), где R₁₈ представляет необязательно замещенный низший алкокси, a R и R₄ имеют указанные выше значения.

(Стадия 31)
Соединение (34) можно получить, обрабатывая соединение (33) и соединение (а) по способу, аналогичному Способу получения А (Стадия а).

(Стадия 32)
Соединение (35) можно получить, обрабатывая соединение (34) по способу, аналогичному Способу получения G (Стадия 25).

(Стадия 33)
Соединение (36) можно получить, осуществляя взаимодействие соединения (35) в органическом растворителе, таком, как эфиры (например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диглим, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан); ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, нитробензол и ксилол); галогенированные углеводороды (например, хлороформ, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, четыреххлористый углерод и тетрахлорэтан); сложные эфиры (например, метилацетат и этилацетат); кетоны (например, ацетон и метилэтилкетон); углеводороды (например, н-гексан и циклогексан); апротонные полярные растворители (например, N, N-диметилформамид); метиленхлорид; ацетонитрил; диметилсульфоксид, сероуглерод, пиридин и гексаметилфосфоротриамид; или неорганическом растворителе, таком как вода, или их смеси, или без растворителя, с нуклеофильным агентом, таким, как спирты, амины и их силилированные соединения.

Хотя условия реакции, такие как температура и время, меняются в зависимости от типа исходного соединения и растворителя, обычно реакцию ведут при температуре от 0^oC до повышенной (при нагревании), в течение от нескольких минут до нескольких десятков часов.

Вышеуказанные стадии могут включать далее стадии фильтрования, экстрагирования, промывки, концентрирования, сушки, очистки и т.п.

Настоящее изобретение описывается подробно с помощью примеров. В этих примерах "%" означает "вес. %", если нет других указаний. Нет необходимости указывать, что настоящее изобретение неограничено следующими примерами.

Пример 1
2-Метоксикарбонил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил] пропионовая кислота
Диметил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил] малонат (8,46 г, 20 ммоль), полученный по способу WO 95/18125, растворяют в смеси метанола (80 мл) и тетрагидрофурана (40 мл), и при 0^oC добавляют 2 н водный раствор гидроксида натрия (11 мл, 22 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 1,5 часа при комнатной температуре и растворитель выпаривают. Добавляют насыщенный водный раствор (5 мл) бикарбоната натрия и водный слой промывают этилацетатом. К полученному водному слою добавляют хлорид натрия до насыщения раствора, полученную смесь подкисляют 1 н соляной кислотой и трижды промывают этилацетатом (50 мл). Экстрагированные органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и сушат досуха, получая указанное в заголовке неочищенное соединение (8,2 г, выход 100%). Полученное неочищенное соединение (750 мг) перекристаллизовывают из смешанного растворителя этилацетат - гексан (1:2), получая указанное в заголовке соединение (540 мг) в виде твердого вещества белого цвета.

Т.пл.: 126,0-127^oC
¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
2,36 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,19 (2H, д, J=7,5 Гц), 3,65 (1H, т, J=7,5 Гц), 3, 71 (3H, с), 4,15 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,79 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,42 (3H, м), 7,95 (2H, м)
Пример 2
Метил 2-карбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил] пропионат
2-Метоксикарбонил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил] пропионовую кислоту (2,10 г, 5,10 ммоль), полученную в примере 1, растворяют в бензоле (20 мл) и добавляют по каплям при комнатной температуре тионилхлорид (375 мкл, 6,12 ммоль). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часа и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в ацетоне (2 мл) и добавляют 28% водный аммиак (5 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин и растворитель выпаривают. К остатку добавляют этилацетат и органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и сушат досуха, получая неочищенное указанное в заголовке соединение (1,80 г, выход 86%). Полученное соединение (1,50 г) перекристаллизовывают из смешанного растворителя этилацетат - гексан (5:1), получая указанное в заголовке соединение (700 мг, выход 40%) в виде белого порошка.

Т.пл.: 154,8-155,4^oC
¹Н ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
2,36 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,17 (2H, м), 3,47 (1H, дд, J=6,7 и 8,2 Гц), 3,65 (3H, с), 4,21 (2H, т, J=6,7 Гц), 5,43 (1H, шир.с), 6,38 (1H, шир. с), 6,81 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,07 (2H, д, J=8, 6 Гц), 7,42 (3H, м), 7,97 (2H, м)
Пример 3
2-Карбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовая кислота
Метил 2-карбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил] пропионат (1,80 г, 4,41 ммоль), полученный в примере 2, растворяют в метаноле (20 мл) и тетрагидрофуране (20 мл) и добавляют при комнатной температуре 2,5 н водный раствор гидроксида натрия (2,5 мл, 6, 16 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 15 часов и растворитель выпаривают. К остатку добавляют 10% водный раствор гидроксида натрия (50 мл) и полученную смесь трижды промывают этилацетатом (30 мл). К водному слою добавляют хлорид натрия до насыщения и полученную смесь подкисляют 3 н хлористо-водородной кислотой. Выпавшее в осадок твердое белое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, получая указанное в заголовке соединение (1,70 г, выход 98%).

Т.пл.: 138,1-138,5^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ мд, 300 МГц:
2,35 (3H, с), 2, 92 (4H, м), 3,40 (1H, т, J=5,6 Гц), 4,17 (2H, т, J=5,0 Гц), 6,82 (2H, д, J=6,5 Гц), 6,96 (1H, шир.с), 7,09 (2H, д, J=6,5 Гц), 7,40 (1H, шир.с), 7,49 (3H, м), 7,91 (2H, м), 12,39 (1H, шир.с)
Пример 4
2-Карбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовая кислота
4-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензилиден] -3,5-изооксазолидиндион (11,5 г, 29,3 ммоль), полученный по способу, раскрытому в WO 95/18125, растворяют в тетрагидрофуране (220 мл). Добавляют 5% палладий-на-угле (1,15 г) и полученную смесь перемешивают в атмосфере водорода (нормальное давление) при комнатной температуре в течение 13,5 часа. К реакционной смеси добавляют метанол (150 мл) и катализатор удаляют, фильтруя через целит. Растворитель выпаривают, а остаток суспендируют в 2,5 н водном растворе гидроксида натрия (50 мл) и промывают этилацетатом. К полученному водному слою добавляют 1 н HCl (150 мл), и выпавшее в осадок белое твердое вещество собирают фильтрованием. Твердое вещество промывают и сушат, получая указанное в заголовке соединение (5,10 г, выход 44%).

Т.пл.: 138,1-138,5^oC,
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ мд, 300 МГц:
2,35 (3H, с), 2,92 (4H, м), 3,40 (1H, т, J=5,6 Гц), 4,17 (2H, т, J=5,0 Гц), 6,82 (2H, д, J=6,5 Гц), 6,96 (1H, шир.с), 7,09 (2H, д, J=6,5 Гц), 7,40 (1H, шир.с), 7,49 (3H, м), 7,91 (2H, м), 12,39 (1H, шир.с)
Пример 5
2-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензил]малоновая кислота
Диметил 2-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил] малонат (6,00 г, 14,2 ммоль), полученный по способу, раскрытому в WO 95/18125, растворяют в метаноле (60 мл) и тетрагидрофуране (30 мл). Добавляют 2 н водный раствор гидроксида натрия (17,7 мл, 35,5 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают в течение 68 часов и растворитель выпаривают. К остатку добавляют воду (100 мл) и подкисляют 1н хлористо-водородной кислотой. Выпавшее в осадок твердое белое вещество собирают фильтрованием. Промывают водой и перекристаллизовывают из смеси этилацетат - гексан, получая указанное в заголовке соединение (3,00 г, выход 53%) в виде белого порошка.

Т.пл.: 173,3-174, 6^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ мд, 300 МГц:
2,34 (3H, с), 2,90 (4H, м), 3,49 (1H, д, J=8,0 Гц), 4,16 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,83 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,47 (3H, м), 7,89 (2H, м)
Пример 6
Метил 2-диметилкарбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионат
По способу примера 2, используя 2-метоксикарбонил-3-[4-[2-(5-метил- 2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовую кислоту (5,00 г, 12,2 ммоль), полученную в примере 1, получают указанное в заголовке соединение в виде масла желтого цвета. К этому маслу добавляют смесь гексан-диэтиловый эфир, чтобы вызвать его отверждение, получая указанное в заголовке соединение (4,77 г, выход 89%).

Т.пл.: 114,5-115,4^oC
¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
2,37 (3H, с), 2,82 (3H, с), 2,90 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,17 (2H, д, J=7,8 Гц), 3,69 (3H, с), 3,83 (2H, т, J=7,4 Гц), 4,21 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,80 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,09 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,42 (3H, м), 7,97 (2H, м)
Пример 7
2-Диметилкарбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил] пропионовая кислота
Метил 2-диметилкарбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил] пропионат (2,75 г, 6, 31 ммоль), полученный в примере 6, растворяют в метаноле (25 мл). К этому добавляют при комнатной температуре 2,5 н водный раствор гидроксида натрия (3,3 мл, 7,57 ммоль). Полученную смесь перемешивают в течение 12 часов и растворитель выпаривают.

К остатку добавляют воду и водный слой промывают этилацетатом. К водному слою добавляют хлорид натрия до насыщения и полученную смесь подкисляют 1 н хлористо-водородной кислотой, и трижды экстрагируют этилацетатом. Полученные органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха. Для отверждения добавляют диэтиловый эфир и твердое вещество собирают фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (2,50 г, выход 94%) в виде желтовато-белого твердого вещества.

Т.пл.: 48,5-49,7^oC
¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
2,38 (3H, с), 2,46 (3H, с), 2,89 (3H, с), 2,97 (2H, т, J=6,8 Гц), 3,10 (2H, дд, J=10,2 и 13,2 Гц), 3,25 (2H, дд, J=4,8 и 13,2 Гц), 3,78 (2H, дд, J= 5,0 и 10,4 Гц), 4,22 (2H, т, J=6, 8 Гц), 6,83 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,43 (3H, м), 7,97 (2H, м)
Пример 8
Метил 2-метоксикарбонилкарбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4- оксазолил)этокси]фенил]пропионат
2-Метоксикарбонил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовую кислоту (2,00 г, 4, 89 ммоль), полученную в примере 1, растворяют в бензоле (15 мл) и добавляют по каплям при комнатной температуре тионилхлорид (392 мкл, 5,38 ммоль). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часа и растворитель выпаривают. Остаток растворяют в толуоле (6 мл) и добавляют метилкарбамат (440 мг, 5,87 ммоль) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают при 80-90^oC в течение 30 мин. Растворитель выпаривают и полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; хлороформ : метанол = 30:1). Полученное белое твердое вещество перекристаллизовывают из метанола, получая указанное в заголовке соединение (1,40 г, выход 61%).

Т.пл.: 119,5-120,2^oC
¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
2,36 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,19 (2H, м), 3,69 (3H, с), 3,74 (3H, с), 4,20 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,32 (2H, т, J=7,9 Гц), 6,80 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,13 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,41 (3H, м), 7,92 (1H, шир.с), 7,97 (2H, м)
Пример 9
Дибензил 2-этоксикарбонилметил-2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси]бензил]малонат
Дибензил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил] малонат (26,0 г, 45,2 ммоль), полученный по способу, раскрытому в WO 95/18125, растворяют в тетрагидрофуране (250 мл) и добавляют гидрид натрия (60% в масле, 2,2 г, 54,2 ммоль) при температуре 0^oC, после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют раствор этилбромацетата (15,3 мл, 135,6 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при комнатной температуре. После
перемешивания в течение 1 часа, добавляют гидрид натрия (60% в масле, 1,1 г, 27,1 ммоль) и этилбромацетат (5,1 мл, 45,2 ммоль). После перемешивания в течение 1 часа, добавляют гидрид натрия (60% в масле, 2,2 г, 54,2 ммоль) и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют воду и 1 н водный раствор бисульфата натрия, и трижды экстрагируют этилацетатом (200 мл). Экстрагированные органические слои объединяют, промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; гексан : этилацетат = 5:1--->3:1), получая указанное в заголовке соединение (30,2 г, выход 100%) в виде масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
1,20 (3H, кв, J=7,1 Гц), 2,36 (3H, с), 2,85 (2H, с), 2,95 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,33 (2H, с), 4,07 (2H, KB, J=7,1 Гц), 4,18 (2H, т, J=6,7 Гц), 5,10 (1H, д, J= 13,1 Гц), 5,12 (1H, д, J=13,1 Гц), 6,69 (2H, д, J=8,7 Гц), 6,85 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,20-7,33 (10H, м), 7,41 (3H, м), 7, 98 (2H, м)
Пример 10
2-Этоксикарбонилметил-2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] бензил] малоновая кислота
Дибензил 2-этоксикарбонилметил-2-[4-[2-(5-метил-2-фенил- 4-оксазолил)этокси] бензил] малононат (29,5 г, 44,6 ммоль), полученный в примере 9, растворяют в метаноле (150 мл) и тетрагидрофуране (150 мл) и добавляют 5% палладий-на-угле (2,0 г). Полученную смесь интенсивно перемешивают при комнатной температуре в атмосфере водорода (3,3-3,4 атм) в течение 6 часов. После перемешивания катализатор удаляют, фильтруя через целит, и растворитель выпаривают, получая указанное в заголовке соединение (21,0 г, выход 98%) в виде оранжево-желтого твердого вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
1,17 (3H, кв, J=7,1 Гц), 2,41 (3H, с), 3,03 (2H, т, J=6,0 Гц), 3,14 (2H, с), 3,20 (2H, с), 4,07 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,15 (2H, т, J=6,0 Гц), 6,77 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,07 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,45 (3H, м), 7,94 (2H, м), 8,03 (1H, шир.с)
Пример 11
2-Этоксикарбонилметил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионовая кислота
2-Этоксикарбонилметил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] бензил] малоновую кислоту (21,0 г, 43,7 ммоль), полученную в примере 10, нагревают при 150^oC в течение 30 мин. Реакционную смесь очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель: хлороформ : метанол = 40:1 ---> 20:1), получая указанное в заголовке соединение (15,0 г, выход 79%) в виде желто-коричневого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
1,21 (3H, кв, J=7,1 Гц), 2,37 (3H, с), 2,38 (1H, дд, J=4,8 и 16,8 Гц), 2, 55-2,78 (2H, м), 2,90-3,17 (4H, м), 4,09 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,20 (2H, т, J= 6,6 Гц), 6,82 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,07 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,44 (3H, м), 7,97 (2H, м)
Пример 12
Этил 3-карбамоил-4-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил] бутират
К 2-этоксикарбонилметил-3-[4-[2-(5-метил-2- фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовой кислоте (4,5 г, 10,3 ммоль), полученной в примере 11, добавляют тионилхлорид (30 мл, 411,3 ммоль) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа при 40^oC. Реакционную смесь концентрируют и к остатку добавляют тетрагидрофуран (25 мл). При 0^oC добавляют 28% водный аммиак (15 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 10 мин. Полученную смесь подкисляют 1 н бисульфатом натрия и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием (2,93 г). Часть его (1,30 г) перекристаллизовывают из этилацетата, получая указанное в заголовке соединение (0,70 г, выход 35%).

Т.пл.: 141,8-142,3^oC
¹H ЯМР (CDCl₃) δ , 300 МГц:
1,23 (3H, кв, J=7,2 Гц), 2,38 (3H, с), 2,42 (1H, дд, J=3,8 и 16,7 Гц), 2,60-2,90 (4H, м), 2,97 (2H, т, J= 6,5 Гц), 4,10 (2H, кв, J=7,2 Гц), 5,20 (1H, шир. с), 5, 44 (1H, шир.с), 6,83 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,09 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,43 (3H, м), 7,97 (2H, м)
Пример 13
Метил 3-[4-[2-(2-(бензотиофен-2-ил)-5-метил-4-оксазолил) этокси]фенил] пропионат
Диметил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензил]малонат (2,83 г, 5,91 ммоль), полученный по способу, раскрытому в WО 95/18125, растворяют в диметилсульфоксиде (25 мл) и при комнатной температуре добавляют хлорид лития (500 мг, 11,28 ммоль) и воду (212 мкл, 11,82 ммоль). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 45 мин и охлаждают до комнатной температуры. Добавляют воду (50 мл) и полученную смесь трижды экстрагируют этилацетатом (50 мл). Экстрагированные органические слои объединяют, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; гексан : этилацетат = 5:1), получая указанное в заголовке соединение (1,98 г, выход 80%).

¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
2,39 (3H, с), 2,58 (2H, т, J=7,4 Гц), 2, 88 (2H, т, J=7,8 Гц), 2,97 (2H, м), 3,65 (2H, с), 4,21 (2H, кв, J= 6,6 Гц), 6,82 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,09 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,37 (2H, м), 7,75-7,87 (3H, м)
Пример 14
3-[4-[2-(2-(Бензотиофен-2-ил)-5-метил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионовая кислота
Метил 3-[4-[2-(2-(бензотиофен-2-ил)-5-метил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионат (1,90 г, 4,51 ммоль), полученный в примере 13, растворяют в метаноле (20 мл) и тетрагидрофуране (30 мл) и добавляют при комнатной температуре 2,5 н водный раствор гидроксида натрия (2,2 мл, 5,5 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 13 часов. Затем растворитель выпаривают и к полученному остатку добавляют воду. Добавляют 1 н хлористо-водородную кислоту для подкисления раствора, и выпавшее в осадок твердое белое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и сушат, получая указанное в заголовке соединение (1,80 г, выход 98%)

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ мд, 300 МГц:
2,37 (3H, с), 2,46 (2H, д, J=7,2 Гц), 2,73 (2H, д, J=7,7 Гц), 2,91 (2H, д, J= 6,3 Гц), 4, 16 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,84 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,43 (2H, м), 7,85-8,05 (3H, м), 12,07 (1H, шир.с)
Пример 15
N-[3-[4-[2-(2-(бензотиофен-2-ил)-5-метил-4-оксазолил) этокси] фенил] пропионил]мочевина
К 3-[4-[2-(2-(бензотиофен-2-ил)-5-метил-4-оксазолил) этокси]фенил]пропионовой кислоте (850 мг, 2,09 ммоль), полученной в примере 14, добавляют тионилхлорид (2 мл, 27,4 ммоль) и полученную смесь перемешивают, нагревая при 60^oC в течение 40 мин. Реакционную смесь концентрируют, и к остатку добавляют N,N-диметиланилин (10 мл). Добавляют мочевину (250 мг, 4,17 ммоль) и полученную смесь перемешивают, нагревая при 150^oC в течение 5 часов. Снова добавляют мочевину (250 мг, 4,17 ммоль) и полученную смесь нагревают при 150^oC в течение 10 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, и выпавшее в осадок твердое вещество (468 мг) собирают фильтрованием. Часть его (260 мг) промывают последовательно водой, смесью этилацетат/тетрагидрофуран (9:1), 10% водным раствором гидроксида натрия; 1 н соляной кислотой, водой и тетрагидрофураном, и сушат, получая указанное в заголовке соединение (110 мг, выход 21%) в виде серо-белого твердого вещества.

Т.пл.: 241,3-241,9^oC
¹H ЯМР (ДMCO-d₆) δ мд, 300 МГц:
2,37 (3H, с), 2,53 (2H, д, J=7,8 Гц), 2,75 (2H, д, J=7,5 Гц), 2,91 (2H, д, J= 6,6 Гц), 4,16 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,85 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,10 (2H, д, J= 8,7 Гц), 7,16 (1H, шир.с), 7,43 (2H, м), 7,72 (1H, шир.с), 7,89-8,05 (3H, м), 10,11 (1H, шир. с)
Пример 16
Метил 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил] пропионат
Гидрид натрия (60% в масле, 2,11 г, 88,1 ммоль) дважды промывают н-гексаном (10 мл) в атмосфере азота, суспендируют в N,N-диметилформамиде (50 мл) и охлаждают на льду. К этому раствору добавляют метил 3-(п-гидроксифенил) пропионат (15,9 г, 88,1 ммоль) в течение 15 мин. Спустя 10 мин, когда прекращается выделение водорода, добавляют раствор 2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-п-толуолсульфоната (20,0 г, 56,0 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов и для разделения слоев добавляют этилацетат (500 мл) и 1 н водный раствор гидроксида натрия (200 мл). Полученный органический слой промывают 1 н хлористо-водородной кислотой (100 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (100 мл) и насыщенным рассолом (100 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; гексан : этилацетат = 85: 15), получая указанное в заголовке соединение (14,0 г, выход 68%), в виде белого твердого вещества.

Т.пл.: 50,2-51,7^oC
¹H ЯМР (CDCl₃) мд, 300 МГц:
2,37 (3H, с), 2,58 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,88 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,96 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,65 (3H, с), 4,22 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,82 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,08 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,41 (3H, м), 7,96 (2H, м)
Элементный анализ
Рассчитано (%): C 72,31 H 6,34 N 3,83
Найдено (%) C 72,13 H 6,32 N 3,66
Пример 17
3-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]пропионовая кислота
Метил 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил] пропионат (13,0 г, 35,6 ммоль), полученный в примере 16, растворяют в метаноле (400 мл) и при перемешивании при комнатной температуре добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (50 мл). После перемешивания в течение 15 часов, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Для разделения слоев добавляют этилацетат (50 мл) и воду (200 мл). К водному слою для его подкисления добавляют 1 н хлористо-водородную кислоту. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием, промывают водой (50 мл) и сушат при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (12,0 г, выход 96%) в виде твердого вещества белого цвета.

Т.пл.: 141,8-144,0^oC
¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
2,37 (3H, с), 2,62 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,89 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,97 (2H, т, J= 6,7 Гц), 4,21 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,82 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,09 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,41 (3H, м), 7,96 (2H, м)
Элементный анализ
Рассчитано (%): C 71,5 H 6,08 N 3,95
Найдено (%) C 71,22 H 5,83 N 3,63
Пример 18
3-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]пропионамид
Метил 3-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил]пропионат (600 мг, 1,64 ммоль), полученный в примере 16, добавляют к смеси аммиак/метанол (50 мл), и полученную смесь перемешивают в течение 24 часов при комнатной температуре. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. Для разделения слоев добавляют этилацетат (50 мл) и 1 н водный раствор гидроксида натрия (50 мл). Органический слой промывают водой (50 мл) и насыщенным рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (464 мг, выход 80%) в виде твердого вещества белого цвета.

Т.пл.: 139,2-140,0^oC
¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
2,37 (3H, с), 2,48 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,90 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,97 (2H, т, J= 6,7 Гц), 4,22 (2H, т, J=6,7 Гц), 5,20 (2H, шир.с), 6,82 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,10 (2H, д, J=8,5 Гц), 7,41 (3H, м), 7,96 (2H, м)
Элементный анализ
Рассчитано (%): C 71,98 H 6,33 N 7,99
Найдено (%) C 72,02 H 6,20 N 7,67
Пример 19
Метил N-[3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионил] карбамид
К 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]пропионовой кислоте (1,00 г, 2,85 ммоль), полученной в примере 17, добавляют тионилхлорид (1,7 мл) и полученную смесь перемешивают при нагревании при 100^oC в течение 1 часа. Избыток тионилхлорида выпаривают при пониженном давлении, а полученный остаток растворяют в бензоле (2,3 мл). К этому добавляют метилкарбамат (214 мг, 2,85 ммоль) и полученную смесь перемешивают, нагревая при 80^oC в течение 5 часов. Для разделения слоев добавляют воду (10 мл) и этилацетат (50 мл). Органический слой промывают насыщенным рассолом (20 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; дихлорметан: метанол = 100: 1), получая указанное в заголовке соединение (433 г, выход 37%) в виде белого твердого вещества.

Т.пл.: 127,7-132,3^oC
¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
2,36 (3H, с), 2,87- 3,05 (6H, м), 3,74 (3H, с), 4,21 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,82 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,40 (3H, м), 7,65 (1H, шир. с), 7,97 (2H, м)
Элементный анализ
Рассчитано (%): C 67,63 H 5,92 N 6,86
Найдено (%) C 64,96 H 5,51 N 6,14
Пример 20
N-[3-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]пропионил] мочевина
К 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]пропионовой кислоте (1,00 г, 2,85 ммоль), полученной в примере 17, добавляют тионилхлорид (1,7 мл), и полученную смесь перемешивают при нагревании при 100^oC в течение 1 часа. Избыток тионилхлорида выпаривают при пониженном давлении и к этому добавляют мочевину (257 мг, 4,28 ммоль). Полученную смесь перемешивают, нагревая при 120^oC в течение 1 часа и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; дихлорметан : метанол = 10:1), получая указанное в заголовке соединение (560 г, выход 50%) в виде белого твердого вещества.

Т.пл.: 177,1-178,0^oC
¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
2,37 (3H, с), 2,58 (2H, т, J=7,9 Гц), 2,90 (2H, т, J=7,9 Гц), 2,96 (2H, т, J= 6,7 Гц), 4,21 (2H, т, J=6,7 Гц), 5,27 (1H, шир.с), 6,82 (2H, д, J=8, 6 Гц), 7,08 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,40 (3H, м), 7,96 (2H, м), 8,16 (1H, шир.с), 8, 56 (1H, шир.с)
Элементный анализ
Рассчитано (%): C 67,16 H 5,89 N 10,68
Найдено (%) C 64,79 H 5,18 N 8,95
Пример 21
N-Ацетил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил] пропионамид
К 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил]пропионовой кислоте (1,50 г, 4,27 ммоль), полученной в примере 17, добавляют тионилхлорид (2,0 мл) и полученную смесь перемешивают при нагревании при 100^oC в течение 1 часа. Избыток тионилхлорида выпаривают при пониженном давлении и к этому остатку добавляют ацетамид (504 мг, 8,54 ммоль). Полученную смесь перемешивают, нагревая при 120^oC в течение 1 часа. Добавляют метанол (5 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 10 мин и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; н-гексан : этилацетат = 1:1), получая указанное в заголовке соединение (541 мг, выход 32%) в виде твердого вещества белого цвета.

Т.пл.: 127, 1-128,7^oC
¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
2,33 (3H, с), 2,38 (3H, с), 2,78 (2H, т, J=6,2 Гц), 2,91 (2H, т, J=6,2 Гц), 2,98 (2H, т, J=6,6 Гц), 4, 22 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,83 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,10 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,40 (3H, м), 7,98 (2H, м)
Пример 22
S-Метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионил] тиокарбамат
К 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]фенил] пропионовой кислоте (5,0 г, 14,2 ммоль), полученной в примере 17, добавляют метилтиоизоцианат (1,56 г, 21,4 ммоль) и трифторуксусную кислоту (5,5 мл, 71,2 ммоль) и полученную смесь перемешивают при нагревании при 60^oC в течение трех дней. Добавляют этилацетат (150 мл) и воду (50 мл) для разделения слоев. Органический слой промывают 1 н водным раствором гидроксида натрия (100 мл) и насыщенным рассолом (950 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; дихлорметан : метанол = 99:1) и промывают этилацетатом (20 мл), получая указанное в заголовке соединение (1,23 г, выход 20%) в виде твердого вещества белого цвета.

Т.пл.: 127,8-128,3^oC
¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
2,33 (3H, с), 2,37 (3H, с), 2,76 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,95 (4H, м), 4,22 (2H, т, J=6,7 Гц), 6,82 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,09 (2H, д, J=8, 6 Гц), 7,40 (3H, м), 7,96 (2H, м), 8,09 (1H, шир. с)
Элементный анализ
Рассчитано (%): C 65,07 H 5,70 N 6,60
Найдено (%) С 65,06 H 5,54 N 6,63
Пример 23
2-Карбамоил-3-[4-[2-[2-(бензотиофен-2-ил)-5-метил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионовая кислота
5-[4-[2-[2-(Бензотиофен-2-ил)-5-метил-4-оксазолил)этокси] бензил] изоксазолидин-3,5-дион (1, 80 г, 4,01 ммоль), полученный по способу, раскрытому в WО 95/18125, растворяют в тетрагидрофуране (50 мл) и гидрируют (3,5 атм) при комнатной температуре в присутствии 5% палладия-на-угле (0,18 г). Спустя 4 часа катализатор удаляют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, а полученный остаток промывают диэтиловым эфиром (20 мл), получая указанное в заголовке соединение (1,55 г, выход 86%) в виде твердого вещества белого цвета.

Т.пл.: 148,2-149,0^oC (с разложением)
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ мд, 300 МГц:
2,36 (3H, с), 2, 85-2,95 (4H, м), 3,39 (1H, т, J=7,5 Гц), 4,15 (2H, т, J= 6,6 Гц), 6,82 (2H, д, J=8,4 Гц), 6, 96 (1H, шир.с), 7,09 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,40-7,45 (3H, м), 7,90-8,10 (3H, м)
Пример 24
2-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензил] малонамид
Диметил 2-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] бензил] малонат (3,00 г, 7,08 ммоль), полученный по способу, раскрытому в WО 95/18125, растворяют в смеси метанол- тетрагидрофуран (1:1, 100 мл) и добавляют 28% водный аммиак (20 мл), после чего перемешивают в течение 5 дней при комнатной температуре. К этому добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (30 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а полученный остаток разделяют между смесью тетрагидрофуран-этилацетат (1:1, 100 мл) и водой (50 мл). Органический слой промывают насыщенным рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (2,50 г, выход 90%) в виде твердого вещества белого цвета.

Т.пл.: 222,5-223,4^oC (с разложением)
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ мд, 300 МГц:
2,34 (3H, с), 2,80-2,92 (4H, м), 3,22 (1H, т, J=7,5 Гц), 4,15 (2H, т, J= 6, 7 Гц), 6,81 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,96 (2H, шир.с), 7,07 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,19 (2H, шир.с), 7,48 (3H, м), 7,90 (2H, м)
Пример 25
Метил N-ацетил-2-карбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионат
Тионилхлорид (1,0 мл) добавляют к 2-метоксикарбонил-3-[4-[2- (5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовой кислоте (2,63 г, 6,43 ммоль), полученной в примере 1, и полученную смесь перемешивают при нагревании при 60^oC в течение 1 часа. Избыток тионилхлорида выпаривают при пониженном давлении и к остатку добавляют ацетамид (504 мг, 8,54 ммоль). Полученную смесь перемешивают при нагревании при 120^oC в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляют смесь тетрагидрофуран-этилацетат (1:1, 100 мл) и воду (50 мл) для разделения слоев. Органический слой промывают насыщенным рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; н-гексан : этилацетат = 1:1), получая указанное в заголовке соединение (1,08 г, выход 34%) в виде твердого вещества белого цвета.

Т.пл.: 126,5-127,9^oC
¹H ЯМР (CDCl₃) мд, 300 МГц:
2,33 (3H, с), 2,36 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,16 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,69 (3H, с), 3,78 (1H, т, J=7,2 Гц), 4,20 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,81 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,08 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,40 (3H, м), 7,97 (2H, м), 8,58 (1H, шир.с)
Пример 26
2-Метоксикарбонил-2-метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионовая кислота
К раствору 2-метоксикарбонил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионовой кислоты (4,10 г, 10,0 ммоль), полученной в примере 1, в тетрагидрофуране (50 мл) добавляют по каплям литийдиизопропиламид (1,5 М циклогексановый раствор, 15,0 мл, 22,5 ммоль) при -78^oC в атмосфере аргона. Полученную смесь перемешивают при указанной температуре и по каплям добавляют метилйодид (2,5 мл, 40 ммоль). Смесь перемешивают при указанной температуре в течение 2 часов и добавляют 10% водный раствор аммонийхлорида (20 мл). Органический слой выделяют, а водный слой экстрагируют этилацетатом (50 мл). Полученные органические слои объединяют, промывают насыщенным рассолом (10 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (4,78 г).

Пример 27
Метил 2-карбамоил-2-метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионат
Тионилхлорид (1,0 г) добавляют к неочищенной 2-метоксикарбонил- 2-метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовой кислоте (4,60 г), полученной в примере 26, и полученную смесь перемешивают при нагревании при 60^o C в течение 1 часа. Избыток тионилхлорида выпаривают при пониженном давлении, а остаток растворяют в ацетоне (10 мл) и прикапывают к 28% водному аммиаку (20 мл). После 30-минутного перемешивания при комнатной температуре, для разделения слоев добавляют этилацетат (100 мл). Органический слой промывают насыщенным рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; н-гексан : этилацетат = 2: 3), получая указанное в заголовке соединение (1, 22 г, выход 28%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
1,41 (3H, с), 2,36 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,03 (1H, д, J=13,5 Гц), 3,27 (1H, д, J= 13,5 Гц), 3,71 (3H, с), 4,21 (2H, т, J=6,5 Гц), 5,43 (1H, шир. с), 6,78 (2H, д, J=9,0 Гц), 6,86 (1H, шир.с), 7,02 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,43 (3H, м), 7,97 (2H, м)
Пример 28
2-Карбамоил-2-метил-3-[4- [2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси]фенил] пропионовая кислота
Метил 2-карбамоил-2-метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4- оксазолил)этокси] фенил] пропионат (1,17 г, 2,77 ммоль), полученный в примере 27, растворяют в смеси метанол-тетрагидрофуран (1: 1, 20 мл). Добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (10 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К реакционной смеси добавляют 1 н хлористо-водородную кислоту для подкисления, а воду (50 мл) и этилацетат (150 мл) добавляют для разделения слоев. Органический слой промывают насыщенным рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1,02 г, выход 90%) в виде твердого вещества белого цвета.

Т.пл.: 150,5-151,5^oC (с разложением)
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ мд, 300 МГц:
1,12 (3H, с), 2,35 (3H, с), 2,91 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,00 (2H, с), 4, 17 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,82 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,14 (1H, шир.с), 7,22 (1H, шир.с), 7,49 (3H, м), 7,90 (2H, м), 12,36 (1H, шир.с)
Пример 29
N-[2-Метоксикарбонил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси]фенил] пропионил]мочевина
Тионилхлорид (4,0 мл) добавляют к 2-метоксикарбонил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил]пропионовой кислоте (4,10 г, 10,0 ммоль), полученной в примере 1, и полученную смесь перемешивают при нагревании при 60^o C в течение 1 часа. Избыток тионилхлорида выпаривают при пониженном давлении, и к остатку добавляют мочевину (900 мг, 15,0 ммоль), после чего перемешивают при нагревании при 100^oC в течение 45 мин. Для разделения слоев добавляют хлороформ (100 мл) и воду (50 мл). Органический слой промывают насыщенным рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; н-гексан : этилацетат = 1:1), получая указанное в заголовке соединение (3,71 г, выход 82%) в виде твердого вещества белого цвета.

Т.пл.: 74,6-75,6^oC
¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
2,36 (3H, с), 2,95 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,16 (2H, д, J=7,2 Гц), 3,55 (1H, т, J= 7,2 Гц), 3,68 (3H, с), 4,20 (2H, т, J=6,6 Гц), 5,32 (1H, шир.с), 6,81 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,41 (3H, м), 7,96 (2H, м), 8,01 (1H, шир.с), 8,80 (1H, шир.с)
Пример 30
N, N'-Диметил-2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил] малонамид
Диметил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил] малонат (3,00 г, 7,08 ммоль), полученный по способу, раскрытому в WО 95/18125, растворяют в смеси метанол-тетрагидрофуран (1:1, 100 мл) и добавляют 40% водный раствор метиламина (50 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, а полученный остаток перекристаллизовывают из метанола (500 мл), получая указанное в заголовке соединение (1,80 г, выход 60%) в виде твердого вещества белого цвета.

Т.пл.: 217,2-218,8^oC
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ мд, 300 МГц:
2,31 (3H, с), 2,45 (3H, с), 2,50 (3H, с), 2,87 (4H, м), 3,15 (1H, т, J= 7,2 Гц), 4,12 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,78 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,01 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,46 (3H, м), 7,64 (2H, м), 7, 87 (2H, м)
Пример 31
Метил 2-метилкарбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионат
Диметил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил] малонат (3,00 г, 7,08 ммоль), полученный по способу, раскрытому в WО 95/18125, растворяют в смеси метанол-тетрагидрофуран (1:1, 100 мл) и добавляют 40% водный раствор метиламина (50 мл). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, а полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; н-гексан : этилацетат = 1:2), получая указанное в заголовке соединение (1,50 г, выход 50%) в виде твердого вещества белого цвета.

Т.пл.: 151,2-151,8^oC
¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
2,36 (3H, с), 2,77 (3H, д, J=4,5 Гц), 2,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,16 (2H, м), 3,42 (1H, дд, J=6,0 и 7,8 Гц), 3,63 (3H, с), 4,20 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,35 (1H, шир.с), 6,80 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,05 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,41 (3H, м), 7,98 (2H, м)
Пример 32
2-Метилкарбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовая кислота
Метил 2-метилкарбамоил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил] пропионат (1,50 г, 3,55 ммоль), полученный в примере 31, растворяют в смеси метанол-тетрагидрофуран (1: 1, 40 мл) и добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (20 мл). Полученную смесь перемешивают в течение 1 часа при комнатной температуре. Для подкисления реакционной смеси добавляют 1 н хлористо-водородную кислоту, а для разделения слоев добавляют воду (50 мл) и этилацетат (100 мл). Органический слой промывают насыщенным рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1,40 г, выход 96%) в виде твердого вещества белого цвета.

Т.пл.: 145,7-146,8^oC (с разложением)
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ мд, 300 МГц:
2,33 (3H, с), 2,47 (3H, с), 2,88 (4H, м), 3,35 (1H, дд, J=8,4 и 15,0 Гц), 4,14 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,80 (2H, д, J=8,4 Гц), 7, 05 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,46 (3H, м), 7,88 (3H, м), 12,40 (1H, шир.с)
Пример 33
Этил 2-ацетиламино-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4- оксазолил)этокси]фенил] пропионат
Гидрид натрия (60% в масле, 440 мг, 11,0 ммоль) дважды промывают н-гексаном (5 мл) в атмосфере азота, суспендируют в N,N-диметилформамиде (50 мл), и охлаждают на льду. К этой суспензии в течение более 15 минут добавляют сложный этиловый эфир N-ацетил-L-тирозина (2,51 г, 10,0 ммоль). Спустя 10 мин, когда прекращается выделение водорода, добавляют раствор 2- (5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этил п-толуолсульфоната (3,57 г, 10,0 ммоль) в N, N-диметилформамиде (50 мл). Эту смесь перемешивают при 80^oC в течение 3 часов, а затем для разделения слоев добавляют воду (50 мл) и этилацетат (100 x 2). Полученный органический слой промывают насыщенным рассолом (100 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; дихлорметан : метанол = 98:2), получая указанное в заголовке соединение (1,63 г, выход 37%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CDCl₃) мд, 300 МГц:
1,25 (3H, т, J=7,1 Гц), 1,97 (3H, с), 2,37 (3H, с), 2,97 (2H, д, J=6,7 Гц), 3,05 (2H, м), 4,16 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,21 (2H, т, J=6,7 Гц), 4,81 (1H, м), 5,86 (1H, шир.д, J=7,8 ц), 6,82 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,43 (3H, м), 7,97 (2H, м)
Пример 34
2-Ацетиламино-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионамид
Этил 2-ацетиламино-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил- 4-оксазолил)этокси]фенил] пропионат (1,63 г, 3,73 ммоль), полученный в примере 33, растворяют в смеси метанол-тетрагидрофуран (1:1, 50 мл). Добавляют 28% водный аммиак (20 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. К этому добавляют 1 н водный раствор гидроксид натрия (30 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, а полученный остаток разделяют между тетрагидрофуран-этилацетатом (1: 1, 100 мл) и водой (50 мл). Органический слой промывают насыщенным рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток (1,00 г) промывают горячим метанолом, получая указанное в заголовке соединение (560 мг, выход 36%) в виде твердого вещества белого цвета.

Т.пл.: 223,9-225,7^o C
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ мд, 300 МГц:
1,73 (3H, с), 2,34 (3H, с), 2,63 (1H, дд, J=8,4 и 12,9 Гц), 2,89 (3H, м), 4,15 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,32 (1H, м), 6,81 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,97 (1H, тир. с), 7,12 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,37 (1H, шир.с), 7,48 (3H, м), 7,80-8,00 (3H, м)
Пример 35
Метил 2-гидрокси-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионат
Гидрид натрия (60% в масле, 247 мг, 6,17 ммоль) дважды промывают н-гексаном (5 мл) в атмосфере азота, суспендируют в N,N-диметилформамиде (50 мл) и охлаждают на льду. К этой суспензии в течение более 15 минут добавляют метил 3-(4-гидроксифенил)лактат (1,10 г, 5,61 ммоль). Спустя 10 мин, когда прекращается выделение водорода, добавляют раствор 2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) метансульфоната (1,74 г, 6,17 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл). Эту смесь перемешивают при 80^oC в течение 3 часов, а затем для разделения слоев добавляют воду (100 мл) и этилацетат (100 мл x 2). Полученный органический слой промывают насыщенным рассолом (100 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; н-гексан : этилацетат = 7:3), получая указанное в заголовке соединение (754 мг, выход 35%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
2,36 (3H, с), 2,66 (1H, д, J=6,3 Гц), 2,87-3,08 (4H, м), 3,76 (3H, с), 4,21 (2H, д, J=6,7 Гц), 4,41 (1H, м), 6,82 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,09 (2H, д, J=8,7 ц), 7,42 (3H, м), 7,97 (2H, м)
Пример 36
2-Гидрокси-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионамид
Метил 2-гидрокси-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил]пропионат (754 мг, 1, 98 ммоль), полученный в примере 35, растворяют в смеси метанол-тетрагидрофуран (1: 1, 6 мл). Добавляют 28% водный аммиак (3 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. К этому добавляют 1 н водный раствор гидроксид натрия (1 мл) и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. Реакционную смесь разделяют между тетрагидрофуран-этилацетатом (1:1, 30 мл) и водой (10 мл). Органический слой промывают насыщенным рассолом (10 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (700 мг, выход 96%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ мд, 300 МГц:
2,35 (3H, с), 2,61 (1H, дд, J=8,1 и 13,8 Гц), 2,86 (1H, дд, J=3,6 и 13,8 Гц), 2,90 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,92 (1H, м), 4,16 (2H, т, J=6,6 ц), 5,31 (1H, д, J= 6,0 ц), 6,82 (2H, д, J=8,7 ц), 7,06-7,13 (4H, м), 7,48 (3H, м), 7,89 (2H, м)
Пример 37
2-Метоксикарбонилокси-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионамид
К раствору 2-гидрокси-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси]фенил]пропионамида (550 мг, 1,50 ммоль), полученного в примере 36, в смеси дихлорметан-тетрагидрофуран (1: 1, 50 ммоль) добавляют эквивалент метилхлорформиата и триэтиламин при охлаждении льдом до завершения реакции. Полученную смесь перемешивают в течение 1 часа и реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл), и промывают последовательно насыщенным рассолом, 1 N HCl, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным рассолом. Полученную смесь сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; дихлорметан : метанол = 98:2), получая указанное в заголовке соединение (110 мг, выход 17%) в виде твердого вещества белого цвета.

Т.пл.: 171,3-173,6^oC
¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
2,37 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,09 (1H, дд, J=6,6 и 14,5 Гц), 3,20 (1H, дд, J=4,2 и 14,5 Гц), 3,76 (3H, м), 4,21 (2H, т, J=6,6 Гц), 5,22 (1H, дд, J=4,2 и 6,6 Гц), 5,36 (1H, шир.с), 5,91 (1H, шир.с), 6,83 (2H, д, J=8,4 Гц), 7, 11 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,41 (3H, м), 7,97 (2H, м)
Пример 38
Дифенил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензил]малонат
Указанное в заголовке соединение получают по способу, раскрытому в WО 95/18125.

Пример 39
Дибензил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензил] малонат
Указанное в заголовке соединение получают по способу, раскрытому в WO 95/18125.

¹H ЯМР (CDCL₃) δ мд, 300 МГц:
2,38 (3H, с), 2,98 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,20 (2H, д, J=7,9 Гц), 3,74 (1H, т, J=8,6 Гц), 4,22 (2H, т, J=6,7 Гц), 5,11 (4H, с), 6,78 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,06 (2H, д, J=8,7 ц), 7,15-7,35 (10H, м), 7,42 (3H, м), 8,01 (2H, м)
Пример 40
Трет-бутил метил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензилиден]малонат
К раствору [(5-метил-2-фенилоксазол-4-ил)этокси] бензальдегида (4,0 г, 13,1 ммоль) в толуоле добавляют уксусную кислоту (0,41 мл, 6,5 ммоль), пиперидин (0,64 мл, 6,5 ммоль) и трет-бутилметилмалонат (2, 8 мл, 15, 6 ммоль). Эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 часа, удаляя при этом воду с помощью ловушки Дина-Старка. После завершения реакции добавляют толуол (30 мл) и полученную смесь промывают водой (20 мл x 3) и насыщенным рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; н-гексан : этилацетат = 75:25), получая указанное в заголовке соединение (5,4 г, выход 89%, 1:1 смесь геометрических изомеров) в виде бледно-желтого масла.

¹H ЯМР (CLCl₃) δ мд, 300 МГц:
1,52, 1,54 (9H, 2c), 2,37 (3H, с), 2,99 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,82, 3,83 (3H, 2c), 4,27, 4,28 (2H, 2т, J=6,7 Гц), 6,88 (2H, 2д, J=8,8 Гц), 7,34-7,48 (5H, м), 7,56, 7,57 (1H, 2c), 7,98 (2H, м)
Пример 41
Трет-бутил метил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил] малонат
К суспензии 10% палладия-на-угле (1,1 г) в тетрагидрофуране (4,0 мл) добавляют смешанный раствор трет-бутил метил 2-[4-[2-(5- метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензилиден] малоната в метанол-тетрагидрофуране (2:1, 36,0 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов при давлении водорода 3 атм. После завершения реакции палладиевоугольный катализатор отфильтровывают через целит, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (5,4 г, количественный выход) в виде желтого масла.

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
1,39 (9H, с), 2,38 (3H, с), 3,00 (2H, м), 3,10 (2H, д, J=7,8 Гц), 3,51 (1H, т, J=7,8 Гц), 3, 68 (3H, с), 4,23 (2H, м), 6,80 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,09 (2H, д, J=8,3 Гц), 7, 42 (3H, м), 8,01 (2H, м)
Пример 42
2-Трет-бутоксикарбонил 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионат
К раствору трет-бутил метил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] бензил] малоната (5,4 г, 11,5 ммоль), полученного в примере 41, в метаноле (30 мл) добавляют 1 н водный раствор гидроксида натрия (13 мл, 12,7 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. К реакционной смеси добавляют при 0^oC 1 н хлористо-водородную кислоту и воду и полученную смесь экстрагируют хлороформом (20 мл x 3). Органический слой промывают водой (50 мл) и насыщенным рассолом (50 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют, при пониженном давлении. Сырой продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; н-гексан : этилацетат = 8:2 ---> хлороформ : метанол = 9:1), получая указанное в заголовке соединение (4,5 г, выход 87%) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
1,40 (9H, с), 2,36 (3H, м), 2,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,14 (2H, д, J=7,4 Гц), 3,56 (1H, т, J=7,4 Гц), 4,16 (2H, т, J=6, 6 Гц), 6,79 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,42 (3H, м), 7,96 (2H, м)
Пример 43
Бензил трет-бутил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси]бензил] малонат
К раствору 2-трет-бутоксикарбонил 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4- оксазолил)этокси] фенил]пропионата (1,0 г, 2,2 ммоль), полученного в примере 42, в диметилформамиде (8 мл) добавляют бикарбонат натрия (744 мг, 8,9 ммоль) и бензилбромид (0,29 мл, 2,4 ммоль) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. К реакционной смеси добавляют этилацетат (50 мл) и полученную смесь промывают водой (15 мл x 3) и насыщенным рассолом (20 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; н-гексан : этилацетат = 8:2), получая указанное в заголовке соединение (1,1 г, выход 93%) в виде бесцветных кристаллов.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
1,33 (9H, с), 2,37 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,11 (2H, д, J=7,9 Гц), 3,56 (1H, т, J=7, 9 Гц), 4,21 (2H, т, J=6,7 Гц), 5,07 (1H, д, J=12,3 Гц), 5,14 (1H, д, J=12,3 Гц), 6,78 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,07 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,26-7,32 (5H, м), 7,41 (3H, м), 7,97 (2H, м)
Пример 44
2-Бензилоксикарбонил 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионат
К раствору трет-бутил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил] малоната (2,5 г, 4,7 ммоль), полученного в примере 43, в хлороформе (30 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (21,5 мл, 0,28 ммоль) при 0^oC и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2, 5 часа. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и добавляют хлороформ (150 мл). Эту смесь промывают водой (30 мл x 4) и насыщенным рассолом (30 мл), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; н-гексан : этилацетат = 8:2 ---> хлороформ : метанол = 9:1), получая указанное в заголовке соединение (2,1 г, выход 92%) в виде бесцветного аморфного вещества.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
2,32 (3H, с), 2,92 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,15 (2H, д, J=7,7 Гц), 3,67 (1H, т, J=7,7 Гц), 4,09 (2H, т, J=6,5 Гц), 5,09 (2H, с), 6,72 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,03 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,19-7,25 (5H, м), 7,36 (3H, м), 7,91 (2H, м)
Пример 45
Изопропил 4-нитробензил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] бензилиден]малонат
(Стадия 1)
4-Нитробензил изопропилмалонат
1 н Соляную кислоту (200 мл) и этилацетат (200 мл) добавляют к магниевой соли 4-нитробензилмалоната (28 г, 56 ммоль). Органический слой выделяют, промывают насыщенным рассолом (50 мл х 2) и сушат над сульфатом магния. Этилацетат выпаривают, получая твердое вещество белого цвета (23,2 г, выход 87%).

Полученное твердое вещество (13 г, 55 ммоль) суспендируют в дихлорметане (100 мл). Добавляют диметилформамид (1 мл) и постепенно добавляют оксалилхлорид (8,9 г) при охлаждении льдом. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 часа и растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая масло желтого цвета (15,5 г).

Полученное масло (7,8 г, 27,3 ммоль) растворяют в дихлорметане (100 мл) и изопропиловом спирте (100 мл), а затем добавляют триэтиламин (7,6 мл, 54,6 ммоль) при охлаждении льдом, после чего перемешивают в течение 1 часа.

Растворитель выпаривают при пониженном давлении и добавляют этилацетат (100 мл) и насыщенный рассол (100 мл). Органический слой выделяют, промывают насыщенным рассолом (50 мл) и сушат над сульфатом магния. Этилацетат выпаривают при пониженном давлении. Полученное масло коричневого цвета очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; н-гексан : этилацетат = 75:25) и фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (6,62 г, выход 86%) в виде масла желтого цвета.

¹H ЯМР (CDCl₃) мд, 300 МГц:
1,25 (6H, д, J=6,0 Гц), 3,44 (2H, с), 5,01-5,11 (1H, м), 5,28 (2H, с), 7,54 (2H, д, J=8,7 Гц), 8,23 (2H, д, J=8,7 Гц)
(Стадия 2)
Изопропил 4-нитробензил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] бензилиден]малонат
К раствору 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензальдегида (3,59 г, 11,7 ммоль), полученного по способу, раскрытому в WO 95/18125, в толуоле (40 мл) добавляют 4-нитробензилизопропилмалонат (4 г, 14 ммоль), полученный на стадии 1, уксусную кислоту (351 мг) и пиперидин (498 мг). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником, удаляя воду с помощью ловушки Дина-Старка. Два часа спустя толуол выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; н-гексан : этилацетат = 65:35) и фракции, содержащие целевое вещество, концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (5,24 г, выход 66%) в виде масла желтого цвета.

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
1,20-1,30 (6H, м), 2,37 (3H, с), 2,99 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,21-4,30 (2H, м), 5,11-5,29 (1H, м), 5,37 (2H, д, J=5,7 Гц), 6,79-6,92 (2H, м), 7,28-7,57 (7H, м), 7,70 (1H, с), 7,93-8,00 (2H, м), 8,18-8,26 (2H, м)
Пример 46
2-Изопропилоксикарбонил 3-[4-[2-(5-метил-2- фенил-4-оксазолил)этокси] фенил]пропионовая кислота
Изопропил 4-нитробензил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] бензилиден] малонат (5 г, 8,77 ммоль), полученный в примере 45, растворяют в смешанном растворителе метанол - тетрагидрофуран (40 мл - 15 мл) и добавляют 5% палладий-на-угле (1 г), после чего гидрирование ведут при комнатной температуре при давлении водорода 3 кг/см².

Через 4 часа катализатор отфильтровывают через целит, а полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток элюируют на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; гексан : этилацетат = 9:1, смешанный растворитель) и фракции, содержащие целевое вещество, концентрируют при пониженном давлении, получая сырой продукт (600 мг) в виде желтого масла. К этому добавляют изопропиловый эфир (2 мл), выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и сушат, получая указанное в заголовке соединение (469 мг, выход 12%) в виде кристаллов белого цвета.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
1,16 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,21 (3H, д, J=6,3 Гц), 2,36 (3H, с), 2,96 (2H, т, J= 6,6 Гц), 3,17 (2H, д, J=7,8 Гц), 3,61 (1H, т, J=7,5 Гц), 4,16 (2H, т, J= 6,6 Гц), 4,95-5,15 (1H, м), 6,79 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,11 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,35-7,47 (3H, м), 7,94-8,01 (2H, м)
Пример 47
Бензил фенил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил]малонат
2-Бензилоксикарбонил 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси]фенил] пропионат (1 г, 2,06 ммоль), полученный в примере 44, фенол (194 мг, 2,06 ммоль), водорастворимый карбодиимидгидрохлорид (474 мг, 2,47 ммоль), диметиламино-пиридин (52 мг) и молекулярные сита (порошок, 1 г) добавляют к дихлорметану (12 мл) при комнатной температуре. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов и концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; гексан:этилацетат = 75:25), и фракции, содержащие целевое вещество, концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1, 1 г, выход 95%) в виде бесцветного масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
2,37 (3H, с), 2,97 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,28 (2H, д, J=7,8 Гц), 3,89 (1H, т, J= 8,0 Гц), 4,22 (2H, т, J=6,6 Гц), 5,19 (2H, с), 6,80-6,89 (4H, м), 7,10-7,45 (13H, м), 7,92-8,00 (2H, м)
Пример 48
2-Феноксикарбонил-(гифен) 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4- оксазолил)этокси] фенил]пропионовая кислота
Бензил фенил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси]бензил]малонат (1 г, 1,9 ммоль), полученный в примере 47, добавляют к этилацетату (10 мл). Добавляют 5% палладий-на-угле (100 мг) и осуществляют каталитическое гидрирование при комнатной температуре и при атмосферном давлении. Спустя 7 часов катализатор отфильтровывают через целит и растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют диэтиловый эфир (4 мл) и выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и сушат, получая указанное в заголовке соединение (680 мг, выход 74%) в виде кристаллов белого цвета.

Т.пл.: 144,4-145,8^oC
¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
2,36 (3H, с), 2,98 (2H, т, J=6,5 Гц), 3,29 (2H, д, J=7,5 Гц), 3,88 (1H, т, J= 7,7 Гц), 4,16 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,82 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,97 (2H, д, J=7,2 Гц), 7,16- 7,42 (8H, м), 7,94-8,00 (2H, м)
Пример 49
Диизопропил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензилиден] малонат
К раствору 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензальдегида (3,07 г, 10 ммоль), полученного по способу, раскрытому в WO 95/18125, в толуоле (40 мл) добавляют диизопропилмалонат (1,88 г, 10 ммоль), уксусную кислоту (300 мг) и пиперидин (425 мг). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником, удаляя воду с помощью ловушки Дина-Старка; 8 часов спустя толуол выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; гексан : этилацетат = 75:25) и фракции, содержащие целевое вещество, концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (4,2 г, выход 88%) в виде масла желтого цвета.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
1,29 (6H, д, J=6,0 Гц), 1,30 (6H, д, J=6,0 Гц), 2,37 (3H, с), 2,98 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,28 (2H, т, J=6,6 Гц), 5,08-5,30 (2H, м), 6,88 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,35-7,46 (5H, м), 7,60 (1H, с), 7,93-8,00 (2H, м)
Пример 50
Диизопропил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензил] малонат
Диизопропил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензилиден] малонат (4,0 г, 8,4 ммоль), полученный по способу примера 49, растворяют в метаноле (30 мл). Добавляют 5% палладий-на-угле (400 мг) и осуществляют каталитическое гидрирование при комнатной температуре и давлении водорода 3 кг/см² . Спустя 8 часов катализатор отфильтровывают через целит, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; гексан : этилацетат = 8:2) и фракции, содержащие целевое вещество, концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (4 г, выход 99%) в виде масла бледно-желтого цвета.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
1,16 (6H, д, J=6,0 Гц), 1,20 (6H, д, J=6,0 Гц), 2,36 (3H, с), 2,96 (2H, т, J= 6,6 Гц), 3,11 (2H, д, J=8,1 Гц), 3,52 (1H, т, J=7,7 Гц), 4,20 (2H, т, J= 6,6 Гц), 4,93- 5,05 (2H, м), 6,80 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,10 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,35- 7,48 (3H, м), 7,93-8,01 (2H, м)
Пример 51
3-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензилиден] пентан-2,4-дион
К раствору 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензальдегида (3,07 г, 10 ммоль), полученного по способу WO 95/18125, в толуоле (40 мл) добавляют 2,4-пентандион (1,2 г, 12 ммоль), уксусную кислоту (300 мг) и пиперидин (425 мг). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником, удаляя при этом воду с помощью ловушки Дина-Старка. Спустя 5 часов толуол выпаривают при пониженном давлении, а полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; гексан:этилацетат = 1:1), и фракции, содержащие целевое вещество, концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (2,3 г, выход 60%) в виде масла желтого цвета.

Пример 52
3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил]пентан-2,4-дион
3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси]бензилиден]пентан-2,4-дион, (2 г, 5,1 ммоль), полученный в примере 51, растворяют в метаноле (30 мл). Добавляют 5% палладий-на-угле (400 мг) и осуществляют каталитическое гидрирование при комнатной температуре и давлении водорода 3 кг/см².

Спустя 5 часов катализатор отфильтровывают через целит, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; гексан : этилацетат = 3: 2) и фракции, содержащие целевое вещество, концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (1,74 г, выход 87%) в виде бледно-желтого маслянистого кето-енольного таутомера (кетосоединение : енольное соединение = 37:63).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
2,06 (3,78H, с), 2,11 (2,22H, с), 2,37 (3H, с), 2,92-3,03 (2H, м), 3,08 (0,74H, д, J=7,8 Гц), 3,57 (1,26H, с), 3,95 (0,37H, т, J=7,5 Гц), 4,18-4,26 (2H, м), 6,78-6,94 (2H, м), 6,99-7,08 (2H, м), 7,37-7,50 (3H, м), 7,93-8,01 (2H, м)
Пример 53
3-Метил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил]пентанон-2,4-дион
3-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензил]пентан- 2,4-дион (750 мг, 1,92 ммоль), полученный в примере 52, растворяют в ацетоне (20 мл), добавляют карбонат калия (800 мг) и метилйодид (5 мл) при комнатной температуре. После чего кипятят с обратным холодильником.

Спустя 8 часов нерастворимую часть отфильтровывают и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; гексан : этилацетат = 7:3) и фракции, содержащие целевое вещество, концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (670 мг, выход 86%) в виде бледно-желтого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
1,27 (3H, с), 2,09 (6H, с), 2,36 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,10 (2H, с), 4,20 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,78 (2H, д, J=8,4 Гц), 6,96 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,38-7,44 (3H, м), 7,94-8,00 (2H, м)
Пример 54
Диэтил 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензилиденмалонат
Смешивают 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензальдегид (8,0 г, 26,0 ммоль), полученный по способу, раскрытому в WO 95/18125, диэтилмалонат (4,79 г, 29,0 ммоль), уксусную кислоту (1,04 мл) и пиперидин (1,03 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником, удаляя при этом воду с помощью ловушки Дина-Старка. Спустя 3,5 часа толуол выпаривают при пониженном давлении, а полученный остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетат-гексан, получая указанное в заголовке соединение (9,55 г, выход 82%) в виде бледно-коричневых кристаллов.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
1,31 (6H, м), 2,37 (3H, с), 2,98 (2H, т, J=6,6 Гц), 4,19-4,39 (6H, м), 6,88 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,32-7,50 (5H, м), 7,65 (1H, с), 7,97 (2H, м)
Пример 55
Диэтил 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензилмалонат
Диэтил 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензилиденмалонат (9,55 т, 21,3 ммоль), полученный в примере 54, растворяют в метаноле (48 мл) и тетрагидрофуране (32 мл). Добавляют 5% палладий-на-угле (1 г) и полученную смесь интенсивно перемешивают при нормальной температуре и давлении водорода 3,1 кг/см. Спустя 1,5 часа катализатор отфильтровывают. Растворитель выпаривают, получая сырое твердое вещество. В результате перекристаллизации из смеси этилацетат - гексан получают указанное в заголовке соединение (5,23 г, выход 55%) в виде кристаллов белого цвета.

Т.пл. 69,8-70,5^oC
¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
1,27 (6H, т, J=7,1 Гц), 2,43 (3H, с), 3,02 (2H, т, J=6,7 Гц), 3,20 (2H, д, J= 7,8 Гц), 3,64 (1H, т, J= 7,8 Гц), 4,20 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,21 (2H, кв, J=7,1 Гц), 4,27 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,87 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,16 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,47 (3H, м), 8,04 (2H, м)
Пример 56
2-Этоксикарбонил-3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] фенил] пропионовая кислота
Диэтил 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензилмалонат (4,60 г, 10,2 ммоль), полученный в примере 55, растворяют в смешанном растворителе из этанола (50 мл) и тетрагидрофурана (25 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. Растворитель выпаривают, получают сырое твердое вещество. Для растворения этого вещества добавляют воду (20 мл) и 1 н гидроксид натрия (30 мл). При 0^oC добавляют 1 н хлористо-водородную кислоту и полученную смесь трижды экстрагируют этилацетатом (30 мл). Экстрагированный органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке неочищенное соединение (4,7 г), которое очищают и концентрируют на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; хлороформ : метанол = 100:1 ---> 50:1), получая указанное в заголовке соединение. Это соединение растворяют в 1 н гидроксиде натрия (10 мл) и промывают дважды этилацетатом (30 мл). Добавляют 1 н хлористо-водородную кислоту (15 мл) к водному слою и полученную смесь экстрагируют трижды этилацетатом (30 мл). Экстрагированный органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха, получая указанное в заголовке соединение (2,91 г, выход 67%) в виде кристаллов белого цвета.

Т.пл. 95,1-96,0^oC
¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
1,15 (6H, т, J=7,1 Гц), 2,30 (3H, с), 2,90 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,12 (2H, д, J=7,6 Гц), 3,58 (1H, т, J=7,6 Гц), 4,04-4,14 (4H, м), 6,74 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,05 (2H, д, J=8,6 Гц), 7,36 (3H, м), 7, 90 (2H, м).

Пример 57
Диметил 4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]бензилиденмалонат
Смешивают 4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси] бензальдегид (8,0 г, 31,4 ммоль), полученный по способу японской патентной публикации без экспертизы N 63-139182, диметилмалонат (6,21 г, 47,1 ммоль), уксусную кислоту (1,0 мл) и пиперидин (1,0 мл). Полученную смесь кипятят с обратным холодильником, удаляя воду с помощью ловушки Дина-Старка. Сорок минут спустя толуол выпаривают и полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; гексан:этилацетат =7:3 ---> 1:1-1:2), получая указанное в заголовке соединение (6,31 г, выход 54%) в виде масла коричневого цвета.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
1,26 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,64 (2H, кв, J=7,6 Гц), 3,23 (2H, т, J=6,8 Гц), 3, 83 (2H, с), 3,85 (3H, с), 4,38 (2H, т, J=6,6 Гц), 6,89 (2H, д, J=9,0 Гц), 7,17 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,36 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,46 (1H, дд, J=2,1 и 8,1 Гц), 7,69 (1H, с), 8,39 (1H, д, J=1,8 Гц)
Пример 58
Диметил 4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси]бензилмалонат
Диметил 4-[2-(5-этил-2-пиридил)этокси] бензалиденмалонат (6,3 г, 17,1 ммоль), полученный в примере 57, растворяют в смеси растворителей метанол (30 мл)/ диоксан (30 мл). Добавляют гидроксид палладия (1 г) и полученную смесь интенсивно перемешивают при комнатной температуре при давлении водорода 3 кг/см². Через 5,5 часа катализатор отфильтровывают, растворитель выпаривают, получают сырое твердое вещество, которое очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; гексан : этилацетат = 7: 3), получая указанное в заголовке соединение (4,60 г, выход 73%) в виде желто-коричневого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
1,24 (3H, т, J=7,6 Гц), 2,63 (2H, кв, J=7,5 Гц), 3,14 (2H, д, J=7,5 Гц), 3,21 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,61 (1H, т, J=8,8 Гц), 3,69 (6H, с), 4,31 (2H, т, J= 6,8 Гц), 6,81 (2H, д, J=9,6 Гц), 7,08 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,18 (1H, д, J= 8,1 Гц), 7,45 (1H, дд, J=2,1 и 7,8 Гц), 8,39 (1H, д, J=2,1 Гц)
Пример 59
Диметил 2-метил-2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил] малонат
Диметил 4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси)бензилмалонат (4,24 г, 10,0 ммоль), полученный по способу, раскрытому в WO 95/18125, растворяют в диметилформамиде (40 мл) и добавляют гидрид натрия (60% в масле, 480 мг, 12,0 ммоль) при 0^oC, после чего перемешивают в течение 2 часов. Добавляют метилйодид (0,93 мл, 15,0 ммоль) при комнатной температуре и спустя 2,5 часа добавляют 1 н бисульфат натрия (100 мл). Полученную смесь трижды экстрагируют этилацетатом. Экстрагированный органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом магния и концентрируют досуха, получая неочищенное указанное в заголовке соединение, которое очищают на хроматографической колонке с силикагелем (проявляющий растворитель; гексан : этилацетат = 10:1 ---> 7: 1-5: 1), получая указанное в заголовке соединение (2,71 г, выход 62%) в виде твердого вещества белого цвета.

Т.пл.: 75,1 -76,0^oC
¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
1,32 (3H, с), 2,36 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=6,6 Гц), 3,15 (2H, с), 3,71 (6H, с), 4, 21 (2H, т, J=6,3 Гц), 6,79 (2H, д, J=6,6 Гц), 6,99 (2H, д, J=6,6 Гц), 7,43 (3H, м), 7, 97 (2H, м)
Пример 60
2-Метоксикарбонил-(гифен) 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионовая кислота
(Стадия 1)
5-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензилиден]кислота Мелдрума
К раствору 4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензилбензальдегида (15,4 г, 50 ммоль), полученного по способу WO 95/18125, в толуоле (200 мл) добавляют кислоту Мелдрума (6,49 г, 45 ммоль), уксусную кислоту (1,5 г), пиперидин (2,1 г) и молекулярные сита (порошок, 10 г). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре. Спустя 5 часов молекулярные сита ( , порошок) отфильтровывают, а полученный фильтрат промывают 10% хлористо-водородной кислотой (50 мл) и насыщенным рассолом (50 мл x 3), сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют диэтиловый эфир (100 мл), а выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием и сушат, получая указанное в заголовке соединение (14,4 г, выход 67%) в виде кристаллов желтого цвета.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
1,78 (6H, с), 2,38 (3H, с), 3,02 (2H, т, J=6,8 Гц), 4,37 (2H, т, J=6,5 Гц), 6,98 (2H, д, J=8, 7 Гц), 7,35-7,46 (3H, м), 7,94-8,01 (2H, м), 8,21 (2H, д, J=9 Гц), 8,36 (1H, с)
(Стадия 2)
5-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензил] кислота Мелдрума
5-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензилиден] кислоту Мелдрума (14,4 г, 33 ммоль), полученную на стадии 1, растворяют в смеси диоксан - метанол (100 мл - 50 мл). Добавляют 5% палладий-на-угле (3 г) и осуществляют каталитическое гидрирование при комнатной температуре и давлении водорода 3 кг/см².

Спустя 4 часа катализатор отфильтровывают через целит, растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (14 г, выход 98%) в виде твердого вещества белого цвета.

¹H ЯМР (CDCl₃) δ мд, 300 МГц:
1,46 (3H, с), 1,71 (3H, с), 2,36 (3H, с), 2,96 (2H, т, J=6, 8 Гц), 3,42 (2H, д, J=4,8 Гц), 3,70 (1H, д, J=5,0 Гц), 4,21 (2H, т, J=6,8 Гц), 6,82 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,21 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,38-7,46 (3H, м), 7,93-8,00 (2H, м)
(Стадия 3)
2-Метоксикарбонил-(гифен) 3-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил) этокси] фенил]пропионовая кислота
5-[4-[2-(5-Метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси] бензил] кислоту Мелдрума (14,0 г, 34,2 ммоль), полученную на стадии 2, растворяют в метаноле (300 мл) и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 17 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (13,1 г) в виде твердого вещества белого цвета.

Сравнительный пример 1
Диметил 2-[4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензил] малонат
Указанное в заголовке соединение получают по способу примера 1', раскрытого в WO 95/18125.

Тестируют активность соединения (I'), промотирующую чувствительность к инсулину.

Экспериментальный пример 1
Оценка чувствительности к инсулину с использованием клеток 3T3-L1
Клетки 3T3-L1 (полученные из American Type Culture Collection), которые были в n= x + 3 пассаже, получили и субкультивировали до тех пор, пока число пассажей не достигло n= x + 8. Клетки были заморожены в жидком азоте, их оттаивают и субкультивируют до n= x + 11.

Добавляют смесь 0,05% Трипсин-0,53 мМ этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA) и клетки собирают. Клетки суспендируют в Дюльбекко модифицированной среде Игла (DMEM) (5% фетальная сыворотка теленка (FBS), дополненная 5,6 мМ глюкозы), наносят на 24 ячеечную пластину в концентрации 0,5 x 10⁵ клеток/ячейку и культивируют. Спустя два дня заменяют на DMEM (5% FBS, дополненная 5,6 мМ глюкозы), дополненную 1мкМ дексаметазона и 0,5 мМ изобутилметилксантина, и инкубирование продолжают еще 2 дня.

Тестируемое соединение растворяют в диметилсульфоксиде и разбавляют в 1000 раз DMEM (2% FBS, дополненная 5,6 мМ глюкозы), содержащей инсулин (10 нг/мл), для получения конечной концентрации 0 нМ-10 мкМ, и добавляют к клеткам, которые инкубируют в течение 4 дней.

После инкубирования добавляют изопропанол, 200 мкл/ячейку, и клетки разрушают зондом типа ультразвукового. Количество триглицеридов определяют, используя набор для определения триглицеридов.

Активность соединений определяют, рассчитывая относительное увеличение количества триглицеридов, создаваемое каждым соединением, когда оно достигает величины, соответствующей 10 мкМ пиоглитазона, которое принимают за 100%, и выражают как дозу (ЕС50), необходимую для 50% увеличения количества триглицеридов.

В качестве тестируемых соединений используют соединения примеров 1-3, 5, 8, 15, 16, 18, 19, 22 и 28 и сравнительного примера 1.

В качестве контрольного соединения используют известное соединение следующей формулы. Полученные результаты представлены в табл. 1.

[Контрольное соединение]

Нижеприведенный тест (см. табл. 1) выясняет, промотируется ли инсулиновая чувствительность клеток 3T3-L1. Промотирование инсулиновой чувствительности, как считают, должно быть эффективным способом лечения диабета (инсулиннезависимого сахарного диабета), где достаточное выделение инсулина не приводит к снижению уровня глюкозы в крови до нормального уровня.

Когда инсулин действует на 3T3-L1 клетки, он не только забирает глюкозу, но и обеспечивает накопление в клетках триглицеридов. Так, после того, как инсулину обеспечили возможность действовать, клетки разрушают и количественно определяют содержание триглицеридов, что позволяет определить степень действия инсулина и степень чувствительности.

Как видно из нижеприведенных результатов тестов, соединения изобретения значительно повышают инсулиновую чувствительность клеток 3T3-L1.

Фармакологическую активность соединения (I') определяют следующим образом.

Экспериментальный пример 2
Оценка сывороточной глюкозы у мышей с диабетом
Для фармакологических тестов используют генетически тучных, гипергликемических, гиперинсулинэмических и гиперлипидемических мышей с диабетом (КК-Ау, самцы Clea Japan, Inc. 8-недельные). Перед началом введения лекарств у мышей отбирают примерно 100 мкл крови из венозной системы под легкой эфирной анестезией и определяют содержание глюкозы в сыворотке, как указано далее. На основании полученных результатов и с учетом веса мышей разбивают на группы (по 6 в группе) таким образом, чтобы между группами не было разницы.

В качестве тестируемых соединений используют соединения примеров 1 и 5, и сравнительный пример 1, а также вышеуказанное контрольное соединение.

Тестируемые соединения соответствующим образом растворяют в этаноле (по три уровня концентраций для соединения), и добавляют в порошкообразный корм (CRF-1, ORIENTAL YEAST CO. LTD). Корм перемешивают до гомогенного состояния, и этанол выпаривают. Корм дают вышеуказанным мышам в течение 4 дней и тестируемые соединения вводят перорально (3 дозы каждого). Контрольной группе дают порошкообразный корм CRF-1.

На 4 день снова отбирают образцы крови (примерно 200 мкл) таким же образом, что и раньше, выделяют сыворотку (12000 об/мин, 5 мин) и используют для определения. Глюкозу в сыворотке измеряют по способу с гексокиназой (LYQUITECY глюкозный НК-тест; Boehringer Mannheim Yamanouchi). Для измерений используют автоматический анализатор COBAS FARA II (Roche).

Проценты изменения сывороточной глюкозы для каждой группы рассчитывают на основании значений, полученных на 4 день для контрольной группы и для группы, которой вводили тестовое соединение, следующим образом:
Изменение сывороточной глюкозы в процентах (%) = [(сыв.глюк. каждой группы) - (сыв. глюк. контр. группы)] /(сывороточная глюкоза контрольной группы) X 100
Изменения в процентах сывороточной глюкозы откладывают по оси ординат, а дозу (мг/кг/день) тестируемого соединения откладывают по оси абсцисс (log), и дозы, соответствующие 50% изменения, считывают и принимают за ED50 для каждого тестируемого соединения.

Полученные результаты приведены в табл. 2.

Как видно из табл. 2, соединения настоящего изобретения существенно снижают сывороточную глюкозу у мышей с диабетом.

Соединения и их соли настоящего изобретения обладают высокой эффективностью и менее токсичным гипогликемическим действием по сравнению с известными соединениями и другими терапевтическими агентами для больных диабетом, и очень полезны в качестве терапевтических агентов для лечения диабета и гиперлипидемии. Кроме того, фармацевтические композиции настоящего изобретения, как ожидается, можно использовать для предотвращения осложнений, связанных с диабетом, особенно для предотвращения артериосклероза.

Рассматриваемая заявка основана на заявке N 217548/1996, поданной в Японии, содержание которой включено сюда для ссылки.

Определение токсичности соединений согласно изобретению путем орального повторного введения женским особям крыс соединения, полученного в примере 1
Соединение по примеру 1 вводили орально и повторно в дозах 1 мг/кг и 10 мг/кг женским особям крыс в возрасте 6 и 13 недель (15 крыс в группе) в течение 4 недель. Получали нижеследующие результаты.

1. Группы, которым вводили 1 мг/кг и 10 мг/кг соединения, показывали, снижение количества тромбоцитов, снижение веса яичников, атрофию желтого тела, снижение желтого тела, увеличение числа коричневых жировых клеток и снижение числа жировых клеток в костном мозге.

2. Группа, которой вводили соединение в дозе 10 мг/кг, показала увеличение веса тела, значительно большее поглощение рациона, склонность к анемии, уменьшение концентрации калия в плазме, увеличение веса или склонность к увеличению веса сердца и печени, фибролиз левого желудочка, увеличение положительных гранул при сборе эпителия, стимулирование экстрамедулярного гематопоэза в селезенке, сдвиг в сторону ацидофидоза (ацидофиликация) печеночных цитоплазматических гранул, снижение печеночных жировых пузырьков и гипертропию фоллекулярного эпителия щитовидной железы.

3. Изменения, указанные выше, находят в любых тестах на токсичность основных лекарственных средств, позволяющих поддерживать должный уровень инсулина и являются неспецифичными по отношению к соединению примера 1.

Несмотря на то, что введение 1 мг/кг и 10 мг/кг испытываемого соединения давали вышеупомянутые изменения, вызванные фармакологическим действием (потенцирование действия инсулина), поскольку ни одно из указанных изменений, обнаруженных у крыс, не является новым, было найдено, что химическая структура соединения не индуцирует токсичность даже у крыс, которым ввели соединение в дозе 10 мг/кг.

Реферат

Изобретение относится к новым производным пропионовой кислоты формулы I, где R представляет группу формулы II или III; R' представляет фенил или бензотиенил; R⁵ представляет низший алкил; R⁴ представляет водород; R⁶ представляет водород или вместе с R⁹ образует двойную связь; R⁷ представляет карбокси, ацил, алкоксикарбонил, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный карбомаил, арилоксикарбонил, аралкилоксикарбонил или группу формулы -Y-R⁸, где Y представляет -NH- или кислород, R⁸ представляет ацил или алкоксикарбонил; R⁹ представляет водород, необязательно замещенный низший алкил или низший алкоксикарбонил; R¹⁰ представляет гидрокси, необязательно замещенная низшим алкилом аминогруппа, низший алкокси, низший алкил, фенокси или аралкилокси; при условии, что если R⁷ представляет алкоксикарбонил, a R⁹ представляет водород, R¹⁰ не является низшим алкокси, или их фармацевтически приемлемые соли. Фармацевтическая композиция, обладающая гипогликемической активностью, содержащая соединение формулы I и фармацевтически приемлемый носитель или другие добавки. Производные пропионовой кислоты могут быть использованы в качестве терапевтических агентов для лечения диабета. Технический результат - создание новых соединений, используемые для лечения сахарного диабета. 2 с. и 5 з.п.ф-лы, 2 табл.

Формула