Пролекарства пиридонамидов, применяемые в качестве модуляторов натриевых каналов - RU2019117783A
Код документа: RU2019117783A
Формула
1. Способ получения соединения формулы I:
I
в которой, независимо для каждого случая:
R2 и R3 независимо представляют собой водород, галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена;
R5 представляет собой водород, галоген, OH или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-;
R7 представляет собой водород, галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-; и
X представляет собой –PO(OH)2, –PO(OH)O-M+, –PO(O-)2•2M+ или –PO(O-)2•D2+; M+ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион; и D2+ представляет собой фармацевтически приемлемый двухвалентный катион;
при условии, что R2, R3, R5 и R7 не являются одновременно водородом;
включающий:
превращение соединения формулы B:
в соединение формулы I, в которой X представляет собой P(O)(OH)2; и
необязательно, обработку соединения формулы I, в которой X представляет собой P(O)(OH)2, M+OH- или D2+(OH-)2 с получением соединения формулы I, в которой X представляет собой P(O)(OH)(O-)·M+, P(O)(O-)2·2M+ или P(O)(O-)2·D2+.
2. Способ по п.1, дополнительно включающий обработку соединения формулы A:
хлорметилхлорформиатом с получением соединения формулы B.
3. Способ по п.1 или 2, где указанное превращение соединения формулы B в соединение формулы I, в которой X представляет собой P(O)(OH)2, включает обработку соединения формулы B K(PG1)2PO4 c получением соединения формулы C:
удаление защитных групп в соединении формулы C с получением соединения формулы I, в которой X представляет собой P(O)(OH)2.
4. Способ по п.3, где PG1 представляет собой трет-бутил.
5. Способ по п.1, где:
R2 представляет собой H;
R3 представляет собой CF3;
R5 представляет собой CH3;
R7 представляет собой F; и
X представляет собой -PO(OH)2.
6. Способ по любому из пп.2-4, где:
R2 представляет собой H;
R3 представляет собой CF3;
R5 представляет собой CH3; и
R7 представляет собой F.
7. Способ по п.6, где X представляет собой -PO(OH)2.
8. Способ по п.1, где:
R2 представляет собой H;
R3 представляет собой CF2CF3;
R5 представляет собой OCH3;
R7 представляет собой F; и
X представляет собой -PO(OH)2.
9. Способ по любому из пп.2-4, где:
R2 представляет собой H;
R3 представляет собой CF2CF3;
R5 представляет собой OCH3; и
R7 представляет собой F.
10. Способ по п.9, где X представляет собой -PO(OH)2.
11. Способ по п.1, где:
R2 представляет собой H;
R3 представляет собой Cl;
R5 представляет собой CH3;
R7 представляет собой F; и
X представляет собой -PO(OH)2.
12. Способ по любому из пп.2-4, где:
R2 представляет собой H;
R3 представляет собой Cl;
R5 представляет собой CH3; и
R7 представляет собой F.
13. Способ по п.12, где X представляет собой -PO(OH)2.
14. Способ по п.1, где:
R2 представляет собой CF3;
R3 представляет собой H;
R5 представляет собой CH3;
R7 представляет собой F; и
X представляет собой -PO(OH)2.
15. Способ по любому из пп.2-4, где:
R2 представляет собой CF3;
R3 представляет собой H;
R5 представляет собой CH3; и
R7 представляет собой F.
16. Способ по п.15, где X представляет собой -PO(OH)2.
17. Способ по п.1, где:
R2 представляет собой CF3;
R3 представляет собой H;
R5 представляет собой H;
R7 представляет собой F; и
X представляет собой -PO(OH)2.
18. Способ по любому из пп.2-4, где:
R2 представляет собой CF3;
R3 представляет собой H;
R5 представляет собой H; и
R7 представляет собой F.
19. Способ по п.18, где X представляет собой -PO(OH)2.
20. Способ по п.1, где:
R2 представляет собой Cl;
R3 представляет собой Cl;
R5 представляет собой OCH3;
R7 представляет собой F; и
X представляет собой -PO(OH)2.
21. Способ по любому из пп.2-4, где:
R2 представляет собой Cl;
R3 представляет собой Cl;
R5 представляет собой OCH3; и
R7 представляет собой F.
22. Способ по п.21, где X представляет собой -PO(OH)2.
23. Соединение формулы B:
в которой, независимо для каждого случая:
R2 и R3 независимо представляют собой водород, галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена;
R5 представляет собой водород, галоген, OH или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-; и
R7 представляет собой водород, галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-.
24. Соединение по п.23, где соединение выбирают из группы, состоящей из:
N-[1-(хлорметил)-2-оксо-4-пиридил]-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамида;
N-(1-(хлорметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(перфторэтил)бензамида;
N-(1-(хлорметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-фторфенокси)-5-(трифторметил)бензамида;
4-хлор-N-(1-(хлорметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензамида;
N-(1-(хлорметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензамида; и
4,5-дихлор-N-(1-(хлорметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензамида.
25. Соединение по п.23, где соединение представляет собой:
N-[1-(хлорметил)-2-оксо-4-пиридил]-2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензамид.
26. Соединение по п.23, где соединение представляет собой:
N-(1-(хлорметил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-ил)-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(перфторэтил)бензамид.
27. Соединение формулы C:
в которой, независимо для каждого случая:
R2 и R3 независимо представляют собой водород, галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена;
R5 представляет собой водород, галоген, OH или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-;
R7 представляет собой водород, галоген или C1-C6-алкил, где указанный C1-C6-алкил замещен 0-6 атомами галогена, и где до двух несмежных звеньев СН2 указанного C1-C6-алкила могут быть заменены на -О-; и
PG1 представляет собой защитную группу.
28. Соединение по п.27, где соединение выбирают из группы, состоящей из:
ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфата;
ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфата;
ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фторфенокси)-5-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфата;
ди-трет-бутил[4-[[4-хлор-2-(4-фтор-2-метилфенокси)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфата;
ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-5-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфата; и
ди-трет-бутил[4-[[4,5-дихлор-2-(4-фтор-2-метоксифенокси)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфата.
29. Соединение по п.27, где соединение представляет собой:
ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фтор-2-метилфенокси)-4-(трифторметил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфат.
30. Соединение по п.27, где соединение представляет собой:
ди-трет-бутил[4-[[2-(4-фтор-2-метоксифенокси)-4-(1,1,2,2,2-пентафторэтил)бензоил]амино]-2-оксо-1-пиридил]метилфосфат.
