Арилгидразиды, содержащие 2-пиридоновый фрагмент, в качестве селективных антибактериальных агентов - RU2017101154A

Код документа: RU2017101154A

Формула

1. Соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где

А представляет собой радикал, выбранный из A₁, А₂, A₃ и А₄;

A₁ представляет собой

;

А₂ представляет собой

;

А₃ представляет собой

;

А₄ представляет собой

;

R₁ и R₂ независимо выбраны из водорода, C_1-4 алкила, галоген-С_1-4 алкила, гидрокси-С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси-С_1-4 алкила;

R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ независимо выбраны из водорода, -ОН, галогена, C_1-6 алкила, С_3-6 циклоалкила, -NR₁₂R₁₃, -N(R₁₂)COR₁₃, -N(R₁₂)SO₂R₁₃, галоген-С_1-6 алкила, гидрокси-С_1-6 алкила, С_1-4 алкокси, С_1-4 алкокси-С_1-6 алкила, -COOR₁₂, -CN, -CONR₁₂R₁₃, -SO₂-C_1-4 алкила, -SO₂-O-C_1-4 алкила и -SO₂-NR₁₂R₁₃;

R₈ выбран из С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, галоген-С_1-6 алкила, гидрокси-С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкила, С_3-6 циклоалкил-С_1-4 алкила, Ph-C_1-4 алкила и -С_1-4 алкил-CONR₁₂R₁₃;

R₉, R₁₀ и R₁₁ независимо выбраны из водорода, C_1-6 алкила, С_3-6 циклоалкил-С_0-4 алкила, -NR₁₂R₁₃, -N(R₁₂)COR₁₃, -N(R₁₂)SO₂R₁₃, галоген-С_1-6 алкила, гидрокси-С_1-6 алкила, С_1-4 алкокси, С_1-4 алкокси-С_1-6 алкила, -COOR₁₂, -CN, -CONR₁₂R₁₃, -SO₂-C_1-4 алкила, -SO₂-O-C_1-4 алкила и -SO₂-NR₁₂R₁₃; и

каждый R₁₂ и R₁₃ независимо выбран из водорода и С_1-4 алкила;

при условии, что исключены следующие продукты:

N'-фенилгидразид 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты,

N'-(2-(трифторметил)фенил)гидразид 1-бензил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты,

N'-фенилгидразид 1-бензил-4,6-диметил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты,

N'-(2,4,6-трихлорфенил)гидразид 1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоновой кислоты,

N'-(3-(трифторметил)фенил)гидразид 1-((3-метилфенил)метил)-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты и

N'-фенил-N'-метилгидразид 1-((2-хлорфенил)метил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты.

2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R₈ выбран из C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, галоген-С_1-6 алкила, гидрокси-С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкила, С_3-6 циклоалкил-С_1-4 алкила и Ph-C_1-4 алкила.

3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что А представляет собой А₁.

4. Соединение по любому из пп. 1-3, отличающееся тем, что R₁ и R₂ независимо выбраны из водорода и С_1-4 алкила.

5. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что R₁ и R₂ представляют собой водород.

6. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что один из R₁ и R₂ представляет собой водород, и другой представляет собой С_1-4 алкил.

7. Соединение по п. 4, отличающееся тем, что R₁ и R₂ представляют собой С_1-4 алкил.

8. Соединение по любому из пп. 1-7, отличающееся тем, что R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ независимо выбраны из водорода, галогена, -ОН, C_1-6 алкила и С_1-4 алкокси.

9. Соединение по п. 8, отличающееся тем, что R₅ выбран из галогена, -ОН, C_1-6 алкила и С_1-4 алкокси, и R₃, R₄, R₆ и R₇ независимо выбраны из водорода и галогена.

10. Соединение по п. 8 или 9, отличающееся тем, что R₅ выбран из галогена, -ОН, C_1-6 алкила и С_1-4 алкокси, и R₃, R₄, R₆ и R₇ представляют собой водород.

11. Соединение по любому из пп. 1-10, отличающееся тем, что R₈ выбран из С_1-4 алкила, С_2-4 алкинила, галоген-С_1-4 алкила, С_3-6 циклоалкил-С_1-4 алкила и Ph-С_1-4 алкила.

12. Соединение по любому из пп. 1-11, отличающееся тем, что R₈ выбран из С_1-4 алкила, С_2-4 алкинила, галоген-С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкила, С_3-6 циклоалкил-С_1-4 алкила, Ph-С_1-4 алкила и -С_1-4 алкил-CONR₁₂R₁₃.

13. Соединение по п. 12, отличающееся тем, что R₈ выбран из С_1-4 алкила, С_2-4 алкинила, галоген-С_1-4 алкила, С_3-6 циклоалкил-С_1-4 алкила и Ph-С_1-4 алкила.

14. Соединение по любому из пп. 1-13, отличающееся тем, что R₉, R₁₀ и R₁₁ независимо выбраны из водорода, С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси.

15. Соединение по п. 14, отличающееся тем, что R₉, R₁₀ и R₁₁ независимо выбраны из водорода и С_1-4 алкокси.

16. Соединение по п. 14, отличающееся тем, что R₉, R₁₀ и R₁₁ представляют собой водород.

17. Соединение по п. 1, выбранное из группы, состоящей из:

- N'-(4-фторфенил)гидразида 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты;

- N'-(4-фторфенил)гидразида 1-этил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты;

- N'-(4-фторфенил)гидразида 1-(2-метоксиэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты;

- N'-(4-фторфенил)гидразида 1-дифторметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты;

- N'-(4-фторфенил)гидразида 1-бензил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты;

- N'-(4-фторфенил)гидразида 1-циклопропилметил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты;

- N'-(4-фторфенил)гидразида 4-метокси-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты;

- N'-(4-фторфенил)гидразида 1-(проп-2-ин-1-ил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты;

- N'-(4-фторфенил)гидразида 5-этил-1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты;

- N'-(4-фторфенил)гидразида 6-оксо-1-(2,2,2-трифторэтил)-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты;

- N'-(4-метоксифенил)гидразида 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты;

- N'-(4-хлорфенил)гидразида 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты;

- N'-(4-метилфенил)гидразида 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты;

- N'-(2,4-дифторфенил)гидразида 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты;

- N'-(2,6-дифторфенил)гидразида 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты;

- N'-(4-фторфенил)-N,N'-диметилгидразида 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты;

- N'-(4-фторфенил)-N'-метилгидразида 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты;

- N'-(4-фторфенил)-N-метилгидразида 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты;

- N'-(4-фторфенил)гидразида 1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты;

- N'-(4-фторфенил)гидразида 1-(2-амино-2-оксоэтил)-6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-карбоновой кислоты;

- N'-(4-фторфенил)гидразида 1-этил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;

- N'-(4-фторфенил)гидразида 1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;

- N'-(4-фторфенил)гидразида 1-метил-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-карбоновой кислоты; и

- N'-(4-фторфенил)гидразида 1-метил-6-оксо-1,6-дигидропиридин-3-карбоновой кислоты;

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.

18. Соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват,

где

А представляет собой радикал, выбранный из A₁, А₂, А₃ и А₄;

A₁ представляет собой

;

А₂ представляет собой

;

А₃ представляет собой

;

А₄ представляет собой

;

R₁ и R₂ независимо выбраны из водорода, С_1-4 алкила, галоген-С_1-4 алкила, гидрокси-С_1-4 алкила и С_1-4 алкокси-С_1-4 алкила;

R₈ выбран из С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, галоген-С_1-6 алкила, гидрокси-С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкила, С_3-6 циклоалкил-С_1-4 алкила, Ph-С_1-4 алкила и -С_1-4 алкил-CONR₁₂R₁₃;

каждый R₁₂ и R₁₃ независимо выбран из водорода и С_1-4 алкила;

для применения в качестве лекарственного средства.

19. Соединение для применения по п. 18, отличающееся тем, что A, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ такие, как определено в любом из пп. 2-16, или тем, что указанное соединение формулы (I) такое, как определено в п. 17.

20. Соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемая соль или сольват;

где

А представляет собой радикал, выбранный из A₁, А₂, A₃ и А₄;

A₁ представляет собой

;

А₂ представляет собой

;

А₃ представляет собой

;

А₄ представляет собой

;

R₈ выбран из С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, галоген-С_1-6 алкила, гидрокси-С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкила, С_3-6 циклоалкил-С_1-4 алкила, Ph-С_1-4 алкила и -С_1-4 алкил-CONR₁₂R₁₃;

каждый R₁₂ и R₁₃ независимо выбран из водорода и С_1-4 алкила;

для применения в качестве антибактериального агента, предпочтительно для лечения или предотвращения инфекций A. baumannii.

21. Соединение для применения по п. 20, отличающееся тем, что A, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ такие, как определено в любом из пп. 2-16, или тем, что указанное соединение формулы (I) такое, как определено в п. 17.

22. Применение соединения формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата,

где

А представляет собой радикал, выбранный из A₁, А₂, A₃ и А₄;

A₁ представляет собой

;

А₂ представляет собой

;

А₃ представляет собой

;

А₄ представляет собой

;

R₈ выбран из C_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, галоген-С_1-6 алкила, гидрокси-С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкила, С_3-6 циклоалкил-С_1-4 алкила, Ph-С_1-4 алкила и -С_1-4 алкил-CONR₁₂R₁₃;

каждый R₁₂ и R₁₃ независимо выбран из водорода и С_1-4 алкила;

для получения лекарственного средства.

23. Применение соединения по п. 22, отличающееся тем, что A, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ такие как определено в любом из пп. 2-16, или тем, что указанное соединение формулы (I) такое, как определено в п. 17.

24. Применение соединения формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата,

где

А представляет собой радикал, выбранный из A₁, А₂, A₃ и А₄;

A₁ представляет собой

;

А₂ представляет собой

;

А₃ представляет собой

;

А₄ представляет собой

;

R₃, R₄, R₅, R₆ и R₇ независимо выбраны из водорода, -ОН, галогена, C_1-6 алкила, С_3-6 циклоалкила, -NR₁₂R₁₃, -N(R₁₂)COR₁₃, -N(R₁₂)SO₂R₁₃, галоген-С_1-6 алкила, гидрокси-C_1-6 алкила, C_1-4 алкокси, С_1-4 алкокси-С_1-6 алкила, -COOR₁₂, -CN, -CONR₁₂R₁₃, -SO₂-С_1-4 алкила, -SO₂-O-C_1-4 алкила и -SO₂-NR₁₂R₁₃;

R₈ выбран из С_1-6 алкила, С_2-6 алкенила, С_2-6 алкинила, галоген-С_1-6 алкила, гидрокси-С_1-4 алкила, С_1-4 алкокси, С_1-4 алкокси-С_1-4 алкила, С_3-6 циклоалкил-С_1-4 алкила, Ph-С_1-4 алкила и -С_1-4 алкил-CONR₁₂R₁₃;

каждый R₁₂ и R₁₃ независимо выбран из водорода и С_1-4 алкила;

для получения антибактериального агента предпочтительно для лечения или предотвращения инфекций A. baumannii.

25. Применение соединения по п. 22, отличающееся тем, что A, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ такие, как определено в любом из пп. 2-16, или тем, что указанное соединение формулы (I) такое, как определено в п. 17.

26. Способ лечения или предотвращения бактериальных инфекций у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение эффективного количества соединения формулы (I):

или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата,

где

А представляет собой радикал, выбранный из A₁, А₂, A₃ и А₄;

A₁ представляет собой

;

А₂ представляет собой

;

А₃ представляет собой

;

А₄ представляет собой

;

каждый R₁₂ и R₁₃ независимо выбран из водорода и С_1-4 алкила;

предпочтительно для лечения или предотвращения инфекций A. baumannii.

27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что A, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ такие, как определено в любом из пп. 2-16, или что указанное соединение формулы (I) такое, как определено в п. 17.

28. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение формулы (I):

или его фармацевтически приемлемую соль или сольват,

где

А представляет собой радикал, выбранный из A₁, А₂, A₃ и А₄;

A₁ представляет собой

;

А₂ представляет собой

;

А₃ представляет собой

;

А₄ представляет собой

;

R₉, R₁₀ и R₁₁ независимо выбраны из водорода, C_1-6 алкила, С_3-6 циклоалкил-С_0-4 алкила, -NR₁₂R₁₃, -N(R₁₂)COR₁₃, -N(R₁₂)SO₂R₁₃, галоген-С_1-6 алкила, гидрокси-С_1-6 алкила, С_1-4 алкокси, С_1-4 алкокси-С_1-6 алкила, -COOR₁₂, -CN, -CONR₁₂R₁₃, -SO₂-С_1-4 алкила, -SO₂-O-C_1-4 алкила и -SO₂-NR₁₂R₁₃; и

каждый R₁₂ и R₁₃ независимо выбран из водорода и С_1-4 алкила;

и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество и/или носитель.

29. Фармацевтическая композиция по п. 28, отличающаяся тем, что A, R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂ и R₁₃ такие, как определено в любом из пп. 2-16, или что указанное соединение формулы (I) такое, как определено в п. 17.

30. Способ получения соединения по любому из пп. 1-16, включающий взаимодействие соединения формулы (II)