Аналоги простагландина в качестве антагонистов ep4 рецепторов - RU2005132930A
Код документа: RU2005132930A
Реферат
1. Соединение, имеющее структурную формулу I
или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, диастереомер, пролекарство или смесь,
где U представляет собой H, C1-3 алкил или отсутствует, когда W представляет собой =O;
W представляет собой OH или =O, при условии, что U отсутствует, когда W представляет собой =O;
Z представляет собой (CH2)n, или CH=CH;
R1 представляет собой (CH2)pгидрокси, ((CH2)pCO2R10, или (CH2)nгетероциклил, указанный гетероциклил является незамещенным или замещенным 1-3 группами Ra и необязательно содержит кислотную гидроксильную группу;
R2 независимо представляет собой C1-10 алкил, (CH2)mC6-10 арил, (CH2)mC5-10гетероциклил, (CH2)mC3-10гетероциклоалкил, (CH2)mC3-8 циклоалкил, указанный алкил, циклоалкил, гетероциклоалкил, арил или гетероциклил, незамещенный или замещенный 1-3 группами Ra;
R3 и R4 независимо представляют собой водород, галоген или C1-6 алкил;
R6 представляет собой водород или C1-4 алкил;
R10 представляет собой водород, C1-10 алкил, C3-10 циклоалкил, (CH2)pC6-10 арил, (CH2)pC5-10 гетероциклил;
Ra представляет собой C1-6 алкокси, C1-6 алкил, CF3 , нитро, амино, циано, C1-6 алкиламино, галоген, или Ra, кроме того, представляет собой, для арилов и гетероциклила, SC1-6 алкил, SC6-10 арил, SC5-10гетероциклил, OC6-10арил OC5-10гетероциклил, CO2R6, CH2OC1-6 алкил, CH2SC1-6 алкил, CH2O арил, CH2S арил;
--- представляет собой двойную или одинарную связь;
p равно 0-3;
n равно 0-4; и
m равно 0-8.
2. Соединение по п. 1, в котором R1 представляет собой (CH2)pCO2R10, R3 и R4 представляют собой галоген, и R2 представляет собой (CH2)mC6-10 арил, указанный арил является незамещенным или замещенным 1-3 группами Ra.
3. Соединение, которое представляет собой:
7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-дифтор-3-гидрокси-4-фенилбут-1-енил]-6-оксопиперидин-1-ил}гептановую кислоту;
изопропил 7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4, 4-дифтор-3-гидрокси-4-фенилбут-1-енил]-6-оксопиперидин-1-ил}гептаноат;
изопропил (5Z)-7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-дифтор-3-гидрокси-4-фенилбут-1-ен-1-ил]-6-оксопиперидин-1-ил}гепт-5-еноат;
(5Z)-7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-дифтор-3-гидрокси-4-фенилбут-1-ен-1-ил]-6-оксопиперидин-1-ил}гепт-5-еновую кислоту;
7-{[(2R)-2-(3R)-3-гидрокси-4-фенилбутил]-6-оксопиперидин-1-ил}гептановую кислоту;
изопропил 7-{(2R)-2-[(1E)-4,4-дифтор-3-оксо-4-фенилбут-1-енил]-6-оксопиперидин-1-ил}гептаноат;
6-[(3R)-3-гидрокси-4-фенилбутил]-1-[6-(1H-тетразол-5-ил)-гексил]-пиперидин-2-он;
(6S)-6-[(1E,3R)-4, 4-дифтор-3-гидрокси-4-фенилбут-1-енил]-1-[6-(2H-тетразол-5-ил)гексил]пиперазин-2-он;
(6R)-6-[(1E,3R)-4, 4-дифтор-3-гидрокси-4-фенилбут-1-енил]-1-[6-(2H-тетразол-5-ил)гексил]пиперидин-2-он;
7-{(2R)-2-[(3R)-4-(3-бромфенил)-4,4-дифтор-3-гидроксибутил]-6-оксопиперидин-1-ил}гептановую кислоту;
или их фармацевтически приемлемую соль, энантиомер, диастереомер, пролекарство или смесь.
4. Способ лечения глазной гипертензии или глаукомы, включающий в себя введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п. 1.
5. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и соединение формулы I, по п. 1, 2 или 3, где указанную композицию вводят в препарате для местного введения, в виде раствора или суспензии.
6. Композиция по п. 5, в которой один или несколько активных ингредиентов, принадлежащих к группе, состоящей из β-адренергического блокирующего агента, пара-симпатомиметического агента, симпатомиметического агента, ингибитора угольной ангидразы, блокатора Maxi-K каналов и простагландина, гипотензивного липида, нейропротектора и агониста рецепторов 5-HT2, добавляется к препарату для местного введения.
7. Композиция по п. 6, в которой β-адренергический блокирующий агент представляет собой тимолол, бетаксолол, левобетаксолол, картеолол или левобунолол; пара-симпатомиметический агент представляет собой пилокаприн; симпатомиметический агент представляет собой эпинефрин, бримонидин, иопидин, клонидин или пара-аминоклонидин, ингибитор угольной ангидразы представляет собой дорзоламид, ацетазоламид, метазоламид или бринзоламид; COSOPT®, Maxi-K представляет собой Penitrem A, паспалицин, харибдотоксин, ибериотоксин, Paxicillan, Aflitram, Verroculogen, 1-(1-изобутил-6-метокси-1H-индазол-3-ил)-2-метилпропан-1-он; 1-[1-(2,2-диметилпропил)-6-метокси-1H-индазол-3-ил]-2-метилпропан-1-он; 1-[1-(циклогексилметил)-6-метокси-1H-индазол-3-ил]-2-метилпропан-1-он; 1-(1-гексил-6-метокси-1H-индазол-3-ил)-2-метилпропан-1-он; 1-[1-(2-этилгексил)-6-метокси-1H-индазол-3-ил]-2-метилпропан-1-он; 1-(3-изобутирил-6-метокси-1H-индазол-1-ил)бутан-2-он; 1-(3-изобутирил-6-метокси-1H-индазол-1-ил)-3,3-диметилбутан-2-он; 1-(3-циклопентилкарбонил)-6-метокси-1H-индазол-1-ил)-3,3-диметилбутан-2-он; 1-(3, 3-диметил-2-оксобутил)-6-метокси-1H-индазол-3-карбоновую кислоту; и 1-[3-(3-гидроксипропаноил)-6-метокси-1H-индазол-1-ил]-3,3-диметилбутан-2-он, простагландин представляет собой латанопрост, травапрост, унопростон, рескулу или S1033, гипотензивный липид представляет собой лумиган, нейропротектор представляет собой элипродил, R-элипродил или мемантин; и агонист 5-HT2 рецепторов представляет собой 1-(2-аминопропил)-3-метил-1H-имидазол-6-ол фумарат или 2-(3-хлор-6-метокси-индазол-1-ил)-1-метилэтиламин.
8. Способ лечения отека желтого пятна или дегенерации желтого пятна, лечения сухого кератита, увеличения скорости крови в сетчатке и в головке зрительного нерва, увеличения давления кислорода в сетчатке и в зрительном нерве или оказания нейропротекторного действия, включающий в себя введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтически эффективного количества соединения из соединений по п. 1.
9. Способ по п. 4, в котором соединение формулы I наносится в качестве препарата для местного введения, и активный ингредиент, принадлежащий к группе, состоящей из β-адренергического блокирующего агента, пара-симпатомиметического агента, симпатомиметического агента, ингибитора угольной ангидразы, COSOPT®, блокатора Maxi-K каналов и простагландина, гипотензивного липида, нейропротектора и агониста 5-HT2 рецепторов, добавляется к препарату.
10. Способ по п. 9, в котором препарат для местного введения необязательно содержит ксантановую смолу или геллановую смолу.
11. Применение соединения формулы I по п. 1, 2 или 3 или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомера, диастереомера, пролекарства или смеси при производстве медикамента для лечения глазной гипертензии или глаукомы.
12. Соединение формулы I по п. 1, 2 или 3 или его фармацевтически приемлемая соль, энантиомер, диастереомер, пролекарство или смесь для применения в лекарственной терапии.
13. Применение соединения формулы I по п. 1, 2 или 3 или его фармацевтически приемлемой соли, энантиомера, диастереомера, пролекарства или смеси при производстве медикамента для лечения отека желтого пятна или дегенерации желтого пятна, сухого кератита, увеличения скорости крови в сетчатке и в головке зрительного нерва, увеличения давления кислорода в сетчатке и в зрительном нерве или оказания нейропротекторного действия.
