Способ получения производных фенилпиперидина или их солей - SU423295A3

Описание

1

Изобретение относится к способу получения новых производных фенилпиперндина, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

Основанный на известной реакции алкилИрования аминов предлагаемый способ получения . производных фенилпиперидина общей формулы

обрабатывают веществом общей формулы

/У.

,к/ СН7-С.

-R,

где RI и R2 имеют выщеуказанные значения, в среде инертного: растворителя, такого, как низщий алканол, например метанол, ароматический углеводород, например бензол, или хлорированный углеводород, например хлороформ .

Температура реакции О-100°С. Целевой продукт выделяют в виде основания или нереведением в соль известными приемами.

Пример 1. 3-(4-бензоил-4-оксн - 3 - фенилпиперидино ) - 2 - пропанол.

Раствор 13,0 г 4-бензоил-4-окси-3-фен«лпиперидина и 8,05 г окиси пропилена в ПО мл этанола выдерживают 21 час в холодильнике (О-5°С), упаривают в вакууме досуха, дважды кристаллизуют из этанола и получают целевой продукт, т. пл. 134,5-135,5°С.

Для синтеза исходного вещества на 10,1 г магния наливают 20 мл абсолютного тетрагидрофурана , добавляют несколько кристалликов йода и 0,5 мл этиленбромида, прикапывают раствор 65 г промбензола в 80 мл абсолютного тетрагидрофурана, не допуская прекращения реакции, и кипятят 2 час с обратным холодильником. При 5°С .в течение 15-20 мин добавляют раствор 30 г этилового эфира 1,2,3,6-тетрагидро-1 -метилизоникотиновой кислоты в 50 мл абсолютного тетрагидрофурана; нагревают 30 мин до кипения, охлаждают до 10°С и при хорошем перемещивании выливают в раствор 60 г хлорида аммония в 400 мл ледяной воды. Полученную водную суспензию экстрагируют несколько раз метиленхлоридом, обрабатывают водную фазу 2 н. соляной кислотой, подщелачивают концентрированным раствором едкого натра при охлаждении, экстрагируют метиленхлоридом , сущат экстракты над карбонатом калия и выпаривают в вакууме.

Перегоняют остаток в высоком вакууме, отделяя этиловый эфир 1-метил-З-фенилизоникотиновой кислоты при 100-110°С/0,05мм и 4-бензоил-1-мет1Ил-3-фенил;пиперидин при 165-180°С/0,05 мм. К свободному основанию прибавляют бромистый водород и получают гидробромид 4-бензоил-1-метил-3-фенилпиперидина , т. пл. 243-244°С (разл).

К раствору 165,7 г гидробромида 4-бензоил1-метил-З-фнилпиперидина в 1700 мл ледяной уксусной кислоты три 100°С в течение 5 час прибавляют 147 г брома, перемещивают 1 час при 100°С, выдерживают в течение ночи ори комнатной температуре, выпаривают в вакууме при 60°С, прибавляют к остатку ацетон и выдерживают в холодильнике, получая чистый гидробромид 4-бензоил-4-бром-1-метил-3фенилпиперидина , т. пл. 163-164°С (слабое разложение).

К раствору 23,3 г натрия в 700 мл метанола прибавляют порциями 148,4 г гидробромида 4-бензоил-4-бром-1-метил - 3 - фенилпиперидина при охлаждении льдом, перемешивают 22 час при комнатной температуре, подкисляют концентрированной соляной кислотой до кислой реакции по конго, перемещивают 15 мин н удаляют метанол в вакууме при 60°С.

10 К остатку добавляют 20%-ный раствор карбоната калия, экстрагируют несколько раз хлороформом, сушат экстракты над сульфатом магния, фильтруют, упаривают в вакууме до начала кристаллизации, выдерживают в

5 течение ночи в холодильнике и получают чистый 4-бензоил-4-окси-1-метил - 3 - фенилпиперидин , т. пл. 167-169°С.

197,4 г 4-бензоил-4-окси-1-метил - 3 - фенилпиперидина растворяют при 90°С в

0 2000 мл уксусного ангидрида, медленно нагревают до 160°С, охлаждают до - 100°С и перегоняют в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, для удаления избытка уксусного ангидрида. Вязкий остаток растворяют в хлороформе, экстрагируют холодным разбавленным раствором едкого натра, сушат органический слой над сульфатом магния, упаривают в вакууме и перекристаллизовывают остаток «3 мл этанола. Получают

0 чистый 4-ацетокси-4-бензоил-1-метил - 3 - фенилпиюеридин , т. пл. 158-159°С.

К раствору 206,7 г 4-ацетокси-4-бензоил-1метил - 3 - фенилпиперидина в 2000 мл абсолютного бензола добавляют 392 мл этилового

5 эфира хлормуравьиной кислоты, при перемешивании нагревают 16 час до кипения, экстрагируют три раза водой, сущат органическую фазу над сульфатом магния и упаривают досуха. После кристаллизации остатка из

0 бензола получают чистый этиловый эфир 4-ацетокси - 4-бензоил - 3 - фенилпиперидинкарбоновой кислоты, т. пл. 125--126°С.

216,1 г этилового эфира 4-ацетокси-4-бензоил-3-фенилпиперидинкарбоновой кислоты

5 суспендируют в смеси 1500 мл концентрированной соляной кислоты и 500 мл воды, при перемешивании нагревают 72 час до кипения, охлаждают, отфильтровывают осадок, перекристаллизовывают его из этанола и получают чистый гидрохлорид 4-бензоил-4-окси-3фенилпиперидина , т. пл. 236-237°С.

Пример 2. 2-(4-Бензоил-4-окси-3-фенилпиперидино ) -этанол. Используя 4-бензоил - 4 - окси-3-фенилпи5 перидин и окись этилена аналогично примеру 1 получают целевой продукт, т. пл. ИЗ- 114,5°С (изопропанол-эфир).

Пример 3. 4- (4-Бензоил-4-окси-3-фенилпиперидино ) -бутанол.

0 Раствор 13,0 г 4-бензоил-4-окси-3-фенилпиперидина и 10,5 г окиси бутИле на-1,2 в 110 мл этанола выдерживают 48 час при комнатной температуре, выпаривают ъ вакууме досуха и кристаллизуют из смеои бензол-петролейный

эфир, т. пл. 129-130°С.

Пример 4. 3-(4-Бензоил-4-окси-3-фенил1Пиперидино )-2-метил-2-пропанол.

Из 4-бензоил-4-окси-3-фенилпиперидина и окиси 2-метилпропилена аналогично .примеру 3 получают целевой продукт, т. пл. гидробромида 130-134°С (этанол).

Предмет изобретения

Способ получения производных фенилпипериднна обпдей формулы

10

где RI и R2 - водород или низший алкил, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы

подвергают взаимодействию

с соединением общей формулы

/0.

Л. СН-г-С Ri

где RI и R2 имеют вышеуказанные значения, в среде инертного растворителя с последующим выделением целевого продукта в виде основания «ли переведением его в соль известными приемами.

Реферат

Формула