Производные 4-(4-{гетероциклилалкокси}фенил0-1-(гетероциклилкарбонил)пиперидина и родственные соединения как антагонисты гистамина н3 для лечения неврологических заболеваний, таких как болезнь альцгеймера - RU2005134006A

Реферат

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль

где R¹ представляет -C_1-6 алкил-O-C_1-6 алкил, -C_3-8 циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, -C_1-6 алкил-арил, -C_1-6 алкил-гетероарил, -C_1-6 алкил-гетероциклил, -арил-X-арил, -арил-X-гетероарил, -арил-X-гетероциклил, -гетероарил-X-арил,

-гетероарил-X-гетероарил, -гетероарил-X-гетероциклил,

-гетероциклил-X-арил, -гетероциклил-X-гетероарил или

-гетероциклил-X-гетероциклил,

где указанные C_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклильные группы в R¹ могут быть необязательно замещены одним или более заместителем (например, 1, 2 или 3), которые могут быть одинаковыми или различными и которые выбраны из группы, включающей галоген, гидрокси, циано, нитро, оксо, галоC_1-6 алкил, полигалоC_1-6 алкил, галоC_1-6 алкокси, полигалоC_1-6 алкокси, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкилтио, C_1-6 алкоксиC_1-6 алкил, C_3-7 циклоалкилC_1-6 алкокси, C_1-6 алканоил, C_1-6 алкоксикарбонил, C_1-6 алкилсульфонил, C_1-6 алкилсульфинил, C_1-6 алкилсульфонилокси, C_1-6 алкилсульфонилC_1-6 алкил, C_1-6 алкилсульфонамидоC_1-6 алкил, C_1-6 алкиламидоC_1-6 алкил, арилсульфонил, арилсульфонилокси, арилокси, арилсульфонамидо, арилкарбоксамидо, ароил или группы NR¹⁵R¹⁶,

-CONR¹⁵R¹⁶, -NR¹⁵COR¹⁶, -NR¹⁵SO₂R¹⁶ или -SO₂NR¹⁵R¹⁶, где R¹⁵и R¹⁶ независимо представляют водород или C_1-6 алкил или вместе образуют гетероциклическое кольцо;

X представляет связь, О, CO, ОСН₂, СН₂О или SO₂;

Z представляет CO, CONR¹⁰ или SO₂;

R¹⁰ представляет водород, C_1-6 алкил, -C_3-8 циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил;

m и n независимо представляют 0, 1 или 2;

R² представляет водород, C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси;

R³ представляет галоген, C_1-6 алкил, гидрокси, C_1-6 алкокси, циано, амино, -COC_1-6 алкил, -SO₂C_1-6 алкил или трифторметил;

R⁴ представляет -(CH₂)_q -NR¹¹R¹² или группу формулы (I)

где q равняется 2, 3 или 4;

-NR¹¹R¹² представляет гетероциклическую группу, необязательно замещенную одной или более (например, 1, 2 или 3) группами R¹⁷;

R¹³ представляет C_1-6 алкил, C_3-8 циклоалкил, -C_1-6 алкилC_1-6 алкокси, -C_1-6 алкил-C_3-8 циклоалкил;

R¹⁴ и R¹⁷ независимо представляют галоген, C_1-6 алкил, галоалкил, OH или C_1-6 алкокси;

f представляет 0 или 1,

g представляет 1 или 2,

k представляет 0, 1 или 2

или их сольват.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет

-арил, необязательно замещенный 1 или 2 галогенами или группами галоC_1-6 алкил, циано или SO₂Me;

-арил-Х-гетероциклил;

-гетероарил, необязательно замещенный 1 или 2 галоC_1-6 алкил или циано группами;

-гетероциклил, необязательно замещенный 1 или 2 оксогруппами; или

-C_1-6 алкил-О-C_1-6 алкил.

3. Соединение по п.2, где R¹ представляет тетрагидропиранил, 4-цианофенил, 2-цианопиридин-3-ил или 2-трифторметилпиридин-3-ил.

4. Соединение по п.3, где R¹ представляет 4-цианофенил.

5. Соединение по любому из пп.1-4, где X и Z, каждый, представляет CO.

6. Соединение по п.1, где

7. Соединение по п.1, где m и n каждый представляет 0.

8. Соединение по п.1, где R⁴ представляет

-(CH₂)_q-NR¹¹R¹², q представляет 3 и -NR¹¹R¹² представляет N-пиперидинил или N-пирролидинил, необязательно замещенный 1 или 2 C_1-6 алкильными группами, или R⁴ представляет группу формулы (i), где f и k каждый представляет 0, g представляет 2 и R¹³ представляет C_1-6 алкил или C_3-8 циклоалкил.

9. Соединение по п.8, где R⁴ представляет группу формулы (I), где f и k каждый представляет 0, g представляет 2 и R¹³ представляет i-пропил.

10. Соединение по п.1, которое представляет собой

4-(4-{[3-(1-Пиперидинил)пропил]окси}фенил)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-илкарбонил)пиперидин;

4-{[4-(4-{[3-(1-Пиперидинил)пропил]окси}фенил)-1-пиперидинил]карбонил}бензонитрил;

4-{[4-(4-{[3-(1-Пиперидинил)пропил]окси}фенил)-1-пиперидинил]карбонил}пиридин;

4-(4-{[3-(1-Пиперидинил)пропил]окси}фенил)-1-{[4-(1-пирролидинилкарбонил)фенил]карбонил}пиперидин;

1-{[4-(Метилсульфонил)фенил]карбонил}-4-(4-{[3-(1-пиперидинил)пропил]окси}фенил)пиперидин;

1-[(4-(Фторфенил)карбонил]-4-(4-{[3-(1-пиперидинил)пропил]окси}фенил)пиперидин;

3-{[4-(4-{[3-(1-Пиперидинил)пропил]окси}фенил)-1-пиперидинил]карбонил}пиридин;

4-{[4-(4-{[3-(1-Пиперидинил)пропил]окси}фенил)-1-пиперидинил]карбонил}морфолин;

1-(1-Пиперидинилкарбонил)-4-(4-{[3-(1-пиперидинил)пропил]окси}фенил)пиперидин;

4-(4-{[3-(1-Пиперидинил)пропил]окси}фенил)-1-(1-пирролидинилкарбонил)пиперидин;

1-(4-Фторфенил)-1-{4-[4-(1-изопропилпиперидин-4-илокси)фенил]пиперидин-1-ил}метанон;

1-(1-Метилэтил)-4-{[4-(1-пирролидинилкарбонил)фенил]карбонил}-4-пиперидинил)фенил]окси}пиперидин;

1-(1-Метилэтил)-4-({4-[1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илкарбонил)-4-пиперидинил]фенил}окси)пиперидин;

1-(1-Метилэтил)-4-{[4-(1-{[4-(метилсульфонил)фенил]карбонил}-4-пиперидинил)фенил]окси}пиперидин;

1-(1-Метилэтил)-4-[(4-{1-[3-(метилокси)пропаноил]-4-пиперидинил}фенил)окси]пиперидин;

4-{[4-(4-{[1-(1-Метилэтил)-4-пиперидинил]окси}фенил)-1-пиперидинил]карбонил}пиридин;

3-{[4-(4-{[1-(1-Метилэтил)-4-пиперидинил]окси}фенил)-1-пиперидинил]карбонил}пиридин;

4-{[4-(4-{[1-(1-Метилэтил)-4-пиперидинил]окси}фенил)-1-пиперидинил]карбонил}морфолин;

1-(1-Азетидинилкарбонил)-4-(4-{[1-(1-метилэтил)-4-пиперидинил]окси}фенил)пиперидин;

1-(1-Метилэтил)-4-({4-[1-(1-пирролидинилкарбонил)-4-пиперидинил]фенил}окси)пиперидин;

1-(1-Метилэтил)-4-({4-[1-(1-пиперидинилкарбонил)-4-пиперидинил]фенил}окси)пиперидин;

4-{[4-(4-{[1-(1-Метилэтил)-4-пиперидинил]окси}фенил)-1-пиперидинил]карбонил}тиоморфолин 1,1-диоксид;

4-[(4-{4-[(1-Циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-1-пиперидинил)карбонил]бензонитрил;

1-Циклобутил-4-[(4-{1-[(4-фторфенил)карбонил]-4-пиперидинил}фенил)окси]пиперидин;

1-Циклобутил-4-{[4-(1-{[(4-(1-пирролидинилкарбонил)фенил]карбонил}-4-пиперидинил)фенил]окси}пиперидин;

1-Циклобутил-4-[(4-{1-[3-(метилоксипропанол)-4-пиперидинил}фенил)окси]пиперидин;

4-[(4-{4-[(1-Циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-1-пиперидинил)карбонил]пиридин;

3-[(4-{4-[(1-Циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-1-пиперидинил)карбонил]пиридин;

4-[(4-{4-[(1-Циклобутил-4-пиперидинил)окси]фенил}-1-пиперидинил)карбонил]морфолин;

1-[(4-Фторфенил)карбонил]-4-(4-{[3-(1-пиперидинил)пропил]окси}фенил)-1,2,3, 6-тетрагидропиридин;

4-{[4-(4-{[3-(1-Пиперидинил)пропил]окси}фенил)-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинил]карбонил}бензонитрил;

4-(4-{[3-(1-Пиперидинил)пропил]окси}фенил)-1-{[4-(1-пирролидинилкарбонил)фенил]карбонил}-1,2,3,6-тетрагидропиридин;

4-(4-{[3-(1-Пиперидинил)пропил]окси}фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илкарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;

1-{[4-(Метилсульфонил)фенил]карбонил}-4-(4-{[3-(1-пиперидинил)пропил]окси}фенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;

4-{[4-(4-{[3-(1-Пиперидинил)пропил]окси}фенил)-3, 6-дигидро-1(2Н)-пиперидинил]карбонил}морфолин;

1-(1-Пиперидинилкарбонил)-4-(4-{[3-(1-пиперидинил)пропил]окси}фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин;

4-(4-{[3-(1-Пиперидинил)пропил]окси}фенил)-1-(1-пирролидинилкарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;

1-[(4-Фторфенил)карбонил]-4-(4-{[1-(1-метилэтил)-4-пиперидинил]окси}фенил)-1,2,3, 6-тетрагидропиридин;

4-{[4-(4-{[1-(1-Метилэтил)-4-пиперидинил]окси}фенил)-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинил]карбонил}бензонитрил;

4-(4-{[1-(1-Метилэтил)-4-пиперидинил]окси}фенил)-1-4-(1-пирролидинилкарбонил)фенил]карбонил}-1,2,3,6-тетрагидропиридин;

4-(4-{[1-(1-Метилэтил)-4-пиперидинил]окси}фенил)-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илкарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;

4-(4-{[1-(1-Метилэтил)-4-пиперидинил]окси}фенил)-1-{[4-(метилсульфонил)фенил]карбонил}-1,2,3,6-тетрагидропиридин;

4-{[4-(4-{[1-(1-Метилэтил)-4-пиперидинил]окси}фенил)-3, 6-дигидро-1(2Н)-пиридинил]карбонил}пиридин;

4-{[4-(4-{[1-(1-Метилэтил)-4-пиперидинил]окси}фенил)-3,6-дигидро-1(2Н)-пиридинил]карбонил}морфолин;

4-(4-{[1-(1-Метилэтил)-4-пиперидинил]окси}фенил)-1-(1-пиперидинилкарбонил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин;

4-(4-{[1-(1-Метилэтил)-4-пиперидинил]окси}фенил)-1-(1-пирролидинилкарбонил)-1,2,3, 6-тетрагидропиридин;

4-({4-[4-({3-[(2R)-2-Метил-1-пирролидинил]пропил}окси)фенил]-1-пиперидинил}карбонил)бензонитрил;

4-[4-({3-[(2R)-2-Метил-1-пирролидинил]пропил}окси)фенил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илкарбонил)пиперидин;

4-[4-({3-[(2R,5R)-2, 5-Диметил-1-пирролидинил]пропил}окси)фенил]-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илкарбонил)пиперидин;

2-{[4-(4-{[1-(1-Метилэтил)-4-пиперидинил]окси}фенил)-1-пиперидинил]карбонил}пиразин;

3-{[4-(4-{[1-(1-Метилэтил)-4-пиперидинил]окси}фенил)-1-пиперидинил]карбонил}бензонитрил;

1-(1-Метиэтил)-4-{[4-(1-{[4-(трифторметил)фенил]карбонил}-4-пиперидинил)фенил]окси}пиперидин;

6-{[4-(4-{[1-(1-Метилэтил)-4-пиперидинил]окси}фенил)-1-пиперидинил]карбонил}хиноксалин;

или их фармацевтически приемлемую соль или сольват.

11. Соединение по п.1, которое представляет собой

5-{[4-(4-{[1-(1-Метилэтил)-4-пиперидинил]окси}фенил)-1-пиперидинил]карбонил}-2-пиридинкарбонитрил; и

5-{[4-(4-{[1-(1-Метилэтил)-4-пиперидинил]окси}фенил)-1-пиперидинил]карбонил}-2-(трифторметил)пиридин;

или их фармацевтически приемлемую соль или сольват.

12. Соединение по п.1, которое представляет собой

4-{[4-(4-{[1-(1-Метилэтил)-4-пиперидинил]окси}фенил)-1-пиперидинил]карбонил}бензонитрил или его фармацевтически примелемую соль или сольват.

13. Фармацевтическая композиция, которая содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.

14. Соединение по любому из пп.1-12 для применения в терапии.

15. Соединение по любому из пп.1-12 для применения при лечении неврологических заболеваний.

16. Применение соединения по любому из пп.1-12 при производстве лекарственного средства для лечения неврологических заболеваний.

17. Способ лечения неврологических заболеваний, который включает введение реципиенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения формулы (I) по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата.

18. Фармацевтическая композиция для применения при лечении неврологических заболеваний, которая содержит соединение формулы (I) по любому из пп.1-12 или его фармацевтически приемлемую соль или сольват и фармацевтически приемлемый носитель.

19. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или сольвата, который включает

(a) получение соединения формулы (I), где Z представляет CO, включающее взаимодействие соединения формулы (II)

или его необязательно активированного или защищенного производного, где

(b) получение соединения формулы (I), где Z представляет SO₂, включающее взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы R¹-SO₂-L², где R¹ имеет значения, указанные в п.1, и L² представляет подходящую уходящую группу, такую как подходящий атом галогена (например хлор); или

(с) получение соединения формулы (I), где Z представляет CONH, включающее взаимодействие формулы (II) с соединением формулы R¹-N=C=O, где R¹ имеет значения, указанные в п.1; или

(d) получение соединения формулы (I), где Z представляет CONR¹⁰, включающее взаимодействие соединения формулы (II) с соединением формулы R¹R¹⁰N-L³, где R¹ и R¹⁰ имеют значения, указанные в п.1, и L³ представляет водород или COCl; или

(e) снятие защитных групп у соединения формулы (I) или преобразование защищенных групп и вслед за этим необязательно

(f) взаимное преобразование в другие соединения формулы (I).