Новые замещенные тетрациклические производные тетрагидрофурана, пирролидина и тетрагидротиофена - RU2007125693A

Реферат

1. Соединение формулЫ (I)

его N-оксидная форма, фармацевтически приемлемая аддитивная соль или стереохимически изомерная форма, где

пунктирная линия означает необязательную связь;

i и j означают целые числа, независимо друг от друга равные нулю, 1, 2, 3 или 4;

A и B каждый независимо друг от друга означают бензо-, нафтогруппу или радикал, выбранный из группы, состоящей из фуро-; тиено-; пирроло-; оксазоло-; тиазоло-; имидазоло-; изоксазоло-; изотиазоло-; оксадиазоло-; триазоло-; пиридино-; пиридазино-; пиримидино-; пиразино-; индоло-; индолизино-; изоиндоло-; бензофуро-; изобензофуро-; бензотиено-; индазоло-; бензимидазоло-; бензтиазоло-; хинолизино-; хинолино-; изохинолино-; фталазино-; хиназолино-; хиноксалино-; хромено- и нафтиридиногруппы;

каждый R⁹ независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; цианогруппы; гидроксигруппы; карбоксила; нитрогруппы; аминогруппы; моно- или ди(алкил)аминогруппы; алкилкарбониламиногруппы; аминосульфонила; моно- или ди(алкил)аминосульфонила; алкила; алкилоксигруппы; алкилкарбонила и алкилоксикарбонила;

X означает CR⁶R⁷, O, S, S(=O), S(=O)₂или NR⁸; где

R⁶ и R⁷ каждый независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидроксигруппы, алкила и алкилоксигруппы; или

R⁶ и R⁷ вместе взятые могут образовывать радикал, выбранный из группы, состоящей из метилена (=CH₂); моно- или ди(циано)метилена; двухвалентного радикала формулы -(CH₂)₂-, -(CH₂)₃-, -(CH₂)₄-, -(CH₂)₅-, -O(CH₂)₂O-, -O(CH₂)₃O-; или вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать карбонил;

R⁸ выбран из группы, состоящей из водорода; алкила; алкилкарбонила; арилкарбонила; арилалкила; арилалкилкарбонила; алкилсульфонила; арилсульфонила и арилалкилсульфонила;

C означает группу формулы (c-1), (c-2), (c-3) или (c-4);

где Y¹ означает S; S(=O); S(=O)₂ или NR¹⁰; где R¹⁰ выбран из группы, состоящей из водорода, цианогруппы, алкила, алкилоксиалкила, формила, алкилкарбонила, алкилоксикарбонила, алкилоксиалкилкарбонила, арилкарбонила, арилалкила, арилалкилкарбонила, алкилсульфонила, арилсульфонила и арилалкилсульфонила;

Y² означает Y¹ или O;

R¹⁰ и R¹¹ могут вместе образовывать двухвалентный радикал (e-1), (e-2) или (e-3);

каждый двухвалентный радикал (e-1), (e-2) и (e-3) необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из оксогруппы, тиоксогруппы, алкила и алкилтиогруппы;

R¹² означает водород или алкил;

R¹³ означает водород или алкил;

R¹⁴ означает водород, гидроксигруппу, оксогруппу или группу формулы (d-1);

R¹¹ означает группу формулы (d-1);

где n равно нолю, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;

R¹ и R² каждый независимо означают водород; алкил; алкилкарбонил; алкилоксиалкил; алкилкарбонилоксиалкил; алкилоксикарбонилалкил; арилалкил; арилкарбонил; алкилоксикарбонил; арилоксикарбонил; арилалкилкарбонил; алкилоксикарбонилалкилкарбонил; моно- или ди(алкил)аминокарбонил; моно- или ди(арил)аминокарбонил; моно- или ди(арилалкил)аминокарбонил; моно- или ди(алкилоксикарбонилалкил)аминокарбонил; алкилсульфонил; арилсульфонил; арилалкилсульфонил; моно- или ди(алкил)аминотиокарбонил; моно- или ди(арил)аминотиокарбонил; моно- или ди(арилалкил)аминотиокарбонил; моно-, ди- или три(алкил)амидиногруппу; моно-, ди- или три(арил)амидиногруппу и моно-, ди- или три(арилалкил)амидиногруппу; или

R¹ и R² взятые вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать радикал формулы (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5) или (a-6);

где p равно нулю, 1, 2, 3 или 4;

q равно 1 или 2;

m равно нулю, 1, 2 или 3;

каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из водорода; галогена; гидроксигруппы; цианогруппы; алкила; алкилоксиалкила; арилоксиалкила; моно- или ди(алкил)аминоалкила; гидроксикарбонилалкила; алкилоксикарбонилалкила; моно- или ди(алкил)аминокарбонилалкила; моно- или ди(арил)аминокарбонилалкила; моно- или ди(алкил)аминокарбонилоксиалкила; алкилоксикарбонилоксиалкила; ариламинокарбонилоксиалкила; арилалкиламинокарбонилоксиалкила; арила; алкилоксигруппы; арилоксигруппы; алкилкарбонилоксигруппы; арилкарбонилоксигруппы; арилалкилкарбонилоксигруппы; алкилкарбонила; арилкарбонила; арилоксикарбонила; гидроксикарбонила; алкилоксикарбонила; алкилкарбониламиногруппы; арилалкилкарбониламиногруппы; арилкарбониламиногруппы; алкилоксикарбониламиногруппы; аминокарбониламиногруппы; моно- или ди(арилалкил)аминокарбониламиногруппы; алкилсульфонилалкиламинокарбониламиногруппы; или два радикала R³ вместе могут образовывать двухвалентный радикал

где R⁵ выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксигруппы, алкилоксигруппы и алкила;

R⁴ выбран из группы, состоящей из водорода; алкила; арилалкила; алкилоксиалкила; алкилкарбонилоксиалкила; алкилоксикарбонилалкила; арилкарбонилалкила; алкилсульфонилоксиалкила; арилоксиарила; алкилоксикарбониларила; алкилкарбонила; арилалкилкарбонила; алкилоксикарбонилалкилкарбонила; арилкарбонила; алкилоксикарбонила; арилоксикарбонила; арилалкилоксикарбонила; моно- или ди(алкил)аминокарбонила; моно- или ди(арил)аминокарбонила; моно- или ди(арилалкил)аминокарбонила; моно- или ди(алкилоксикарбонилалкил)аминокарбонила; алкилоксиалкиламинокарбонила; моно-, ди- или три(алкил)амидиногруппы; моно-, ди- или три(арил)амидиногруппы; моно-, ди- или три(арилалкил)амидиногруппы; алкилсульфонила; арилалкилсульфонила или арилсульфонила;

арил представляет собой фенил или нафтил; каждый радикал необязательно замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, нитрогруппы, цианогруппы, гидроксигруппы, алкилоксигруппы или алкила;

алкил означает насыщенный углеводородный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, циклический насыщенный углеводородный радикал, имеющий от 3 до 8 атомов углерода или насыщенный углеводородный радикал, содержащий неразветвленный или разветвленный остаток, имеющий от 1 до 10 атомов углерода, и циклический остаток, имеющий от 3 до 8 атомов углерода, необязательно замещенный одним или несколькими радикалами: галогеном, цианогруппой, оксогруппой, гидроксигруппой, формилом, карбоксилом или аминогруппой; и

галоген означает фтор, хлор, бром и йод.

2. Соединение по п.1, в котором каждый из A и B означает бензогруппу, необязательно замещенную фтором.

3. Соединение по любому из пп.1 и 2, в котором C означает группу формулы (c-1) или (c-2); где

Y¹ означает S; S(=O); S(=O)₂ или NR¹⁰; где R¹⁰ выбран из группы, состоящей из водорода, цианогруппы, алкила, алкилоксиалкила, формила, алкилкарбонила, алкилоксикарбонила и алкилоксиалкилкарбонила;

соседние R¹⁰ и R¹¹ вместе могут образовывать двухвалентный радикал (e-1), (e-2) или (e-3); при этом каждый радикал необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из оксогруппы, тиоксогруппы, алкила и алкилтиогруппы; и

R¹² означает водород.

4. Соединение по любому из пп.1 или 2, в котором C означает группу формулы (c-3) или (c-4); где

Y² означает O;

R¹² означает водород;

R¹³ означает водород; и

R¹⁴ означает водород, гидроксигруппу, оксогруппу или группу формулы (d-1).

5. Соединение по любому пп.1 или 2, в котором (d-1) имеет значение, определенное в п.1, где n равно нулю или 1;

R¹ и R² каждый независимо означают водород; алкил или алкилоксикарбонилалкил; или R¹ и R² вместе взятые с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать радикал формулы (a-3), (a-5) или (a-6); где:

p равно нулю или 1;

q равно 1;

m равно 1;

каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из водорода и гидроксигруппы; и

R⁴ означает алкил.

6. Соединение по любому пп.1 или 2, в котором

i и j являются целыми числами, независимо друг от друга равными нулю или 1;

A и B каждый независимо друг от друга означают бензогруппу, необязательно замещенную фтором;

каждый R⁹ независимо друг от друга выбран из группы, состоящей из водорода и галогена;

X означает CH₂ и O;

C означает группу формулы (c-1), (c-2), (c-3) или (c-4); где

Y¹ означает S; S(=O); S(=O)₂ или NR¹⁰; где R¹⁰ выбран из группы, состоящей из водорода, цианогруппы, алкила, алкилоксиалкила, формила, алкилкарбонила, алкилоксикарбонила и алкилоксиалкилкарбонила;

Y² означает O;

соседние R¹⁰ и R¹¹ вместе могут образовывать двухвалентный радикал (e-1), (e-2) или (e-3); при этом каждый радикал необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из оксогруппы, тиоксогруппы, алкила и алкилтиогруппы;

R¹² означает водород;

R¹³ означает водород;

R¹⁴ означает водород, гидроксигруппу, оксогруппу или группу формулы (d-1);

R¹¹ означает группу формулы (d-1); где:

n равно нулю или 1;

R¹ и R² каждый независимо означают водород; алкил или алкилоксикарбонилалкил; или R¹ и R² вместе взятые с атомом азота, с которым они связаны, могут образовывать радикал формулы (a-3), (a-5) или (a-6); где

p равно нулю или 1;

q равно 1;

m равно 1;

каждый R³ независимо выбран из группы, состоящей из водорода и гидроксигруппы; и

R⁴ означает алкил.

7. Соединение по п.1 для применения в качестве лекарственного средства.

8. Соединение по п.1, в котором атомы водорода у атомов углерода 3a и 12b имеют транс-конфигурацию и имеют (2α,3aα,12bβ)-стереохимическую конфигурацию.

9. Соединение по п.1, в котором соединения выбраны из соединений, указанных в таблицах 1-4.

10. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения лекарственного средства для лечения или профилактического, или терапевтического, или профилактического и терапевтического, состояний, опосредованных рецептором 5-HT₂ и рецептором D2, а также ингибированием обратного захвата норэпинефрина.

11. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики расстройств центральной нервной системы, подобных тревожности, депрессии и мягкой депрессии, биполярных расстройств, расстройств сна и сексуальных расстройств, психоза, пограничного психоза, шизофрении, мигрени, расстройств личности или обсессивно-компульсивных расстройств, социальных фобий или острых тревожных состояний с реакцией паники, органических умственных расстройств, умственных расстройств у детей, агрессии, расстройств памяти и нарушений чувства положения тела в пространстве у пожилых людей, наркомании, ожирения, булимии и сходных расстройств.

12. Применение соединения по любому из пп.1-9 для получения лекарственного средства для лечения и/или профилактики тревожности, депрессии, психоза, шизофрении, мигрени и привыкания к наркотическим лекарственным средствам.

13. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-9.

14. Способ получения композиции по п.13, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-9.