Производные трициклического лактама в качестве ингибиторов 11-бэта-гидроксистероидной дегидрогеназы - RU2007111711A
Код документа: RU2007111711A
Реферат
1. Соединение формулы
его N-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, в которых
X представляет собой С или N;
Y представляет собой С или N;
L представляет собой метил или прямую связь;
Z1 представляет собой прямую связь, или C1-2алкил или двухвалентный радикал формулы
-CH2-CH= (а) или -CH= (b);
Z2 представляет собой прямую связь, C1-2алкил или двухвалентный радикал формулы
-CH2-CH= (а) или -CH= (b);
R1 представляет собой водород, гало, циано, амино, фенил, гидрокси, C1-4алкилоксикарбонил, -O-(C=O)-C1-4алкил, гидроксикарбонил, NR3R4 или C1-4алкил, где указанный C1-4алкил или -O-(C=O)-C1-4алкил являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из гало, гидроксикарбонила, фенила, C1-4алкилокси или NR5R6, или
R1 представляет собой C1-4алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гало, гидроксикарбонила, фенила, C1-4алкилокси или NR7R8;
R2представляет собой водород, гало, C1-4алкил или C1-4алкилокси;
R3 и R4, каждый независимо, представляют собой водород, C1-4алкил или C1-4алкилкарбонил;
R5 и R6, каждый независимо, представляют собой водород, C1-4алкил или C1-4алкилкарбонил;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, C1-4алкил или C1-4алкилкарбонил;
A представляет собой фенил или моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из тиофенила, фуранила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пирридинила, пиридазинила, пиримидинила и пиперазинила.
2. Соединение по п.1, в котором
X представляет собой С или N;
Y представляет собой С или N;
L представляет собой метил или прямую связь;
Z1 представляет собой прямую связь, C1-2алкил или двухвалентный радикал формулы
-CH2-CH= (а) или -CH= (b);
Z2 представляет собой прямую связь, C1-2алкил или двухвалентный радикал формулы
-CH2-CH= (а) или -CH= (b);
R1 представляет собой водород, гало, циано, амино, фенил, гидрокси, C1-4алкилоксикарбонил, гидроксикарбонил, NR3R4 или C1-4алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, C1-4алкилокси или NR5R6, или R1 представляет собой C1-4алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, C1-4алкилокси или NR7R8;
R2 представляет собой водород, гало, C1-4алкил или C1-4алкилокси;
R3 и R4, каждый независимо, представляет собой водород, C1-4алкил или C1-4алкилкарбонил;
R5 и R6, каждый независимо, представляют собой водород, C1-4алкил или C1-4алкилкарбонил;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, C1-4алкил или C1-4алкилкарбонил;
A представляет собой фенил или моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из тиофенила, фуранила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пирридинила, пиридазинила, пиримидинила и пиперазинила.
3. Соединение по п.1, или 2, в котором:
L представляет собой метил или прямую связь;
R1 представляет собой водород, гало или гидрокси;
R2 представляет собой водород, гало или C1-4алкилокси;
A представляет собой фенил или моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из пиридинила и тиофенила.
4. Соединение по п.1, в котором
A представляет собой фенил или пиридинил и в котором L представляет собой прямую связь; и/или
R1 представляет собой гало, циано, амино, фенил, гидрокси, C1-4алкилоксикарбонил, гидроксикарбонил, NR3R4 или C1-4алкил, замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гидроксикарбонила, фенила, C1-4алкилокси или NR5R6.
5. Соединение по п.1, в котором соединение выбирают из группы, включающей:
2-Адамантан-2-ил-2,3,3a,4,9,9a-гексагидробензо[f]изоиндол-1-он;
2-Адамантан-2-ил-2,3,10,10a-тетрагидро-5H-имидазо[1,5-b]изохинолин-1-он;
2-Адамантан-2-ил-1,5,10,10a-тетрагидро-2H-имидазо[1,5-b] изохинолин-3-он;
2-Адамантан-1-илметил-l,2,3a,4,5,9b-гексагидробензо[e]изоиндол-3-он;
7-Адамантан-2-ил-7,8,8a,9-тетрагидропирроло[3,4-g]хинолин-6-он;
2-(5-Гидроксиадамантан-2-ил)-1,5,6,10b-тетрагидро-2H-имидазо[5,1-a]изохинолин-3-он;
2-(5-Фторадамантан-2-ил)-1,2,3a,4,5,9b-гексагидробензо[e]изоиндол-3-он; и
2-(5-Гидроксиадамантан-2-ил)-2,3,3a,4,9,9a-гексагидробензо[f]изоиндол-1-он.
6. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента эффективное ингибирующее 11β-HSDl количество соединения по любому из пп.1-5.
7. Способ получения фармацевтической композиции, по п.5, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель непосредственно смешивают с эффективным ингибирующим 11β-HSDl количеством соединения по любому из пп.1-5.
8. Соединение по п.1, для применения в качестве лекарственного средства.
9. Применение соединения по любому из пп.1-5, для получения лекарственного средства для лечения патологий, связанных с избыточным образованием кортизола, таких как, например, ожирение, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, связанные с ожирением, деменция, нарушение когнитивных способностей, остеопороз, стресс и глаукома.
10. Соединение формулы
его N-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, в которых
X представляет собой С или N;
Y представляет собой С или N;
L представляет собой метил или прямую связь;
Z1 представляет собой прямую связь, или C1-2алкил или двухвалентный радикал формулы
-CH2-CH= (а) или -CH= (b);
Z2 представляет собой прямую связь, C1-2алкил или двухвалентный радикал формулы
-CH2-CH= (а) или -CH= (b);
R1 представляет собой водород, гало, циано, амино, фенил, гидрокси, C1-4алкилоксикарбонил, -O-(C=O)-C1-4алкил, гидроксикарбонил, NR3R4 или C1-4алкил, где указанный C1-4алкил или -O-(C=O)-C1-4алкил являются необязательно замещенными одним или несколькими заместителями, выбранными из гало, гидроксикарбонила, фенила, C1-4алкилокси или NR5R6, или
R1 представляет собой C1-4алкилокси, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, выбранными из гало, гидроксикарбонила, фенила, C1-4алкилокси или NR7R8;
R2 представляет собой водород, гало, C1-4алкил или C1-4алкилокси;
R3 и R4, каждый независимо, представляет собой водород, C1-4алкил или C1-4алкилкарбонил;
R5 и R6, каждый независимо, представляют собой водород, C1-4алкил или C1-4алкилкарбонил;
R7 и R8, каждый независимо, представляют собой водород, C1-4алкил или C1-4алкилкарбонил;
A представляет собой фенил или моноциклический гетероцикл, выбранный из группы, состоящей из тиофенила, фуранила, оксазолила, тиазолила, имидазолила, изоксазолила, изотиазолила, пирридинила, пиридазинила, пиримидинила и пиперазинила.
11. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента эффективное ингибирующее 11β-HSDl количество соединения по п.10.
12. Способ получения фармацевтической композиции, по п.11, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель непосредственно смешивают с эффективным ингибирующим 11β-HSDl количеством соединения, по п.10.
13. Соединение по п.10 для применения в качестве лекарственного средства.
14. Применение соединения по п.10 для получения лекарственного средства для лечения патологий, связанных с избыточным образованием кортизола, таких как, например, ожирение, диабет, сердечно-сосудистые заболевания, связанные с ожирением, деменция, нарушение когнитивных способностей, остеопороз, стресс и глаукома.
15. Применение соединения по любому из пп.1-5 в комбинации с гипотензивным средством для получения лекарственного средства для лечения инсулинрезистентности, дислипидемии, ожирения и гипертензии.
16. Применение соединения по п.10 в комбинации с гипотензивным средством для получения лекарственного средства для лечения инсулинрезистентности, дислипидемии, ожирения и гипертензии.
17. Применение соединения по любому из пп.1-5, в комбинации с агонистом глюкокортикоидного рецептора для получения лекарственного средства для уменьшения нежелательных побочных эффектов, возникающих в процессе терапии, использующей агонист глюкокортикоидного рецептора для лечения некоторых форм рака, заболеваний и расстройств, содержащих воспалительный компонент.
18. Применение соединения по п.10, в комбинации с агонистом глюкокортикоидного рецептора для получения лекарственного средства для уменьшения нежелательных побочных эффектов, возникающих в процессе терапии, использующей агонист глюкокортикоидного рецептора для лечения некоторых форм рака, заболеваний и расстройств, содержащих воспалительный компонент.
