Комбинация производных изоиндолинона и sgi-110 - RU2019131584A
Код документа: RU2019131584A
Формула
1. Комбинация, содержащая:
(i) соединение формулы (Io):
или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль, где:
где сус представляет собой фенил или гетероциклическую группу Het, которая представляет собой пиридинил, пиримидинил, пиразинил или пиридазинил, или их N-оксид;
R1 независимо выбран из гидрокси, галогена, нитро, нитрила, С1-4алкила, галогенС1-4алкила, гидроксиС1-4алкила, С2-6алкенила, С1-4алкокси, галогенС1-4алкокси, С2-4алкинила, -O0,1-(CRxRy)v-CO2H, -(CRxRy)v-CO2C1-4алкила, -(CRxRy)v-CON(С1-4алкил)2, -P(=O)(Rx)2, -S(O)d-Rx, -S(O)d-гетероциклической группы, содержащей 3-6 членов кольца, и -S(O)d-N(R8)2, где когда сус представляет собой Het, R1 присоединен к атому углерода;
R2 выбран из водорода, C1-4алкила, С2.6алкенила, гидроксиС1-4алкила, -(CRxRy)u-CO2H, -(CRxRy)u-CO2C1-4алкила и -(CRxRy)u-CONRxRy;
s выбран из 0 и 1;
R3 представляет собой водород или -(A)t-(CRxRy)q-X;
t выбран из 0 и 1;
q выбран из 0, 1 и 2;
где когда R3 представляет собой -(A)t-(CRxRy)q-X, тогда (i) по меньшей мере один из s, t и q не равен 0 и (ii) когда t равен 0, тогда s равен 1 и q не равен 0;
А представляет собой С3-6циклоалкильную группу или гетероциклическую группу, содержащую 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
X выбран из водорода, галогена, -CN, -OR9, -(CH2)v-CO2H, -(CH2)v-CO2C1-4алкила, -S(O)d-Rx, -С(=O)-С1-4алкила, -S(O)d-N(H)e(C1-4алкил)2-e, -NRxRy, -NHSO2Rx, -NRxCORy и -C(=O)NRxRy;
R4 и R5 независимо выбраны из галогена, нитрила, С1-4алкила, галогенС1-4алкила, С1-4алкокси и галогенС1-4алкокси;
R6 и R7 независимо выбраны из водорода, С1-6алкила, галогенС1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, гидрокси, гидроксиС1-6алкила, -СООС1-6алкила, -(СН2)j-O-С1-6алкила, -(СН2)jO-(гидроксиС1-6алкил), -C1-6алкил-NRxRy -(CRxRy)p-CONRxRy, -(CRxRy)p-NRxCORy, -(CRxRy)p-O-CH2-CONRxRy, гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-O-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -CH2-NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -СН2-N(С1-6алкил)-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, -С(=O)NH-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, С3-8циклоалкила, -СН2-С3-8циклоалкила, -СН2-O-С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкенила, где указанные циклоалкильные, циклоалкенильные или гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами Rz, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм;
или группы R6 и R7 совместно с атомом углерода, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием С3-6циклоалкильной или гетеро цикл ильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, где указанная гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм, и где указанные С3-6циклоалкильная и гетероциклильная группы могут быть необязательно замещены одной или более группами Rz;
R8 и R9 независимо выбраны из водорода, С1-6алкила, галогенС1-6алкила, гидроксиС1-6алкила, -(СН2)k-O-С1-6алкила, -(СН2)k-O-(гидроксиС1-6алкил), гидроксиС1-6алкокси, -(СН2)k-CO2C1-6алкила, -(CH2)k-CO2H, -C1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -(СН2)jC3-8циклоалкила и -(СН2)jC3-8циклоалкенила;
Rx и Ry независимо выбраны из водорода, галогена, нитро, нитрила, C1-6алкила, галогенС1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, гидрокси, гидроксиС1-6алкила, C1-6алкокси, -(СН2)k-O-С1-6алкила, гидроксиС1-6алкокси, -COOC1-6алкила, -N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -(СН2)k-С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-е, С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкенила;
или группы Rx и Ry совместно с атомом углерода или азота, к которому они присоединены, могут объединяться с образованием С3-6циклоалкильной или насыщенной гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, которые могут быть необязательно конденсированы с образованием ароматической гетероциклильной группы, состоящей из 3-5 членов кольца;
или при нахождении на атоме углерода группы Rx и Ry могут объединяться с образованием группы =СН2;
Rz независимо выбран из галогена, нитро, нитрила, С1-6алкила, галогенС1-6алкила, С2-6алкенила, С2-6алкинила, =O, гидрокси, гидроксиС1-6алкила, С1-6алкокси, -(СН2)k-O-С1-6алкила, гидроксиС1-6алкокси, -С(=O)С1-6алкила, -С(=O)С1-6алкил-ОН, -С(=O)С1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-е, (СН2)r-CO2C1-6алкила, -(СН2)r-CO2H, -N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С1-6алкил-N(Н)е(С1-4алкил)2-е, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)С1-4алкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)ОС1-4алкилом, гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, замещенной -С(=O)N(Н)е(С1-4алкил)2-е, -С(=O)гетероциклильной группы, содержащей 3-6 членов кольца, С3-8циклоалкила и С3-8циклоалкенила, где если R7 представляет собой пиридин, тогда Rz не является -NH2;
a, j, d, е, n, r и р независимо выбраны из 0, 1 и 2;
k и m независимо выбраны из 1 и 2;
u выбран из 0, 1, 2 и 3; и
v и w независимо выбраны из 0 и 1; и
(ii) соединение, представляющее собой SGI-110
или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль.
2. Комбинация по п. 1, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и R1 представляет собой галоген, гидрокси, нитрил, С1-4алкил, С2-4алкинил или С1-4алкокси.
3. Комбинация по п. 1 или 2, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и n равен 1, и R1 представляет собой хлор или нитрил, например, хлор.
4. Комбинация по любому из пп. 1-3, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и R2 выбран из водорода, С1-4алкила, С2-6алкенила и гидроксиС1-4алкила.
5. Комбинация по любому из пп. 1-4, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и R2 представляет собой водород или -(RxRy)u-CO2H (например, -СООН, -СН2СООН, -СН2СН2-CO2H, -(СН(СН3))-CO2H и -(С(СН3)2-CO2H).
6. Комбинация по любому из пп. 1-5, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и R3 представляет собой -(A)t-(CRxRy)q-X, и А представляет собой С3-6циклоалкильную группу, например, циклопропильную группу.
7. Комбинация по любому из пп. 1-5, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и R3 представляет собой -(A)t-(CRxRy)q-X, и А представляет собой гетероциклическую группу, содержащую 3-5 членов кольца, например, гетероциклическую группу, содержащую 5 членов кольца.
8. Комбинация по любому из пп. 1-7, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и s равен 0.
9. Комбинация по любому из пп. 1-7, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и s равен 1.
10. Комбинация по любому из пп. 1-9, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и X представляет собой водород, галоген, -CN, -OR9 и -C(=O)NRxR.
11. Комбинация по любому из пп. 1-6, в которой соединение формулы (Io) представляет собой соединение формулы
или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемую соль.
12. Комбинация по любому из пп. 1-11, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и а равен 1.
13. Комбинация по п. 12, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и R4 представляет собой F и находится в положении 4 изоиндолинонового кольца.
14. Комбинация по любому из пп. 1-13, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и m равен 1, и заместитель R5 находится в пара-положении фенильной группы.
15. Комбинация по любому из пп. 1-13, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и R5 представляет собой хлор.
16. Комбинация по любому из пп. 1-15, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и R7 выбран из гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, и -СН2-гетероциклической группы, содержащей 3-7 членов кольца, где указанные гетероциклические группы могут быть необязательно замещены одной или более группами Rz, и где в каждом случае гетероциклическая группа содержит один или более (например, 1, 2 или 3) гетероатомов, выбранных из N, О, S и их окисленных форм.
17. Комбинация по любому из пп. 1-16, в которой в соединении формулы (Io) сус представляет собой фенил и R6 представляет собой метил или этил.
18. Комбинация по п. 1, в которой соединение формулы (Io) или его таутомер или сольват или фармацевтически приемлемая соль выбраны из следующих соединений:
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-3-(2-гидроксиэтокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-3-{[3-(гидроксиметил)оксетан-3-ил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоновая кислота;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(1S)-1-(4-хлорфенил)этил]-3-(2,3-дигидрокси-2-метилпропокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(1S)-1-(4-хлорфенил)этил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1Н-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(1S)-1-(4-хлорфенил)этил]-6-(2-гидрокси-1-метоксипропан-2-ил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-[1-(диметиламино)-2-гидроксипропан-2-ил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(1S)-1-(4-хлорфенил)этил]-6-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-3-(3-гидрокси-3-метилбутокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[(1Н-пиразол-4-ил)метокси]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил;
N-{[1-({[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропил]метил}метансульфонамид;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-этинилфенил)метил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-этинилфенил)метил]-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-6-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-2-[(4-этинилфенил)метил]-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
4-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}бензонитрил;
4-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}бензонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[(3-метилоксетан-3-ил)метокси]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
4-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-5-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}бензонитрил;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-ил]окси}-N,N-диметилацетамид;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-{[1-(метоксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-Хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклобутил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}бензойная кислота;
(3R)-2-{[4-хлор-2-(морфолин-4-сульфонил)фенил]метил}-3-(4-хлорфенил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
1-({[(1R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид;
(3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-(оксолан-3-илокси)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-[(оксолан-3-ил)метокси]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[2-гидрокси-1-(пиперазин-1-ил)пропан-2-ил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(1S)-1-(4-хлорфенил)этил]-3-{[(3S,4R)-4-гидроксиоксолан-3-ил]окси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(1S)-1-(4-хлорфенил)этил]-3-{[(3R,4S)-4-гидроксиоксолан-3-ил]окси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-метокси-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-3-({1-[гидрокси(2Н2)метил]циклопропил}(2Н2)метокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-(3-гидроксипропокси)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-3-(2,2-дифтор-3-гидроксипропокси)-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-3-{[2-(гидроксиметил)циклобутил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-3-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-6-[2-гидрокси-1-оксо-1-(пирролидин-1-ил)пропан-2-ил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
2-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]-2-гидрокси-N,N-диметилпропанамид;
2-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]-2-гидрокси-N-метилпропанамид;
(3R)-2-{[4-хлор-2-(метилсульфанил)фенил]метил}-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфинилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-(2-гидрокси-1-метоксипропан-2-ил)-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-6-(1,2-дигидроксипропан-2-ил)-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[2-гидрокси-1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил]-3-[(3R)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[2-гидрокси-1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил]-3-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота;
1-({[(1R)-2-{[4-хлор-2-(гидроксиметил)фенил]метил}-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбонитрил;
1-({[(1R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид;
(3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)этил]-3-[(1-гидроксициклопропил)метокси]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[2-гидрокси-1-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-2-ил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-[(1-цианоциклопропил)метокси]-7-фтор-5-(2-гидроксипропан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}бензойная кислота;
(3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-2-{[4-хлор-2-(диметилфосфорил)фенил]метил}-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-6-(2-гидроксипропан-2-ил)-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
(3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[гидрокси(оксан-4-ил)метил]-3-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
1-({[(1R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-ил]окси}метил)циклопропан-1-карбоксамид;
5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)этил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}бензойная кислота;
(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)этил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота;
4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-2-гидроксиэтил]бензонитрил;
4-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}-3-(гидроксиметил)бензонитрил;
4-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)пропил]-1-{[1-(гидроксиметил)циклопропил]метокси}-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}бензонитрил;
4-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1H-имидазол-4-ил)пропил]-3-оксо-1-[(3S)-оксолан-3-илокси]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}бензонитрил;
(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксиэтил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота;
(4S)-4-(4-хлорфенил)-4-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]бутановая кислота;
(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота;
(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-5-(1-циклобутил-1-гидроксиэтил)-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота;
(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота;
(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота;
(4S)-4-(4-хлорфенил)-4-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]бутановая кислота;
(4S)-4-(4-хлорфенил)-4-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]бутановая кислота;
(4S)-4-(4-Хлорфенил)-4-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]бутановая кислота;
(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-тридейтерометокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота;
(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-этокси-7-фтор-5-[(1R)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота;
(4S)-4-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-4-(4-метоксифенил)бутановая кислота;
(4S)-4-(4-хлорфенил)-4-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-{1-гидрокси-1-[транс-4-гидроксициклогексил]пропил}-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]бутановая кислота;
2-(5-хлор-2-{[1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}фенокси)уксусная кислота;
5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}бензойная кислота;
5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}бензойная кислота;
5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-1-этокси-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}бензойная кислота;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}-5-метилбензойная кислота;
2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-(4-фтороксан-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}-5-метоксибензойная кислота;
2-(5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}фенил)-2-метилпропановая кислота;
2-(5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}фенил)уксусная кислота;
2-(5-хлор-2-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1R)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}фенил)уксусная кислота;
(2S,3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-2-метилпропановая кислота;
(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-1-[(3-фтороксетан-3-ил)метокси]-5-(2-гидроксибутан-2-ил)-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота;
(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-гидрокси-1-(пиридин-2-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота;
(3R)-2-[(4-хлор-2-метансульфонилфенил)метил]-3-(4-хлорфенил)-4-фтор-6-[1-(4-фторпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-3-метокси-2,3-дигидро-1H-изоиндол-1-он;
4-{[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(1-метилпиперидин-4-ил)пропил]-3-оксо-1-[цис-3-гидроксициклобутокси]-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]метил}бензонитрил;
(3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[1-(4-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1-гидроксипропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]пропановая кислота;
трет-бутил-2-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]-1-гидроксипропил]пиперидин-1-ил}ацетат;
трет-бутил-2-{4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]-1-гидроксипропил]пиперидин-1-ил}ацетат;
2-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]-1-гидроксипропил]пиперидин-1-ил}уксусная кислота;
2-{4-[(1R)-1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]-1-гидроксипропил]пиперидин-1-ил}уксусная кислота;
метил-3-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]-1-гидроксипропил]пиперидин-1-ил}пропаноат; и
3-{4-[(1S)-1-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-2-[(4-хлорфенил)метил]-7-фтор-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-5-ил]-1-гидроксипропил]пиперидин-1-ил}пропановая кислота;
или таутомера, N-оксида, фармацевтически приемлемой соли или сольвата указанных соединений.
19. Комбинация по п. 1, в которой соединение формулы (Io) представляет собой (2S,3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-2-метилпропановую кислоту или ее таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват.
20. Комбинация, содержащая комбинацию по любому из пп. 1-19, и один или более (например, 1 или 2) других терапевтических агентов (например, противораковых агентов).
21. Комбинация по любому из пп. 1-20, в которой соединение формулы (Io) и SGI-110 физически связаны.
22. Комбинация по п. 21, в которой соединение формулы (Io) и SGI-110: (а) находятся в смеси; (б) химически/физико-химически связаны; (в) химически/физико-химически совместно упакованы; или (г) не смешаны, но совместно упакованы или совместно представлены.
23. Комбинация по любому из пп. 1-20, в которой соединение формулы (Io) и SGI-110 связаны не физически.
24. Комбинация по п. 23, в которой указанная комбинация содержит: (а) по меньшей мере одно из двух или более соединений совместно с инструкциями по экстемпоральному приведению в контакт по меньшей мере одного указанного соединения с указанными двумя или более соединениями для образования их физической связи; или (б) по меньшей мере одно из двух или более соединений совместно с инструкциями по комбинированной терапии с применением указанных двух или более соединений; или (в) по меньшей мере одно из двух или более соединений совместно с инструкциями по введению группе пациентов, которой уже вводили (или продолжают вводить) указанное другое (другие) из двух или более соединений; или (г) по меньшей мере одно из двух или более соединений в количестве или форме, которые конкретно адаптированы для применения в комбинации с другим (другими) из указанных двух или более соединений.
25. Комбинация по п. 24 в форме фармацевтического набора или упаковки для пациента.
26. Фармацевтическая композиция, содержащая комбинацию по любому из пп. 1-25.
27. Комбинация по любому из пп. 1-25 или фармацевтическая композиция по п. 26 для применения в терапии.
28. Комбинация по любому из пп. 1-25 или фармацевтическая композиция по п. 26 для применения в профилактике или лечении заболевания или состояния, описанных в настоящем документе.
29. Применение комбинации по любому из пп. 1-25 или фармацевтической композиции по п. 26 для получения лекарственного средства для применения в профилактике или лечении заболевания или состояния, описанных в настоящем документе.
30. Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, описанных в настоящем документе, включающий введение пациенту комбинации по любому из пп. 1-25 или фармацевтической композиции по п. 26.
31. Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, описанных в настоящем документе, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, (i) SGI-110 или его таутомера, N-оксида, фармацевтически приемлемой соли или сольвата и (ii) соединения формулы (Io), как определено в любом из пп. 1-19, или его таутомера, N-оксида, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
32. Комбинация или фармацевтическая композиция для применения по п. 28, применение по п. 29, или способ профилактики или лечения по п. 30 или 31, где указанное заболевание или состояние опосредованы MDM2-p53.
33. Комбинация или фармацевтическая композиция для применения по п. 28, применение по п. 29, или способ профилактики или лечения по п. 30 или 31, где указанное заболевание или состояние представляет собой раковое заболевание.
34. Комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, применение или способ лечения по п. 33, где указанное заболевание или состояние представляет собой раковое заболевание, являющееся острым миелолейкозом.
35. Комбинация (i) (2S,3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-2-метилпропановой кислоты или ее таутомера, N-оксида, фармацевтически приемлемой соли или сольвата; и (ii) SGI-110 или его таутомера, N-оксида, фармацевтически приемлемой соли или сольвата, для профилактики или лечения заболевания или состояния, представляющего собой раковое заболевание.
36. Комбинация для применения по п. 35, где раковое заболевание представляет собой острый миелолейкоз.
37. Комбинация для применения по п. 35 или 36, где указанная комбинация связана физически или связана не физически.
38. Соединение формулы (Io) по любому из пп. 1-19, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, для применения в профилактике или лечении заболевания или состояния, описанных в настоящем документе, где соединение формулы (Io) применяют в комбинации с SGI-110 или его таутомером, N-оксидом, фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
39. Соединение формулы (Io) для применения по п. 38, где соединение формулы (I°) представляет собой (2S,3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-2-метилпропановую кислоту.
40. Соединение формулы (Io) для применения по п. 38 или 39, где соединение формулы (Io) и SGI-110 связаны физически или связаны не физически.
41. Соединение формулы (Io) для применения по любому из пп. 38-40, где указанное заболевание или состояние представляет собой раковое заболевание (например, острый миелолейкоз).
42. SGI-110 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, для применения в профилактике или лечении заболевания или состояния, описанных в настоящем документе, где SGI-110 применяют в комбинации с соединением формулы (Io) по любому из пп. 1-19, или его таутомером, N-оксидом, фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
43. SGI-110 для применения по п. 42, где соединение формулы (Io) представляет собой (2S,3S)-3-(4-хлорфенил)-3-[(1R)-1-(4-хлорфенил)-7-фтор-5-[(1S)-1-гидрокси-1-(оксан-4-ил)пропил]-1-метокси-3-оксо-2,3-дигидро-1H-изоиндол-2-ил]-2-метилпропановую кислоту.
44. SGI-110 для применения по п. 42 или 43, где SGI-110 и соединение формулы (Io) связаны физически или связаны не физически.
45. SGI-110 для применения по любому из пп. 42-44, где указанное заболевание или состояние представляет собой раковое заболевание (например, острый миелолейкоз).
46. Соединение формулы (Io)по любому из пп. 1-19, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, для применения в комбинированной терапии с SGI-110, и необязательно с одним или более другими терапевтическими агентами для предотвращения, лечения или управления течением ракового заболевания у пациента, нуждающегося в этом.
47. Применение соединения формулы (Io) по любому из пп. 1-19, или его таутомера, N-оксида, фармацевтически приемлемой соли или сольвата, для лечения пациента, страдающего раковым заболеванием, где указанного пациента лечат при помощи SGI-110 или его таутомера, N-оксида, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
48. Применение SGI-110 или его таутомера, N-оксида, фармацевтически приемлемой соли или сольвата для лечения пациента, страдающего раковым заболеванием, где указанного пациента лечат при помощи соединения формулы (Io) по любому из пп. 1-19, или его таутомера, N-оксида, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
49. Применение соединения формулы (Io) по любому из пп. 1-19, или его таутомера, N-оксида, фармацевтически приемлемой соли или сольвата, для получения лекарственного средства для применения для увеличения или усиления скорости ответа у пациента, страдающего раковым заболеванием, где указанного пациента лечат при помощи SGI-110 или его таутомера, N-оксида, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
50. Соединение формулы (Io) по любому из пп. 1-19 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемая соль или сольват, для применения
a. в лечении заболевания или состояния, включающего или возникающего вследствие анормального роста клеток у млекопитающего, или
b. для облегчения или уменьшения частоты возникновения заболевания или состояния, включающего или возникающего вследствие анормального роста клеток у млекопитающего,
где указанное млекопитающее проходит лечение при помощи SGI-110 или его таутомера, N-оксида, фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
51. Применение комбинации по любому из пп. 1-50 для получения фармацевтической композиции для ингибирования роста опухолевых клеток.
52. Продукт, содержащий в качестве первого активного ингредиента соединение формулы (Io) по любому из пп. 1-19, или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват, и в качестве дополнительного активного ингредиента SGI-110 или его таутомер, N-оксид, фармацевтически приемлемую соль или сольват, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пациентов, страдающих раковым заболеванием.
