Производные 1-бензолсульфонил-1,3-дигидро-индол-2-она, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции - RU2141476C1

Чертежи

Описание

Предметом настоящего изобретения являются производные 1-бензолсульфонил-1,3-дигидро-индол-2-она, способ их получения и содержащие их фармацевтические композиции.

В международной заявке на патент ВОИС 91/01306 описываются производные 2-оксоиндола, пригодные для лечения старческого слабоумия. Эти соединения отвечают формуле (I)

в которой R''₁ обозначает водород, галоген, алкил или алкоксил;
R''₂ обозначает водород или низший алкил;
R''₃ обозначает алкил, циклоалкилметил, бензодиоксанилметил или в случае необходимости замещенный бензил;
R''₄ обозначает 1-пропил-бутил, пиридил или в случае необходимости замещенный фенил.

Кроме того, ряд заявок на патент описывают группу соединений с непептидной структурой, обладающих активностью в отношении рецепторов вазопрессина и/или оцитоцина. К ним относятся европейские патентные заявки EP 382185, EP 444945, EP 514667, EP 469984 и EP 526348, международные заявки ВОИС 91/05549 и 93/15051, заявка на патент Японии 04/321 669, в частности заявка на патент Японии 03/127 732. В этой последней заявке описываются производные индол-3-пропановой кислоты формулы (II)

в которой R'''₁ обозначает водород, алкил, алкенил, фенилалкил, тетрагидрофурил, алкоксикарбонил, алкоксикарбонилалкил, карбоксиалкил или алканоил;
R'''₂ обозначает водород, гидроксил, алкоксил, алкил, фенилалкил, фенилалкокси или галоген;
R'''₃ обозначает водород, алкоксил, аминогруппу, свободную или замещенную, или аминокислотный остаток;
R'''₄ обозначает водород, алкил или фенилалкил;
R'''₅ обозначает бензоил, фенил, алкил, фенилалкенилкарбонил, тиенилкарбонил, фенилсульфонил, пиридилкарбонил или имидазолилкарбонил, причем фенильные и алкильные группы заместителя R'''₅ могут быть замещены.

Эти соединения являются антагонистами вазопрессина.

В патенте США 4 803217 заявляются гапалиндолиноны, получаемые путем ферментации, которые являются антагонистами вазопрессина.

Эти соединения отвечают следующей формуле (III)

в которой R обозначает водород или хлор.

В настоящее время заявителем разработаны новые производные 1-бензолсульфонил-1,3-дигидро-индол-2-она, которые также обладают сродством к рецепторам вазопрессина и оцитоцина.

Вазопрессин представляет собой гормон, известный своим антидиуретическим действием и своим действием в регулировании артериального давления. Он стимулирует несколько типов рецепторов:
V₁(V_1a, V_1b)V₂. Эти рецепторы локализованы в печени, сосудах (коронарных, почечных, церебральных), тромбоцитах, почке, матке, надпочечниках, центральной нервной системе, гипофизе. Оцитоцин имеет пептидную структуру, близкую к таковой вазопрессина. Рецепторы оцитоцина также находятся в гладкой мышце матки, они находятся также в мышечно-эпителиальных клетках молочной железы, в центральной нервной системе и в почке. Локализация различных рецепторов описана S. Jars и др. Vasopressin and ocytocin receptors: an overview, в Progress in Endocrinology, изд. H. Imura и K. Shizurne, Experta Medica, Amsterdam, 1988, 1183-1188; так же как в следующих статья: Presse Medicale, 1987, 16 (10), 481-495; J. Lab. Clin. Med. 1989, 114, (6), 617-632 и Pharmacol Rev. 1991 г. 43 (1), 73-108. Вазопрессин также проявляет сердечно-сосудистые, гепатические, антидиуретические, агрегирующие действия, оказывает воздействие на центральную и периферическую нервную систему, а также на маточную сферу. Оцитоцин принимает участие в родах, лактации и сексульном поведении.

Соединения согласно настоящему изобретению позволяют селективным образом либо имитировать эффект гормона (соединения агонисты), либо его подавлять (соединения антагонисты). Антагонисты рецепторов вазопрессина могут принимать участие в регулировании центрального или периферического кровообращения, особенно коронарных, почечных и желудочных кровообращений, так же как в водной регуляции и высвобождении адренокортикотрофического гормона (ACTH). Агонисты вазопрессина могут заменять вазопрессин или его аналоги при лечении несахарного диабета; их также можно использовать при лечении энуреза и в регуляции гомостаза : лечении гемофилии, синдрома V_оп Willebrand антидот агрегаций тромбоцитов; F. A. Laszlo, Pharmacol Rev. 1991, 43, 73-108. Drug Investigation 1990, 2, (дополнение 5), 1-47. Сами же гормоны, вазопрессин и оцитоцин, а также их пептидные или непептидные аналоги и их терапевтическая активность описана в литературе.

Таким образом, соединения согласно изобретению особенно пригодны для лечения заболеваний центральной и периферической нервной системы, сердечно-сосудистой системы, нарушений почечной деятельности, желудочной деятельности и при расстройствах сексуального поведения у человека и животного.

Предметом настоящего изобретения являются соединения формулы /I/

в которой R₁ и R₂, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород; гидроксил ω - галогеналкоксил с 1-7 C-атомами, галоген, алкил с 1-7 C-атомами; трифторметил; алкоксил с 1-7 C-атомами; полигалогеналкоксил с 1-7 C-атомами; ω - гидроксиалкоксил с 2-7 C-атомами; ω - метоксиалкоксил, в котором алкил содержит 2-7 C-атомов; ω - аминоалкоксил с 2-7 C-атомами, свободный или замещенный одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами; циклоалкилоксигруппу с 3-7 C-атомами; циклоалкилметоксигруппу, в которой циклоалкил содержит 3-7 C-атомов, фенокси, бензилокси, алкилтио с 1-7 C-атомами; фенилтио, нитрогруппу, аминогруппу, свободную или замещенную одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами; цианогруппу; (C₁-C₆)-алкилкарбонил; формил; (C₁-C₆)-алкилкарбонилокси; формилокси; алкилсульфонамидо с 1-7 C-атомами; фенилсульфонамидо; бензилсульфонамидо; алкиламидо с 1-7 C-атомами; алкоксикарбониламиногруппу с 1-7 C-атомами; уреидогруппу, незамещенную или замещенную фенилом, бензилом или одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами, тиоуреидогруппу, незамещенную или замещенную фенилом, бензилом или одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами;
R₃ и R₄, каждый, независимо друг от друга, обозначают алкил с 1-7 C-атомами; циклоалкил с 3-7 C-атомами; фенил; бензил; циклоалкилметил, в котором циклоалкил представляет собой таковой с 3-7 C-атомами; ω - гидроксиалкил с 2-7 C-атомами, в котором гидроксил является свободным или замещенным группой, выбираемой среди алкильной с 1-4 C-атомами, (C₁ - C₅)- алкоксильной, в которой алкил имеет 1-4 C-атома, фенилалкоксиалкильной, в которой алкоксил имеет 1-2 C-атома и алкил содержит 1-4 C-атома, тетрагидрофуранильной и тетрагидропиранильной групп; или
R₃ и R₄ вместе образуют группу - C(H₂)_pX(CH₂)_q-; или R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный цикл с 3-12 C-атомами, насыщенный или ненасыщенный, в случае необходимости конденсированный, незамещенный или замещенный одной или несколькими алкильными группами с 1-7 C-атомами; оксо-группой; спироциклоалкилом с 3-5 C-атомами; одним или двумя гидроксилами, свободными или замещенными группой, выбираемой среди алкильной с 1-4 C-атомами, (C₁-C₅ )-алкоксиалкильной, в которой алкил содержит 1-4 C-атома, ω - гидроксиалкильной, в которой алкил содержит 1-4 C-атома, трифенилметоксиалкильной, в которой алкил содержит 1-4 C-атома, фенилалкоксиалкильной, в которой алкоксил содержит 1-2 C-атома и алкил содержит 1-4 C-атома, тетрагидрофуранильной, тетрагидропиранильной, формильной и (C₁-C₇)-алкилкарбонильной групп;
R₅ и R₆, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород; галоген; алкил с 1-7 C-атомами; трифторметил; цианогруппу; нитрогруппу; аминогруппу, свободную или замещенную одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами; гидроксиаминогруппу; гидроксил; карбоксил; гуанидиногруппу, незамещенную или замещенную одно- или двукратно алкилом с 1-7 C-атомами, фенилом или бензилом; группу OR₇; группу SR₇; (C₁-C₆)-алкилкарбонил; формил; алкоксикарбонил с 1-7 C-атомами; феноксикарбонил; бензилоксикарбонил; карбамоил, замещенный группами R'₆ и R''₆; тиокарбамоил, свободный или замещенный одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами; сульфамоил; алкилсульфамоил или диалкилсульфамоил, в котором алкил содержит 1-7 C-атомов; группу SO₂R'₇; алкильную фонамидогруппу, в которой алкил содержит 1-7 C-атомов; фенилсульфонамидогруппу; бензилсульфонамидогруппу; группу COR'₇; группу NR₈R₉; группу CO₂NH-CR₁₀ R'₁₀-COR₁₂; причем фенильная группа, составляющая заместитель R₅ и/или R₆, может быть не замещена или замещена один или несколько раз алкилом с 1-7 C-атомами, трифторметилом, алкоксилом с 1-7 C-атомами, галогеном, сульфамоилом, алкилсульфамоилом, в котором алкил содержит 1-7 C-атомов, карбоксилом, алкоксикарбонилом, в котором алкил содержит 1-7 C-атомов, (C₁-C₆)-алкилкарбонилоксигруппой, имидазолилом;
R'₆ и R''₆, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород;
алкил с 1-7 C-атомами, незамещенный или замещенный одним или несколькими атомами галогенов или радикалом R''₆; циклоалкил с 3-7 C-атомами, незамещенный или замещенный (C₁-C₄)- алкилом; фенил; пиридил; метилпиридил; пиперидин-4-ил; метилпиперидин-4-ил; пирролидин-1-ил; или
R'₆ и R''₆ с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидиногруппу, замещенную гидроксиметилом, карбамоилом, свободным или замещенным одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами;
R'''₆ обозначает гидроксил; алкоксил с 1-7 C-атомами, аминогруппу, свободную или замещенную одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами; карбамоил, свободный или замещенный одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами или в котором два заместителя вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидино-, пиперидино- или пергидроазепиногруппу; цианогруппу; карбоксил, свободный или этерифицированный алкилом с 1-7 C-атомами или бензилом, фенил, циклоалкил с 3-7 C-атомами, адамантил, гетероциклический радикал, выбираемый среди пиридильной, метилпиридильной, фуранильной, тетрагидрофуранильной, тиенильной, метилтиенильной, пирролидино-, пиперидино-, пергидроазепиногрупп;
R₇ обозначает алкил с 1-7 C-атомами; фенил, бензил; циклоалкил с 3-7 C-атомами; алкенил с 2-7 C-атомами; ω - галогеналкил с 2-7 C-атомами; полигалогеналкил с 1-7 C-атомами; ω - гидроксиалкил с 2-7 C-атомами; (C₁-C₆)-алкилкарбонил, формил; ω - карбоксиалкил с 1-7 C-атомами, свободный или этерифицированный алкилом с 1-7 C-атомами или бензилом; ω - аминоалкил с 2-7 C-атомами, в котором аминогруппа свободная, замещенная одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами или находится в виде иона аммония; ω - карбамоилалкил с 1-7 C-атомами, свободный или замещенный одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами;
R'₇ обозначает пиперазин-1-ильную группу, незамещенную или замещенную в положении 4 группой R''₇; пиперидиногруппу, незамещенную или замещенную в положении 4 группой R'''₇; азетидин-1-ильную группу, незамещенную или замещенную в положении 3 группой R'''₇; пирролидиногруппу, незамещенную или замещенную группой R''''₇;
R''₇ обозначает алкил с 1-7 C-атомами; фенил; бензил; (C₁-C₆)-алкилкарбонил; формил;
R'''₇ обозначает R''₇ или аминогруппу, свободную или содержащую защитную группу;
R''''₇ обозначает R'''₇ или карбоксильную группу, свободную или этерифицированную алкилом с 1-7 C-атомами;
R₈ и R₉, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород; алкил с 1-7 C-атомами; бензил; фенил; причем R₉,
кроме того, может обозначать алкен с 3-8 C-атомами; (C₁-C₆)-алкилкарбонил; формил; (C₁-C₆)- алкилтиокарбонил; циклоалкилкарбонил, в котором циклоалкил содержит 3-7 C-атомов; циклоалкилтиокарбонил, в котором циклоалкил содержит 3-7 C-атомов; ω - амино (C₂-C₆)-алкилкарбонил, ω - гидрокси - (C₁-C₆)-алкилкарбонил; ω - бензилокси - (C₁-C₆ )-алкилкарбонил; феноксикарбонил; фенокситиокарбонил; тиенокарбонил; пиридилкарбонил; метилпиридилкарбонил; алкоксикарбонил с 1-7 C-атомами; бензоил; фенацетил; группу CO-CR₁₀R'₁₀ -NR₁₁R'₁₁; группу CR₁₀R'₁₀COR₁₂; группу (CH₂)_t + COR₁₂; группу CO(CH₂)_t'COR₁₂; карбомоил, незамещенный или замещенный с помощью R₁₄ и R'₁₄; тиокарбамоил, незамещенный или замещенный с помощью R₁₄ и R'₁₄; гетероциклический радикал, выбираемый среди пиразолильной, имидазолильной, триазолильной, тетразолильной, пиридильной, пиридазинильной, пиримидинальной, пиридильной, тиазолильной групп;
или R₈ и R₉ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гидантоин, N-метил-гидантоин или гетероцикл, выбираемый среди пиррол-1-ила, Δ 3-пирролин-1-ила, пирролидин-1-ила или изоиндолин-2-ила, в котором бензольное ядро может быть не замещено или замещено галогеном, алкилом с 1-7 C-атомами, трифторметилом или метоксигруппой;
R₁₀ и R'₁₀, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород, алкил с 1-7 C-атомами или бензил, или R₁₀ и R'₁₀ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклоалкил с 3-7 C-атомами;
R₁₁ и R'₁₁, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород или алкил с 1-7 C-атомами;
R₁₂ обозначает гидроксил, алкоксил с 1-7 C-атомами, аминогруппу, незамещенную или замещенную одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами;
R₁₃ обозначает водород, алкил с 1-7 C-атомами, фенил, бензил (C₁-C₆)-алкилкарбонил, формил, алкоксикарбонил с 1-7 C-атомами, карбамоил, незамещенный или замещенный одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами;
R₁₄ и R'₁₄, каждый, независимо друг от друга, обозначают алкил с 1-7 C-атомами, незамещенный или замещенный с помощью R₁₅; фенил, незамещенный или замещенный с помощью R'₁₅, циклоалкил с 3-7 C-атомами; адамантил;
или R₁₄ и R'₁₄ вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют гетероцикл, выбираемый среди морфолина, тиоморфолина, пиперазина, азетидина, пирролидина, пиперидина или пергидроазепина, причем вышеуказанный гетероцикл не замещен или замещен одной или несколькими метильными группами, фенилом, аминогруппой, свободной или содержащей защитную группу;
R₁₅ обозначает фенил, пиридин, гидроксил, алкоксил с 1-7 C-атомами, аминогруппу, свободную или замещенную одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами; карбоксил, свободный или этерифицированный алкилом с 1-7 C-атомами;
R'₁₅ обозначает гидроксил, аминогруппу, свободную или замещенную одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами;
"m" равно 1, или, когда R₆ обозначает галоген, алкил с 1-7 C-атомами или алкоксил с 1-7 C-атомами, "m" также может обозначать 2, 3 или 4 или (R₆)_m может обозначать "m" заместителей, имеющих различные значения, выбираемые среди галогена, алкила с 1-7 C-атомами или алкоксила с 1-7 C-атомами;
"p" и "q" обозначают, каждый, целое число, причем их сумма может изменяться в пределах 3-6;
"t" обозначает целое число, которое может изменяться от 2 до 5;
"t'" обозначает целое число, которое может изменяться от 0 до 3;
X обозначает кислород, группу S(O)_n, группу NR₁₃, группу N(O) R₁₃;
"n" обозначает 0, 1 или 2;
с ограничением, что, когда
R₁ и R₂ такие, как определены выше, за исключением уреидогруппы, замещенной бензильной группой, или тиоуреидогруппы, незамещенной или замещенной фенилом, бензилом или одним или двумя алкилами с 1-4 C-атомами, то
R₃ и R₄ каждый, независимо друг от друга, обозначают алкил с 1-6 C-атомами, циклоалкил с 3-7 C-атомами, фенил, бензил, циклоалкилметил, в котором циклоалкил содержит 3-7 C-атомов;
или
R₃ и R₄ вместе образуют группу - (CH₂)_ppX(CH₂)_q - в которой X обозначает кислород, серу или группу, NR₁₃;
или
R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный цикл с 3-10 C-атомами, насыщенный или ненасыщенный, который может быть конденсированным, незамещенным или замещенным одной или несколькими алкильными группами с 1-7 C-атомами или спироциклоалкилом с 3-5 C-атомами;
R₅ и R₆ другие, чем водород, галоген; алкил с 1-7 C-атомами; трифторметил; цианогруппа; нитрогруппа; аминогруппа, свободная или замещенная одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами; гидроксиаминогруппа; гидроксил; карбоксил, группа OR₇, группа SR₇; /C₁-C₆/-алкилкарбонил; формил; алкоксикарбонил с 1-7 C-атомами; феноксикарбонил; бензилоксикарбонил, карбомоил, замещенный группами R'₆ и R''₆; тиокарбамоил, свободный или замещенный одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами; сульфамоил; алкилсульфамоил или диалкилсульфамоил, в котором алкил содержит 1-7 C-атомов; группа SO₂R₇; алкилсульфонамидогруппа, в которой алкил содержит 1-7 C-атомов; группа COR'₇, группа NR₈ R₉; группа CO₂NH-CH/R₁₀/-COR₁₂; причем в желательном случае, фенильная группа, составляющая заместитель R₅ и/или R₆, может быть не замещена или замещена одно- или многократно алкилом с 1-7 C-атомами, трифторметилом, метоксигруппой, галогеном, сульфамоилом, алкилсульфамоилом, в котором алкил содержит 1-7 C-атомов, карбоксилом, алкоксикарбонилом, в котором алкил содержит 1-7 C-атомов, (C₁-C₆)- алкилкарбонилокси, формилокси, имидазолилом;
причем в группах R₅ и/или R₆;
R'₆ и R''₆, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород; алкил с 1-7 C-атомами, незамещенный или замещенный с помощью R'''₆; фенил; пиридил; метилпиридил; пиперидин-4-ил; метилпиперидин-4-ил;
R'''₆ обозначает гидроксил; цианогруппу; карбоксил, свободный или этерифицированный алкилом с 1-7 C-атомами или бензилом, фенил; пиридил; метилпиридил; аминогруппу, свободную или замещенную одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами;
R₇ обозначает алкил с 1-7 C-атомами; фенил; бензил; циклоалкил с 3-7 C-атомами; алкенил с 2- 4 C-атомами; ω - галогеналкил с 2-7 C-атомами; полигалогеналкил с 1-7 C-атомами, /C₁-C₆/-алкилкарбонил; формил; ω - карбоксиалкил с 1-7 C-атомами, свободный или этерифицированный алкилом с 1-4 C-атомами или бензилом; ω - аминоалкил с 2-7 C-атомами, в котором аминогруппа свободная, замещенная одним или двумя алкилами с 1-4 C-атомами или находится в форме иона аммония;
R'₇ обозначает пиперазин-1-ильную группу, незамещенную или замещенную в положении 4 группой R''₇; пиперидиногруппу, незамещенную или замещенную в положении 4 группой R'''₇; азетидин-1-ильную группу, незамещенную или замещенную в положении 3 группой R'''₇;
R''₇ обозначает алкил с 1-4 C-атомами; фенил; бензил; /C₁-C₃/-алкилкарбонил;
R'''₇ обозначает R''₇ или аминогруппу, свободную или содержащую защитную группу;
R₈ и R₉, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород; алкил с 1-7 C-атомами; фенил; бензил; более того, R₉ может обозначать /C₁-C₆/- алкилкарбонил; формил; циклоалкилкарбонил, в котором циклоалкил содержит 3-7 C-атомов, циклоалкилтиокарбонил, в котором циклоалкил содержит 3-7 C-атомов; ω-амино-/C₂-C₃/- алкилкарбонил; ω гидрокси-/C₁-C₃/-алкилкарбонил; ω-бензилокси /C₁-C₃/-алкилкарбонил; феноксикарбонил; тиенокарбонил; пиридилкарбонил, метилпиридилкарбонил; алкоксикарбонил с 1-4 C-атомами, бензоил группу CO-CH/R₁₀/-NR₁₁R'₁₁; группу CH/R₁₀CO₂R₁₁; группу /CH₂/_t''COR₁₂; группу CO/CH₂/_t''COR₁₂; карбамоил, незамещенный или замещенный фенилом или одним или двумя алкилами с 1-4 C-атомами;
t'' обозначает целое число, которое может изменяться от 1 до 3;
R₁₀ обозначает водород, алкил с 1-4 C-атомами или бензил;
R₁₁ и R'₁₁, каждый, независимо друг от друга, обозначают водород или алкил с 1-4 C-атомами;
R₁₂ обозначает гидроксил, алкоксил с 1-4 C-атомами, аминогруппу, незамещенную или замещенную одним или двумя алкилами с 1-4 C-атомами;
R₁₃ обозначает водород; алкил с 1-4 C-атомами; фенил; фензил;
/C₁-C₃/-алкилкарбонил; формил; алкоксикарбонил с 1-4 C-атомами; карбамоил; незамещенный или замещенный одним или двумя алкилами с 1-4 C-атомами; так же, как их возможные соли.

Когда соединение согласно изобретению содержит асимметрический атом углерода или асимметрические атомы углерода, то изобретение включает все оптические изомеры этого соединения.

Когда соединение согласно изобретению имеет конформационную изомерию аксиально-экваториального типа, то изобретение включает все конформационные изомеры этого соединения.

Соли соединений формулы /1/ согласно настоящему изобретению включают соли с неорганическими или органическими кислотами, которые позволяют выделить или осуществить кристаллизацию соединений формулы /1/, с такими, как пикриновая кислота, щавелевая кислота или оптически активная кислота, например, как миндальная кислота или камфосульфокислота, и такими, которые образуют физиологически приемлемые соли, такие, как хлоргидрат, бром гидрат, сульфат, гидросульфат, дигидрофосфат, малеат, фумарат, 2-нефталинсульфонат.

Соли соединений формулы /1/ включают также соли с органическими или неорганическими основаниями, например, соли щелочных или щелочноземельных металлов, как соли натрия, калия, кальция, причем предпочтительны соли натрия и калия, или с амином, таким, как трометамол, или соли аргинина, лизина, или любым физиологически приемлемым амином.

Под защитной группой амина понимают такую группу, как C₁-C₄ алкил, в частности, метил или трет-бутил, бензгидрил, тритил; бензоил, (C₁-C₄)-алкилкарбонил, например, ацетил (C₁-C₄)алкоксикарбонил, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил или трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил или бензил, или замещенный бензил, например, пара-нитробензил, пара-хлорбензил или пара-метоксибензил.

Согласно настоящему изобретению, под алкилом с 1-4 C-атомами или соответственно с 1-3 C-атомами, 1-5 C-атомами, 1-6 C-атомами, 2-6 C-атомами или 1-7 C-атомами, 2-7 C-атомами понимают линейный или разветвленный алкил.

Согласно настоящему изобретению, под углеводородным циклом с 3-12 C-атомами, в случае необходимости конденсированным, насыщенным или ненасыщенным, понимают различные углеводородные циклы моноциклической, бициклической или трициклической структуры, например, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан, циклооктан, индан, гексагидроиндан, адамантан, норборнан, норборнен, дигидрофенален, трицикло[5.2.1.0^2.6]-декан, трицикло[5.2.1.0^2.6] дец-8-ен, бицикло-[2.2.1]-гептан, бицикло[3.3.1]нонан.

Согласно настоящему изобретению, когда R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный цикл с 3-12 C-атомами, насыщенный или ненасыщенный, в случае необходимости конденсированный, замещенный гидроксилом, предпочтительными группами для замещения вышеуказанного гидроксила являются: метильная, этильная, метоксиметильная, метоксиэтильная, фенилметоксиметильная, тетрагидрофуранильная и тетрагидропиранильная группы.

Соединения формулы /I/, в которых R₁ находится в положении 5 индо-2-она и R₂ обозначают водород, представляют собой предпочтительные соединения.

Соединения формулы /I/, в которых R₁ обозначает атом хлора или фтора или этоксигруппу в положении 5 индол-2-она и R₂ обозначает водород, представляют собой предпочтительные соединения.

Соединения формулы /I/, в которых R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный цикл с 3-12 C-атомами, представляют собой предпочтительные соединения, особенно предпочтительны соединения, в которых R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклогептан, адамантан, трицикло-/5.2.1.0^2.6/-дец-8-ен, трицикло-/5.2.1.0^2.6/-декан, бицикло/2.2.1/-гептан, бицикло/3.3.1/нонан, или циклогексан, незамещенный или замещенный спироциклоалкилом с 3-5 C-атомами или одной или двумя алкильными группами с 1-7 C-атомами.

Преимущественно предпочитают соединения, в которых R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют циклогексан, замещенный группой, выбираемой среди метокси-, этокси-, 2-метоксиэтоксигрупп.

Соединения формулы /I/, в которых заместители R₅ и R₆ находятся в 2,4-положении фенильного ядра, являются предпочтительными соединениями.

Соединения формулы /I/, в которых R₅ обозначает орто-метоксигруппу и R₆ находится в пара-положении и обозначает группу, выбираемую среди /пиперидин-1-ил/-карбоксамидо-, /2-цианопроп-2-ил/-карбонильной, пирролидин-1-ильной, 3,3-диэтилгуанидино-, N, N'-диэтилтиоуреидогруппу, являются предпочтительными соединениями.

В описании и в примерах используются следующие сокращения:
ДХМ: дихлорметан
эфир: диэтиловый эфир
изо-эфир: диизопропиловый эфир
Boc: трет-бутоксикарбонил
Me, MeO: метил, метокси
Et, EtO: этил, этокси
Pr, iPr, nPr: пропил, изопропил, н-пропил
Bu, iBu, tBu: бутил, изобутил, трет-бутил
Ph: фенил
Bz: бензил
Ts: тозил
Ac: ацетил
AcOEt: этилацетат
AcOH: уксусная кислота
HCl: соляная кислота
MeOH: метанол
EtOH: этанол
ДМФ: диметилформамид
ТГФ: тетрагидрофуран
ДMCO: диметилсульфоксид
DIPEA: диизопропилэтиламин
NaOH: гидроксид натрия
NaHCO₃: гидрокарбонат натрия
ТЭА: триэтиламин
ТФК: трифторуксусная кислота
ТМЭДА: тетраметилэтилендиамин
Реактив Лавессона: 2,4-бис-/4-метоксифенил/-1,3-дитиа-2,4- дифосфэтан-2,4-дисульфид
Т. пл.: температура плавления
солевой раствор: вода, насыщенная хлоридом натрия
ТСХ: тонкослойная хроматография
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография
солянокислая вода: разбавленная соляная кислота с концентрацией около 1 н.

ТК: комнатная температура
Т.кип.: температура кипения
ЯМР: ядерный магнитный резонанс
с. = синглет; с.ш. = уширенный синглет; д. = дублет; т = триплет;
к. = квадруплет; м. = массив, мт. = мультиплет.

Предметом настоящего изобретения является также способ получения соединений согласно изобретению и их солей, отличающийся тем, что:
1/. 1,3-дигидро-индол-2-он, дизамещенный в положении 3, формулы

в которой R'₁, R'₂, R'₃ и R'₄ обозначают, соответственно, либо R₁, R₂, R₃ и R₄, такие, как определенные для формулы /I/, либо группы-предшественники R₁, R₂, R₃ и R₄,
вводят во взаимодействие с бензолсульфонилгалогенидом формулы /III/:

в которой Hal обозначают атом галогена, предпочтительно хлор, и R'₅ и R_VI обозначают, соответственно, либо R₅ и R₆, и R_VI обозначают, соответственно, либо R₅ и R₆, такие, как указаны для формулы /I/, либо группы-предшественники R₅ и R₆; и
2/ либо, когда R'₁ = R₁, R'₂ = R₂, R'₃ = R₃, R'₅ = R₅ и R_VI = R₆, выделяют таким образом полученное соединение формулы /I/;
3/ либо, когда любая из групп R'₁, R'₂, R'₃, R'₄, R'₅ и/или R_VI обозначает, соответственно, группу-предшественника R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и/или R₆, полученное соединение, ниже называемое соединением формулы /I/, подвергают дальнейшей обработке для получения соединения формулы /I/, путем превращения любой из групп R'₁, R'₂, R'₃, R'₄, R'₅ и/или R_VI, соответственно, в R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и/или R₆ и
4/ при желании, полученное соединение формулы /I/ превращают в одну из его солей.

Реакцию стадии 1 осуществляют в безводном растворителе, таком, как ДМФ или ТГФ, в присутствии гидрида металла, такого, как, например, гидрид натрия, или в присутствии алкоголята, как трет-бутилат калия.

1,3-Дигидро-индол-2-оны/II/ известны или могут быть получены согласно различным известным способам.

Соединений формулы /II/, в которых R'₁ и/или R'₂ обозначают галоген и R'₃ и R'₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют спироциклобутан, спироциклогексан или спироциклогептан, известны, например, из D. W. Robertson и др. J. Med, Chem. 1987, 30 /5/, 824-829. Более того, 5-хлор-3-спироциклопентаниндол-2-он описан в патенте США 3947451.

Для получения соединений формулы /II/, когда R'₃ и R'₄ вместе обозначают углеводородную группу, можно использовать реакцию Брюннера, описанную R.F. Moore и S. G. P. Plant в J. Chem. Soc. 1951, 3475-3478, которая приводит к получению соединений формулы /II/, в которых CR₃R₄ обозначает циклопентан или циклогексан.

Эту реакцию осуществляют путем циклизации производного фенилгидразида формулы /IV/:

в которой R₁, R₂, R₃ и R₄ имеют указанное выше для формулы /II/ значение, например, путем нагревания в хинолине в присутствии оксида кальция.

Производное фенилгидразида формулы /IV/ получают, согласно тем же авторам, путем взаимодействия производного гидразина формулы /V/:

в которой R₁ и R₂ имеют указанные выше для формулы /II/ значения, с галоидангидридом кислоты формулы /VI/:

в которой R'₃ и R'₄ имеют указанные выше для формулы /II/ значения.

Согласно способу варианту реализации, когда R'₃ и R'₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют поликонденсированный углеводородный цикл, например, норборнан или норборнен, работают по способу, описанному J. Wolff и др. Tetrahedron, 1986, 42 /15/, 4267- 4272 : сначала получают литиевую соль соединения формулы /IV/ путем воздействия литийсодержащего реагента, такого, как н-бутиллитий, в инертном растворителе, таком, как ТГФ, при низкой температуре, затем осуществляют циклизацию путем нагревания в растворителе, таком, как нафталин или пренитен[1,2,3,4-тетраметилбензол].

Соединения формулы /II/, в которых R'₁ = R'₂ = H и CR'₃ R'₄ обозначает адамантан, описан I. Fleming и др. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1991, 3, 617 - 626. Соединения формулы /II/, в которых R'₃ и R'₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют адамантан и R'₁ и R'₂ отличны от водорода, могут быть получены вышеописанным способом.

Производные гидразина формулы /V/ известны или получаются известными способами. То же самое относится и к галоидангидридам кислот /VI/.

Дизамещенный в положении 3 1,3-дигидро-индол-2-он формула /II/ также можно получать из 1,3-дигидроиндол-2-она формулы /VII/

в которой R'₁ и R'₂ имеют указанные выше для соединения формулы /II/ значения, используя различные способы.

Например, согласно способу, описанному A.S.Kende и J.C.Hodges, в Synth. Commun. , 1982, 12 /1/, 1-10, реализуют добавление алкилирующего агента в соответствующем растворителе. Таким образом, для получения соединения формулы /II/, в которой R'₃ = R'₄, реакцию осуществляют в ТГФ при -75^oC, в присутствии ТМЭДА, путем добавления алкиллития, например, бутиллития, затем введения во взаимодействие с галогенидом формулы R₃ Hal, когда R'₃ и R'₄ различны, то реакцию алкилирования можно осуществлять в 2 стадии, с помощью двух различных алкилгалогенидов формул R'₃ Hal и R'₄ Hal. Для получения соединения /II/, в котором R'₃ и R'₄ вместе образуют группу формулы - /CH₂ /_n - с "n", изменяющимся от 3 до 12, вводят во взаимодействие соединение формулы Z/CH₂/_nZ, в которой Z обозначает нуклеофугную группу, такую, как галоген, предпочтительно бром или иод, тозилоксигруппа или мезилоксигруппа. Согласно одному варианту этого способа, также можно осуществлять реакцию путем добавления к соединению формулы /VII/ алкоголята щелочного металла, такого, как трет-бутилат калия, в ТГФ, при -40^oC, затем добавления соединения формулы Z-/CH₂/_nZ, такого, как указанное выше.

Таким же образом получают соединения формулы /II/, в которых R'₃ и R'₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный цикл с 4-8 C-атомами, замещенный одной или несколькими алкильными группами с 1-7 C-атомами или спироциклоалкилом с 3-5 C-атомами.

Соединения формулы /II/, в которых R'₃ и R'₄, каждый, независимо друг от друга, обозначают алкил или фенил, известны. Например, в патенте ФРГ 3300522 описываются 5-алкокси-3,3-диметил-индол-2-оны.

Когда R'₃ и R'₄ вместе образуют группу - /CH₂/_pX/CH₂/_q-, в которой "p", "q" и X имеют указанные выше для соединения формулы /I/ значения, то дизамещенные в положении 3 1, 3-дигидро-индол-2-оны формулы /II/ можно получать из незамещенного в положении 3 1,3-дигидро-индол- 2-она формулы /VII/ путем воздействия соединения формулы /VIII/:
Z-/CH₂/_p-X-/CH₂/_q-Z (VIII)
в которой имеет вышеуказанное значение и X, "p", "q" имеют указанные выше для формулы /I/ значения. Реакцию осуществляют в присутствии алкоголята, например, трет-бутилата калия, в безводном растворителе, таком, как, например, ТГФ.

Когда X обозначает атом азота, замещенный /C₁-C₆/- алкилкарбонилом, формилом, алкоксикарбонилом с 1-7 C-атомами или алкилкарбамоилом с 1-7 C-атомами, замещение на X может быть реализовано либо до производного 1,3-дигидро-индол-2-она /II/, либо до целевого соединения /I/ исходя из соединения, в котором атом азота /X = NH/ не замещен.

Таким образом, когда X обозначает атом азота, замещенный алкоксикарбонилом с 1-7 C-атомами, сначала получают соединена /II/ или /I/, в котором X = NH, затем вводят во взаимодействие с соответствующим хлорформиатом для получения желательного соединения формулы /II/ или /I/. Таким же образом, вводят во взаимодействие с соединением /II/ или /I/, в котором X = NH, алкилизоцианат с 1-7 C-атомами для получения производного формулы /II/ или соединения формулы /I/, в котором X обозначает замещенный алкилкарбамоилом атом азота. С соединением формулы /II/ или соединением формулы /I/, где X = NH, можно вводить во взаимодействие хлорангидрид кислоты или ангидрид кислоты или, соответственно, муравьиную кислоту, в присутствии уксусной кислоты, с получением соединения формулы II или I, где X обозначает атом азота, замещенный соответственно, /C₁-C₆/-алкилкарбонилом или формилом.

Когда X обозначает атом серы или атом азота, замещенный с помощью R₁₃, то также сначала можно получить соединение формулы /II/':

в которой R'₁, R'₂, Z, "p", и "q" имеют вышеуказанные значения, и осуществлять нуклеофильное замещение с помощью соли сероводорода или амина формулы H₂NR₁₃ в растворителе, таком, как спирт, эфир, ДМФ, или их смесь, при температуре от 5^oC до температуры кипения с обратным холодильником.

1,3-Дигидро-индол-2-оны формулы /II/' получают из соответствующих диолов, при необходимости, защищенных, например, тетрагидропиран-2-ильной группой. Реакция может быть осуществлена согласно J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1989, 1619, путем воздействия дибромтрифенилфосфорана.

Соединения формулы /II/, в которых R'₃ и R'₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют пирролидиновый или N-метил-пирролидиновый, пиперидиновый или N-алкил-пиперидиновый цикл, описаны M.J. Korner в J. Med. Chem., 1976, 19 /7/, 892-899.

В частности, горофилин формулы:

представляет собой алкалоид, описанный A.Jossang и др., в J. Org. Chem., 1991, 56, /23/, 6527-6530.

Для получения соединения формулы /II/, в котором R'₃ и R'₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют соответственно трицикло/5.2.1.0^2.6/-декан или трицикло/5.2.1.0^2.6/дец-8-ен, воздействуют на соединение формулы /VII/, соответственно, соединением формулы /VII/' или соединением формулы /VII/'':

в которых Z имеет вышеуказанное значение. Для получения соединений формулы /II/, в которых вышеуказанные карбоциклы замещены, используют соединения /VII/' и /VII/'', замещенные одной или несколькими алкильными группами с 1-7 C-атомами.

Соединение формулы /II/, в котором R'₃ и R'₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют трицикло/5.2.1.0^2.6/-декан, можно получать путем каталитического гидрирования, например, в присутствии палладия-на-угле или никеля Ренея^®, соединения формулы /II/, в котором R'₃ и R'₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют трицикло/5.2.1,0^2.6/-дец-8-ен.

Соединение формулы /I/, в котором R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют трицикло/5.2.1.0^2.6/-декан, также можно получать путем каталитического гидрирования, например, в присутствии палладия-на-угле или никеля Ренея, соединения формулы /I/, в котором R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют трицикло/5.2.1.0^2.6/-дец-8-ен.

Для получения соединения формулы /II/, в котором R'₃ и R'₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют соответственно индан или гексагидроиндан, воздействуют на соединение формулы /VII/, соответственно, соединением формулы /VIII/' или соединением формулы /VIII/'':

в которых имеет указанное выше для соединения формулы /VII/ значение.

Для получения соединений формулы /II/, в которых индан или гексагидроиндан замещены, используют соединения /VIII/' и /VIII/'', замещенные одной или несколькими алкильными группами с 1-7 C-атомами.

Можно использовать способ A.S.Kende и J.C.Hodges, описанный выше, или его вариант, описанный выше, для получения соединений формулы /II/, в которых заместители R'₃ и R'₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный цикл с 3-12 C-атомами, насыщенный или ненасыщенный, в случае необходимости конденсированный, замещенный одной или несколькими алкильными группами с 1-7 C-атомами или группой, выбираемой среди следующих групп : оксогруппа, защищенная в форме ацеталя, спироциклоалкил с 3-5 C-атомами, один или два гидроксила, замещенные алкилом с 1-4 C-атомами, /C₁-C₅/- алкоксиалкилом, в котором алкил содержит 1-4 C-атома; трифенилметоксиалкилом, в котором алкил содержит 1-4 C-атома, фенилалкоксиалкилом, в котором алкоксил содержит 1-2 C-атома и алкил содержит 1-4 C-атома; тетрагидрофуранилом, тетрагидропиранилом. Для получения соединений формулы /I/, в которых R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный цикл с 3-12 C-атомами, насыщенный или ненасыщенный, в случае необходимости конденсированный, замещенный одним или двумя гидроксилами, осуществляют удаление защитных групп из соответствующих соединений формулы /I/, в которых гидроксильная группа или гидроксильные группы замещены с помощью /C₁-C₅/-алкоксиалкила, в котором алкил содержит 1-4 C-атома, тетрагидрофуранила или тетрагидропиранила.

Это удаление защитных групп осуществляют в кислой среде, например, в присутствии неорганической или органической кислоты, в спирте или простом эфире в качестве растворителя, таком, как ТГФ, при температуре от 15^oC до температуры кипения с обратным холодильником, например, удаление защитных групп можно осуществлять в присутствии соляной кислоты или пиридинийтолуолсульфоната в спирте.

Для получения соединений формулы /I/, в которых R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный цикл с 3-12 C-атомами, насыщенный или ненасыщенный, в случае необходимости конденсированный, замещенный одной или двумя ω - гидрокси-/C₁-C₄/-алкоксигруппами, осуществляют удаление защитных групп из соответствующих соединений формулы /I/, в которых R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный цикл с 3-12 C-атомами, насыщенный или ненасыщенный, в случае необходимости конденсированный, замещенный одной или двумя /C₁-C₅/- алкокси-/C₁-C₄/-алкоксигруппами. Это удаление защитных групп осуществляют в кислой среде, например, в трифторуксусной кислоте, в растворителе, таком, как ДХМ.

Соединения формулы /I/, в которых R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный цикл с 3-12 C-атомами, насыщенный или ненасыщенный, в случае необходимости конденсированный, замещенный одним или двумя /C₁-C₄/-алкоксилами или одной или двумя /C₁-C₅/-алкокси-/C₁-C₄/-алкоксигруппами, также можно получать путем алкилирования соединений формулы /I/, в которых R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный цикл с 3-12 C-атомами, насыщенный или ненасыщенный, в случае необходимости конденсированный, замещенный одним или двумя гидроксилами. Для этого преимущественно работают с сильными алкилирующими реагентами, такими, как алкилтрифторметансульфонаты, в растворителях, таких, как ДХМ или четыреххлористый углерод, в присутствии основания, такого, как 2,6-ди-трет-бутилпиридин, согласно способу, описанному в Carbohydrate Research, 1975, 44, C5-C7. Алкилтрифторметансульфонаты могут быть получены из алкилиодилов за счет введения их во взаимодействие с солью трифторметансульфокислоты, такой, как соль серебра / Chemical Reviews, 1977, 77/.

Соединения формулы /I/, в которых R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный цикл с 3-12 C-атомами, насыщенный или ненасыщенный, в случае необходимости конденсированный, замещенный одной или двумя формилоксигруппами или, соответственно, одной или двумя /C₁-C₇/-алкилкарбонилоксигруппами, можно получать путем воздействия диметилсульфата в присутствии карбоната цезия или соответственно путем воздействия галоидангидрида кислоты или и ангидрида кислоты на соединение формулы /I/, в котором R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный цикл с 3-12 C-атомами, насыщенный или ненасыщенный, в случае необходимости конденсированный, замещенный одним или двумя гидроксилами.

Соединения формулы /I/, в котором R₃ и R₄ вместе с атомом углерода с которым они связаны, образуют трицикло/5.2.1.0^2.6/-декан-8,9-диол, также можно получать из соединения формулы /I/, в котором R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют трицикло-/5.2.1.0^2.6/-дец-8-ен, которое вводят во взаимодействие с метанхлорнадбензойной кислотой при комнатной температуре в растворителе, таком, как ДХМ, для получения промежуточно соединения формулы /I/, в котором R₃ и R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют трицикло/5.2.1.0^2.6/-декан-8,9-эпоксигруппу; промежуточное эпоксидное соединение затем гидролизуют путем кипячения с обратным холодильником в воде в присутствии серной кислоты, или в среде основного характера.

Соединения формулы /II/, в которых R'₃ и R'₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют либо углеводородный цикл с 3- 12 C-атомами, насыщенный или ненасыщенный, в случае необходимости конденсированный, замещенный оксогруппой, либо группу - /CH₂ /_p-X-/CH₂/_q - с X, обозначающим группу SO, SO₂ или N/O/ R₁₃, получают путем известных реакций окисления из соответствующих соединений формулы /II/, в которых R'₃ и R'₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют соответственно либо углеводородный цикл с 3-12 C-атомами, насыщенный или ненасыщенный, в случае необходимости конденсированный, замещенный гидроксилом, либо группу - /CH₂/_p-X-/CH₂/_q - с X, обозначающим атом серы или группу NR₁₃.

Например, окисление вторичных спиртов в кетоны можно осуществлять в присутствии комплексов оксида хрома, таких как пиридинийхлорхромат, в инертном растворителе, таком, как метиленхлорид, или с помощью окислителей, таких, как ДМCO, согласно способам, описанным в Tetrahedron, 1978, 34. 1651.

Окисление соединений /II/, содержащих атом серы или азота /X = S, NR₁₃/, можно осуществлять в присутствии пероксида водорода или надкислот, таких, как надуксусная кислота или метахлорнадбензойная кислота, в инертных растворителях, таких, как кетоны или уксусная кислота, при температурах 0-50^oC.

Когда R'₃ и R'₄, каждый, обозначают фенил, можно использовать способ, описанный в Helv. Chim. Acta, 1946, 29, 415-432, для получения соединения /II/.

Производные 1,3-дигидро-индол-2-она /VII/ известны или получаются известными способами. Можно назвать, например J.V. Rajan Babu b J.Org. Chem., 1986, 51, 1704-1712.

Соединение формулы /II/, содержащие одни заместители R'₁, R'₂ в своей бензольной части, используются как предшественники для получения соединений формулы /II/, содержащих другие заместители R'₁, R'₂. Например, соединения формулы /II/, в которых R'₁ и/или R'₂ обозначают водород, могут быть нитрованы с помощью классических реагентов, они также могут быть ацилированы путем воздействия хлорангидрида кислоты формулы R COCl, в которой R обозначает /C₁-C₇/-алкил, в присутствии кислоты Льюиса, такой, как хлорид алюминия, для получения соединения формулы /II/, в котором R'₁ и/или R'₂ = COR.

Из соединения формулы /II/, в котором R'₁ обозначает нитрогруппу и R'₂ обозначает водород, путем каталитического гидрирования получают соединение формулы /II/, в котором R'₁ обозначает аминогруппу.

Бензолсульфонилгалогениды формулы /III/ получают известными способами. Так, например, 4-диметиламинобензолсульфонилхлорид получают согласно C.N. Sukenik и др. J. Amer. Chem. Soc. 1977, 99, 851-858. Обычно, бензолсульфонилгалогениды формулы /III/, в которых заместитель R'₅ представляет собой диметиламиногруппу, известны или получаются известными способами; п-бензилоксибензолсульфонилхлорид получают согласно европейской заявке на патент EP 229566.

Алкоксибензолсульфонилхлорид получают из алкоксибензолсульфоната натрия, который сам получают путем воздействия алкилгалогенида на гидроксибензолсульфонат натрия.

2,4-Диметоксибензолсульфонилхлорид получают согласно J.Am. Chem. Soc., 1952, 74, 2008.

Галогеналкоксибензолсульфонилхлориды можно получать согласно патенту США 2540057.

Бензолсульфонилгалогениды формулы /III/':

в которой Alk обозначает алкил с 1-7 C-атоиами;
Y обозначает кислород или серу;
R_V обозначает алкил с 1-7 C-атомами, циклоалкил с 3-7 C-атомами, алкенил с 2-7 C-атомами, ω - галогеналкил с 1-7 C-атомами, полигалогеналкил с 1-7 C-атомами, бензил/C₁-C₆/-алкилкарбонил, формил, ω - карбоксиалкил с 1-7 C-атомами, этерифицированный до сложного эфира с помощью алкила с 1-4 C-атомами или бензила; получают согласно D/Hofmann и др. в Liebigs Ann. Chem., 1982, 287-297.

Работают путем воздействия триметилсилилхлорсульфоната на бензольные соединения с заместителями VR_v и OAI к в положении 1,3, в растворителе, таком, как ДХМ, при комнатной температуре. Затем применяют метод R.Passerini и др. в Gazz. Chim. Hal., 1960, 90, 1277-1289 и после этого нейтрализуют, например, с помощью карбоната щелочного металла, затем воздействуют галогенидом, таким, как POCl₃, для получения целевого бензолсульфонилгалогенида.

Бензолсульфонилгалогениды формулы /III/, в которых заместитель R'₅ обозначает алкоксикарбонил, феноксикарбонил, бензилоксикарбонил, алкилтио, фенилтио, бензилтио или группу SR₇, где R₇ имеет указанное для формулы /I/ значение, получают согласно Col Czechoslov. Chem. Commun., 1984, 49, 1184, из производного анилина, замещенного той же группой R'₅, причем вышеуказанное производное анилина само получают из соответствующего нитро-производного.

Производные нитробензойной кислоты известны, путем соответствующей реакции этерификации этой кислоты получают соответствующие алкильные и фенильные сложные эфиры.

Бензолдисульфонилдигалогениды /III. , R'₅ = SO₂Hal/ известны или их получают известными способами. Например, 2,4-диметоксибензол- 1,5-дисульфонил-дихлорид описан R.J.W. Cremlyn в J. Chem. Soc. C., 1969, 1344.

Галогеналкоксибензолсульфонилхлориды /III, R'₅ = ω - галогеналкокси/ используют для получения соединений согласно изобретению, в которых заместитель R₅ обозначает ω - аминоалкокси, незамещенный или замещенный одним или двумя алкилами, согласно следующей схеме:
O-Alk' - Hal + NH AA' ---> O-Alk' - N AA',
в которой Alk обозначает алкил с 2-7 C-атомами,
A и A', независимо друг от друга, обозначают водород или алкил с 1-7 C-атомами.

Для некоторых значений заместителей R₁, R₂, R₅ или R₆ соединения согласно изобретению формулы /I/ могут быть получены из предшественника формулы /I/', замещенного группой R'₁, R'₂, R'₅ и/или R_VI, называемой группой-предшественником R₁, R₂, R₅ или R₆, используя известные специалисту способы.

В нижеследующем описании показано получение соединений формулы /I/, содержащих заместители R₁ и/или R₅; те же способы используются для получения соединений, в которых заместители R₂ и/или R₆ имеют значения, указанные для R₁ и R₅.

Соединения формулы /I/, в которой R₁ и/или R₅ обозначают гидроксил, могут быть получены путем каталитического гидрирования, например, в присутствии палладия-на-угле, соединения формулы /I/, в которой R'₁ и/или R'₅ обозначает бензилоксигруппу. Эти соединения также могут быть получены из аналогичных соединений формулы /I/, в которой R'₁ и/или R'₅ обозначает аминогруппу, используя способ, описанный в J. Org. Chem., 1977, 42, 2053.

Соединения формулы /I/, в которой R₁ и/или R₅ обозначает алкоксил с 1-7 C-атомами, можно получать непосредственно способом согласно изобретению из соединении формул /II/ и /III/, надлежащим образом замещенных.

Из соединений формулы /I/', в которой R'₁ и/или R'₅ означает гидроксил, можно также получать соединения формулы /I/, в которой R₁ и/или R₅ означает алкоксил с 1-7 C-атомами, путем воздействия алкилгалогенида с 1-7 C-атомами в присутствии основания, такого, как гидрид металла или карбонат щелочного или щелочноземельного металла, например, K₂CO₃ или CS₂CO₃, в растворителе, таком, как ТГФ или ДМФ. Точно так же, соединения формулы /I/, в которой R₁ и/или R₅ обозначает ω - аминоалкилоксигруппу, получают путем воздействия ω - хлоралкиламина на соединения, в которых R'₁ и/или R'₅ = OH, точно так же, соединения, в которых R₁ и/или R₅ обозначает ω - гидроксиалкокси, получают путем воздействия хлоралкил-спирта, в особом случае получения соединения формулы /I/, в которой R₁ и/или R₅ = O/CH₂/₂OH, также можно этиленкарбонат вводить во взаимодействие с соединением формулы /I/', в которою R'₁ и/или R'₅ = OH.

Соединения формулы /I/, в которой R₁ и/или R₅ обозначает /C₁-C₆/-алкилкарбонилокси- или формилоксигруппу, получают соответственно путем взаимодействия галоидангидрида кислоты или ангидрида кислоты с соединением формулы /I/', в котором R'₁ и/или R'₅ обозначает гидроксил или путем обработки его муравьиной кислотой в присутствии дидициклогексилкарбодиимида J.Huang и др., журнал Chem. Res. (S) 1991, 292-293).

Соединения формулы /I/, в которой R₅ обозначает группу OR₇, причем R₇ представляет собой ω-карбамоилалкил с 1-7 C-атомами, свободный или замещенный одним или двумя алкилами с 1-7 C-атомами, могут быть получены из соединения формулы /I/', в которой R₅ обозначает группу OR_v, причем R_v представляет собой ω-карбоксиалкил с 1-7 C-атомами, этерифицированный до сложного эфира с помощью алкила с 1-7 C-атомами. Это получение осуществляют классическим для специалиста образом путем воздействия надлежащим образом выбранного амина.

Для получения соединений формулы /I/, в которой R₁ и/или R₅ обозначает /C₁-C₇/-моноалкиламиногруппу, соединение формулы /I/', в которой R'₁ и/или R'₅ обозначает аминогруппу, вводят во взаимодействие с альдегидом или кетоном в кислой среде, в присутствии восстановителя, такого, как цианоборгидрид натрия; путем идентичной реакции получают соединения формулы /I/, в которой R₁ и/или R₅ обозначает диалкиламиногруппу.

Соединения формулы /I/, в которой R₅ обозначает аминогруппу, замещенную бензилом, который сам в известных случаях замещен, или алкеном с 3-8 C-атомами, можно получать путем воздействия бензилхлорида или хлоралкена с 3-8 C-атомами на соединение формулы /I/', в котором R₅ обозначает амино- или алкиламиногруппу.

Соединения формулы /I/, в которой R₅ обозначает Δ3 - пирролин-1-ильную группу, получают путем воздействия, в инертной атмосфере, цис-1,4-дихлорбут-2-ена на соединения формулы /I/', в которых R'₅ обозначает аминогруппу, в присутствии основания, как триэтиламин. Путем гидрирования затем получают соединения формулы /I/, в которой R'₅ обозначает пирролидин-1-ильную группу. Реакцию цис-1,4-дихлорбут-2-ена с соединениями формулы /I/', в которой R₅ обозначает аминогруппу, также можно осуществлять на воздухе в присутствии основания, как карбонат натрия, и в этих условиях она приводит к образованию смеси соединения формулы /I/, в которой R₅ обозначает Δ 3-пирролин-1-ил, с соединением формулы /I/, в которой R₅ обозначает пиррол-1-ильную группу, которые можно разделять с помощью хроматографии.

Соединения формулы /I/, в которой R₅ обозначает изоиндолин-2-ильную группу, получают путем воздействия α,α′- дибром-оксилола на соединения формулы /I/', в которой R'₅ обозначает аминогруппу, в присутствии основания, такого, как триэтиламин, и в растворителе, таком, как диметилформамид, при температуре кипения с обратным холодильником.

Соединения формулы /I/, в которой R₅ обозначает 1-метил-2,4-диоксоимидазолин-3-ильную группу, группа NR₈R₉ означает N-метилгидантоин, получают в две стадии : саркозин вводят во взаимодействие с соединением формулы /I/', в которой R'₅ обозначает феноксикарбоксамидогруппу, в присутствии основания, такого, как триэтиламин, для получения соединения формулы /I/', в котором R'₅ обозначает N'-карбоксиметил-N'-метилуреидогруппу, затем путем нагревания при 100^oC в вакууме вышеполученный продукт циклизуют. Точно так же, соединение формулы I, в которой R₅ означает группу 2,4-диоксоимидазолин-3-ил (NR₈R₉ - гидантоин) получают путем взаимодействия глицина с соединением формулы I', описанным выше.

Когда R'₁ и/или R'₅ обозначает аминогруппу, также можно осуществлять нитрозирование, например, в присутствии азотистой кислоты или нитрита натрия, для получения соединения формулы /I/', в которой R'₁ и/или R'₅ обозначает соль диазония, путем известных специалисту реакций затем получают соединения формулы /I/ согласно изобретению, в которых R₁ и/или R₅ обозначает цианогруппу, галоген или тиолкил с 1-7 C-атомами. Наконец, путем классических реакций из соединений формулы /I/', в которых R'₁ и/или R'₅ = NH₂, можно получать соединения формулы /I/, в которых R₁ и/или R₅ обозначает одну из групп формулы R CONH-, R OCONH-, R NHCONH- или RSO₂NH-, в которых R обозначает алкил с 1-7 C-атомами, фенил или бензил.

Соединения формулы /I/, в которых R₅ обозначает алкоксикарбонил с 1-7 C-атомами, можно получать непосредственно с помощью способа согласно изобретению. Известными специалисту способами из них можно получать соединения формулы /I/, в которых R₅ обозначает карбоксильную группу.

Из соединений формулы /I/', в которой R'

обозначает бензилоксикарбонил, можно получать путем каталитического гидрирования соединения формулы /I/, в которой R₅ обозначает карбоксил. Путем обработки тионилгалогенидом, получают соединения формулы /I/', в которой R'₅ обозначает галогенкарбонил. Из таких соединений получают соединения формулы /I/, в которой R'₅ обозначает карбамоил, замещенный радикалами R'₆ и R''₆, путем обработки соединением HNR'₆R''₆. Также можно использовать соединения формулы /I/', в которой заместитель R'₆ представляет собой феноксикарбонил, для получения соединений формулы /I/, в которой R₅ обозначает фенилкарбамоил или алкилкарбамоил с 1-7 C-атомами, путем воздействия анилина или алкиламина с 1-7 C-атомами. Замещенный по фенилу анилин или, соответственно, замещенный по алкилу алкиламин, позволяют получать соединения формулы /I/, в которой R₅ обозначает фенилкарбамоил, замещенный по фенилу, или, соответственно, замещенный по алкилу алкилкарбамоил радикалом R''₆.

Таким же образом, соединения формулы /I/, в которой R₅ обозначает группу - CONHCR₁₀R'₁₀COR₁₂, получают из соединений формулы /I/', в которых R'₅ обозначает либо группу COCl, либо феноксикарбонильную группу, путем взаимодействия с H₂NCR₁₀R'₁₀COR₁₂.

Соединения формулы /I/, в которой R₅ обозначает группу COR₇, получают из соответствующих соединений формулы /I/, в которых R'₅ обозначает феноксикарбонил, путем взаимодействия с R'₇H.

Из соединений формулы /I/, в которой R'₅ обозначает нитрогруппу, можно получать, путем каталитического гидрирования, например, в присутствии оксида платины, никеля Ренея^® или палладия-на-угле, или путем химического восстановления, например, в присутствии олова или железа в кислой среде, соединение формулы /I/, в которой R₅ обозначает аминогруппу; затем можно получать другие соединения, в которых аминогруппа замещена, путем использования хорошо известных специалисту реакций.

Например, когда хотят получить соединение формулы /I/ согласно изобретению, в котором R₅ обозначает группу NR₈R₉, где R₉ обозначает бензоил, в случае необходимости замещенный, то бензоилхлорид, в котором фенил содержит соответствующий заместитель, вводят во взаимодействие с соединением формулы /I/', в которой R'₅ обозначает аминогруппу, в присутствии амина, например, триэтиламина. Можно, например, вводить во взаимодействие 4-хлорсульфонилбензоилхлорид для получения соединения формулы /I/, в которой R'₅ означает 4-хлорсульфонилбензамидогруппу, затем путем воздействия аммиака, или, соответственно, алкиламина с 1-4 C-атомами, получают соединение формулы /I/, в котором заместитель R'₅ обозначает 4-сульфамоилбензамидогруппу или, соответственно, 4-алкил-сульфамоилбензамидогруппу. Таким же образом, хлорангидрид кислоты R₁₁R'₁₁NCR₁₀R'₁₀COCl вводят во взаимодействие с соединением формулы /I/', в котором R₅ обозначает группу NHR₈, для получения соединения формулы /I/, в которой R₅ означает группу NR₈, замещенную с помощью COCR₁₀R'₁₀NR₁₁R'₁₁.

Когда хотят получить соединение формулы /I/, в которой R₅ обозначает группу NR₈, R₉, причем R₉ представляет собой /C₁-C₆/-алкилкарбонил или формил, вводят во взаимодействие соединение формулы /I/, в котором R₅ обозначает аминогруппу, с соответствующим ангидридом или хлорангидридом кислоты, или хлорангидридом кислоты, или соответственно, с муравьиной кислотой в присутствии с уксусным ангидридом.

Согласно другому примеру получения, соединение формулы /I/, в которой R₅ обозначает алкилсульфонамидогруппу, получают путем воздействия алкилсульфонилгалогенида на соединение формулы /I/', в которой R'₅ обозначает аминогруппу.

Соединение формулы /I/', в которой R'₅ обозначает аминогруппу, также пригодны для получения соединений, в которых эта аминогруппа замещена группой /CH₂/_t - COR'₁₂. В этом случае, соединение формулы Hal -/CH₂/_t - COOAlk, в котором Hal обозначает галоген, например, бром, и Alk обозначает алкил с 1-7 C-атомами, вводят во взаимодействие с соединением формулы /I/, в присутствии хлорида меди-/I/; в желательном случае, таким образом полученный сложный эфир превращают в кислоту или амид. Можно использовать воздействие ангидрида, такого, как ангидрид янтарной кислоты или ангидрид глутаровой кислоты, на соединение формулы /I/', в которой R'₅, обозначает аминогруппу, для получения соединения формулы /I/, в которой R₅= NHCO/CH₂/_t′CO₂H c "t'" = 2 или 3. В желательном случае таким образом полученную кислоту превращают в сложный эфир или амид.

Для получения соединения формулы I, в которой R₅ означает группу -NHCOCO₂ Эт или NHCOCH₂CO₂ Эт, можно также осуществить взаимодействие этилоксалилхлорида или, соответственно, этилоксалила с соединением формулы I, где R'₅ означает аминогруппу.

Таким же образом, соединения формулы /I/, в которой R'₅ означает аминогруппу, замещенную группой CR₁₀, R'₁₀COR₁₂, получают путем воздействия соединения формулы Hal-CR₁₀R'₁₀ COR₁₂ на соответствующие соединения формулы /I/', в которой заместителем R'₅ является аминогруппа.

Если алкилхлорформиат с 1-7 C-атомами или фенилхлорформиат подвергать взаимодействию с соединением формулы /I/', заместителем которого R'₅ является аминогруппа, получают соединение формулы /I/, в котором R'₅ обозначает аминогруппу, замещенную алкоксикарбонилом с 1-7 C-атомами или феноксикарбонилом.

Точно так же, путем воздействия фенокситиокарбонилхлорида на соединение формулы /I/', в которой R'₅ обозначает аминогруппу, получают соединение формулы /I/, в которой R'₅ обозначает фенокситиокарбониламиногруппу.

Путем воздействия аммиака на соединение формулы /I/', в которой R'₅ обозначает аминогруппу, замещенную феноксикарбонилом или фенокситиокарбонилом, получают соединение формулы /I/, в которой R₅ обозначает уреидо- или тиоуреидогруппу, путем воздействия на такое соединение формулы /I/', соответственно замещенного анилина или надлежащим образом замещенного моно- или диалкиламина с 1-7 C-атомами, получают соединение формулы /I/, в которой R₅ обозначает надлежащим образом замещенную N'-фенилуреидогруппу, N'-алкилуреидо- или N',N'-диалкилуреидогруппы, в которых алкил содержит 1-7 C-атомов, и которые надлежащим образом замещены.

Соединение формулы /I/, в которой R₅ обозначает уреидогруппу [-NHCONR₁₄ R'₁₄] или соответственно тиоуреидогруппу [-NHCSNR₁₄ R'₁₄] также можно получать путем воздействия соединения NHR₁₄ R'₁₄ на соединение формулы /I/', в которой R'₅ обозначает феноксикарбониламиногруппу или, соответственно, фенокситиокарбониламиногруппу.

Также соединение формулы /I/, в которой R₅ обозначает уреидогруппу [-NHCONR₁₄R'₁₄] или, соответственно, тиоуреидогруппу, можно получать путем воздействия карбамоилхлорида [ClCONR₁₄ R'₁₄] или, соответственно, тиокарбамоилхлорида, на соединение формулы /I/', в которой R'₅ обозначает аминогруппу.

Соединение формулы /I/, в которой R₅ обозначает тиоуреидогруппу, можно еще получать путем воздействия реактива Лавессона на соединение формулы /I/', в которой R'₅ обозначает соответствующую уреидогруппу.

Соединения формулы /I/, в которой R₅ обозначает гуанидиногруппу, незамещенную или замененную одно- или двукратно алкилом с 1-7 C-атомами, фенилом или бензилом, могут быть получены, из соединений формулы /I/', в которой R'₅ обозначает феноксиамидогруппу, путем воздействия цианамида или одного из его производных надлежащим образом замещенного на азоте.

Путем воздействия соответствующего амина в присутствии фосгена на соединение формулы /I/', заместитель которого R'₅ обозначает аминогруппу, получают соединение формулы /I/, в которой R₅ обозначает карбамоил, незамещенный или замещенный одной или двумя алкильными группами с 1-7 C-атомами.

Соединение формулы /I/, в которой R₅ обозначает аминогруппу, замещенную алкилкарбамоилом или фенилкарбамоилом, также можно получать путем воздействия алкилизоцианата или фенилизоцианата на соединение формулы /I/', заместитель которого R'₅ обозначает аминогруппу.

Кроме того, соединение формулы /I/, в которой R₅ обозначает сульфамоильную группу, незамещенную или замещенную алкилом с 1-7 C-атомами, получают путем воздействия аммиака или алкиламина с 1-7 C-атомами на соединение формулы /I/', в которой R'₅ обозначает галогенсульфонильную группу.

Сродство соединений согласно изобретению к рецепторам вазопрессина определяют ин витро при использовании метода, описанного C.J.Lynch и др. в J. Biol. Chem., 1985, 260 /5/, 2844-2852. Этот метод заключается в изучении замещения /вытеснения/ вазопрессина, содержащего тритии, фиксированного на участках Y₁ мембран печени крыс. Концентрации, ингибирующие 50% /ИК₅₀/ фиксации содержащего тритий вазопрессина, соединений согласно изобретению незначительные, доходящие вплоть до 10^-7 M.

Сродство соединений формулы /I/ согласно изобретению к рецепторам Y₂ измеряется на мембранном препарате из почки быка согласно методу, адаптированному P. Crause и др. Molecular and Cellular Endocrinology 1982, 28, 529-541, и F.L. Stassen и др. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982, 223, 50-54. Соединения согласно изобретению ингибируют фиксацию содержащего тритий аргинин-вазопрессина на рецепторах мембранного препарата. ИК₅₀ соединений согласно изобретению незначительные, доходящие до 10^-9 M.

Антагонистическая активность к рецепторам Y₂ соединений согласно изобретению обнаруживается путем теста при осуществлении количественного анализа активности аденилат-циклазы, осуществляемого по методу, адаптированному M. Laburthe и др. Molecular Pharmacol., 1986, 29, 23-27. Используют мембранный препарат из почки быка и каждый продукт инкубируют в течение 10 минут при 37^oC, один или в присутствии AVP [аргинин-вазопрессин] при концентрации 3•10^-8 M. Получаемый циклический AMP [циклический аденозин-монофосфат] определяют путем радиоиммунологического количественного анализа. Определяют концентрацию, ингибирующую 50% /ИК₅₀/ стимуляции аденилат-циклазы, вызываемую 3•10^-8 M AVP. ИК₅₀, которые определяют, порядка 10^-7 M, доходящие вплоть до 10^-8 M.

Агонистическую или антагонистическую активность к рецепторам вазопрессина соединений согласно изобретению, вводимым перорально, оценивают у крысы [штамм OFA, Sprague - Dawley] в виде водной перегрузки, обработанной вазопрессином. Антагонистическую активность соединений согласно изобретению также оценивают у крысы, находящейся при нормальном водном режиме [штамм OFA или штамм Sprague - Dawley], согласно методу, описанному в Br. J. Pharmacol., 1992, 105, 787-791. Диуретический эффект наблюдают для некоторых соединений в дозе 10 мг/кг.

Таким же образом, сродство соединений формулы /I/ согласно изобретению к рецепторам оцитоцина определяют ин виво путем замещения /вытеснения/ радиоиодированного аналога оцитоцина, фиксированного на рецепторах мембранного препарата молочных желез беременных крыс, согласно способу, близкому к таковому, описанному J. Eland и др., в Eur. J. Pharmacol., 1987, 147, и 197-207. ИК₅₀ соединений согласно изобретению достигает 10^-8 M.

Соединения согласно изобретению активны после введения различными путями, особенно перорально.

В случае этих соединений в фармакологически активных дозах не наблюдается никакого признака токсичности.

Таким образом, соединения согласно изобретению могут быть использованы для лечения или профилактики различных зависящих от вазопрессина или зависящих от оцитоцина заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, как гипертония, легочная гипертония, сердечная недостаточность, инфаркты миокарда, или коронарный вазоспазм, в особенности у курильщиков, нестабильная стенокардия и PTCA [percutaneous transluminal coronary angioplasty] ишемия сердца, нарушения гемостаза, особенно гемофилия, синдром фон Виллебрандта, заболевания центральной нервной системы, мигрень, церебральный вазоспазм, церебральная геморрагия, отеки мозга, депрессия, тревога, относящиеся к психозу состояния, например, расстройства памяти, заболевания почечной системы, как отеки, почечный вазоспазм, некраз почечной корки, гипонатремия, гипокалиемия, синдром Шварца Бартера; заболевания желудочной системы, как желудочный вазоспазм, гепатоцирроз язвы, патологические рвоты, например, тошнота, в том числе тошнота, вызываемая химиотерапией, транспортной болезнью или синдромом несоответствующей секреции антидиуретического гормона [SI ADH] , несахарным диабетом и энурезом. Соединения согласно изобретению также могут быть использованы при лечении расстройств сексуального поведения, в случае женщин соединения согласно изобретению могут быть использованы для лечения дисменореи или при преждевременных родах. Соединения согласно изобретению также можно использовать для лечения рака легких с маленькими клетками, гипонатриемических энцефалопатий, болезни Raynaud легочного синдрома, глаукомы, и при постоперационных лечениях, особенно после абдоминальной хирургии.

Предметом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции, содержащие эффективную дозу соединения согласно изобретению или фармацевтически приемлемой соли и пригодные вспомогательные средства /эксципиенты/.

Вышеуказанные эксципиенты выбирают в зависимости от фармацевтической формы и желательного способа введения.

В фармацевтических композициях настоящего изобретения для введения орально, подъязычно, подкожно, внутримышечно, внутривенно, топически, интратрахеально, через нос, чрескожно или ректально, действующие начала вышеприведенной формулы /I/ или их возможные соли могут быть введены в единичных формах введения, в смеси с классическими фармацевтическими носителями, животным или людям для профилактики или лечения вышеуказанных расстройств или заболеваний. Соответствующие единичные формы введения включают пероральные формы, такие, как таблетки, желатиновые капсулы с лекарством, порошки, гранулы и оральные растворы или суспензии, подъязычные, оральные, интратрахеальные, формы введения через нос, подкожные, внутримышечные или внутривенные формы введения и ректальные формы введения. Для топического применения, можно использовать соединения согласно изобретению в кремах, помадах или лосьонах.

Для того, чтобы достичь желаемого профилактического или терапевтического эффекта, доза действующего начала может изменяться в пределах 0,01 - 50 мг на кг веса тела в день.

Каждая единичная доза может содержать 0,5 - 1000 мг, предпочтительно 1-500 мг, активных ингредиентов в комбинации с фармацевтическим носителем. Эта доза может вводиться 1-5 раз в день для введения суточной дозы 0,5 - 5000 мг, предпочтительно 1-2500 мг.

Когда готовят твердую композицию в форме таблеток, то основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим эксципиентом, таким, как желатина, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик или аналогичные вещества. Таблетки можно покрывать сахарозой, производным целлюлозы или другими соответствующими материалами или их можно обрабатывать таким образом, чтобы они имели пролонгированную или замедленную активность и чтобы они высвобождали непрерывно заданное количество действующего начала.

Препарат в виде желатиновых капсул с лекарством получают путем смешения активного ингредиента с разбавителем и внесения полученной смеси в мягкие или жесткие желатиновые капсулы.

Препарат в виде сиропа или эликсира или для введения в виде капель может содержать активный ингредиент вместе с подслащивающим веществом, предпочтительно некалорийным, метилпарабеном или пропилпарабеном в качестве антисептиков, также, как с агентом, придающим вкус, и соответствующим красителем.

Порошки или диспергируемые в воде гранулы могут содержать активный ингредиент в смеси с диспергаторами или смачивателями, или суспендирующими агентами, такими, как поливинилпирролидон, точно так же, с подслащивающими веществами или улучшающими вкус веществами.

Для ректального введения используют свечи, которые готовят со связующими, плавящимися при ректальной температуре, например, с маслом какао или полиэтиленгликолем.

Для парентерального введения используют водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные и инъекцируемые растворы, которые содержат диспергаторы и/или смачиватели, которые фармацевтически приемлемы, например, пропиленгликоль или бутиленгликоль.

Действующее начало также может быть сформулировано в виде микрокапсул, в случае необходимости с одним или несколькими носителями или вспомогательными веществами.

Композиции настоящего изобретения могут содержать, наряду с вышеуказанными продуктами формулы /I/ или одной из фармацевтически приемлемых солей, другие действующие начала, которые могут быть пригодны для лечения вышеуказанных расстройств или заболеваний.

Таким образом, предметом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции, содержащие несколько действующих начал в ассоциации, одним из которых является соединение согласно изобретению.

Таким образом, согласно настоящему изобретению, можно приготовлять фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно изобретению, ассоциированное с соединением, воздействующим на ренин-ангиотензиновую систему, таким, как ингибитор фермента конверсии, антагонист ангиотензива-П, ингибитор ренина. Также соединение согласно изобретению, например, можно ассоциировать с периферическим сосудорасширяющим средством, кальциевым ингибитором, бета-блокирующим средством, альфа-1-блокирующим средством или диуретическим средством.

Такие композиции в особенности будут пригодны для лечения гипертонии или сердечной недостаточности.

Можно также ассоциировать два соединения согласно изобретению: специфический к рецептору Y₁ антагонист со специфическим к рецептору Y₂ антагонистом или специфический к рецептору Y₁ антагонист со специфическим к оцитоцину антагонистом.

Эти ассоциации позволят усилить терапевтическую активность соединений согласно изобретению.

Получение 1, 3-дигидро-индол-2-она
Приготовление 1: 1,3-Дигидро-4,6-диметил- 3-спироциклогексан-индол-2-он
Смесь, содержащую 15 мл хинолина и 10 г оксида кальция поддерживают при температуре кипения с обратным холодильником в инертной атмосфере и добавляют в течение 30 минут 5 г 3,5-диметилфенилгидразида циклогексанкарбоновой кислоты /IV, R'₁, R'₂ = CH₃, CR₃, R'₄ = циклогексан/. Реакционную среду охлаждают, затем выливают в смесь льда с соляной кислотой. Экстрагируют этилацетатом, промывают 1 н. соляной кислотой, водой до нейтральной реакции, после чего сушат и концентрируют в вакууме с получением твердого вещества коричневого цвета. Путем растирания в изоэфире получают целевое соединение
Т. пл. = 223^oC.

Поступая таким же образом, но заменяя исходный гидразид, получают производные 1,3-дигидро-индол-2-она, описанные в нижеприведенной таблице 1.

Эти соединения очищают путем хроматографии на колонке с диоксидом кремния, элюируя с помощью ДХМ, или путем хроматографии на колонке с оксидом алюминия, элюируя с помощью ДХМ или изо-эфира.

Приготовление 2:
Описанный в таблице 1 1,3-дигидро-3-спироциклогексаниндол- 2-он также может быть получен путем алкилирования индол-2-она при применении способа, согласно A.S.Kende и J.C.Hodges, или нижеописанного варианта.

К раствору 30 г 1,3-дигидро-индол-2-она в 900 мл ТГФ, поддерживаемому при -40^oC в атмосфере азота добавляют 101 г трет-бутилата калия.

Оставляют температуру повышаться до 0^oC в течение 1 часа, затем охлаждают до -60^oC и прикапывают раствор 52 г 1,5-дибромпентана в 50 мл ТГФ. Спустя 30 минут при -60^oC, температуру оставляют повышаться до комнатной, после чего добавляют 30 мл воды и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают 500 мл ДХМ и 200 мл воды, затем нерастворимую часть отфильтровывают и отделяют органическую фазу, которую промывают с помощью 100 мл воды, сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексана с эфиром. Получают целевое соединение, которое перекристаллизуют из гептана. Выход = 34 г.

Т. пл. = 123 - 124^oC.

Подобный способ работы можно применять, исходя из других 1,3-дигидро-индол-2-онов и других алкилирующих агентов.

В качестве примера исходных соединений формулы /VII/, можно использовать 5-хлор-1,3-дигидро-индол-2-он (описан в J.Am. Chem. Soc., 1956, 78, 221 и Rajanbabu в J. Org. Chem., 1986, 51, 1704), 4-Хлор-1,3-дигидро-индол-2-он (который мажет быть получен из 2-хлор-6-нитро-толуола, согласно способу, описанному в J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 221).

1,3- Дигидро-5-метоксиидол-2-он получают из 4-метоксианилина согласно способу, описанному в J. Am. Chem. Soc., 1974, 96, 5512.

Таким же образом из соответствующего производного анилина получают различные 1,3-дигидро-индол-2-оны.

Приготовление 3: 5-Этокси-1, 3-дигидро-индол-2-он
А. 3-Метилтио-5-этокси-1,3-дигидро-индол-2-он
К охлажденному до -70^oC раствору 12,5 г хлора в 400 мл ДХМ добавляют 23,6 этил-метилтио-ацетата в 60 мл ДХМ. После перемешивания в течение 5 минут при той же самой температуре, добавляют раствор 4-этоксианилина /48,3 г/ в 120 мл ДХМ. Перемешивают в течение 1 часа около -70^oC, добавляют 39,3 мл триэтиламина и оставляют температуру повышаться до комнатной. Добавляют 200 мл воды, органическую фазу декантируют, сушат ее над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают с помощью 500 мл изопропанола и 20 мл концентрированной соляной кислоты. Перемешивают около 16 часов при комнатной температуре, отфильтровывают и отделяют осадок. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением целевого продукта.

Б. 5-Этокси-1,3-дигидро-индол-2-он
Вышеполученное твердое вещество в 1500 мл изопропанола детиометилируют в присутствии 100 г никеля Ренея^® /80-100 м² на г/ при температуре кипения с обратным холодильником в течение 3-х часов в атмосфере азота. Фильтруют через тальк, промывают с помощью 1000 мл изопропанола и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. После перекристаллизации из толуола, выделяют 16 г целевого продукта.

Т. пл. = 156^oC.

Таким же образом, из соответствующих анилинов, получают:
5-бензилокси-1,3-дигидро-индол-2-он т.пл. = 152^oC
5-н-пропил-1,3-дигидро-индол-2-он т.пл. = 136^oC
5-этил-1,3-дигидро-индол-2-он т.пл. = 152^oC
5-/2,2,2-трифторэтокси/-1,3-дигидро-индол-2-он т.пл. = 145^oC
5-трифторметил-1,3-дигидро-индол-2-он т.пл. = 193^oC
5-фтор-1,3-дигидро-индол-2-он т.пл. = 143^oC
Поступая согласно методике, описанной в Приготовлении 2, но исходя из соответствующего производного 1, 3-дигидро-индол-2-она и алкилирующего агента, получают нижеописанные соединения формулы (II) (см. табл. 2)
Приготовление 4: 1,3-Дигидро-3-спироадамантаниндол-2-он
Это соединение получают согласно I. Fleming и др., Tetrahedron Letters., 1982, 2053-2056, из 2-броманилина и адамантан-2-она.

Приготовление 5: 5-Хлор-1,3-дигидро-3,3-дифенилиндол-2-он
Это соединение получают согласно методу, описанному в He Iv. Chim. Acta. , 1946, 29, 415 - 431, путем воздействия бензола на 5-хлоризатин в присутствии хлорида алюминия. Т. пл. = 281^oC.

Приготовление 6: 1,3-Дигидро-5-нитро-3- спироциклогексаниндол-2-он
Это соединение получают согласно способу, описанному в J. Am. Chem. Soc. , 1945, 67, 499, путем нитрования 1, 3-дигидро-3-спироциклогексаниндол-2-она. Т.пл. = 192^oC.

Таким же образом, из 1,3-дигидро-3-спироадамантаниндол-2-она, получают 1,3-дигидро-5-нитро-спироадамантаниндол-2-он. Т. п.л. > 260^oC.

Также получают 1,3-дигидро-5-нитро-3-спиро (4,4-диметилциклогексан)-индол-2-он. Т.пл. = 195^oC.

Приготовление 7: 5-Амино-1,3-дигидро-3-спироциклогексаниндол- 2-он
Это соединение получают согласно способу, описанному в J. Chem/ Soc., 1951, 3475, путем восстановления 1, 3-дигидро-5-нитро-3-спироциклогексаниндол-2-она, полученного выше. Т. пл. = 176^oC.

Таким же образом, получают 5-амино-1,3-дигидро-3- спироадамантанин-дол-2-он. Т. пл. = 245^oC.

Приготовление 8: 5-Фтор-1,3-дигидро-3- спироциклогексаниндол-2-он
А. Тетрафторборат 5-диазоний-1,3-дигидро-3- спироциклогексаниндол-2-она
Раствор, содержащий 4 г 5-амино-1,3-дигидро-3- спироциклогексаниндол-2-она в 9,2 мл 6 н. соляной кислоты, охлаждают до 0^oC и добавляют к нему 2,27 г нитрита натрия в 2,6 мл воды, затем 2,54 г тетрафторбората натрия в 9 мл воды. После перемешивания в течение 5 минут, осадок отфильтровывают, промывают 5%-ным раствором тетрафторбората, затем 3 мл метанола, охлажденного до 0^oC, после чего 5 мл эфира.

Полученную соль сушат под вакуумом при комнатной температуре в присутствии фосфорного ангидрида.

Б. 5-Фтор-1, 3-дигидро-3-спироциклогексан-индол-2-он
1 г полученного в стадии A соединения вносят в 5 мл ксилола и нагревают при 115^oC в течение 2-х часов. Охлаждают до комнатной температуры, осадок отфильтровывают, промывают толуолом и к фильтрату добавляют 0,1 г активного угля. После отфильтровывания, растворитель выпаривают при пониженном давлении и получают 0,45 г целевого продукта, который перекристаллизуют из пентана. Т. пл. = 114^oC.

Приготовление 9: 5-Циано-1,3-дигидро-3-спироциклогексаниндол- 2-он
При комнатной температуре, 4,78 г цианида калия и 4,95 г цианида меди-/I/ растворяют в 40 мл ДMCO. Охлаждают до 15^oC и добавляют 4,15 г соли диазония, полученной в предыдущем Получении в стадии A.

После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре, добавляют 100 мл воды и 100 мл эфира, затем отделяют органическую фазу, которую сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексана с эфиром. Получают целевое соединение, которое перекристаллизуют из гептана. Вес = 1,4 г. Т. пл. = 216^o C.

Приготовление 10 : 5-Хлор-1,3-дигидро-3-спироадамантаниндол- 2-он
1 г п-Хлорфенилгидразида адамантан-2-карбоновой кислоты растворяют в ТГФ и при -40^oC добавляют 2,5 мл н-бутиллития в виде раствора /1,6 М в гексане/. После перемешивания в течение 5 минут, концентрируют в вакууме, выдерживая при температуре ниже 30^oC. Добавляют 30 мл 1,2,3, 4-тетраметилбензола и кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. Концентрируют при пониженном давлении, остаток обрабатывают 1 н. соляной кислотой, экстрагируют эфиром, промывают, сушат и концентрируют в вакууме. Полученное масло хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, элюируя с помощью ДХМ; получают 0,3 г целевого продукта в виде воска, который кристаллизуют из изоэфира. Т. пл. = 249^oC.

Приготовление 11: 5-Хлор-3-циклогексил-1,3-дигидро-3-метил- индол-2-он
Используют способ, описанный в Synth. Commun., 1982, 12 /1/, 230, для получения промежуточно 5-хлор-3-циклогексил-1,3- дигидро-индол-2-она, затем получают целевое соединение путем воздействия метилиодина.

Приготовление 12: 5-Ацетил-1, 3-дигидро-3- спироциклогексаниндол-2-он
К охлажденному до 5^o раствору 1,3-дигидро-3- спироциклогексаниндол-2-она в 35 мл 1,2-дихлорэтана добавляют 2,56 г ацетилхлорида, затем 8,25 г безводного хлорида алюминия. Кипятят с обратным холодильником в течение 2-х часов, растворитель выпаривают при пониженном давлении, среду гидролизуют с помощью 50 г льда и экстрагируют этилацетатом.

Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния, затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью гептана с диэтиловым эфиром, и получают 3,6 г целевого продукта. Т. пл. = 192^oC.

Приготовление 13: 5-Хлор-1,3-дигидро-3-спиро/4- тетрагидротиопиран/-индол-2-он
А. 5-Хлор-1,3-дигидро-3,3-ди/2-бромэтил/-индол-2-он
Медленно добавляют 7,66 г брома в охлажденную до 0^oC смесь 12,4 г трифенилфосфина в 70 мл ДХМ, затем добавляют 4,58 г 5-хлор-1,3-дигидро-3,3-ди-2-/тетрагидропиран-2-илокси/этил/- индол-2-она, описанного в Таблице 2. Спустя 16 часов при комнатной температуре, добавляют 60 мл воды, отделяют органическую фазу, которую промывают с помощью 60 мл воды, затем сушат над сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, элюируя с помощью ДХМ. Получают 3,12 г целевого продукта. Т. пл.= 215^oC.

Б. 5-Хлор-1,3-дигидро-3-спиро-/4-тетрагидротиопиран/-индол-2-он
В инертной атмосфере, к 3 г продукта, полученного в стадии A, в 3,2 мл ДМФ добавляют 2 г моногидрата сульфида натрия и нагревают 2 часа при 50^oC. Охлаждают до комнатной температуры, добавляют 6 мл воды и экстрагируют с помощью ДХМ. Органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и выпаривают при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя с помощью ДХМ. Получают 2,02 г целевого соединения.

ЯМР-спектр при 200 МГц в CDCl₃ δ м.д. 8,12 /с., 1H/; 7,2 /м., 2H/, 6,8 /д., 1H/; 3,25 /м., 2H/, 2,65 /м., 2H/; 2 /м., 4H/.

Приготовление 14 : 5-Этокси-1,3-дигидро-3-спиро[4- /метоксиметилокси/циклогексан]-индол-2-он
А. - 3-/Метоксиметилокси/-пентан-1,5-диол
270 мл 1M Раствора литийалюминийгидрида в ТГФ, разбавленного 540 мл безводного ТГФ, охлаждают до 0^oC и добавляют раствор 63 г диэтил-3-/метоксиметилокси/-глутарата [получен согласно J.L. Cras, в Synthesis, 1985, 74] в 400 мл ТГФ. Оставляют при перемешивании и при комнатной температуре в течение 16 часов, затем охлаждают до 0^oC и последовательно добавляют 3 мл воды, 30 мл 15%-ного раствора NaOH и 9 мл воды. Неорганические соли отфильтровывают и фильтрат выпаривают в вакууме. Получают 24 г целевого продукта после перегонки при пониженном давлении. Т. кип. = 125^oC при давлении 1,2 Па.

Б. - 3-/Метоксиметилокси/-1,5-дитозилоксипентан
Раствор 46 г п-толуолсульфонилхлорида и 38 мл триэтиламина в 80 мл ТГФ охлаждают до 0^oC, добавляют раствор 18 г соединения, полученного в предыдущей стадии, в 100 мл ТГФ и оставляют на 16 часов при перемешивании и при комнатной температуре. Добавляют 150 мл воды к реакционной смеси, растворитель выпаривают в вакууме, экстрагируют этилацетатом и этот последний выпаривают в вакууме. Полученное масло обрабатывают с помощью 250 мл эфира и 200 мл 2н. раствора NaOH и оставляют на 16 часов при перемешивании и при комнатной температуре. После декантации, органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 45 г целевого продукта, после кристаллизации из циклогексана. Т. пл. < 50^oC.

В. - 5-Этокси-1,3-дигидро-3-спиро-[4/-метоксиметилокси/- циклогексан]-индол-2-он
Это соединение получают согласно способу работы, описанному в Получении 2, из 5-этокси-1,3-дигидро-индол-2-она и соединения, полученного в предыдущей стадии. Получают целевой продукт в виде смеси изомеров. Т. пл. = 98^oC.

Приготовление 15: 5-Этокси-1,3-дигидро-3-спиро/4- трицикло/5.2.1,0^2.6/-декан/-индол-2-он
Смесь 3 г 5-этокси-1,3-дигидро-3-спиро[4-трицикло- /5.2.1.0^2.6/-дец-8-ен]-индол-2-она, описанного в Таблице 2, и 1,5 г 10%-ного палладия-на угле в 160 мл метанола гидрируют в течение 16 часов при 40^oC и давлении 20 бар. Катализатор отфильтровывают на Целите^® промывают метанолом и фильтрат выпаривают в вакууме. Получают 2,95 г целевого продукта. Т. пл.= 236^oC.

Приготовления 16 и 17: 5-Этокси-1, 3-дигидро-3-спиро-/4- метоксициклогексан/-индол-2-он; наименее полярный изомер и наиболее полярный изомер
А. - 3-Метоксипентан-1,5-диол
К раствору 30 г диэтил-3-гидрокси-глутарата, 33 мл 2,6-ди-трет-бутилпиридина в 500 мл ДХМ добавляют 25 мл метилтрифторметилсульфоната и кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения добавляют 500 мл 0,5 н. раствора HCl, декантируют органическую фазу, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме.

Полученный остаток обрабатывают с помощью 200 мл безводного ТГФ, отфильтровывают, затем фильтрат охлаждают до -5^oC. После этого медленно добавляют 160 мл 1M раствора литийалюминийгидрида в ТГФ и оставляют на 16 часов при перемешивании при повышении температуры до комнатной. Реакционную смесь охлаждают до 0^oC и последовательно добавляют 5,5 мл воды, 18 мл 15%-ного раствора NaOH и 5,5 мл воды. Отфильтровывают неорганические соли и фильтрат выпаривают в вакууме. После перегонки при пониженном давлении получают целевой продукт. Т. кип. = 104^oC при давлении 1,5 Па.

Б. - 3-Метокси-1,5-дитозилоксипентан
Раствор 31 г п-толуолсульфонилхлорида и 26 мл триэтиламина в 120 мл ТГФ охлаждают до 0^oC, добавляют 10 г соединения, полученного в предыдущей стадии, и оставляют на 24 часа при перемешивании и при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 120 мл воды, выпаривают растворитель в вакууме, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. Полученное масло обрабатывают с помощью 200 мл эфира и 200 мл 2н. раствора NaOH и оставляют на 16 часов при перемешивании и при комнатной температуре. После декантации, органическую фазу сушат над сульфатом магния и выпаривают растворитель в вакууме. Получают 26 г целевого продукта, после кристаллизации из циклогексана. Т. пл. = 58^oC.

В. - 5-Этокси-1, 3-дигидро-3-спиро/4-метоксициклогексан/- индол-2-он,
наименее полярный изомер и наиболее полярный изомер
Эти соединения получают по способу работы, описанному в Получении 2, из 11,85 г 5-этокси-1,3-дигидроиндол-2-она, 34 г трет-бутилата калия и 26 г соединения, полученного в предыдущей стадии. Хроматографируют на диоксаде кремния, элюируя смесью циклогексана с этилацетом /80:20 по объему/. Разделяют два изомера:
- наименее полярный : соединение Получения 16, т.пл.= 173^oC
- наиболее полярный : соединение Получения 17, т.пл.= 186^oC
Кроме того, используя способ работы, описанный в общей части, получают бензолаульфонилхлориды, описанные в нижеприведенной таблице 3.

Из различных описанных выше, 1, 3-дигидро-индол-2-онов и соответствующих бензолсульфонилхлоридов получают соединения согласно изобретению, используя соответствующие способы работы, указанные в примерах, которые приводятся ниже.

Примеры 1 и 2
5-Этокси-1,3-дигидро-1-{ 2-метокси-4-/пиррол-1-ил/бензолсульфонил} - 3-спироцикло-гексаниндол-2-он и 5-этокси-1,3-дигидро-1- [2-метокси-4-/ Δ 3-пирролин-1-ил/-бензол-сульфонил]-3- спироциклогексан-индол-2-он
А. - 5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4- нитробензолсульфонил/-3-спироциклогексан-индол-2-он
Раствор 15 г 5-этокси-1,3-дигидро-3-спиро-циклогексан-индол- 2-она в 150 мл ТГФ охлаждают на ледяной бане до температуры 10-15^oC. В течение 2-х часов добавляют 2,4 г 60%-ного гидрида натрия в масле, затем порциями, в течение 30 минут, вводят 18 г 2-метокси-4-нитробензолсульфонил-хлорида. После перемешивания в течение 18 часов при комнатной температуре полученную суспензию выливают в охлажденный раствор хлорида натрия, затем экстрагируют с помощью этилацетата. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха, затем остаток кристаллизуют при нагревании из 200 мл изо-эфира. Получают 23 г целевого продукта. Т. пл. = 160^oC.

Это соединение также получают согласно нижеописанному способу работы.

А'/. 5-Этокси-1, 3-дигидро-1-/2-метокси-4-нитробензолсульфонил/- 3-спироциклогексан-индол-2-он
Раствор 15 г 5-этокси-1,3-дигидро-3-спироциклогексаниндол- 2-она в 300 мл ТГФ охлаждают до температуры около -50^oC и добавляют 7,2 г трет-бутилата калия. Оставляют при перемешивании, позволяя температуре повышаться до 0^oC затем охлаждают до -50^oC и добавляют раствор 16,2 г 2-метокси-4- нитробензолсульфонил-хлорида в ТГФ. Оставляют на 1 час. при перемешивании при комнатной температуре, добавляют 100 мл воды и растворитель выпаривают в вакууме. Водную фазу экстрагируют с помощью ДХМ, сушат над сульфатом магния и выпаривают растворитель в вакууме. Получают целевой продукт, после кристаллизации при нагревании из изо-эфира.

Согласно этому последнему способу работы, исходя из пригодных 1,3-дигидро-индол-2-онов, получают следующие нитро-производные (см. таблицу 4).

Б/ 1-/4-Амино-2-метоксибензолсульфонил/-5-этокси-1, 3- дигидро-3-спироциклогексан-индол-2-он
Суспензию, содержащую 20 г соединения, полученного в предыдущей стадии, 20 г железа в виде порошка, 70 мл воды и 70 мл 96^o спирта, доводят до температуры кипения с обратным холодильником; в течение 30 минут добавляют раствор 7 мл концентрированной соляной кислоты в 35 мл воды. После кипения с обратным холодильником в течение 4-х часов, добавляют 15 мл натрового щелока, затем экстрагируют с помощью ДХМ. Органическую фазу отфильтровывают через Целит^®, затем сушат над сульфатом натрия. Остаток кристаллизуют при нагревании из 100 мл смеси изоэфира с этилацетатом /80:20 по объему/. Получают 15,8 г целевого продукта. Т. пл. = 177^oC.

Это соединение также получают согласно нижеописанному способу работы.

Б'/. 1-/4-Амино-2-метоксибензолсульфонил/5-этокси-1,3-дигидро- 3-спироциклогексан-индол-2-он
Раствор 0,5 г полученного в стадии А соединения в 10 мл этанола охлаждают до 5^oC и добавляют 0,8 мл концентрированной HCl и 0,4 г олова в порошке. Нагревают при 40^oC в течение 45 минут и растворитель выпаривают в вакууме. Нейтрализуют путем добавки NaOH, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния, отфильтровывают через Целит^® и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ / метанол / 99:1 по объему/
Получают целевой продукт.

Также согласно этой последней методике получают следующие анилины (см. таблицу 5).

Б''/. Соединение, полученное в стадии Б, выше, также может быть получено из соответствующего нитро-производного путем гидрирования в течение 2-х часов, при 50^oC, и при давлении 1 бар, в присутствии 10%-ного палладия-на-угле.

В/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4-/пиррол-1-ил/- бензолсульфонил] -3-спироциклогексан-индол-2-он и 5-этокси-1, 3- дигидро-1-[2-метокси-4-/3-пирролин-1-ил/бензолсульфонил]- 3-спироциклогексаниндол-2-он
Смесь, содержащую 500 мг соединения, полученного в стадии Б, 10 мл ДМФ 0,3 г карбоната натрия и 300 мг цис-1,4-дихлор-бут-2-ена, кипятят с обратным холодильником в течение 4-х часов. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом, затем экстрагируют этилацетатом и промывают водой, растворитель выпаривают, затем остаток, который получают, хроматографируют на диоксиде кремния. Элюируют смесью ДХМ/гептан /95:5 по объему/, затем чистым ДХМ. Получают 70 мг наименее полярного продукта /соединение примера 1/; т.пл. = 174^oC; затем получают 60 мг наиболее полярного продукта [соединение примера 2].

Т. пл. = 170^oC.

Соединения, описанные в таблицах стадий А и Б, могут быть использованы для получения соединений согласно изобретению, аналогичным таковому, полученному в стадии В.

Пример 3
5-Этокси-1, 3-дигидро-1-[2-метокси-4-/пирролидин-1-ил/- бензолсульфонил] -3-спироциклогексан-индол-2-он
450 мг Соединения, полученного в Примере 2, вносят в 25 мл 95^o этанола и 25 мл этилацетата, в присутствии 150 мг 5%-ного палладия-на-угле, и гидрируют при 35^oC при давлении 40 бар в течение 4-х часов. Катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают досуха. Целевой продукт кристаллизуют из изо-эфира. Вес = 110 мг, т.пл. = 185^oC.

Пример 4
5-Этокси-1, 3-дигидро-1-/4-/изоиндолин-2-ил/-2- метоксибензолсульфонил/-3-спироциклогексан-индол-2-он
Смесь, содержащую 500 мг полученного в Примере 1, стадия Б, соединения, 10 мл ДМФ, 0,5 мл ТЭА и 310 мг α,α′- дибром-орто-ксилола, в течение 2-х часов кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя с помощью ДХМ, затем смеси ДХМ с этилацетатом /95:5 по объему/. Получают целевой продукт, который кристаллизуют из изо-эфира. Вес = 170 мг, т.пл. = 190^oC.

Пример 5
5-Этокси-1,3-дигидро-1-(2-метокси-4-{[3-метил/-тиен-2-ил]- карбоксамидо} -бензолсульфонил)-3-спироциклогексан-индол-2-он
В течение 3-х часов при комнатной температуре перемешивают смесь, содержащую 500 мг полученного в примере 1, стадия Б, соединения, 10 мл ДХМ, 2 мл пиридина и 250 мг хлорангидрида 3-метилтиофен-2-карбоновой кислоты. Среду промывают 1 н. соляной кислотой, затем водой. Сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают досуха. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя с помощью ДХМ. Целевой продукт перекристаллизуют из изо-эфира. Вес = 0,21 г, т.пл. = 174^oC.

Пример 6
1-[4-/N-Бензилкарбамоил/-2-метоксибензолсульфонил] -5- этокси-1,3-дигидро-3-спироциклогексан-индол-2-он
А/. Бензиловый эфир 3-метокси-4-[/5-этокси-2, 3-дигидро-2- оксо-3-спироциклогексан-индол-1-ил/-сульфонил]-бензойной кислоты.

Маленькими порциями 1,4 г гидрида натрия добавляют к раствору 11,8 г 5-этокси-1, 3-дигидро-3-спироциклогексаниндол-2-она в 100 мл ТГФ. После перемешивания в течение 30 минут при комнатной температуре, добавляют 17 г бензилового эфира 4-хлорсульфонил-3-метоксибензойной кислоты и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 1 часа.

Выливают в 400 мл смеси воды со льдом /50:50 по объему/. Образовавшийся осадок отфильтровывают, сушат, затем кристаллизуют из спирта. Вес = 22,65 г. Т. пл. = 135^oC.

Б/. 3-Метокси-4-[/5-этокси-2,3-дигидро-2-оксо-3- спироциклогексаниндол-1-ил/-сульфонил]-бензойная кислота
К раствору 22,65 г сложного бензилого эфира, полученного в предыдущей стадии, в 600 мл этилацетата добавляют 2,5 г 10%-ного палладия-на-угле в масле, затем гидрируют при атмосферном давлении в течение 2-х часов при 40^oC. Отфильтровывают нерастворимую часть, затем среду концентрируют. Целевой продукт кристаллизуют из пентана. Вес = 18,3 г. Т. пл. = 181^oC.

В/. 3-Метокси-4-[/5-этокси-2,6-дигидро-2-оксо-3- спироциклогексаниндол-1-ил/-сульфонил]-бензоилхлорид
В течение 3-х часов кипятят с обратным холодильником раствор 2,3 г предыдущей кислоты в 20 мл тионилхлорида. Реакционную среду концентрируют досуха, продукт используют в следующей стадии неочищенным, в виде раствора в ДХМ.

Г/. 1-[4-/П-Бензилкарбамоил/-2-метоксибензолсульфонил]- 5-этокси-1,3-дигидро-3-спироциклогексан-индол-2-он
В течение 30 минут при комнатной температуре перемешивают смесь, содержащую 500 мг соединения, полученного в предыдущей стадии, и 200 мг бензиламина в 20 мл. ДХМ и 0,5 мл ТЭА. Промывают 1н раствором HCl, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Целевой продукт кристаллизуют из изо-эфира. Вес. = 440 мг, т.пл. = 196^oC.

Соединение Примера 6 не входит в соединения формулы /I/ согласно изобретению, но промежуточное соединение, получаемое в стадии В, используется для получения соединения Примера 8.

Способ работы, описанный в Примере 6, стадия Г, также используется для получения соединении Примеров 44-54, используя соответствующие амины.

Пример 7
2-[4-/2-Карбамоилпирролидин-1-ил-карбонил/-2- метоксибензолсульфонил]-5-хлор-1,3-дигидро-3-спироциклогексан-индол- 2-он
А/. Сложный фенильный эфир 4-[/5-хлор-2,3-дигидро-2-оксо-3- спироциклогексан-индол-1-ил/-сульфонил]-3-метоксибензойной кислоты
Смесь, содержащую 1 г 5- хлор-1,3-дигидро-3- спироциклогексаниндол-2-она, 50 мл ТГФ и 115 мг гидрида натрия, перемешивают в течение 30 минут при комнатной температуре в атмосфере азота. Вносят 1,5 г 2-метокси-4-феноксикарбонилбензолсульфонил- хлорида и выдерживают при перемешивании в течение 20 часов при комнатной температуре.

Реакционную среду концентрируют в вакууме, остаток обрабатывают с помощью 30 мл воды и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают, сушат и концентрируют в вакууме. Полученный продукт очищают путем хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью изо-эфира с гексаном /40:60 по объему/. Получают 1,4 г целевого соединения. Т. пл. = 165^oC.

Б/. 1-[4/2-Карбамоилпирролидин-1-ил-карбонил/-2- метоксибензолсульфонил-5-хлор-1,3-дигидро-3-спироциклогексан- индол-2-он
Смесь, содержащую 300 мг полученного в предыдущей стадии соединения, 500 мг /L/ - пролинамид-хлоргидрата, 1 мл ТЭА и 20 мл пренитена кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа. После охлаждения, реакционную среду обрабатывают с помощью этилацетата, промывают 1н. раствором HCl, водой, затем сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с метанолом /98:2 по объему/. Получают 0,09 г целевого продукта. Т. пл. = 142^oC.

Пример 8
5-Этокси-1, 3-дигидро-1-[2-метокси-4-/2/метоксикарбонилпирролидин- 1-ил-карбонил/-бензолсульфонил]-3-спироциклогексан-индол-2-он
К 500 мг 3-метокси-4-[/5-этокси-2, 3-дигидро-2-оксо-3- спироциклогексан-индол-1-ил/-сульфонил] -бензоил-хлорида, полученного в Примере 6, стадия В, добавляют 500 мг хлоргидрата метилового эфира /L/ - пролина, 0,5 мл ТЭА и 20 мл ДХМ. После перемешивания в течение 1 часа при комнатной температуре, промывают 1 н. раствором HCl, сушат и концентрируют. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ /метанол / 98:2 по объему/. Получают 300 мг целевого продукта, охарактеризованного его ЯМР-спектром:
ЯМР - спектр при 200 МГц в ДMCO δ /2,5 д.м. / м.д. 1,25 /т., 3H/; 1,3 - 2,35 /м. , 14H/, 3,1 - 3,7 /м., 8H/, 3,8 /к.м, 2H/; 4,35 /м.т. 1H/; 6,7 - 8 /м., 6H/.

Пример 9
1-[4-N'-Циклопентилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил] -5- этокси-1,3-дигидро-3-спироциклогексан-индол-2-он.

А/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4-феноксикарбоксамидо- бензолсульфонил/-3-спироциклогексан-индол-2-он
Охлаждают до температуры ниже 5^oC смесь, содержащую 2 г 1-/4-амино-2-метоксибензолсульфонил/-5-этокси-1,3-дигидро-3- спироциклогексаниндол-2-она [полученного в Примере 1, стадия Б] , 3,6 мл фенилхлорформиата и 120 мл эфира. Добавляют 960 мг гидроксида натрия в 16 мл воды и оставляет температуру повышаться в течение 24-х часов при перемешивании. Осадок отфильтровывают, промывают водой, затем эфиром. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя с помощью ДХМ. Получают целевой продукт. Т. пл. = 181^oC.

Б/. 1-[4-/N'-Циклопентилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил] -5- этокси-1, 3-дигидро-3-спироцикло-гексан-индол-2-он
2 г полученного в предыдущей стадии соединения растворяют в 40 мл этанола, 100^o и 30 мл ДХМ. Добавляют 2 мл циклопентиламина и оставляют на 18 часов при перемешивании при комнатной температуре. Спирт выпаривают в вакууме, затем остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ /этилацетат [95:5 по объему]. Получают 1,8 г целевого продукта, который кристаллизуют из изо-эфира. Т. пл. = 195^oC.

Пример 10
5-Хлор-1,3-дигидро-1-[4-N', N'-диэтилуреидо/-2- метоксибензолсульфонил/-3-спиро(4-тетрагидротиопиран-1-оксид- индол-2-он.

Это соединение получают таким же образом, как в Примере 9 /стадия А и стадия Б/.

А. 5-Хлор-1,3-дигидро-1-[4-/N', N'-диэтилуреидо/-2- метоксибензолсульфонил/-3-спиро(тетрагидротиопиран-4)-индол-2-он. Т. пл. = 214^oC;
из 5-хлор-1, 3-дигидро-1-/4-амино-2-метоксибензолсульфонил/- 3-спиро-/тетрагидротиопиран-4/-индол-2-она. Т.пл. = 229^oC.

Б/. 5-Хлор-1,3-дигидро-1-[4-/N', N'-диэтилуреидо/-2- метоксибензолсульфонил]-3-спиро(4-тетрагидротиопиран-1-оксид)- индол-2-он.

Смесь 0,45 г полученного в стадии А соединения, 0,2 г периодата натрия в 3 мл метанола и 2 мл воды, перемешивают в течение 24-х часов при комнатной температуре. Осадок отфильтровывают и метанол из фильтрата выпаривают при пониженном давлении. Экстрагируют с помощью ДХМ, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают. Остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью ДХМ /метанол / 98:2 по объему/ и выделяют 0,4 г целевого продукта.

Т. пл. = 217^oC.

Пример 11
5-Хлор-1,3-дигидро-1-[4-/N', N'-диэтилуреидо/-2- метоксибензолсульфонил] -3-спиро(4-тетрагидротиопиран-1,1-диоксид- индол-2-он
В течение 4-х часов при комнатной температуре перемешивают смесь 0,45 г соединения примера 10 и 0,5 г метахлорнадбензойной кислоты в 10 мл ДХМ. Затем добавляют 12 мл водного насыщенного раствора бикарбоната натрия, декантируют и промывают водой органическую фазу, которую сушат и выпаривают при пониженном давлении. Остаток перекристаллизуют из смеси циклогексана с этилацетатом /7:3 по объему/ с получением 0,35 г целевого продукта. Т.пл. = 211^oC.

Пример 12
1-[4-/N'-Циклопентилтиоуреидо/-2-метоксибензолсульфонил] -5- этокси-1, 3-дигидро-3-спироциклогексан-индол-2-он
Полученное в Примере 9 соединение вносят в 50 мл толуола в присутствии 1,5 г реактива Лавессона. В течение 24-х часов кипятят с обратным холодильником. Толуол удаляют, затем остаток хроматографируют на диоксаде кремния, элюируя с помощью чистого ДХМ, затем с помощью смеси ДХ /этилацетат [доходящей до соотношения 90:10 по объему]. Получают целевой продукт, который кристаллизуют из изо-эфира.

Т. пл. = 197^oC.

Пример 13
1-{ 4-[3-/N-Boc-амино/-азетидин-1-ил-карбоксамидо] -5- метоксибензолсульфонил}-2-этокси-1,3-дигидро-3- спироциклогексан-индол-2-он.

А/. 1-Бензгидрид-3-/N-Boc-амино/-азетидин
В течение 2-х часов при комнатной температуре перемешивают смесь, содержащую 5 г 3-амино-1-бензгидрид-азетидина и 5 г /Boc/₂O в 130 мл диоксана и 4 мл ТЭА. Диоксан выпаривают, остаток обрабатывают этилацетатом и промывают водой. Сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают досуха. Целевой продукт кристаллизуют из изо-эфира. Вес = 6 г.

Б/. Хлоргидрат 3-/N-Boc-амино/-азетидина
Готовят смесь, содержащую 6 г полученного в предыдущей стадии соединения, 300 мл 95^o этанола, 700 мг гидроксида палладия и 3 мл. концентрированной HCl. Гидрируют в течение 2-х часов при 35-40^oC при давлении 2 бара. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха. Целевой продукт кристаллизуют из изо-эфира. Вес = 3,4 г.

В/. 1-{ 4-[3-/N-Boc-амино/-азетидин-1-ил-карбоксамидо] -5- метоксибензолсульфонил}-2-этокси-1,3-дигидро-3-спироциклогексан- индол-2-он
В течение 24-х часов при комнатной температуре перемешивают смесь, содержащую 500 мг полученного в Примере 9, стадия А, соединения, 20 мл 100^o спирта, 15 мл ДХМ, 250 мл полученного в стадии Б/ соединения и 0,5 мл ТЭА. Растворители выпаривают, затем осуществляют хроматографию на колонке с диоксидом кремния, элюируя смесью ДХМ с этилацетатом 95:5 по объему. Целевой продукт кристаллизуют из изо-эфира. Вес = 200 мг. Т. пл. = 156^oC.

Пример 14:
1-[4-/N'-Карбоксиметил-N'-метилуреидо/-2- метоксибензолсульфонил] -5-этокси-1,3-дигидро-3-спироциклогексан- индол-2-он
Готовят смесь, содержащую 500 мг полученного в Примере 9, стадия А, соединения, 20 мл этанола, 100^o, 15 мл ДХМ, 1,5 г саркозина и 2 мл триэтиламина. После перемешивания в течение 24-х часов при комнатной температуре, растворители выпаривают, затем остаток обрабатывают этилацетатом при нагревании и отфильтровывают нерастворимую часть. Фильтрат выпаривают досуха, затем остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя чистым ДХМ, затем смесью ДХМ / метанол [85:15 по объему]. Получают целевой продукт, который характеризуют его ЯМР - спектром при 200 МГц в ДMCO /2,5 м.д./:
δ м.д., 1,3 /т., 3H/; 1,4 - 2,1 /м., 10H/; 2,96 /с., 3H/; 3,5 /с., 3H/; 3,9 /с., 2H/; 4 /к., 2H/; 6,7 - 7,9 /м., 6H/; 9,45 /с.ш. 1H/.

Пример 15
5-Этокси-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4-/1-метил-2, 4- диоксоимидазолин-3-ил/-бензол-сульфонил]-3-спиро-циклогексан-индол- 2-он
Путем нагревания при 100^oC в течение 24-х часов в вакууме циклизуют продукт, полученный в предыдущем примере. Получают 230 мг целевого продукта. Т.пл. = 200^oC.

Пример 16
1-[4-/N',N''-Диэтилтиоуреидо/2-метоксибензолсульфонил]-5- этокси-1, 3-дигидро-3-спироциклогексаниндол-2-он
А/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4- фенокситиокарбоксамидо-бензолсульфонил-/3-спиро-циклогексан- индол-2-он
Готовят смесь, содержащую 500 мг соединения, полученного в Примере 9, стадия А, 900 мг фенокситиокарбонилхлорида, 30 мл эфира, 8 мл воды, 120 мг гидроксида натрия и 20 мл ДХМ. После перемешивания в течение 24-х часов при комнатной температуре, растворители выпаривают, затем остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя с помощью ДХМ. Целевой продукт кристаллизуют из изо-эфира. Вес = 140 мг, Т. пл. = 157^oC.

Б/. 1-[4-/N', N'-Диэтилтиоуреидо/-2-метоксибензолсульфонил]- 5-этокси-1,3-дигидро-3-спиро-циклогексан-индол-2-он
В течение 18 часов при комнатной температуре перемешивают смесь, содержащую 140 мг полученного в стадии А соединения, 20 мл этанола, 100^o, 5 мл. ДХМ и 1 мл диэтиламина. Растворители выпаривают, затем остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, элюируя с помощью чистого ДХМ, затем смесью ДХМ /этилацетат [вплоть до соотношения 90:10 по объему]. Целевой продукт кристаллизуют из изо-эфира.

Вес = 105 мг. Т. пл. = 167^oC.

Пример 17
5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4-гуанидинобензолсульфонил/- 3-спироциклогексан-индол-2-он
В течение 1 часа кипятят с обратным холодильником смесь, содержащую 500 мг полученного в Примере 1,стадия Б, соединения, 125 мг цианамида, 7 мл этилацетата, 1 мл этанола и 0,2 мл 20%-ного раствора хлороводорода в этаноле. Растворители выпаривают, затем остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, элюируя с помощью ДХМ, затем метанолом. Выделенный продукт отверждают в эфире. Добавляют 2н. раствор NaHCO₃, затем экстрагируют образовавшееся основание этилацетатом, выпаривают досуха и целевой продукт отвердевают в изо-эфире.

Вес = 0,055 г. Т. пл. = 235^oC.

Пример 18
5-Этокси-1,3-дигидро-1-{ 2-метокси-4-[N-метил-карбамоилметокси] - бензолсульфонил}-3-спиро-циклогексан-индол-2-он
А/. 2-Метокси-4-/этоксикарбонилметокси/-фенилсульфонат калия
При 0^oC 10 г этилового эфира /3-метоксифенокси/-уксусной кислоты смешивают с 30 мл ДХМ и к смеси в течение 20 минут добавляют 7,5 мл триметилсилилсульфонилхлорида в 30 мл ДХМ. Оставляют при перемешивании повышаться температуру до комнатной и спустя 2 часа добавляют 30 г льда и снова перемешивают. После декантации, водную фазу промывают эфиром и добавляют достаточное количество карбоната калия для достижения pH 7. Осадок белого цвета, который образуется, отфильтровывают, затем промывают его ацетоном и эфиром. Таким образом получают 3,1 г целевого продукта, который характеризуется ЯМР - спектром.

Б/. 2-Метокси-4-/этоксикарбонилметокси/-фенилсульфонил-хлорид
В течение 3-х часов кипятят с обратным холодильником 3,1 г соединения, полученного на предыдущей стадии, в 30 мл, оксихлорида фосфора. Среду концентрируют в вакууме, затем остаток обрабатывают льдом. Экстрагируют этилацетатом, промывают водой, затем 1н. раствором гидроксида натрия, после чего снова водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Целевой продукт кристаллизуют из изо-эфира.

Вес = 2,5 г. Т. пл. = 80^oC.

В/. Этиловый эфир 3-метокси-4-[/5-этокси-2,3-дигидро-2- оксо-3-спироциклогексан-индол-1-ил/-сульфонил]-феноксиуксусной кислоты
Готовят смесь, содержащую 0,5 г 5-этокси-1, 3-дигидро-3- спироциклогексан-индол-2-она, 5 мл ТГФ и 60 мг гидрида натрия. После перемешивания в течение 15 минут при 15^oC, добавляют 0,66 г соединения, полученного в предыдущей стадии. Продолжают перемешивание в течение 15 минут, затем смесь концентрируют в вакууме. Экстрагируют эфиром, промывают водой, затем целевой продукт кристаллизуют из изо-эфира. Вес = 0,85 г, т.пл. = 160^oC.

Г/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-{2-метокси-4-[N-метил- карбамоилметокси]-бензолсульфонил}-3-спироциклогексан-индол- 2-он
В течение 4-х дней при комнатной температуре перемешивают смесь, содержащую 0,5 г полученного в предыдущей стадии соединения, 15 мл 33%-ного раствора метиламина в метаноле и 15 мл этанола. Концентрируют в вакууме, затем хроматографируют остаток на диоксиде кремния. Колонку промывают с помощью ДХМ, затем элюируют этилацетатом с получением целевого продукта. Вес = 0,1 г. Т. пл. = 192 - 195^oC.

Пример 19
5-Этокси-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4-{ N-метил-N-/2- метилаллил/-амино}-бензол-сульфонил]-3-спиро-циклогексан- индол-2-он
А/. 5-Этокси-1, 3-дигидро-1-[2-метокси-4-/N-метил/-амино- бензолсульфонил]-3-спироциклогексан-индол-2-он
2 г Полученного в примере 1, стадия Б, соединения, при охлаждении на ледяной бане до 10^oC, растворяют в 6 мл 37%-ного формальдегида в виде раствора в воде и 40 мл ацетонитрила. Добавляют 1,7 г цианоборгидрида натрия 85%-ной чистоты, затем 0,5 мл уксусной кислоты, и оставляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 24-х часов. Ацетонитрил выпаривают, остаток обрабатывают водой и этилацетатом. Декантируют, органическую фазу сушат, затем проводят 2 последовательные хроматографии на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ /гептан / 85:15 по объему/, затем чистым ДХМ и, наконец, смесью ДХМ /этилацетат / 98:2 по объему/. Получают целевое соединение. Вес = 0,36 г. Т. пл.=157^oC.

Б/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4-{N-метил-N-/2- метилаллил/амино} -бензолсульфонил]-3-спироциклогексан-индол-2-он
В течение 10 часов кипятят с обратным холодильником смесь, содержащую 500 мг полученного в предыдущей стадии соединения, 10 мл. ДМФ, 0,5 мл диэтиламина и 0,5 мл 3-хлор-2-метилпропена. Реакционную смесь выливают в смесь воды со льдом, затем экстрагируют этилацетатом, промывают водой и хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя с помощью ДХМ. Целевое соединение кристаллизуют из пентана. Вес = 190 мг. Т. пл. = 118^oC.

Поступая согласно методикам, описанным в предыдущих Примерах, получают соединения формулы /I/ согласно изобретению, описанные в нижеприведенной таблице 6:
/a/ : это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 2, стадия В, осуществляя реакцию в инертной атмосфере и используя триэтиламин в качестве основания;
/b/ : это соединение получают согласно методикам, описанным в Примере 9, стадия А, затем стадия Б, используя амино-производные или соответствующие азотсодержащие гетероциклы;
/c/ : это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 9, стадия Б, используя амино-производные или соответствующие азотсодержащие гетероциклы;
/d/ : это соединение получают согласно методикам, описанным в Примере 16, стадия А, затем Стадия Б;
/e/ это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 6, стадия Г, используя соответствующие амины;
/f/ : это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 17, используя N,N-диэтилцианамид;
/g/ : это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 1, стадия А, используя 2,4-диметоксибензолсульфонилхлорид и соответствующий индол-2-он;
/h/ : это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 68, из соединения, получаемого в Примере 57 /смесь изомеров/;
/i/ : смесь изомеров.

Пример 59
5-Этокси-1-[4-/N', N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил]- 1,3-дигидро-3-спиро-/4-оксоциклогексан/-индол-2-он 0,25 H₂O
В течение 16 часов при комнатной температуре перемешивают смесь 0,3 г полученного в Примере 68 соединения, 0,3 г хлорхрома пиридиния и 1,5 мл ДХМ. К реакционной смеси добавляют 10 мл воды, ДХМ выпаривают в вакууме, остаток экстрагируют этилацетатом, сушат экстракт над сульфатом магния и концентрируют в вакууме при удалении растворителя.

Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ /метанол/ /98: 2 по объему/. Получают 0,26 г целевого продукта. Т. пл. = 100^oC.

Пример 60
5-фтор-1,3-дигидро-1-[2-метокси-4-/ Δ 3-пирролин-1-ил/- бензолсульфонил] -3-спиро-/4,4-диметилциклогексан/-индол-2-он
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 2, стадия В, осуществляя реакцию в инертной атмосфере и используя триэтиламин в качестве основания.

Пример 61
5-Хлор-3,3-дигидроксиэтил-1,3-дигидро-1-/2,4- диметоксибензолсульфонил/-индол-2-он
Это соединение получают согласно способу, описанному в J. Org. Chem., 1977, 42, 3772. К 0,92 г соединения Примера 56, описанного в вышеприведенной Таблице 6, добавляют 0,037 г пиридинийтолуолсульфата в 12 мл этанола и в течение 3-х часов нагревают около 55^oC.

Растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток хроматографируют на колонке с диоксидом кремния, элюируя с помощью ДХМ.

Выделяют целевой продукт, который кристаллизуют при нагревании из смеси циклогексана с этилацетатом в соотношении 50:50 /по объему/.

Т. пл. = 166^o C.

Примеры 62 и 63
5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4-нитробензолсульфонил/- 3-спиро-[4-/метоксиметилокси/-циклогексан]-индол-2-он;
наиболее полярный изомер и наименее полярный изомер
Эти соединения получают согласно способу работы, описанному в Примере 1, стадия А, исходя из 5-этокси-1, 3-дигидро-3-спиро-[4- /метоксиметилокси/-циклогексан]-индол-2-она. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексана с этилацетатом /95:5 по объему/.

Разделяют два изомера:
наименее полярный: соединение Примера 62, т. пл. = 127^oC;
наиболее полярный: соединение Примера 63, т. пл. = 118^oC.

Примеры 64 и 65
1-/4-Амино-2-метоксибензолсульфонил/-5-этокси-1,3-дигидро-3- спиро-[4-/метокси-метилокси/-циклогексан]-индол-2-он;
наименее полярный изомер и наиболее полярный изомер.

Эти соединения получают согласно способу работы, описанному в Примере 1, стадия Б'', исходя из смеси соединений, получаемых в Примерах 62 и 63 перед хроматографией. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью циклогексана с этилацетатом /95:5 по объему/. Разделяют два изомера:
наименее полярный: соединение Примера 64; т. пл. = 103^oC
наиболее полярный: соединение Примера 65; т. пл. = 111^oC.

Пример 66
5-Этокси-1-[4-/N', N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил] - 1, 3-дигидрo-3-cпиpo[4-/мeтoкcимeтилoкcи/-циклoгeкcaн]-индол-2-он, наименее полярный изомер.

Это соединение получают согласно методике Примера 9, стадия А затем стадия Б, исходя из соединения, полученного в Примере 64, и используя во время второй стадии диэтиламин. Целевой продукт получают после перекристаллизации из смеси циклогексана с этилацетатом.

Т. пл. = 160^oC.

Пример 67
5-Этокси-1-[4-/N', N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил] - 1,3-дигидро-3-спиро[4-/метоксиметилокси/-циклогексан]-индол-2-он, наиболее полярный изомер
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 9, стадия А, затем стадия Б, исходя из соединения, полученного в Примере 65, и используя во время второй стадии диэтиламин. Целевой продукт получают после перекристаллизации из смеси циклогексана с этилацетатом.

Т. пл. = 137^oC.

Пример 68
5-Этокси-1-[4-/N', N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил] - 1,3-дигидро-3-спиро-/4-гидроксициклогексан/-индол-2-он, моногидрат, наименее полярный изомер
В течение 30 минут нагревают при 50^oC раствор 2,2 г полученного в Примере 66 соединения в 6 мл метанола и 1,2 мл концентрированной HCl. К реакционной смеси добавляют 10 мл воды, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме.

Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ /метанол [90: 10 по объему]. Получают 1,9 г целевого продукта, после перекристаллизации из смеси циклогексана с этилацетатом. Т. пл. = 138^oC.

Пример 69
5-Этокси-1-[4-/N', N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил] - 1, 3-дигидро-3-спиро/4-гидроксициклогексан/индол-2-он, моногидрат, наиболее полярный изомер.

Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 68, исходя из соединения, полученного в Примере 67. Целевой продукт получают после перекристаллизации из смеси циклогексана с этилацетатом.

Т. пл. = 144^oC.

Пример 70
5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2/метокси-4-нитробензолсульфонил/- 3-спиро-/4-метоксициклогексан/индол-2-он, наиболее полярный изомер
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 1, стадия А', исходя из 5-этокси-1,3-дигидро-3-спиро/4- метоксициклогексан/индол-2-она, наиболее полярного изомера [соединение Получения 17].

Получают целевой продукт. Т. пл. = 141^oC.

Пример 71
1-/4-Амино-2-метоксибензолсульфонил/-5-этокси-1,3-дигидро-3- спиро/4-метокси-циклогексан/-индол-2-он, наиболее полярный изомер
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 1, стадия Б'', исходя из соединения, полученного в Примере 70. Т. пл. = 199^oC.

Пример 72
5-Этокси-1-[4-(N', N'-диэтилуреидо)-2-метоксибензолсульфонил]- 1,3-дигидро-3-спиро/4-метоксициклогексан/индол-2-он, наименее полярный изомер.

А/. 5-Этокси-1, 3-дигидро-1-/2-метокси-4-нитробензолсульфонил/- 3-спиро-/4-метоксициклогексан/индол-2-он, наименее полярный изомер
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 1, стадия А', исходя из соединения, полученного в Получении 16 /наименее полярный изомер/.

Б/. 1-/4-Амино-2-метоксибензолсульфонил/-5-этокси-1,3-дигидро-3- спиро-[4-метокси-циклогексан/-индол-2-он, наименее полярный изомер
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 1, стадия Б'', исходя из полученного в предыдущей стадии соединения.

В/. 5-Этокси-1-[4-(N',N'-диэтилуреидо)-2- метоксибензолсульфонил]-1,3-дигидро-3-спиро/4-метоксициклогексан/- индол-2-он, наименее полярный изомер.

Получают это соединение согласно методике, описанной в Примере 9, стадия А, затем стадия Б, исходя из соединения, полученного в предыдущей стадии, и используя диэтиламин. Т.пл. = 118^oC.

Пример 73
5-Этокси-1-[4-/N', N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил]- 1,3-дигидро-3-спиро/4-метоксициклогексан/-индол-2-он, наиболее полярный изомер.

Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 9, стадия А, затем стадия Б, исходя из соединения, полученного в Примере 71, и используя во время второй стадии диэтиламин. Целевой продукт получают после перекристаллизации из смеси циклогексана с этилацетатом.

Т. пл. = 164^oC.

Пример 74
5-Этокси-1, 3-дигидро-1-/2-метокси-4-нитробензолсульфонил/-3- спиро-/4-гипрокси-циклогексан/-индол-2-он, наиболее полярный изомер
В течение 1 часа при 50^oC нагревают смесь 2,2 г соединения, полученного в Примере 63, 1,2 мл концентрированной HCl в 6 мл метанола. К реакционной смеси добавляют 10 мл воды, отсасывают образовавшийся осадок, промывают его водой и высушивают в вакууме при 50^oC.

Получают 1,3 г целевого продукта. Т. пл. = 135^oC.

Пример 75
5-Этокси-1-[4-/N', N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил] - 1, 3-дигидро-3-спиро/4-этоксициклогексан/-индол-2-он.

А/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4-нитробензолсульфонил/- 3-спиро-/4-этокси-циклогексан/индол-2-он
В течение 6 часов при 40^oC перемешивают раствор 0,25 г 5-этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4-нитробензолсульфонил/-3- спиро-/4-гидроксициклогексан/-индол-2-она [получен согласно методике, описанной в Примере 74, исходя из смеси изомеров, полученных из Примеров 62 и 63 перед хроматографией], 0,6 мл 2,6-ди-трет-бутилпиридина, 0,37 мл этилтрифторметансульфоната в ДХМ. К реакционной смеси добавляют 5 мл 5н. HCl, экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают 3 раза с помощью 0,5н. раствора HCl, затем насыщенным раствором NaCl, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме.

Получают 0,5 г целевого продукта в виде масла, которое используют таким, какое есть, в следующей стадии.

Б/. 1-/4-Амино-2-метоксибензолсульфонил/-5-этокси-1, 3- дигидро-3-спиро-/4-этокси-циклогексан/-индол-2-он
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 1, стадия Б', путем химического восстановления соединения, полученного на предыдущей стадии. Хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с метанолом /99:1 по объему/. Получают целевой продукт.

Т. пл. = 110^oC.

В/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4- феноксикарбоксимидобензолсульфонил/-3-спиро-/4-этоксициклогексан/- индол-2-он.

Это соединение получают согласно способу работы, описанному в Примере 9, стадия А, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии. Получают целевой продукт, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Г/. 5-Этокси-1-[4-N', N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил]- 1,3-дигидро-3-спиро/4-этоксициклогексан/-индол-2-он
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 9, стадия Б, исходя из соединения, полученного на предыдущей стадии, и диэтиламина. Получают целевой продукт. Т.пл. = 121^oC.

Пример 76
5-Этокси-1-[4-/N', N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил] - 1,3-дигидро-3-спиро-[4-/2-метоксиэтилокси/-циклогексан/-индол-2-он
А/. 5-Этокси-1, 3-дигидро-1-/2-метокси-4-нитро-бензолсульфонил/- 3-спиро-[4-/2-метокси-этилокси/-циклогексан]-индол-2-он.

В течение 24-х часов при комнатной температуре перемешивают смесь 0,2 г 5-этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси-4-нитробензолсульфонил/- 3-спиро-/4-гидроксициклогексан/-индол-2-она, 2 г 1-иод-2-метоксиэтана, 0,9 мл 2,6-ди-трет-бутилпиридина, 2,15 г трифторметансульфоната серебра в 17 мл CCl₄ и 8 мл ДХМ. К реакционной смеси добавляют 100 мл 0,1 н. HCl, растворители выпаривают в вакууме, экстрагируют этилацетатом, сушат над сульфатом магния и выпаривают растворитель в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя циклогексаном. Получают 0,36 г целевого продукта, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Б/. 1-/4-Амино-2-метоксибензолсульфонил/-5-этокси-1,3- дигидро-3-спиро-[4-/2-метоксиэтилокси/-циклогексан]-индол-2-он
Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 1, стадия Б, путем восстановления порученного на предыдущей стадии соединения. Получают целевой продукт. Т.пл. = 118^oC.

В/. 5-Этокси-1, 3-дигидро-1-/2-метокси-4- феноксикарбоксамидобензолсульфонил/-3-спиро[4-/2-метоксиэтилокси/- циклогексан]-индол-2-он.

Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 9, стадия А, исходя из полученного на предыдущей стадии соединения. Получают целевой продукт, который используют таким, какой есть, в следующей стадии.

Г/. 5-Этокси-1-[4-/N', N'-диэтилуреидо/-2- метоксибензолсульфонил]-1,3-дигидро-3-спиро[4-/2-метоксиэтилокси/- циклогексан]-индол-2-он.

Это соединение получают согласно методике, описанной в Примере 9, стадия Б, исходя из полученного на предыдущей стадии соединения и диэтиламина. Получают целевое соединение. Т. пл. = 98^oC.

Пример 77
5-Этокси-1-[4-N', N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсулофонил]- 1,3-дигидро-3-спиро/4-н-пропилоксициклогексан/-индол-2-он
Это соединение получают согласно способам работы, описанным в Примере 76, стадия А, исходя из 5-этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси- 4-нитробензолсульфонил/-3-спиро-/4-гидроксициклогексан/-индол-/2- она и 1-иодпропана в бензоле, затем поступают как в стадиях Б, В и Г. Получают деловой продукт. Т. пл. = 115^oC.

Пример 78
5-Этокси-1-[4-/N', N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил] - 1,3-дигидро-3-спиро/4-изопропилоксициклогексан/-индол-2-он, полугидрат
Это соединение получают согласно способам работы, описанным в Примере 76, стадия А, исходя из 5-этокси-1, 3-дигидро-1-/2-метокси-4- нитробензолсульфонил/-3-спиро-/4-гидроксициклогексан/индол-2-она и 2-иод-пропана, затем поступают как в стадиях Б, В, Г. Получают целевой продукт.

Т. пл. = 130^oC.

Пример 79
5-Этокси-1-[4-/N', N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил]- 1,3-дигидро-3-спиро[4-/2-трет-бутилоксиэтилокси/-циклогексан]- индол-2-он
Это соединение получают согласно способам работы, описанным в Примере 76, стадия А, исходя из 5-этокси-1,3-дигидро-1-/2-метокси- 4-нитро-бензолсульфонил/-3-спиро-/4-гидроксициклогексан/-индол-2-она и 1-иод-2-трет-бутилоксетана, затем поступают как в стадиях Б, В и Г. Получают целевой продукт. Т.пл. = 103^oC.

Пример 80
5-Этокси-1-[4-/N', N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил]- 1,3-дигидро-5-спиро[4-/2-гидроксиэтилокси/-циклогексан]-индол-2-он
В течение 2-х часов при комнатной температуре перемешивают смесь 0,35 г полученного в Примере 79 соединения, 4 мл трифтор- уксусной кислоты в 15 мл ДХМ. Добавляют 40 мл насыщенного раствора NaHCO₃, после декантации, органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с метанолом /90:10 по объему/. Получают целевое соединение. Т. пл. = 109^oC.

Пример 81
5-Этокси-1-[4-/N',N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил]- 1,3-дигидро-3-спиро-/4-формилоксициклогексан/-индол-2-он, наиболее полярный изомер
В течение 12 часов при 40^oC нагревают смесь 0,25 г полученного в Примере 69 соединения, 0,18 г карбоната цезия, 0,45 мл диметилсульфата и 12 мл ДМФ. Добавляют 10 мл воды, реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают водой, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя с помощью ДХМ. Получают 0,2 г целевого продукта, после перекристаллизации из смеси циклогексана с этилацетатом. Т. пл. = 155^oC.

Пример 82
5-Этокси-1-[4-/N', N'-диэтилуреидо/-2-метоксибензолсульфонил]- 1,3-дигидро-3-спиро/4-ацетоксициклогексан/-индол-2-он, наиболее полярный изомер.

В течение 5 часов при 40^oC нагревают смесь 3 г полученного в Примере 69 соединения, 0,75 г 4-диметиламинопиридина, 3 мл уксусного ангидрида и 5 мл ДХМ. К реакционной смеси добавляют воду, экстрагируют с помощью ДХМ, промывают водой, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с циклогексаном. Получают, после перекристаллизации из изо-эфира, целевой продукт. Т. пл. = 140^oC.

Пример 83
5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2,4-диметоксибензолсульфонил/3- спиро-[8,9-дигидрокситрицикло/5.2.1.0^2.6 /декан-4]-индол-2-он.

А/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2,4-диметоксибензолсульфонил/3- спиро-[8,9-эпокси-трицикло/5.2.1.0^2.6/декан-4/-индол-2-он.

В течение 3-х часов при комнатной температуре перемешивают смесь 0,3 г 5-этокси-1,3-дигидро-1-/2,4-диметоксибензолсульфонил/-3- спиро[трицикло/5.2.1.0^2.6/дец-8-ен-4] -индол-2-она, 0,2 г метахлорнадбензойной кислоты в 20 мл. ДХМ. Добавляют 15 мл насыщенного раствора NaHCO₃, после декантации, экстрагируют с помощью ДХМ, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя с помощью ДХМ. Получают 0,25 г целевого продукта, после перекристаллизации из смеси ацетона с ДХМ.

Т. пл. = 263^oC.

Б/. 5-Этокси-1,3-дигидро-1-/2,4-диметоксибензолсульфонил/3- спиро-[8,9-дигидрокситрицикло/5.2.1.0^2.6/декан-4-индол-2-он
В течение 8 часов кипятят с обратным холодильником смесь 0,2 г соединения, полученного в предыдущей стадии, 20 мл воды, 2 мл концентрированной серной кислоты и 20 мл ТГФ. Реакционную смесь нейтрализуют путем добавления насыщенного раствора NaHCO₃, экстрагируют с помощью ДХМ, сушат над сульфатом магния и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на диоксиде кремния, элюируя смесью ДХМ с метанолом /99:1 по объему/. Получают 0.17 г целевого продукта.

Т.пл. = 150^oC.

Фармацевтические исследования
Новые соединения были исследованы в отношении сродства соединений к рецепторам V₂ вазопрессина и к рецепторам оцитоцина в соответствии с адаптированной методикой P.Crause и сотр., в Molecular and Cellular Endocrinology, 1982, 28, 529-541, и F.L. Stassen и сотр., J.Pharmacol. Exp. Ther., 1982, 223, 50-54., для определения сродства к рецепторам вазопрессина, и в соответствии с методикой J. Eland и сотр., в Eur. J.Pharmacol, 1987, 147, 197-207, для определения сродства к оцитоцину.

Сродство измерялось в тесте in vitro по отношению к рецепторам V₂ мембран клеток почки быка и к рецепторам окситоцина мембран клеток молочных желез беременных крыс.

Результаты измерения выражены в величинах наномольной концентрации соединений, обеспечивающей 50%-ное ингибирование (CI₅₀nM).

Результаты приведены 6 таблице 7.

Ниже приводится пример фармацевтической композиции (на примере желатинозной капсулы с дозировкой активного вещества 25 мг):
Компонент - Количество, мг
Соединение формулы (I) - 25,0
Модифицированный крахмал кукурузы - 131,45
Лактоза кристаллическая мелкодисперсная - 306,75
Безводная коллоидная двуокись кремния - 2,4
Стеарат магния - 4,8
Тальк - 9,6
На одну капсулу "белую матовую", размер N О, заполненную до - 480 мго

Реферат

Производные 1-бензолсульфонил-1,3-дигидроиндол-2-она общей формулы I, где R₁- галоген, трифторметил или C_1-7-алкоксил; R₃, R₄ - ω-гидроксиалкил, в котором гидроксил возможно замещен алкилом, тетрагидрофуранилом или тетрагидропиранилом, или R₃, R₄ вместе образуют группу -(СН₂)_pХ(СН₂)_q-, или R₃, R₄ вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют углеводородный С_3-12-цикл, возможно конденсированный, возможно замещенный алкилом, оксогруппой, 1-2 гидроксилами; R₅ - С_1-7-алкоксил; R₆ - гуанидиновый радикал (другие обозначения см. в п.1 ф-лы), а также их возможные соли обладают сродством к рецепторам вазопресина и/или оцитоцина.

6 с. и 5 з.п. ф-лы, 7 табл.

Формула