Код документа: RU2145595C1
Настоящее изобретение относится к новым продуктам, имеющим противовоспалительную, анальгетическую и антитромбоцитную активности.
В частности, это относится к ингибиторам циклооксигеназы (COX).
Известно, что противовоспалительная и антитромбоцитная активность, но главным образом толерантность NSAID (нестероидных противовоспалительных лекарственных средств), также известных как FANS, по-видимому значительно определяется их циклооксигеназной (COX)-ингибирующей активностью в воспаленном участке так же хорошо, как в здоровой ткани. Смотри, например, FACEB Journal 1, 89, 1987; Bioch. Biophys. Acta 1083, 1, 1991. В основном предполагается, что наиболее сильнодействующий COX-ингибитор является наиболее эффективным.
Недостатком этих продуктов является их токсичность.
Кроме того, также известно, что COX-ингибирующие свойства определяются несколькими факторами, связанными с физико- химическими и структурными характеристиками их молекул, таких, как, например, кислотная функция. Смотри, например, J. Pharmacol. Exp. Therap. 196, 226, 1976; Arch. Toxicol. 60, 261, 1987.
Известные ингибиторы циклооксигеназы - в основном
кислоты, которые могут быть сведены к общим структурам, включающим:
- карбоновые кислоты, или их ацетилированные производные, например, аспирин или трифлюсал, или неацетилированные, такие как,
например, салицилат, дифлюнисал, салсалат;
- уксусные кислоты, например, диклофенак, индометацин, толметин, сулиндак, этодолак, кеторолак:
- пропионовые кислоты, такие как, например,
ибупрофен, напроксен, пирпрофен, тиапрофеновая кислота, локсопрофен, индопрофен, оксапрозин, кетопрофен, фенопрофен, фенбуфен, фторбипрофен, карпрофен, супрофен:
- энольные кислоты, такие
как, например, оксифенбутазон, фенилбутазон, пироксикам, судоксикам, теноксикам, изоксикам, мелоксикам.
Смотри патенты USP 3558690; USP 3755427; USP 3641127; FR 2112111; USP 4035376; USP 3997669; USP 3784701; USP 3896145; USP 3600437; USP 3843681; USP 3904682; USP 3228831; USP 4161538; USP 4233299; USP 3591584; DE 2537070; USP 3161654; USP 4061779; USP 4556672; USP 4089969.
Недостаток этих продуктов в том, что они очень эффективны, но высокотоксичны.
Важность кислотной функции доказывается тем фактом, что маскировка этой функции в COX-ингибиторах приводит фактически к полной потере их простаноид-ингибирующих свойств. Смотри Drugs, 35, 504, 1988.
Также известны продукты, которые высокоэффективны в ингибировании циклооксигеназы и даже имеют низкую токсичность, хотя они не содержат кислотной функции в своих молекулах.
Эти продукты известны как эфиры азотной кислоты с некислотными концами. Смотри, например, патенты PCT WO 94/04484, который описывает определенную группу соединений, включающую хорошо известный коммерческий продукт диклофенак; PCT/EP 93/03193, который описывает другую специфическую группу соединений, включающую коммерческие продукты фторбипрофен и индопрофен.
Заявитель неожиданно обнаружил, что другие соединения, имеющие концевую группу -NO2, когда X1=-YO-, как показано здесь ниже, имеют противовоспалительную, анальгетическую и антитромботическую активности при использовании в качестве лекарственных средств с высокой эффективностью в ингибировании циклооксигеназы и имеют низкую токсичность.
Следующей целью изобретения является то, что известные продукты, как описано в PCT WO 94/04484 и PCT/EP 93/03193, и новые соединения, найденные заявителем, имеющие X1=-YO-, имеют фармакологические недостатки. Фактически, в биохимических тестах, оценивающих ингибирующую активность циклооксигеназы, эксперименты, проведенные заявителем, показали высокую реакционную вариабельность, порядка 10-40%.
В большинстве случаев эти результаты случайного и непредсказуемого действия, и таким образом, определение точной дозы затруднено.
На практике, чтобы ограничить вышеуказанную вариабельность, должны быть применены более высокие дозы. Недостатком этого является повышение риска побочных эффектов.
Другой недостаток этих продуктов заключается в трудности рецептуры с той точки зрения, что оральные или парентеральные препараты более трудны для приготовления, чем традиционные препараты, основанные на кислотных FANS.
Молекулярная растворимость, как известно, является одним из наиболее важных свойств, определяющих молекулярную фармокинетику и динамику процессов.
Например, для парентерального введения, особенно внутривенно, лекарства должны быть представлены в растворимой форме.
Аналогично, при оральном введении процесс растворения является решающим для всасывания и взаимодействия с эффектором.
В этом отношении выбор особых растворителей и/или наполнителей, включая сурфактанты, также является решающим с точки зрения токсикологии. Например, внутривенное применение не должно вызывать гемолизис или несовместимость с компонентами крови.
Между тем, имеется большое количество фактов, которые показывают, что сурфактанты и неполярные растворители могут обладать раздражающими свойствами. Смотри, например, J. Pharm. Science 72, 1014, 1983.
Испытания, проведенные заявителем, с использованием 0.1% Твин 80 и 1%диметилсульфоксида с суспендированным нитроксибутилфторбипрофеном, показали, что этот растворитель раздражает слизистую желудка.
Однако, было неожиданно найдено, что при использовании NO-фторбипрофена производного, как описано ниже, который является частью объекта настоящего изобретения, количества Твин 80 и диметилсульфоксида, необходимого для приготовления суспензии, были меньше, благодаря чему не возникло раздражающего эффекта, хотя растворимость при этом оказалась аналогичной.
Было неожиданно и непредсказуемо обнаружено после множества исследований, что возможно получить противовоспалительные продукты, как описано ниже, имеющие высокую ингибирующую циклооксигеназную активность в сочетании с низкой токсичностью и удовлетворительной фармакокинетикой и имеющие очень ограниченную вариабельность ответных реакций со средним коэффициентом около половины того, что у известных продуктов, и более легких в приготовлении как для приема внутрь, так и для парентерального введения.
Это было неожиданно и непредсказуемо также в отношении факторов, которые определяют противовоспалительное и антитромботическое действие NSAIDS, зависимое от разных параметров. Следовательно, невозможно предсказать фармакокинетику, например, продуктов фракционного всасывания, фармакодинамическую активность, токсичность и COX-ингибиторные свойства, и более всего, нельзя прогнозировать или ограничивать вариабельность результата.
Объектом настоящего
изобретения являются соединения или их композиции общей формулы:
A - X1 - NO2
или их соли, для использования в качестве лекарственных средств, в частности
противовоспалительных и антитромбоцитарных агентов, где:
A=R(COXu)t, где t означает ноль или 1; u означает ноль или 1:
X=О, NH, NR1C, где R1C означает линейный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 10 углеродных атомов; R выбирают из следующих групп:
- группа I), где t = 1 и u = 1
Предпочтительно, в Ia) X равен O или -NH, R1
означает ацетокси, предпочтительно в орто-положении по отношению к -CO-, X1 означает (CH2-CH2-O)2, R2 - водород, наиболее предпочтительны
следующие A-X1-NO2 соединения: 3-ацетокси-N-(2-нитроксиэтил)-бензамид, 4- ацетокси-N-(2-нитроксиэтил)-бензамид, 3-ацетокси-N-(2- нитроксипентил)-бензамид;
2-ацетокси-н-(5-нитроксипентил)- бензамид, N-2-(5-нитроксиэтил)-2-пропионокси-бензамид, 2-ацетокси- 2-нитрокси-этилбензоат, 2-ацетокси-N-(цис-2-нитроксициклогексил)- бензамид,
2-ацетокси-4-хлор-N-(2-нитроксиэтил)-бензамид, N-(2- нитроксиэтил)-бензамид, N-(2-нитроксиэтил)-((4- тиазолилдинил)карбонилокси)-бензамид гидрохлорид, 2- никотиноилокси-N-(2-нитроксиэтил)-бензамид,
2-ацетокси-5- нитропентилбензоат;
предпочтительно, в Ib) R3=CH3, nI=0;
X равен 0, X1 означает этилен: в этом случае Ib) означает остаток
ацетилсалициловой кислоты;
Соединения Ic) класса Ic1) производные 5-аминосалициловой кислоты (5-амино-2-гидроксибензойная кислота), известны как месаламин, когда валентность
насыщена -COOH.
В соединениях Ic2) по крайней мере одна -COOH реагирует с образованием соединений изобретения. Когда реагируют обе -COOH; получают бифункциональные соединения. Когда соединение насыщено -COOH, оно известно как олсалазин.
Соединение Ic3) известно, когда исходный радикал имеет -COOH, как сульфалазин: 2-гидрокси-5-[(4-[(2- пиридиниламино)сульфонил]фенил)азо]бензойная кислота.
Предпочтительные соединения Ic) имеют X=О и u=1 и x1 отличается от -YO-,
- группа II)
где t = 1, u = 1
Предпочтительны соединения, в которых u=1 и X=О;
- группа III), где t = 1, u = 1 и R означает:
В предпочтительном соединении R2a=H, R3a=CH3, u=1 и X=O.
Остаток (XXX), который содержит -CH(CH3)-COOH, известен как бермопрофен: дибензо[b,f]оксепин-2-уксусная кислота.
Предпочтительное соединение имеет u=1, X=O, R2a=H, R3a=CH3.
Остаток (XXXI) показан как CS-670: 2-[4-(2-оксо-1- циклогексилиденметил)фенил]пропионовая кислота, когда радикал означает -CH(CH3)-COOH.
Предпочтительное соединение имеет R2a=H, R3a=CH3, u=1, X=O.
Остаток (XXXII) - производное из известного пемедолака, который содержит -CH2COOH группы.
Предпочтительное соединение имеет R2a=R3a=H, u=1 и X=O.
Этот остаток (XXXIII) известен как пиразолак, когда он насыщен -CH2COOH:
4-(4-хлорфенил)-1-(4-фторфенил)-3-пиразолил производные кислоты. Предпочтительные соединения имеют R2a=R3a=H, u=1 и X=O.
Группа, когда R1a является остатком (XXXVI), R2a=H, R3a=CH3, t=1, u=1 и X=O, известна как залтопрофен.
Когда остаток насыщен гидрокси или аминогруппой или солями кислоты, соединения известны как дибензотиепин производные.
Предпочтительные продукты имеют R2a=H, R3a=CH3, u=1, X=O.
Остаток (XXXVII) - производное из известного мофезолака: 3,4-ди(п-метоксифенил)изоксазол-5-уксусная кислота, когда остаток -CH2-COOH.
Предпочтительные соединения R2a=R3a =H, t=1, X=O.
группа IV), в которой t=1, u=1 и R означает
- в соединениях формулы (X):
остаток (X) известен как мелоксикам.
Предпочтительными являются соединения с t=0.
- Остаток (XI) известен как ампироксикам, концевой группой является -COOC2H5.
Предпочтительные соединения имеют u=1 и X=O; или t=0.
- Радикал (XII), насыщенный -CH2COO-, означает, как известно бромфенак.
Предпочтительные соединения имеют u= 1, X=O и R2a=R3a=H; или t=0.
Группу XIII) получают из известного Лорноксикама, когда валентность насыщена H.
Предпочтительные соединения имеют t=0.
X1 в формуле A-X1
-NO2 означает бивалентный связывающий мостик, выбранный из следующего:
-YO-
где Y означает:
линейный или, когда возможно, замещенный C1-C20
алкилен, предпочтительно имеющий от 2 до 5 углеродных атомов, исключая связывающий мостик, когда R:
радикал группы I), исключая класс Ib) и Ic);
радикал группы II), исключая IIb);
радикал группы III), исключая класс соединений из IIID)
радикал группы IV);
радикал группы V), исключая X) и включая -(CH2)4- для соединений формул (III)
и (IV);
- или циклоалкилен, имеющий от 5 до 7 углеродных атомов, необязательно замещенных;
Соединения, содержащие R из группы I типа Ia) описаны в патенте WO92/01668, где также описан метод получения. Этот патент приведен здесь полностью как эталон. Соединения типа Ib) получают, например, используя метод, описанный в Merck Index, XI Ed., 1989, p. 16, n.95, для остатка ацетилсалицилсалициловой кислоты. Изменения в соединениях формулы Ib) могут быть получены, при использовании способа, описанного в патенте WO 92/01668.
Соединения Ic) класса Ic1), в которых радикал означает производное 5-аминосалициловой кислоты (5-амино-2-гидроксибензойная кислота), известное как месаламин, когда начальный радикал содержит -COOH, получены восстановлением м-нитробензойной кислоты Zn пылью и HCl (смотри H. Weil et al., Ber. 55В, 2664 (1992)); или электролитическим восстановлением: Le Guyader, Peltier, Compt. Rend. 253, 2544 (1961). Эти публикации приведены здесь как эталон.
Начальный радикал Ic2), когда он содержит -COOH, известен как олсалазин: 3,3'-азобис(6-гидроксибензойная кислота); его получают согласно EP 36636 или USP 4528367, здесь приведены оба как эталон.
Соединения Ic3) получают согласно USP 2396145, здесь приведенному как эталон. Эквивалентные соединения у Ic1), Ic2) и Ic3) содержат заместители, указанные в вышеприведенных ссылках.
Продукты настоящего изобретения, имеющие главную формулу
A-X1-NO2
со связывающими мостиками
X1, как приведено выше по отношению к соединениям группы I), могут быть получены при использовании вышеуказанных известных методов или изменяя известные методы по введению мостиков X1, описанных в вышеуказанных патентах.
Соединения, где R означает группу II), описаны в патентах WO94/04484 и USP 3558690, где методы получения также описаны. Эти патенты приведены здесь полностью как эталон.
Начальное соединение из IIb), когда валентность насыщена -COOH (флюниксин), получено согласно USP 3337570 и USP 3689653 здесь приведены как эталон. Соединения, содержащие заместители, указанные в вышеприведенных патентах, эквивалентны флюнексину.
В соответствии с соединениями группы II), связывающие мостики X1, как определено выше, могут быть получены при использовании вышеуказанных известных методов или изменяя известные методы по введению мостиков X1, описанных в вышеуказанных патентах.
Соединения, где R из группы III), описаны и получены способами, представленными в следующих патентах: заявка на изобретение PCT/EP/93 03193; для соединений формулы (IV) также смотри USP 3641127; для соединений формулы (XXI) также смотри USP 3896145: для соединений формулы (IX), остаток фторбипрофена, также смотри USP 3755427; для соединений формулы (II) также смотри USP 4035376; для соединений формулы (VI) также смотри USP 3997669; для соединений формулы (VIII) также смотри USP 3843681: для соединений формулы (VII) также смотри USP 3600437; для соединений формулы (III) также смотри USP 3784701. Все эти патенты приведены здесь полностью как эталон.
Способы получения соединений класса IIID) следующие:
IIIa) остаток получают обработкой кислотным
соединением, согласно USP 3931205, валентность насыщена -CH(CH3)-COOH. Соединения, содержащие заместители, указанные в вышеприведенном патенте, эквивалентны пранопрофену.
Остаток (XXX) получен через соединение с -CH(CH3)- COOH (бермопрофен) согласно USP 4238620, здесь приведен как эталон.
Другие эквивалентные продукты перечислены в вышеуказанном патенте.
Остаток (XXXI) получают, начиная с соответствующей кислоты -CH(CH3)-COOH, согласно USP 4254274. Эквивалентные соединения перечислены в том патенте.
Остаток (XXXII) получают согласно EP 238226, здесь приведен как эталон, когда валентность насыщена -CH2COOH. Эквивалентные продукты приведены в вышеупомянутом патенте как замещенный 1,3,4,9 тетрагидропиран[3,4-b]индол-1-уксусные кислоты.
Остаток (XXXIII) получают из пиразолака (валентность насыщена - CH2COOH), как показано в EP 54812, здесь приведен как эталон. Эквивалентные продукты перечислены в вышеупомянутом патенте.
Остаток (XXXVI) получают согласно патенту UK 2035311, здесь приведен как эталон, начиная с залтопрофена, имеющего конец -CH(CH3)-COO-. Эквивалентные соединения перечислены в вышеупомянутом патенте.
Способ получения радикала XXXVII) начинают с Мофезолака и его получают согласно EP 26928. Эквивалентные продукты приведены там.
По отношению к соединениям группы III), связывающие мостики X1, как выше указано, можно получить, используя вышеупомянутыми методами, или изменяя известные методы при введении мостиков X1, когда они отличаются от связывающих мостиков, описанных в вышеуказанных патентах.
Соединения, где R означает группу IV), описаны в английской заявке на изобретение 93205995, где методы получения также описаны. Этот патент приведен здесь полностью как эталон.
В группе IV) соединения могут быть также получены: для соединений формулы (II), используя патент USP 3904682; для соединений формулы (X), согласно патенту USP 4161538; для соединений формулы (III), согласно патенту 3228831. Эти патенты полностью включены в настоящую заявку как эталон.
По отношению к соединениям группы IV), связывающие мостики X1, как указано выше, могут быть получены, используя вышеуказанные известные методы или изменяя известные методы введения мостиков X1, когда они отличаются от связывающих мостиков, описанных в вышеупомянутых патентах.
Соединения, где R означает группу V), описаны в итальянском патенте М194Ф 000916, где методы получения также описаны. Этот патент приведен здесь полностью как эталон. В группе V) соединения могут быть также получены: для соединений формулы (II), используя патент USP 4089969, который приведен здесь полностью как эталон: соединения формулы (V) могут быть получены согласно патенту USP 4556672, который приведен здесь полностью как эталон.
Остаток (X) получают согласно немецкому патенту 2756113. Эквивалентные продукты перечислены в вышеупомянутом патенте.
Остаток (XI) получают согласно патенту EP 147177, приведен здесь как эталон, начиная с ампироксикама, имея концевую группу -COOC2H5.
Эквивалентные продукты перечислены в вышеупомянутом патенте.
Остаток (XII) получают согласно J. Medicinal Chem., vol. 27, N 11, Nov. 1984, Walsh et al, Antiinflammatory Agents. 3. Synthesis and Pharmacological Evaluation of 2-Amino-3-Benzoylphenilacetic Acid and Analogues, здесь приведен как эталон. Эквивалентные продукты перечислены в вышеупомянутой публикации.
Радикал (XIII) получают, начиная с Лорноксикама, где валентность насыщена H. Его готовят согласно GBP 2003877. Эквивалентные продукты описаны в вышеупомянутом патенте.
Что касается соединений группы V), связывающие мостики X1, как указано выше, могут быть получены при использовании известных методов или изменяя известные методы введения мостиков X1, когда они отличны от связывающих мостиков, описанных в вышеуказанных патентах.
Связь между A и X1 является, как мы видим, главным образом сложноэфирного или амидного типа (NH или NR1c, как определено в X), когда R выбран из групп I), II), III), IV). Все хорошо известные пути для образования этих связей могут быть использованы для получения этой связи.
В случае сложных эфиров группы I), III) и IV) главное направление пути синтеза включает реакцию ацилхлоридов R-CO-Cl с галогенированными спиртами типа HO-Y-Cl, HO-Y-Br, HO-Y-I в известных экспериментальных условиях.
Реакционные продукты формулы R-CO-O-Y-Cl(Br, I) могут быть также получены для класса II реакцией солей натрия или калия вышеупомянутых R-CO-OH кислот с дигалоген производными основной формулы YCl2, YBr2 или YI2.
Реакционные продукты превращают в конечные продукты реакцией с AgNO3 в ацетонитриле в соответствии с литературными источниками.
Основные пути для групп I), III), IV) следующие:
R-CO-Cl+HO-Y-Br ---> R-CO-O-Y-Br+AgNO3 --->
A-X1-NO2, где X1=YO.
Основной путь для группы II следующий:
R-CO-ONa + Br2Y ---> R-CO-O-Y-Br + AgNO3 --->
A-X1-NO2, где X1=YO.
В случае амидов путь синтеза включает реакцию таких же ацилхлоридов RCOCl с аминоспиртами главной формулы NH2-Y-OH,
NHR1c-Y-OH для получения амидов главной формулы:
R-CO-NH-Y-OH и R-CO-NR1c-Y-OH
в соответствии с известными методами.
Реакция вышеупомянутых
амидов с галогенирующими агентами, такими как, например, PCl5, PBr3, SOCl2 и т.д., приводит к галогенпроизводным основной формулы:
R-CO-NH-Y-Br(Cl) и
R-CO-NR1c-Y-Br(Cl).
Они, реагируя с AgNO3 в ацетонитриле согласно известным из литературы методам, приводят к конечным продуктам A-X1-NO2 .
Этот путь может быть в общих словах следующим:
PCl5
R-CO-Cl + NHR1c-Y-OH ---> R-CO-NR1c-Y-OH ---> R-CO-NR1c
-Y-Cl + AgNO3 ---> R-CO-NR1c-Y-ONO2
где YO означает Xx1.
Альтернативным путем образования сложных эфиров является реакция
солей натрия или калия кислот с нитроэфирами галогенированных спиртов общей формулы:
NO2-O-Y-Cl(Br,I)
получая прямо продукт изобретения.
Путь реакции
следующий:
R-CO-ONa + Br-Y-ONO2 ---> R-CO-O-Y-ONO2
где YO означает X1.
Пути синтеза подобные этим, описанные выше, могут быть использованы для продуктов Va и Vb группы V), где дигалогенпроизводные Br2Y реагируют с енолятами, например, теноксикама или пироксикама. Продукты реакции затем превращаются в ацетонитриле, реагируя с AgNO3 согласно вышеуказанной реакции.
Основной путь, показанный ниже, относится к пироксикаму формулы IX в группе V).
Для групп II), III), IV) и V) значения X1 ограничены, как указано выше, для тех способов, когда X1=-YO- для некоторых соединений.
Следующим объектом изобретения является неожиданное открытие, что продукты изобретения, содержащие -ONO2 группы способны иметь эффект ингибирования воспаления, вызванного липополисахаридом (ЛПС), и, следовательно, могут быть использованы при септическом шоке.
Это было неожиданно, так как хорошо известно, что обычно противовоспалительная активность не изменяется значительно активностью нитросинтетазы, вызванной липополисахаридами у крыс и, таким образом, не может использоваться для септического шока.
Продукты, которые могут быть использованы для такого фармацевтического применения, являются продуктами общей формулы:
A-X1-NO2
описанные
выше, где бивалентный связывающий мостик X1 не имеет ограничений в этом случае, т.е. известные связывающие мостики не могут быть исключены, как и те, что были описаны в предыдущих патентах
для этой цели.
Нужно понимать, что когда соединения различных групп содержат по крайней мере один асимметрический углерод, продукты могут использоваться в рацемической форме или как отдельные изомеры. Хорошо известен факт, что при терапевтическом использовании изобретения вообще изомерная форма более активна, чем другие.
Следующие примеры даны для пояснения, но они не ограничивают настоящее изобретение.
Примеры
Пример 1: Химические примеры - полученный продукт.
Пример 1a:
Получение соединения A-X1
-NO2, где R относится к классу I, X1 означает -(CH2-CH2-O)2-; здесь обозначен как ASA.NO-DEG, и имеет общую формулу:
2-ацетокси-бензоат
2-[2-(нитрокси)этокси]этила
Смесь перемешивали один час и затем добавляли по каплям около 5 часов в перемешиваемый раствор
2,2'-дибромодиэтилэфир - 10 г и
диметилформамид - 15 мл
при 25oC. Смесь перемешивали 3 дня, затем высушивали при пониженном давлении. Остаток обрабатывали:
вода - 50 мл и
дихлорметан - 50 мл.
Фазы разделили и водную фазу проэкстрагировали дихлорметаном 10 мл.
Объединенные органические фазы промыли водой (3х25 мл), высушили (MgSO4), обесцветили животным углем (1 г) и поместили сушить в вакуум.
Остаток (11.2 г) использовали сырым для следующей реакции.
Получение ASA-NO-DEG:
8.6 г нитрата серебра добавили к раствору
ASA-(CH2)-O-(CH2)2Cl - 11.2 г и
ацетонитрил - 25 мл
выдержали при температуре окружающей среды и в отсутствие света. После перемешивания в течение двух дней 2.2
г нитрата серебра добавили.
После следующих двух дней в тех же условиях, нерастворимые соли отфильтровали и фильтрат был освобожден от растворителя при пониженном давлении.
Остаток 7.0 г был получен и хроматографирован на колонке с силикагелем (500 г двуокиси кремния), элюируя смесью толуол/этилацетат 95/5 об/об.
Фракции, которые были найдены однородными по ТСX (тонкослойная хроматография) объединили и высушили.
Выход 3.0 г ASA-NO-DEG.
1H-ЯМР анализ (CDCl3) (80 МГц) дал следующие
результаты:
2.28 (3H, с); 3.7 (4H,м); 4.35 (2H, т); 4.52 (2H, т); 7.3 (3H, м); 7.98 (1H, дд).
ИК-анализ (нуйол) показал следующие результаты.
νOCO=1780 см-1; νCOO=1725 см-1;
Масс-спектрометрия показала молекулярный вес 313.
Пример 1b:
Получение соединения A-X1-NO2, где R относится к классу II), X1
означает -(CH2-CH2-O)2-, здесь обозначен как Диклофенак - NO-DEG и имеет формулу:
2-{N-[2-6-(дихлор)фенил]амино}фенилацетат 2-[2-(нитрокси)этокси] этила
Смесь оставили реагировать на два дня, а затем растворитель был удален при пониженном давлении. Остаток обработали этилацетатом (50 мл), промыли 5% раствором карбоната калия (2х10 мл), затем водой (20 мл), высушили над безводным сульфатом натрия. Растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток весил 16 г и был использован для следующей реакции без очистки.
Получение Диклофенак-NO-DEG:
Нитрат серебра - 8 г в
ацетонитриле - 16 мл
добавили к раствору Диклофенак-(CH2)2
-O- (CH2)2-Br - 16 г и
ацетонитрил - 30 мл
выдержали при комнатной температуре и отсутствии света.
Смесь перемешивали при температуре окружающей среды 3 дня.
Нитрат серебра - 3 г после 1 дня
Нитрат серебра - 3 г после 2 дней
затем добавили.
Смесь перемешивали еще 2 дня. Нерастворимые соли были затем отфильтрованы и растворитель удален из фильтрата при пониженном давлении. Остаток обработали этилацетатом (50 мл), нерастворимые соли затем отфильтровали и выбросили. Растворитель удалили из фильтрата при пониженном давлении. Был получен остаток 16.2 г и хроматографирован на колонке с силикагелем (700 г двуокиси кремния), элюирован сначала толуолом, затем смесью толуол/этилацетат 99/1 об/об, в конце - смесью толуол/этилацетат 98/2 об/об.
Фракции, которые были найдены однородными с помощью ТСX анализа (тонкослойная хроматография) объединили и высушили, выход 4.38 г Диклофенака-NO-DEG.
1H-ЯМР анализ (CDCl3) (300 МГц) показал следующие результаты:
3.69 (4H, т); 3.87 (2H, с); 4,3 (2H, м): 4.52
(2H, т); 6.55 (1H, д); 6.88 (1H, широкий синглет для D2O, NH): 6.97 (2H, т); 7.11 (2H, д); 7.23 (2H, д); 7.35 (2H, д).
Масс-спектрометрия показала молекулярный вес 588.
Пример 1c:
Получение соединения A-X1-NO2, где R относится к классу III) и представляет остаток соединения формулы IV, X1 означает -C6
H5CH2-, здесь обозначен как кетопрофен -NO-DEG, и имеет формулу:
2-(3-бензоил)фенилпропионат 3-(нитроксиметил)фенила
CH2Cl2 затем выпарили при пониженном давлении при 30oC после промывки водным раствором 5% NaHCO3 и высушили над безводным Na2SO4.
Маслянистый остаток растворили в CH3CN (50 мл) и раствор AgNO3 в оставшемся количестве CH3CN добавили по каплям. Колба была изолирована от света.
После 8 часов осадок AgBr отфильтровали и органическую фазу выпарили при пониженном давлении.
Маслянистый осадок, полученный таким образом, растворили в толуоле (45 мл), и раствор фильтровали на колонке с силикагелем (400 г). Элюат высушили при пониженном давлении при 30oC и получили 20 г 3-нитроксиметилфенола.
Получение промежуточного продукта Кетопрофен -COCl:
Хлорид 2-(3-бензоил)фенил пропионовой кислоты.
Кетопрофен - 20 г
Тионилхлорид - 50 мл
смешали и раствор кипятили с обратным холодильником 45 минут. Тионилхлорид выпарили при пониженном давлении. Получили маслянистый желтый остаток весом 21 г и использовали
без очистки.
Получение Кетопрофен-Ar-NO2.
Ниже использовали реагенты в следующих количествах:
Кетопрофен - COCl - 5.45 г
3-нитроксиметилфенол - 3.9 г
1H-ЯМР анализ (CDCl3) (300 МГц) показал следующие результаты:
1.63 (3H, д): 4.00 (1H,
q): 5.37 (2H, с); 7.01 - 7.89 (м, 13H).
Масс-спектрометрия показала молекулярный вес 405.
Пример 1d:
Получение соединения A-X1-NO2,
здесь обозначен как Ибупрофен-NO-DEG, где R относится к группе IV; X1 означает -(CH2-CH2-O)2-, A=RCOO, R остаток Ибупрофена, имеющего формулу:
-(CH3)2CHCH2C5H4-CH(CH3)-
Следовали процедуре примера 1a, используя указанный выше R, остаток Ибупрофена, вместо остатка R
группы I как показано в примере 1a.
Пример 1e:
Получение соединения A-X1-NO2, здесь обозначен как Фторбипрофен-NO-DEG, где R относится к группе III,
X1 означает -(CH2-CH2-O)2-, A=RCOO, R3a=H, R2a=CH3, R имеет формулу:
Пример 1f:
Получение соединения A-X1-NO2, Кеторолак-NO-DEG, где R относится к группе V; X1 означает -(CH2-CH2-O)2
-;
A=R, R формулы II, имеющего формулу:
Пример 1g:
Получение соединения A-X1-NO2, Тиапрофеновая
кислота NO-DEG, где R относится к группе III, X1 означает -(CH2-CH2-O)2-, A=RCOO, R означает остаток формулы XXXV, где R означает:
Пример 1h:
Получение соединения A-X1-NO2, Напроксен NO-DEG, где R относится к группе IV, X1 означает -(CH2-CH2-O)2-, A=RCOO, R означает остаток формулы II Напроксена, имеющий формулу:
Пример 2: Фармакологические примеры.
Примеры, используемые выше, были охарактеризованы фармакологически.
Пример 2a: ASA-NO-DEG, полученный в примере 1a;
Пример 2b: Диклофенак-NO-DEG, полученный в
примере 1b;
Пример 2c: Кетопрофен-NO-DEG, полученный в примере 1c;
Пример 2d: Ибупрофен-NO-DEG, полученный в примере 1d;
Пример 2e: Фторбипрофен-NO-DEG, полученный в примере
1e;
Пример 2f: Кеторолак-NO-DEG, полученный в примере 1f;
Пример 2g: Тиапрофеновая кислота NO-DEG, полученная в примере 1g;
Пример 2h: Напроксен NO-DEG, полученный в примере
1h.
Токсичность.
Острая токсичность была оценена при оральном введении отдельных доз 1, 3, 10, 100 мг/кг продукта в группах из 10 мышей.
Смертельные дозы и начало симптомов интоксикации были описаны для периода 14 дней. Даже после применения дозы в 100 мг/кг животные не проявляли явных симптомов токсичности.
Противовоспалительная активность.
Противовоспалительная активность была изучена при использовании метода воздействия на индуцированный каррагином отек, как это описано Winter и др. (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544, 1962) на крысах.
Анальгетическая активность.
Анальгетическая активность была изучена на мышах породы Свисс, как это описано Hendershot и др. (J. Pharm. Exp. Therap. 125, 237, 1959).
Толерантность.
Желудочная толерантность определялась при оральном введении на крысах, оценивая тяжесть гастропатии в соответствии с критериями, описанными Wallace и др. (Am. J. Physiol. 259, G642, 1990).
Антитромбоцитарная активность.
Антитромбоцитарная активность была изучена in vitro на человеческих тромбоцитах, стимулированных тромбином в соответствии с методом, описанным Bertele и др. (Science 220, 517, 1983).
Сосудорасширяющая активность.
Сосудорасширяющая активность была определена на изолированной аорте крысы путем измерения ингибирования сокращения, вызванного эпинефрином в ткани, препарированной в соответствии с методом, описанным Reynolds и др. (J. Pharmacol. Exp. Therap. 252, 915, 1990).
COX ингибирование.
Активность ингибирования циклооксигеназы была определена на изолированных клетках. Эндотелиальные клетки бычьей аорты были использованы в качестве источника COX, и макрофаги линии J.774.2 - в качестве источника COX-2. Такие условия, описанные Mitchell и др. (Proc. Nat. Acad. Sci., 90, 1 1693. 1993) для тестирования роста и жизнеспособности, были использованы.
Вкратце, клетки были выдержаны в термостате в течение 30 мин с тестируемым веществом в определенных концентрациях и затем в течение следующих 15 мин в термостат добавляли субстрат (арахидоновая кислота). Активность фермента определялась радиоиммунологически измерением образования 6-кето-PGF 1 альфа. В случае клеток линии J.774.2, клетки были инкубированы на 12 часов с эндотоксином для стимулирования образования COX-2.
Ингибирование нитросинтетазы ЛПС.
Активность ингибирования нитросинтетазы, индуцированного липополисахаридом (ЛПС) определялась на крысиных нейтрофилах и желудке после введения одного из тестируемых веществ и сравнивалась с таковой, полученной после обработки лишь суспензией носителя.
Вкратце, крысам породы Вистар за 24 часа перед обработкой орально вводили тестируемый продукт (10 мг/кг) и внутривенно (хвостовая вена) вводили ЛПС (5 мг/кг).
Через 4 часа животные были убиты и взяты: кровь - для изолирования нейтрофилов, и желудок.
Активность фермента определяли в соответствии с методом, описанным Assreuy и др. (Br. J. Pharmacol., 108, 833, 1993).
Результаты:
Полученные результаты описаны ниже.
Как можно видеть из данных, показанных в таблицах с 1 по 4, фармакодинамика активности (I и II в таблице 1; Таблица 2) и толерантность (Таблица 1, колонка III) нитропроизводных показала лучший баланс по сравнению с природными продуктами.
Таблица 4 также показывает, что подобно диклофенак нитробутиловому эфиру, диклофенак нитропроизводное, которое является объектом этого патента, способно к прямому ингибированию циклооксигеназы COX-1 и COX-2, но со значительно более низкой вариабельностью.
Таблица 1 (Фармакология кол. I и II; Токсикология кол.III).
Изучение противовоспалительных (I) и анальгетических (II) свойств (фармакодинамика) и гастроинтестинальной толерантности (III) (токсичность) тестируемых соединений после орального введения доз от 3 до 30 мг/кг в карбоксиметилцеллюлозных суспензиях и построение кривой зависимости от дозы. Показанные результаты означают соотношение активности по сравнению со стандартом.
Активности, выраженные как соотношение по сравнению с природными продуктами, использовали как единицу стандарта.
Нитропроизводное, которое взято из показанных примеров, и соответствующее природное соединение как эталон.
Таблица 2 (Фармакодинамическая активность).
Примеры анти-циклооксигеназных (I), антитромботических (II) и сосудорасширяющих свойств (III) тестируемы соединений выполнялись in vitro при молярной концентрации от 10-5 до 10-7 продукта в среде вода/спирт с добавлением небольших количеств ДМСО (диметилсульфоксида).
Активности, выраженные как соотношение по сравнению с природными продуктами, использовали как единицу стандарта, как изложено в Таблице 1.
Таблица 3 (Биохимия: действие на NOS для септического шока).
Изучение ингибиторных свойств активности нитросинтетазы (NOS), вызванных липосахаридом (ЛПС) у крыс с использованием оральных доз от 5 до 20 мг/кг в карбоксиметилцеллюлозном основании.
Таблица 4 (COX - ингибиторная активность).
Изучение анти-циклооксигеназных (COX-1/COX-2) свойств в изолированных клетках.
Ответная экспрессия как % контролей с относительной ответной вариабельностью.
Способ получения пероральной дозированной формы:
В ступке смешивают 10 г соединения,
имеющего лабораторное название Диклофенак-NO-DEG (пример Ib со стр. 35 описания) с 3 г крахмала, 1,5 г стеарата полиэтиленгликоля, 2 г талька и 1 г стеарата магния. Порошок перетирают в ступке до
получения тонко измельченной консистенции. К порошку в ступке порциями добавляют раствор 4 г натрийкарбоксиметилцеллюлозы в 50 мл воды при перемешивании, с промежуточной сушкой при 60oC в
вакууме, измельчают и опять сушат. Полученные гранулы продавливают через решетку с отверстием 6-меш. Единичная доза указанного гранулята, содержащего указанное выше соединение данного изобретения,
имеет следующий состав:
Диклофенак-NO-DEG - 25 мг
Стеарат полиэтиленгликоля - 3,75 мг
Кукурузный крахмал - 75 мг
Тальк - 5 мг
Стеарат магния - 2,5 мг
Натрийкарбоксиметилцеллюлоза - 10 мг
Пример 1i
Получение соединения A-X1-NO2, где R относится к группе I и представляет собой остаток соединения формулы
Ic1, X1 является YO, где Y является линейным C4 алкиленом. A=RCOO, R - остаток мезаламина, имеющего формулу:
Получение промежуточного соединения формулы:
хлорид 5-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси бензойной кислоты
5-Трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси бензойная кислота - 23 г
Тионил хлорид - 7.15 мл
Пиридин - 0.25 мл
Метилен хлорид - 200 мл
К смеси 5-трет-бутоксикарбониламино-2-гидроксибензойной кислоты в метилен хлориде, охлажденной до
температуры 0oC, добавляют пиридин и тионил хлорид. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 часа, растворитель выпаривают в вакууме. Неочищенный остаток (24.5 г) используют на
следующей стадии.
Получение промежуточного соединения формулы:
5-трет-бутоксикарбониламино-2-гидроксибензоат-4-(хлор)бутила.
5-Трет-бутоксикарбониламино-2-гидроксибензоил хлорид - 24.8 г
4-Хлорбутанол - 14 мл
Триэтиламин - 25.4 мл
Метиленхлорид - 150 мл
К смеси
5-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси бензоил хлорида в метиленхлориде, охлажденной до температуры 0oC, добавляют триэтиламин и 4-хлорбутанол. Смесь перемешивают при комнатной температуре
в течение 4 часов, промывают водой. Органический слой обезвоживают сульфатом натрия и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюент
н-гексан/этилацетат 8/2, с получением 21.6 г соединения в виде аморфного твердого вещества.
Получение промежуточного соединения формулы:
5-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси бензоат 4-(нитроокси)бутила
5-Трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси бензоат 4-(хлор)бутил - 21 г
Нитрат серебра - 16.4 г
Ацетонитрил
- 200 мл
К раствору 5-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси бензоата 4-(хлор)бутила в ацетонитриле добавляют нитрат серебра при комнатной температуре и полученную смесь кипятят с обратным
холодильником в темноте в течение 2 дней. Осадок отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюент н-гексан/этилацетат 7/3, с
получением 19 г соединения в виде белого твердого вещества. Т.пл.= 107-109oC.
Получение хлорида Мезаламина-NO-DEG:
5-Трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси бензоат
4-(нитроокси) бутила - 19 г
Этилацетат/HCl 4.8 М - 41 мл
Этилацетат - 25 мл
К раствору 5-трет-бутоксикарбониламино-2-гидрокси бензоата 4-(нитроокси)бутила в этилацетате при
температуре 0oC по каплям добавляют этилацетат/HCl 4.8 М. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Осадок собирают, промывают н-гексаном с
получением 13.5 г хлорида
Мезаламина-NO-DEG в виде белого твердого вещества. Т.пл.=136-140oC.
1H-ЯМР анализ (ДМСО)(200 МГц) показал следующие результаты:
1.80 (4H, м); 4.34 (2H,т);
4.60 (2H,т); 7.11 (1H,д); 7.51 (1H,дд); 7.80 (1H,д); 10.60 (3H,с).
Получение нитрата Мезаламина-NO-DEG:
Хлорид Мезаламина-NO-DEG - 7 г
Нитрат серебра - 3.88 г
Ацетонитрил - 500 мл
К раствору хлорида Мезаламина-NO-DEG в ацетонитриле добавляют нитрат серебра. Смесь перемешивают при комнатной температуре. Через 20 минут хлорид серебра
отфильтровывают, раствор концентрируют в вакууме (250 мл) и охлаждают при температуре 0oC. Осадок фильтруют, промывают н-гексаном с получением 6.15 г нитрата Мезаламина-NO-DEG в виде белого
твердого вещества. Т.пл. = 141- 145oC.
Пример 1j
Получение соединения A-X1-NO2, где R относится к группе V и является остатком соединения
формулы IV, X1 является YO, где Y является линейным C4 алкиленом, A=RCOO, R - остаток индометацина, имеющий формулу:
Индометацин - 5 г
Оксалил
хлорид - 3.5 г
Толуол - 70 мл
N,N-диметилформамид - 1 мл
К раствору индометацина в толуоле и N,N-диметилформамиде, охлажденном до 0oC, добавляют оксалил хлорид.
Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 дня. Растворитель выпаривают в вакууме и остаток (5.2 г) используют неочищенным в следующей стадии. Получение промежуточного соединения,
имеющего формулу: 1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1H-индол-3-ацетат 4(хлор)бутила.
Индометацин COCl - 5.2 г
4-Хлорбутанол - 2.2 мл
Триэтиламин - 3.9 мл
Метиленхлорид - 60 мл
К раствору индометацина COCl в метиленхлориде добавляют триэтиламин и 4-хлорбутанол. Раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов, промывают водой.
Органический слой обезвоживают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюент н-гексан/этилацетат 9/1 с получением 3.74 г соединения в виде
аморфного твердого вещества.
Получение Индометацина-NO-DEG:
1-(4-Хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1H-индол-3-ацетат 4(хлор) бутила - 3.74 г
Нитрат серебра - 1.77 г
Ацетонитрил - 35 мл
К раствору 1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1H-индол-3-ацетата 4(хлор)бутила в ацетонитриле добавляют нитрат серебра при комнатной температуре и полученную смесь
кипятят с обратным холодильником в темноте в течение 2 дней. Осадок отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюент
н-гексан/этилацетат 8/2, с получением 3 г соединения в виде желтого твердого вещества. Т.пл. = 56-61oC.
1H-ЯМР анализ (CDCl3) (200 МГц) показал
следующие результаты:
1.80 (4H, м); 2.39 (3H,с); 3.35 (2H,т); 3.65 (2H,с); 3.82 (3H,с); 4.10 (2H,т); 6.66 (1H,дд); 6.84 (1H,д); 6.95 (1H.д); 7.45 (2H,м); 7.65 (2H,м).
Пример
1k
Получение соединения A-X1-NO2, где R относится к группе IV и является остатком соединения формулы X, X1 является (CH2-CH2-О)2, A=RCOO, R - остаток локсопрофена, имеющий формулу:
1H-ЯМР анализ (CDCl3) (80 МГц) показал следующие результаты:
1.23 (3H,д); 1.43-2.42 (7H,м); 2.47 (1H,дд); 3.07 (1H,дд); 3.65 (1H,кв); 3.75 (4H,м) 4.29 (2H,т);
4.34 (2H,т); 7.19-7.06 (4H,м).
Пример 1l
Получение соединения A-X1-NO2, где R относится к группе V и является остатком соединения формулы IX, X1 является C6H4-CH2-O, R является остатком пироксикама, имеющим формулу:
Пироксикам - 5 г
3-(Хлорметил)бензоил хлорид
- 4.2 мл
Триэтиламин - 4.2 мл
Тетрагидрофуран - 60 мл
К раствору пироксикама в тетрагидрофуране добавляют триэтиламин и 3-(хлорметил)бензоил хлорид. Через 3 часа
растворитель выпаривают в вакууме и остаток обрабатывают водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой обезвоживают сульфатом натрия и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на колонке с
силикагелем, элюент н- гексан/этилацетат 6/4, с получением 4.5 г соединения.
Получение промежуточного соединения, имеющего формулу Пироксикам-NO-DEG:
Пироксикам-CО-C6H4-CH2-Cl - 4.5 г
Нитрат серебра - 2.37 г
Ацетонитрил - 100 мл
К раствору Пироксикама-CО-C6H4-CH2-Cl в
ацетонитриле добавляют нитрат серебра при комнатной температуре и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в темноте в течение 2 часов. Осадок отфильтровывают и растворитель выпаривают в
вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюент н- гексан/этилацетат 6/4, с получением 3.1 г Пироксикама-NO-DEG.
1H-ЯМР анализ (CDCl3)
(80 МГц) показал следующие результаты:
3.44 (3H,с); 5.40 (2H,с); 7.35-8.40 (12H,м).
Пример 1m
Получение соединения A-X1-NO2, где R относится к
группе V и является остатком соединения формулы VII, X1 является C6H4-CH2, A=RCO, K является остатком теноксикама, имеющим формулу
1H-ЯМР анализ (ДМСО) (200 МГц) показал следующие результаты:
8.35 (1H, д); 8.17-8.11 (3H,м); 8.04 (1H,д); 7.87 (1H,д); 7.72( 2H,м); 7.46 (1H,д); 7.33 (1H,т);
5.76 (2H,с); 3.43 (3H,с).
Пример 1n
Получение соединения A-X1-NO2, где R относится к группе V и является остатком соединения формулы XIII, X1
является C6H4-CH2-О, A=RCO, R является остатком лорноксикама, имеющим формулу
1H-ЯМР анализ (ДМСО)(200
МГц) показал следующие результаты:
8.35 (1H, д); 8.17-8.11 (3H,м); 7.87 (1H,д); 7.72 (2H,м); 7.50 (1H,с); 7.33 (1H,т); 5.76 (2H,с); 3.45 (3H,с).
Пример 1o
Получение
соединения A-X1-NO2, где R относится к группе III и является остатком соединения формулы XXXIII, X1 является -(CH2-CH2-О)2, A=RCOO, R
является остатком пиразолака, имеющим формулу
1
H-ЯМР анализ (CDCl3)(80 МГц) показал следующие результаты:
3.60 (4H, м); 3.98 (2H,с); 4.60 (2H,т): 4.17 (2H,т); 7.20-7.40 (5H,м); 7.50 (4H,м).
Пример 1p
Получение соединения A-X1-NO2, где R относится к группе IIId и является остатком соединения формулы IIIa, X1 является -(CH2-CH2-О)2,
A=RCOO, R является остатком пранопрофена, имеющим формулу
1H-ЯМР анализ (CDCl3)(80 МГц) показал следующие результаты:
1.51 (3H, д); 3.60 (5H,м); 4.16 (4H,м); 4.61 (2H,т); 6.90- 7.00 (3H,м); 7.35 (1H,дд); 7.40 (1H,с);
8.36 (1H,дд).
Пример 1q
Получение соединения A-X1-NO2, где R относится к группе III и является остатком соединения формулы VIII, X1 является
-(CH2-CH2-O)2, A=RCOO, R является остатком этодолака, имеющим формулу
1H-ЯМР анализ (ДМСО)(80 МГц) показал следующие результаты:
0.75 (3H,т); 1.38 (3H,т); 1.65-1.95 (2H,м); 2.80- 2.95 (4H,м); 3.55-3.78 (8H,м);
4.16 (2H,т); 4.58 (2H,т); 6.95- 7.05 (2H,м); 7.15 (1H,д).
Пример 1r
Получение соединения A-X1-NO2, где R относится к группе V и является остатком
соединения формулы X, X1 является YO, где Y является линейным C3 алкиленом, A=RCO, R является остатком мелоксикама, имеющим формулу
Получение промежуточного соединения, имеющего формулу Мелоксикам-NO-DEG
Meлoкcикaм-CO(CH2)3Br
- 5.5 г
Нитрат серебра - 2.8 г
Ацетонитрил - 100 мл
К раствору Мелоксикам-CО(CH2)3Br в ацетонитриле добавляют нитрат серебра при комнатной температуре
и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в темноте в течение 8 часов. Осадок отфильтровывают и растворитель выпаривают в вакууме. Остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем,
элюент н-гексан/этилацетат 1/1, с получением 3.4 г Мелоксикама-NO-DEG.
1H-ЯМР анализ (ДМСО)(80 МГц) показал следующие результаты:
2.02 (2H, м); 2.30 (3H,с): 3.45
(3H.с): 4.17 (2H,т); 4.38 (2H,т); 7.16 (1H,с); 7.50 (1H,дд); 7.79 (1H,д); 7.90-8.05 (2H,м); 11.35 (1H,с).
Пример 1s
Получение соединения A-X1-NO2, где R
относится к группе III и является остатком соединения формулы VII, X1 является -C6H4-CH3-О-, A=RCOO, R является остатком фенопрофена, имеющим формулу
1H-ЯМР анализ (CDCl3) (80 МГц) показал следующие результаты:
1.61 (3H,д); 3.90 (1H,кв); 5.41 (2H,c); 6.89-7.14 (4H,м); 7.35-7.80 (9H, м).
Пример 1t
Получение соединения A-X1-NO2, где R относится к группе II
и является остатком соединения формулы IIb, X1 является YO, где Y является линейным C4 алкиленом, A=RCOO, R является остатком флуниксина, имеющим формулу
1H-ЯМР анализ (CDCl3) (80 МГц)
показал следующие результаты:
1.65 (4H, м); 1.80 (3H,с); 4.59 (2H,7); 4.25 (2H,т); 6.45 (1H,д); 7.25 (1H,д); 7.48 (1H,д); 7.75 (1H,м); 7.93 (1H,д); 8.50 (1H.д); 8.90 (1H,с).
Пример 1u
Получение соединения A-X1-NO2, где R относится к группе III и является остатком соединения формулы II, X1 является -(CH2-CH2
-O)2, A=RCOO, R является остатком супрофена, имеющим формулу
1H-ЯМР анализ (CDCl3) (80 МГц) показал следующие результаты:
1.51 (3H, д); 3.62 (5H,м); 4.20 (2H,т); 4.60 (2H,т); 6.96 (1H,д); 7.50 (2H,м); 7.65 (2H,м); 7.94
(2H,м).
Пример 1v
Получение соединения A-X1-NO2, где R относится к группе III и является остатком соединения формулы XXI, X1 является -C6H4-CH2-O, A=RCOO, R является остатком капрофена, имеющим формулу
1H-ЯМР анализ (CDCl3) (80 МГц) показал следующие результаты:
1.60 (3H, д); 3.2 (1H,кв); 5.41 (2H.с); 6.89-7.14 (5H,м); 7.30 (1H,д); 7.39 (1H,д); 7.55 (1H,с);
7.60 (1H,с); 8.20 (1H.с).
Пример 1w
Получение соединения A-X1-NO2, где R относится к группе III и является остатком соединения формулы VI, X1
является -C6H4-CH2-О, A=RCOO, R является остатком индопрофена, имеющим формулу
1H-ЯМР анализ (CDCl3) (80 МГц) показал следующие результаты:
1.51 (3H,д);
4.60 (1H,кв); 4.70 (2H,дд); 5.43 (2H,с); 6.91-7.19 (7H,м); 7.40 (1H,дд); 7.52-7.64 (4H,м).
Пример 1y
Получение соединения A-X1-NO2, где R относится к
группе III и является остатком соединения формулы X, X1 является -(CH2-CH2-O)2, A=RCOO, R является остатком толметина, имеющим формулу
1Н-ЯМР анализ (CDCl3) (80 МГц) показал следующие
результаты:
2.10 (3H, с); 3.18 (3H,с); 3.55-3.63 (4H,м); 3.84 (2H,с); 4.62 (2H,т); 4.15 (1H,т); 6.32 (1H,д); 6.60 (1H,д); 7,18 (2H,д); 7.85 (2H,д).
Пример 1z
Получение соединения A-X1-NO2, где R относится к группе III и является остатком соединения формулы III, X1 является -(CH2-CH2-О)2,
A=RCOO, R является остатком фенбуфена, имеющим формулу
1
H-ЯМР анализ (CDCl3) (80 МГц) показал следующие результаты:
2.71 (2H, т); 3.32 (2H,т); 3.57 (4H,м); 4.20 (2H,т); 4.61 (2H.т); 7.22 (3H,м); 7.40-7.55 (4H,м); 7.70 (2H,м).
Пример 1aa
Получение соединения A-X1-NO2, где R относится к группе IIId и является остатком соединения формулы XXX, X1 является YO, где Y является
линейным C4 алкиленом, A=RCOO, R является остатком бермопрофена, имеющим формулу
1H-ЯМР анализ (CDCl3) (80 МГц) показал следующие результаты:
1.52 (3H,д); 1.59-1.67 (4H,м); 2.10 (3H,c); 3.61 (1H,кв); 4.04
(2H,дд); 4.10 (2H, т); 4.30 (2H,т); 6.71-6.95 (3H,м); 7.14 (1H,д); 7.51 (1H,д); 7.80 (1H,с).
Пример 1ab
Получение соединения A-X1-NO2, где R относится к
группе IIId и является остатком соединения формулы XXXII, X1 является YO, где Y является линейным C4 алкиленом, A=RCOO, R является остатком пемедолака, имеющим формулу
1H-ЯМР анализ (CDCl3) (80 МГц) показал следующие результаты:
0.76 (3H,т); 1.60-1,66 (4H,м); 1.75-1.95 (2H,м); 2.35-2.55 (2H,м); 3.40 (2H, дд);
3.70-4.10 (5H,м); 4.18 (2H.т), 4.31 (2H,т); 7.00 (2H,м); 7.10-7.35 (7H,м); 7.90 (1H,с).
Пример 1ac
Получение соединения A-X1-NO2, где R относится к
группе IIId и является остатком соединения формулы XXXVI, X1 является YO, где Y является линейным C4 алкиленом, A=RCOO, R является остатком залтопрофена, имеющим формулу
1H-ЯМР анализ (CDCl3) (80 МГц) показал следующие
результаты:
1.50 (3H,д); 1.60 (4H,м); 3.60 (1H,кв); 4.00 (2H,дд); 4.30 (2H,т); 4.60 (2H,т); 6.90-7.05 (2H,м); 7.30-7.45 (4H,м); 7.71 (1H,д).
Пример 1ad
Получение
соединения A-X1-NO2, где R относится к группе IIId и является остатком соединения формулы XXXVII, X1 является -(CH2-CH2-O)2, A=RCOO, R
является остатком мофезолака, имеющим формулу
1
H-ЯМР анализ (CDCl3) (80 МГц) показал следующие результаты:
3.57-3.62 (1H, м); 3.81 (2H,с); 4.05 (6H,с): 4.18 (2H,т); 4.64 (2H,т); 6.70-6.86 (4H,м); 7.03 (2H,д); 7.38 (2H,д).
Пример 1ae
Получение соединения A-X1-NO2, где R относится к группе Ve и является остатком соединения формулы XI, X1 является C6H4-CH2, A=RCO, R является остатком ампироксикама, имеющим формулу
1H-ЯМР анализ (ДМСО) (200 МГц) показал следующие
результаты:
1.45 (3H,д); 3.45 (3H,с); 5.41 (2H,с); 6.25 (1H,кв); 6.91- 7.19 (4H,м); 7.30 (1H,т); 7.52 (1H,дд); 7.75 (2H,м); 8.00 (2H,м); 8.16 (1H,т); 8.35 (1H, д).
Пример
1af
Получение соединения A-X1-NO2, где R относится к группе IIId и является остатком соединения формулы XXXI, X1 является YO, где Y является линейным C4 алкиленом, A=RCOO, R является остатком залтопрофена, имеющим формулу
1H-ЯМР анализ (CDCl3) (80 МГц) показал следующие результаты:
1.56 (3H, с); 1.65 (4H,м); 1.70-2.55 (8H,м); 3.87 (1H,кв); 4.25 (2H,т); 4.31 (2H,т); 7.45 (2H,д); 7.57 (2H.д); 7.70 (1H,с).
Пример 1ag
Получение соединения A-X1
-NO2, где R относится к группе IV и является остатком соединения формулы XII, X1 является -(CH2-CH2-O)2, A=RCOO, R является остатком бромофенака,
имеющим формулу
1H-ЯМР анализ (CDCl3) (80 МГц) показал
следующие результаты:
3.80 (2H, с), 3.57 (4Н,м), 4.20 (2H,л), 4,61 (2H,т), 7,20 (1H,дд), 7,35 (1H,д), 7,45 (3H,м), 7,85 (2H,д).
Пример 1ah
Получение соединения
A-X1-NO2, где R относится к группе I и является остатком соединения формулы I C3, X1 является -(CH2-CH2-O)2, A= RCOO, R
является остатком бромофенака, имеющим формулу:
1H-ЯMP анализ (ДМСО) (80 МГц) показал следующие результаты
3.57 (4H,м), 4.20 (2H,т), 4,61 (2H,т) 7.00-8.60 (11H,м),
Пример 1a
Получение соединения
A-X1-NO2, где R относится к группе I и представляет остаток соединения формулы Ib, X1 представляет YO, где Y является линейным C2 алкиленом, A=RCOO, R
представляет остаток ацетилсалицилсалициловой кислоты, имеющей формулу:
Получение ацетилсалицилсалициловой-NO-DEG
Промежуточный продукт
- 11 г
Нитрат серебра - 6,9 г
Ацетонитрил - 200 мл
Нитрат серебра добавляли в раствор промежуточного продукта (I) ацетонитриле и смесь орошали в темноте в течение 4 дней.
Хлорид серебра фильтровали и раствор концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали в хроматографической колонне с силикатным гелем, элуент n-гексан/этилацетат 1/1, чтобы получить 11,5 г
ацетилсалицилсалициловой - NO-DEG.
А1H-NMR анализ (CDCl3) (80 MHz), получая следующие данные: 2,3 (3H,s), 4,25 (2H,t), 4,50 (2H,t) 7,30 (6H,m) 7,67 (1H,m), 8,20 (1H,d).
Пример 1aj
Получение соединения A-X1-NO2, где R относится к группе IIID и представляет остаток соединения формулы IIIa, X является YO, где Y
является разветвленным C2алкиленом, A= RCOO, R является остатком пранопрофена, имеющего формулу:
Пранопрофен - 5,1 г
1-Хлор-2-метил-2-пропанол - 2,2 г
N,
N'-дициклогексилкарбодиимид - 4,2 г
4-Диметиламинопиридин - 0,25 г
Хлороформ - 100 мл
N,N-диметилформамид - 20 мл
К раствору пранопрофена в хлороформе и DMF
добавляли при комнатной температуре 1-хлор-2-метил-2-пропанол, N, N'-дициклогексилкарбодиимид и 4-диметиламинопиридин. Смесь перемешивали в течение 24 часов. Твердую массу фильтровали и раствор
промывали водой. Выделяли органический слой и концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали в хроматографической колонне с силикатным гелем, элуент n-гексан/этилацетат 7/3, чтобы получить 4,84 г
промежуточного продукта 1.
Получение нитрата:
L-метил-5H-(1) бензопирано[2,3-b] пиридин-7-уксусная кислота 1- нитрокси-2-метил-2-пропил эфир.
Промежуточный
продукт - 4,5 г
Нитрат серебра - 2,6 г
Ацетонитрил - 100 мл
Нитрат серебра добавляли в раствор промежуточного продукта 1 в ацетонитриле и смесь орошали в темноте в течение 2
дней. Хлорид серебра фильтровали и раствор концентрировали в условиях вакуума. Остаток очищали в хроматографической колонне с силикатным гелем, элуент - гексан/этилацетат 7/3, чтобы получить 3 г
соединения.
А1H-NMR анализ (CDCl3) (80 MHz), получая следующие данные: 1,29 (6H,s), 1,51 (3H, d), 3,50 (1H,q) 4,15 (4H, m), 6,90-7,00 (3H,m) 7,35 (1H,dd), 7,40 (1H,s) 8,36 (1H,dd).
Изобретение относится к нитроксисоединениям общей формулы А-Х1-NО2 или их солям, где А и Х1 имеют значения, указанные в формуле изобретения, а также к фармацевтической композиции на их основе. Соединения и композиция могут быть использованы в медицине, как продукты, обладающие противовоспалительной, анальгетической и антитромботической активностями, а также активностью против септического шока. 2 c. и 2 з.п. ф-лы, 4 табл.