Производные тиозолидиндиона или их фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения или профилактики заболеваний - RU2114844C1

Чертежи

Показать все 111 чертежа(ей)

Описание

Изобретение относится к ряду гетероциклических соединений, обладающих гипогликемической и антидиабетической активностями, к способам их получения и к способам их применения и композициям для этого.

Известно, что соединения, которые, подобно соединениям в соответствии с настоящим изобретением, содержат, кроме всего прочего, тиазолидиндионовую или оксазолидиндионовую группу, присоединенную через метиленовую или метилиденовую группу к бензольному ядру, обладают указанным типом активности. Соединения этого общего типа раскрыты в публикациях европейских патентов N 008203, N 139421, N 441605, N 208420, N 528734, N 177353, N 306228 и N 356214 и в WO 92/07850, 92/07839, 91/07107, 92/02520 и 92/03425. Введение в такие соединения некоторых специфических двуядерных азотсодержащих циклических систем дает в результате соединения с намного более высокой активностью.

Таким образом, задачей настоящего изобретения является создание ряда новых химических соединений, которые можно рассматривать как производные тиазолидина и оксазолидина или как их производные с разомкнутым кольцом.

Другой, более конкретной задачей настоящего изобретения является создание таких соединений, по крайней мере некоторые из которых могут быть пригодны для лечения и/или профилактики многообразных нарушений, включающих одно или несколько из следующих: гиперлипемия, гипергликемия, ожирение, недостаточность толерантности к глюкозе, устойчивость к инсулину и диабетические осложнения.

Итак, в соответствии с настоящим изобретением предлагаются соединения формулы I:

В соответствии с настоящим изобретением предлагается также фармацевтическая композиция для лечения или профилактики диабетов или гиперлипемии и их осложнений, которая содержит эффективное количество активного (действующего) соединения в смеси с фармацевтически приемлемым наполнителем или разбавителем, причем активное соединение выбрано из группы, состоящей из соединений, приведенной выше формулы (I) и их солей.

Еще в соответствии с настоящим изобретением предлагается способ лечения или профилактики диабетов или гиперлипемии и их осложнений у млекопитающего, которым может быть человек, (способ) включающий введение в организм млекопитающего эффективного количества активного соединения, выбранного из группы, состоящей из указанных выше соединений формулы (I) или их солей.

В соответствии с настоящим изобретением предлагаются способы получения соединений, которые (способы) более подробно описаны ниже.

В соединениях в соответствии с настоящим изобретением, когда X представляет группу, произведенную от индольного цикла, это может быть, например, индол-1-ильная, индол-2-ильная, индол-3-ильная, индол-4-ильная, индол-5-ильная, индол-6-ильная или индол-7-ильная группа.

Когда X представляет группу, произведенную от индолинового цикла, это может быть, например, индолин-1-ильная, индолин-2-ильная, индолин-3-ильная, индолин-4-ильная, индолин-5-ильная, индолин-6-ильная или индолин-7-ильная группа.

Когда X представляет группу, произведенную от азаиндольного цикла, это может быть, например, 4-азаиндол-1-ильная, 4-азаиндол-2- ильная, 4-азаиндол-3-ильная, 4-азаиндол-5-ильная, 4-азаиндол-6- ильная, 4-азаиндол-7-ильная, 5-азаиндол-1-ильная, 5-азаиндол-2-ильная, 5-азаиндол-3-ильная, 6-азаиндол-4-ильная, 5-азаиндол-6-ильная, 5- азаиндол-7-ильная, 6-азаиндол-1-ильная, 6-азаиндол-2-ильная, 6- азаиндол-3-ильная, 6-азаиндол-4-ильная, 6-азаиндол-5-ильная, 6- азаиндол-7-ильная, 7-азаиндол-1-ильная, 7-азаиндол-2-ильная, 7- азаиндол-3-ильная, 7-азаиндол-4-ильная, 7-азаиндол-5-ильная или 7- азаиндол-7-ильная группа.

Когда X представляет группу, произведенную от азаиндолинового цикла, это может быть, например, 4-азаиндолин-1-ильная, 4-азаиндолин- 2-ильная, 4-азаиндолин-3-ильная, 4-азаиндолин-5-ильная, 4-азаиндолин- 6-ильная, 4-азаиндолин-7-ильная, 5-азаиндолин-1-ильная, 5-азаиндолин- 2-ильная, 5-азаиндолин-3-ильная, 5-азаиндолин-4-ильная, 5-азаиндолин- 6-ильная, 5-азаиндолин-7-ильная, 6-азаиндолин-1-ильная, 6-азаиндолин-2-ильная, 6-азаиндолин-3-ильная, 6-азаиндолин-4-ильная, 6- азаиндолин-5-ильная, 6-азаиндолин-7-ильная, 7-азаиндолин-1-ильная, 7- азаиндолин-2-ильная, 7-азаиидолин-3-ильная, 7-азаиндолин-4-ильная, 7- азаиндолин-5-ильная или 7-азаиндолин-6-ильная группа.

Когда X представляет группу, произведенную от имидазопиридинового цикла, это может быть, например, имидазо [4,5-b]пиридин-1-ильная, имидазо [4,5-b] пиридин-2-ильная имидазо[4,5-b] пиридин-7-ильная, имидазо[4,5-b]пиридин-5-ильная, имидазо[4,5-b]пиридин-6-ильная, имидазо [4, 5-c]пиридин-1-ильная, имидазо[4,5-c]пиридин-2-ильная, имидазо[4,5-c]пиридин-4-ильная, имидазо[4,5-c] пиридин-6-ильная, имидазо[4,5-c]пиридин-7-ильная, имидазо[5,4-b]пиридин-3-ильная, имидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, имидазо[5,4-b] пиридин-7-ильная, имидазо[5,4-b] пиридин-5-ильная, имидазо[5,4-b] пиридин-6-ильная, имидазо[5,4-c] пиридин-3-ильная, имидазо[5,4-c] пиридин-2-ильная, имидазо[5,4-c] пиридин-4-ильная, имидазо[5,4-c]пиридин-6-ильная, имидазо[5,4-c]пиридин-7-ильная, имидазо[1,2-a] пиридин-2-ильная, имидазо[1,2-a] пиридин-3-ильная, имидазо[1,2-a] пиридин-8-ильная, имидазо[1,2-a] пиридин-5-ильная, имидазо[1,2-a]пиридин-6-ильная или имидазо[1,2-a]пиридин-7-ильная группа.

Когда X представляет группу, произведенную от имидазопиримидинового цикла, это может быть, например, имидазо[4,5-d]-пиримидин-7-ильная, имидазо[4,5-d]пиримидин-8-ильная или имидазо[4,5-d]пиримидин-9-ильная группа.

Любая из вышеуказанных групп, которая может быть представлена символом X, может быть незамещенной или замещенной по крайней мере одним из заместителей α , указанных выше и приведенных в качестве примера ниже. Когда группа является замещенной, нет особого ограничения на число заместителей, за исключением налагаемого числом замещаемых положений или, что бывает редко, пространственными ограничениями. Но обычно предпочтительны 1-3 заместителя, а более предпочтительны 1 или 2 заместителя. Не существует также никакого особого ограничения на положение такого заместителя.

Когда R, заместитель α или заместитель β представляет алкильную группу, это может быть неразветвленная или разветвленная алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, и примерами являются метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная и трет-бутильная группы, из которых предпочтительной является метильная группа.

Когда R, заместитель α или заместитель β представляет алкоксигруппу, это может быть неразветвленная или разветвленная алкоксигруппа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, и примерами ее являются метокси-, этокси-, пропокси-, изопропокси-, бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси- и трет-бутоксигруппы, из которых предпочтительной является метоксигруппа.

Когда R, заместитель α или заместитель β представляет атом галогена, им может быть, например, атом брома, хлора, фтора или иода, из которых предпочтительны атомы брома, хлора и фтора, а наиболее предпочтителен атом хлора.

Когда R представляет аралкильную группу, алкильная часть этой группы имеет от 1 до 5 атомов углерода и может быть неразветвленной или разветвленной группой, замещенной на арильную группу, которая сама может быть такой, как указанные выше и приведенные в качестве примера ниже. Вообще, аралкильная группа имеет предпочтительно 7-11 атомов углерода. Примеры алкильной части таких групп включают метильную, этильную, пропильную, изопропильную, бутильную, изобутильную, втор-бутильную, трет-бутильную, пентильную, изопентильную, неопентильную и третпентильную группы (предпочтительно метильную и этильную группы). Примеры арильных групп даны ниже в связи с заместителями α . Конкретные примеры таких аралкильных групп включают бензильную, 2-фенилэтильную (т. е. фенетильную), 1-фенилэтильную, 3-фенилпропильную, 2- фенилпропильную, 1-фенилпропильную, 4-фенилбутильную, 1- фенилбутильную, 5-фенилпентильную, 1-нафтилметильную и 2- нафтилметильную группы, из которых предпочтительны фенетильная и бензильная группы, а наиболее предпочтительна бензильная группа.

В соответствии с другим вариантом R, заместитель α или заместитель β может представлять аминогруппу или замещенную аминогруппу формулы -NR^aR^b, где R^a и R^b, которые могут быть одинаковыми или разными, выбраны из следующих групп:
1) атомы водорода;
2) алкильные группы, имеющие от 1 до 8 атомов углерода, которыми могут быть группы с неразветвленной или разветвленной цепью, например, метильная, этильная, пропильная, изопропильная, бутильная, изобутильная, втор-бутильная, трет-бутильная, пентильная, 2-пентильная, 3-пентильная, 2-метилбутильная, 3-метилбутильная, 1, 1-диметилпропильная, 1,2-диметилпропильная, 2,2-диметилпропильная, гексильная, 2-гексильная, 3-гексильная, 2-метилпентильная, 3-метилпентильная, 4-метилпентильная, 1,1-диметилбутильная, 1, 2-диметилбутильная, 1,3-диметилбутильная, 2,2-диметилбутильная, 2, 3-диметилбутильная, 3,3-диметилбутильная, 1,1,3-триметилпропильная, 1,2,2-триметилпропильная, гептильная, 2-гептильная, 3-гептильная, 4-гептильная, 3,3-диметилпентильная, октильная, 1-метилгептильная, 2-этилгексильная и 1,1,3,3- тетраметилбутильная группы, из которых предпочтительны неразветвленные и разветвленные алкильные группы, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, а наиболее предпочтительны метильная и этильная группы;
3) аралкильные группы, указанные и приведенные в качестве примера выше в связи с группой, которая может быть представлена радикалом R, и предпочтительно такие группы, имеющие от 7 до 11 атомов углерода;
4) арильные группы, имеющие от 6 до 10 атомов углерода, например фенильная, 1-нафтильная и 2-нафтильная группы;
5) алифатические карбоксиацильные группы, которые могут быть неразветвленными или разветвленными группами, имеющими от 1 до 11 атомов углерода, такими, как, например, формильная, ацетильная, пропионильная, бутирильная, изобутирильная, пивалоильная, пентаноильная, гексаноильная, гептаноильная, октаноильная, нонаноильная, деканоильная и ундеканоильная группы;
6) алифатические карбоксилацильные группы, которые имеют от 2 до 6 атомов углерода и замещены арильной группой и каждая из которых предпочтительно имеет в сумме от 8 до 12 атомов углерода; примерами алифатической ацильной части группы являются ацильные группы, имеющие от 2 до 6 атомов углерода, которые входят в перечень алифатических ацильных групп, представленных радикалами R^a и R^b выше (предпочтительно ацетильная и пропионильная группы), а примерами арильной части являются те группы, что входят в приведенный выше перечень арильных групп (предпочтительно фенильная и нафтильная группы, особенно фенильная группа), конкретными примерами предпочтительных арилзамещенных алифатических ацильных групп являются фенилацетильная, 3-фенилпропионильная, 4-фенилбутирильная, 5-фенилпентаноильная, 6-фенилгексаноильная, α -метилфенилацетильная и α,α -диметилфенилацетильная группы, из которых предпочтительна фенилацетильная группа;
7) карбоциклические ароматические карбоксиацильные группы, в которых арильная группа - такая, как указанные и приведенные в качестве примера выше арильные группы (предпочтительно фенильная и нафтильная группы, особенно фенильная группа), и их примерами являются бензоильная, 1-нафтоильная и 2-нафтоильная группы, из которых предпочтительна бензоильная группа.

Конкретными примерами таких аминогрупп, которые могут быть представлены радикалом R, заместителем α или заместителем β , являются следующие:
1) замещенные аминогруппы, в которых один из радикалов R^a и R^b представляет атом водорода, а другой - алкильную группу, такие как метиламино-, этиламино-, пропиламино-, изопропиламино-, бутиламино-, изобутиламино-, втор-бутиламино-, трет-бутиламино-, пентиламино-, 2-пентиламино-, 3-пентиламино-, 2-метилбутиламино-, 3-метилбутиламино-, 1,1-диметилпропиламино-, 1, 2-диметилпропиламино-, 2,2-диметилпропиламино-, гексиламино-, 2-гексиламино-, 3-гексиламино-, 2-метилпентиламино, 3-метилпентиламино-, 4-метилпентиламино-, 1,1-диметилбутиламино-, 1, 2-диметилбутиламино-, 1,3-диметилбутиламино-, 2,2-диметилбутиламино-, 2,3-диметилбутиламино, 3,3-диметилбутиламино-, 1,1, 2-триметилпропиламино-, 1,2,2-триметилпропиламино-, гептиламино, 2-гептиламино-, 3-гептиламино-, 4-гептиламино-, 3,3-диметилпентиламино-, 2-этилгексиламино и 1,1,3,3-тетраметилбутиламино-группы;
2) замещенные аминогруппы, в которых один из радикалов R^a и R^b представляет атом водорода, а другой - аралкильную группу, такие, как бензиламино, 2-фенилэтиламино, 1-фенилэтиламино, 3-фенилпропиламино, 2-фенилпропиламино, 1-фенилпропиламино, 4-фенилбутиламино, 1-фенилбутиламино, 5-фенилпентиламино, 1-нафтилметиламино и 2-нафтилметиламиногруппы;
3) замещенные аминогруппы, в которых один из радикалов R^a и R^b представляет атом водорода, а другой - арильную группу, такие как фениламино, 1-нафтиламино и 2-нафтиламиногруппы;
4) замещенные аминогруппы, в которых один из радикалов R^a и R^b представляет атом водорода, а другой - алифатическую ацильную группу, такие, как формамидо-, ацетамидо-, пропионамидо-, бутирамидо-, изобутирамидо-, пивалоиламино-, пентаноиламино-, гексаноиламино-, гептаноиламино-, октаноиламино-, нонаноиламино-, деканоиламино- и ундеканоиламино-группы;
5) замещенные аминогруппы, в которых один из радикалов R^a и R^b представляет атом водорода, а другой - арилзамещенную алифатическую ацильную группу, такие как фенилацетамидо-, 3-фенилпропионамидо-, 4-фенилбутирамидо-, 5-фенилпентаноиламино-, 6-фенилгексаноиламино-, α -метилфенилацетамидо, и α,α -диметилфенилацетамидогруппы;
6) замещенные аминогруппы, в которых один из радикалов R^a и R^b представляет атом водорода, а другой - ароматическую ацильную группу, такие как бензамидо, 1-нафтоиламино- и 2-нафтоиламиногруппы;
7) замещенные аминогруппы, в которых и R^a, и R^b - алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, такие как диметиламино, диэтиламино, N-метил-N-этиламино- и N-метил-N-пентиламиногруппы;
8) замещенные аминогруппы, в которых один из радикалов R^a и R^b представляет алкильную группу, а другой - аралкильную, такие как N-этил-N-бензиламино, N-трет-бутил-N-бензиламино- и N-гексил-N-бензиламиногруппы;
9) замещенные аминогруппы, в которых один из радикалов R^a и R^b представляет алкильную группу, а другой - арильную, такие, как N-метил-N-фениламино, N-этил-N-фениламино- и N-октил-N-фениламиногруппы;
10) замещенные аминогруппы, в которых один из радикалов R^a и R^b представляет алкильную группу, а другой - алифатическую ацильную, такие как N-пропил-N-ацетиламино-, N-пентил-N-пропиониламино- и N-этил-N-гексаноиламино-группы;
11) замещенные аминогруппы, в которых один из радикалов R^a и R^b представляет алкильную группу, а другой - арилзамещенную карбоксильную алифатическую ацильную группу, такие как N-этил-N-фенилацетиламино-, N-изопропил-N-(2-фенилпропионил)амино- и N-метил-N-(6-фенилгексаноил)аминогруппы;
12) замещенные аминогруппы, в которых один из радикалов R^a и R^b представляет алкильную группу, а другой - ароматическую ацильную, такие, как N-метил-N-бензоиламино-, N-вторбутил-N-бензоиламино и N-гептил-N-бензоиламиногруппы;
13) замещенные аминогруппы, в которых и R^a, и R^b - аралкильные группы, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, такие, как дибензиламино, N-бензил-N-(3-фенилпропил)амино- и N-бензил-N-(2-нафтилметил)аминогруппы;
14) замещенные аминогруппы, в которых один из радикалов R^a и R^b представляет аралкильную группу, а другой - арильную, такие как N-бензил-N-фениламино- и N-(3-фенилпропил)-N-фениламиногруппы;
15) замещенные аминогруппы, в которых один из радикалов R^a и R^b представляет аралкильную группу, а другой - алифатическую ацильную, такие, как N-бензил-N-ацетиламино-, N-бензил-N-пропиониламино- и N-бензил-N-пентаноиламиногруппы;
16) замещенные аминогруппы, в которых один из радикалов R^a и R^b представляет аралкильную группу, а другой - арилзамещенную алифатическую карбоксиацильную группу, такие как N-бензил-N-фенилацетиламино- и N-бензил-N-(4-фенилбутирил)аминогруппы;
17) замещенные аминогруппы, в которых один из радикалов R^a и R^b представляет аралкильную группу, а другой - ароматическую ацильную, такие, как N-бензил-N-бензоиламино- и N- (2-фенилэтил)-N-бензоиламиногруппы;
18) замещенные аминогруппы, в которых и R^a, и R^b - арильные группы, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, такие как дифениламино-, N-(1-нафтил)-N-фениламино- и N-(2-нафтил)-N-фениламино-группы;
19) замещенные аминогруппы, в которых один из радикалов R^a и R^b представляет арильную группу, а другой - алифатическую карбоксиацильную, такие как N-фенил-N-ацетиламино-, N-фенил-N-пропиониламино- и N-фенил-N-гексаноиламиногруппы;
20) замещенные аминогруппы, в которых один из радикалов R^a и R^b представляет арильную группу, а другой - арилзамещенную алифатическую карбоксиацильную группу, такие как N-фенил-N-фенилацетиламин- и N-фенил-N-(4-фенилбутирил)аминогруппы;
21) замещенные аминогруппы, в которых один из радикалов R^a и R^b представляет арильную группу, а другой - ароматическую карбоксиацильную, такие как N-фенил-N- бензоиламино- и N-фенил-N-(2-нафтоил)аминогруппы;
22) замещенные аминогруппы, в которых и R^a, и R^b - алифатические карбоксиацильные группы, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, такие как N,N-диацетиламино-, N-ацетил-N-пропиониламино- и N-бутирил-N-гексаноиламиногруппы;
23) замещенные аминогруппы, в которых один из радикалов R^a и R^b представляет алифатическую карбоксиацильную группу, а другой - арилзамещенную алифатическую карбоксиацильную группу, такие, как N-ацетил-N-фенилацетиламино-, N-ацетил-N-(4-фенилбутирил)амино- и N-бутирил-N-фенилацетиламиногруппы;
24) замещенные аминогруппы, в которых один из радикалов R^a и R^b представляет алифатическую карбоксиацильную группу, а другой - ароматическую карбоксиацильную группу, такие как N-ацетил-N-бензоиламино- и N-бутирил-N-(2-нафтоил)аминогруппы;
25) замещенные аминогруппы, в которых и R^a, и R^b - арилзамещенные алифатические карбоксиацильные группы, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, такие как N,N-дифенилацетиламино-, N-фенилацетил-N-(2-фенилпропионил)амино- и N-фенилацетил-N-(4-фенилбутирил)аминогруппы;
26) замещенные аминогруппы, в которых один из радикалов R^a и R^b представляет арилзамещенную алифатическую карбоксиацильную группу, а другой - ароматическую карбоксиацильную группу, такие как N-фенилацетил-N- бензоиламино- и N-фенилацетил-N-(2-нафтоил)аминогруппы, и
27) замещенные аминогруппы, в которых и R^a, и R^b - ароматические карбоксиацильные группы, которые могут быть одинаковыми или разными, такие как N, N-дибензоиламино- и N-бензоил-N-(2-нафтоил)аминогруппы.

Когда заместитель α представляет алкилтиогруппу, это может быть неразветвленная или разветвленная алкилтиогруппа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, примерами которой являются метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, изобутилтио, втор-бутилтио и трет-бутилтиогруппы.

Когда заместитель α представляет арильную группу, имеющую от 6 до 10 атомов углерода, эта группа может быть незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β . Примерами незамещенных арильных групп являются, например, фенильная, 1-нафтильная и 2-нафтильная группы.

Когда заместитель β представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, атом галогена, гидрокси, нитро, фенильную или трифторметильную группу или аминогруппу формулы -NR^aR^b, алкильная, алкокси или аминогруппа и атом галогена могут быть такими, как указанные и приведенные в качестве примера выше в связи с заместителями α .

В случае замещенных арильных групп нет особого ограничения на число могущих быть заместителей β , за исключением лишь ограничений, налагаемых числом замещаемых положений и, возможно, пространственными ограничениями. Обычно предпочтительны 1-5 заместителей, а наиболее предпочтительны 1 или 2 заместителя.

Примерами таких замещенных арильных групп являются следующие группы:
1) арильные группы, замещенные по крайней мере одной алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, такие, как 4-метилфенильная, 4-этилфенильная, 4-пропилфенильная, 4-изопропилфенильная, 4-бутилфенильная, 4-изобутилфенильная, 4-втор-бутилфенильная, 4-трет-бутилфенильная, 4-метил-1-нафтильная, 5-этил-1-нафтильная, 8-пропил-1-нафтильная, 4-изопропил-1-нафтильная, 5-бутил-1-нафтильная, 4-изобутил-1-нафтильная, 4-втор-бутил-1-нафтильная, 4-трет-бутил-1-нафтильная, 4-метил-2-нафтильная, 5-этил-2-нафтильная, 8-пропил-2-нафтильная, 4-изопропил-2-нафтильная, 5-бутил-2-нафтильная, 8-изобутил-2-нафтильная, 4-втор-бутил-2-нафтильная, или 5-третбутил-2-нафтильная группа;
2) арильные группы, замещенные по крайней мере одной алкоксигруппой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, такие как 4-метоксифенильная, 4-этоксифенильная, 4-пропоксифенильная, 4-изопропоксифенильная, 4-бутоксифенильная, 4-изобутоксифенильная, 4-втор-бутоксифенильная, 4-трет-бутоксифенильная, 4-метокси-1-нафтильная, 4-этокси-1-нафтильная, 8-пропокси-1-нафтильная, 4-изопропокси-1-нафтильная, 5-бутокси-1-нафтильная, 4-изобутокси-1-нафтильная, 4-втор-бутокси-1-нафтильная, 4-третбутокси-1-нафтильная, 4-метокси-2-нафтильная, 5-этокси-2-нафтильная, 8-пропокси-2-нафтильная, 4-изопропокси-2-нафтильная, 5-бутокси-2-нафтильная, 8-изобутокси-2-нафтильная, 4-вторбутокси-2-нафтильная или 5-трет-бутокси-2-нафтильная группа;
3) арильные группы, замещенные атомом галогена, такие как 4-бромфенильная, 4-хлорфенильная, 4-фторфенильная, 4-иодфенильная, 3-хлорфенильная, 3-фторфенильная, 3-бромфенильная, 3-иодфенильная, 4-бром-1-нафтильная, 4-хлор-1-нафтильная, 4-фтор-1-нафтильная, 4-иод-1-нафтильная, 5-хлор-1-нафтильная, 5-фтор-1-нафтильная, 5-бром-1-нафтильная, 8-хлор-1-нафтильная, 4-фтор-2-нафтильная, 4-бром-2-нафтильная, 4-хлор-2-нафтильная, 4-иод-2-нафтильная, 5-бром-2-нафтильная, 5-хлор-2-нафтильная, 5-фтор-2-нафтильная или 5-иод-2-нафтильная группа;
4) арильные группы, замещенные гидроксигруппой, такие, как 2-гидроксифенильная, 3-гидроксифенильная, 4-гидроксифенильная, 4-гидрокси-1-нафтильная, 5- гидрокси-1-нафтильная, 8-гидрокси-1-нафтильная, 4-гидрокси-2-нафтильная, 5-гидрокси-2-нафтильная или 8-гидрокси-2-нафтильная группа;
5) арильные группы, замещенные нитрогруппой, такие как 2-нитрофенильная, 3-нитрофенильная, 4-нитрофенильная, 4-нитро-1-нафтильная, 5-нитро-1-нафтильная, 3-нитро-1-нафтильная, 4-нитро-2-нафтильная, 5-нитро-2-нафтильная или 8-нитро-2-нафтильная группа,
6) арильные группы, замещенные фенильной группой, такие как 3-фенилфенильная, 4-фенилфенильная, 4-фенил-1-нафтильная, 5-фенил-1-нафтильная, 8-фенил-1-нафтильная, 4-фенил-2-нафтильная, 5-фенил-2-нафтильная или 8-фенил-2-нафтильная группа;
7) арильные группы, замещенные трифторметильной группой, такие как 3-трифторметилфенильная, 4-трифторметилфенильная, 4-трифторметил-1-нафтильная, 5-трифторметил-1-нафтильная, 8-трифторметил-1-нафтильная, 4-трифторметил-2-нафтильная, 5-трифторметил-2-нафтильная или 8-трифторметил-2-нафтильная группа;
8) арильные группы, замещенные по крайней мере одной незамещенной или замещенной аминогруппой, такие как те, что замещены незамещенной аминогруппой, например 2-аминофенильная, 3-аминофенильная, 4-аминофенильная, 4-амино-1-нафтильная и 8-амино-2-нафтильная группы, и те, что замещены замещенной аминогруппой, например:
I) арильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет атом водорода, а другой - алкильную группу, такие как 3-метил-аминофенильная, 4-этиламинофенильная, 3-пропиламинофенильная, 3-изопропиламинофенильная, 4-бутиламинофенильная или 3-изобутиламинофенильная группа;
II) арильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b, представляет атом водорода, а другой - аралкильную группу, такие, как 4-бензиламинофенильная, 4-(2-фенилэтиламино)фенильная, 4-(1-фенилэтиламино)фенильная, 4-(4-фенилбутиламино)-фенильная или 4-(1- нафтилметиламино)фенильная группа;
III) арильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет атом водорода, а другой - арильную группу, такие как 4- фениламинофенильная или 4-(1-нафтиламино)фенильная группа;
IV) арильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет атом водорода, а другой - алифатическую ацильную группу, такие, как 4-формамидофенильная, 4-ацетамидофенильная, 4-бутирамидофенильная, 4-пивалоиламинофенильная, 4-гексаноиламинофенильная, 4-октаноиламинофенильная или 4-ундеканоиламинофенильная группа;
V) арильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет атом водорода, а другой - арилзамещенную алифатическую ацильную группу, такие как 4-фенилацетиламинофенильная, 4-(4-фенилбутириламино)фенильная, 4-(6-фенилгексаноиламино)-фенильная, 4-( α - метилфенилацетиламино)фенильная или 4-( α,α - диметилфенилацетиламино)фенильная группа;
VI) арильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет атом водорода, а другой - ароматическую ацильную группу, такие как 4-бензоиламинофенильная, 4-(1-нафтоиламино)-фенильная или 4-(2-нафтоиламино)фенильная группа;
VII) арильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой и R^a, и R^b, - алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, такие как 4-диметиламинофенильная, 4-диэтиламинофенильная или 4-(N-метил-N-этиламино)фенильная группа;
VIII) арильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет алкильную группу, а другой - аралкильную, такие, как 4-(N-этил-N-бензиламино)фенильная, 4-(N-трет-бутил-N-бензиламино)фенильная или 4-(N-гексил-N-бензиламино)-фенильная группа;
IX) арильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b, представляет алкильную группу, а другой - арильную, такие, как 4-(N-метил-N-фениламино)фенильная или 4-(N-октил-N-фениламино)фенильную группу;
X) арильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b, представляет алкильную группу, а другой - алифатическую ацильную группу, такие как 4-(N-пропил-N-ацетиламино)фенильная или 4-(N-этил-N-гексаноиламино)фенильная группа;
XI) арильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b, представляет алкильную группу, а другой - арилзамещенную алифатическую ацильную группу, такие как 4-(N-этил-N-фенилацетиламино)фенильная или 4-[N-метил-N-(6-фенилгексаноил)-амино]фенильная группа;
XII) арильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет алкильную группу, а другой - ароматическую ацильную группу, такие как 4-(N-метил-N-бензоиламино)фенильная или 4-(N-гептил-N-бензоиламино)фенильная группа;
XIII) арильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой и R^a, и R^b - аралкильные группы, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, такие как 4-дибензиламинофенильная или 4-[N-бензил-N-(2-нафтилметил)амино]фенильная группа;
XIV) арильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет аралкильную группу, а другой - арильную, такие, как 4-(N-бензил-N-фениламино)фенильная или 4-[N-(3-фенилпропил)-N-фениламино]фенильная группа;
XV) арильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет аралкильную группу, а другой - алифатическую ацильную группу, такие как 4-(N-бензил-N-ацетипамино)фенильная или 4-(N--бензил-N-пентаноиламино)фенильная группа;
XVI) арильные группы, замещенные замещенной аминогруппой в которой один из радикалов R^a и R^b представляет аралкильную группу, а другой - арилзамещенную алифатическую ацильную группу, такие как 4-(N-бензил-N-фенилацетиламино)фенильная или 4-[N -бензил-N-(4-фенилбутирил)-амино]фенильная группа;
XVII) арильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет аралкильную группу, а другой - ароматическую ацильную группу, такие, как 4-(N-бензил-N-бензоиламино)-фенильная или 4-[N-(2-фенилэтил)-N-бензоиламино]фенильная группа;
XVIII) арильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой и R^a и R^b - арильные группы, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, такие как 4-дифениламинофенильная или 4-[N-(2-нафтил)-N-фениламино]фенильная группа;
XIX) арильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет арильную группу, а другой - алифатическую ацильную группу, такие как 4-(N-фенил-N-ацетиламино)фенильная или 4-(N-фенил-N-гексаноиламино)фенильная группа;
XX) арильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет арильную группу, а другой - арилзамещенную алифатическую ацильную группу, такие как 4-(N-фенил-N-фенилацетиламино)-фенильная или 4-[N-фенил-N -(4-фенилбутирил)амино]фенильная группа;
XXI) арильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет арильную группу, а другой - ароматическую ацильную группу, такие как 4-(N-фенил-N-бензоиламино)-фенильная группа;
XXII) арильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой и R^a и R^b - алифатические ацильные группы, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, такие, как 4-диацетиламинофенильная или 4-(N-бутирил-N-гексаноиламино)фенильная группа;
XXIII) арильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет алифатическую ацильную группу, а другой - арилзамещенную алифатическую ацильную группу, такие как 4-(N-ацетилфенилапетиламино)фенильная или 4-(N-бутирил-N-фенилацетиламино)фенильная группа;
XXIV) арильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет алифатическую ацильную группу, а другой - ароматическую ацильную группу, такие как 4-(N-ацетил-N-бензоиламино)фенильная или 4-[N-бутирил-N-(2-нафтоил)-амино]фенильная группа;
XXV) арильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой и R^a, и R^b - арилзамещенные алифатические ацильные группы, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, такие как 4-(N,N-дифенилацетиламино)фенильная или 4-[N-фенилацетил-N-(4-фенилбутирил)амино] фенильная группа;
XXVI) арильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет арилзамещенную алифатическую ацильную группу, а другой - ароматическую ацильную группу, такие как 4-(N-фенилацетил-N-бензоиламино)фенильная или 4-[N-фенилацетил-N-(2-нафтоил)амино]фенильная группа;
XXVII) арильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой и R^a, и R^b - ароматические ацильные группы, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, такие как 4-дибензоиламинофенильная или 4-[N-бензоил-N-(2-нафтоил)амино]фенильная группа.

Когда заместитель α представляет аралкильную группу, эта группа может быть незамещенной или замещенной одним или несколькими заместителями β , указанными и приведенными в качестве примера выше. Группа (исключая заместители, если они есть) предпочтительно содержит в сумме от 7 до 11 атомов углерода. Алкильная часть аралкильной группы является алкильной группой, имеющей от 1 до 5 атомов углерода. Примерами таких аралкильных групп являются бензильная, 2-фенилэтильная, 1-фенилэтильная, 3-фенилпропильная, 2-фенилпропильная, 1-фенилпропильная, 4-фенилбутильная, 1-фенилбутильная, 5-фенилпентильная, 1-нафтилметильная и 2-нафтилметильная группы.

В случае замещенных аралкильных групп нет особого ограничения на число могущих быть заместителей β , за исключением лишь ограничений, налагаемых числом замещаемых положений и, возможно, стерическими ограничениями. Обычно предпочтительны 1-5 заместителей, более предпочтительны 1-3 и наиболее предпочтительны 1 или 2 заместителя.

Примерами таких замещенных аралкильных групп являются следующие группы:
1) аралкильные группы, замещенные по крайней мере одной алкильной группой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, такие как 4-метилбензильная, 4-этилбензильная, 4-пропилбензильная, 4-изопропилбензильная, 4-бутилбензильная, 4-изобутилбензильная, 4-втор-бутилбензильная, 4-трет-бутилбензильная, 4-метил-1-нафтилметильная, 5-этил-1-нафтилметильная, 8-пропил-1-нафтилметильная, 4-изопропил-1-нафтилметильная, 5-бутил-1-нафтилметильная, 4-изобутил-1-нафтилметильная, 4-втор-бутил-1-нафтилметильная, 4-трет-бутил-1-нафтилметильная, 4-метил-2-нафтилметильная, 5-этил-2-нафтилметильная, 8-пропил-2-нафтилметильная, 4-изопропил-2-нафтилметильная, 5-бутил-2-нафтилметильная, 8-изобутил-2-нафтилметильная, 4-втор-бутил-2-нафтилметильная или 5-трет-бутил-2-нафтилметильная группа;
2) аралкильные группы, замещенные по крайней мере одной алкоксигруппой, имеющей от 1 до 4 атомов углерода, такие как 4-метоксибензильная, 4-этоксибензильная, 4-пропоксибензильная, 4-изопропоксибензильная, 4-бутоксибензильная, 4-изобутоксибензильная, 4-втор-бутоксибензильная, 4-трет-бутоксибензильная, 4-метокси-1-нафтилметильная, 5-этокси-1-нафтилметильная, 8-пропокси-1-нафтилметильная, 4-изопропокси-1-нафтилметильная, 5-бутокси-1-нафтилметильная, 4-изобутокси-1-нафтилметильная, 4-втор-бутокси-1-нафтилметильная, 4-трет-бутокси-1-нафтилметильная, 4-метокси-2-нафтилметильная, 5-этокси-2-нафтилметильная, 8-пропокси-2-нафтилметильная, 4-изопропокси-2-нафтилметильная, 5-бутокси-2-нафтилметильная, 8-изобутокси-2-нафтилметильная, 4-втор-бутокси-2-нафтилметильная или 5-трет-бутокси-2-нафтилметильная группа;
3) аралкильные группы, замещенные атомом галогена, такие как 4-бромбензильная, 4-хлорбензильная, 4- фторбензильная, 4-иодбензильная, 3-хлорбензильная, 3-фторбензильная, 3-бромбензильная, 3-иодбензильная, 4-бром-1-нафтилметильная, 4-хлор-1-нафтилметильная, 4-фтор-1-нафтилметильная, 4-иод-1-нафтилметильная, 5-хлор-1-нафтилметильная, 5-фтор-1-нафтилметильная, 5-бром-1-нафтилметильная, 8-хлор-1-нафтилметильная, 4-фтор-2-нафтилметильная, 4-бром-2-нафтилметильная, 4-хлор-2-нафтилметильная, 4-иод-2-нафтилметильная, 5-бром-2-нафтилметильная, 5-хлор-2-нафтилметильная, 5-фтор-2-нафтилметильная или 5-иод-2-нафтилметильная группа;
4) аралкильные группы, замещенные гидроксигруппой, такие как 2- гидроксибензильная, 3-гидроксибензильная, 4--гидроксибензильная, 4-гидрокси-1-нафтилметильная, 5-гидрокси-1-нафтилметильная, 8-гидрокси-1-нафтилметильная, 4-гидрокси-2-нафтилметильная, 5-гидрокси-2-нафтилметильная или 8-гидрокси-2-нафтилметильная группа;
5) аралкильные группы, замещенные нитрогруппой, такие как 2-нитробензильная, 3-нитробензильная, 4-нитробензильная, 4-нитро-1- нафтилметильная, 5-нитро-1-нафтилметильная, 8-нитро-1-нафтилметильная, 4-нитро-2-нафтилметильная, 5-нитро-2-нафтилметильная или 8-нитро-2-нафтилметильная группа;
6) аралкильные группы, замещенные фенильной группой, такие, как 3-фенилбензильная, 4-фенилбензильная, 4-фенил-1-нафтилметильная, 5-фенил-1-нафтилметильная, 8-фенил-1-нафтилметильная, 4-фенил-2-нафтилметильная, 5-фенил-2-нафтилметильная или 8-фенил-2-нафтилметильная группа;
7) аралкильные группы, замещенные трифторметильной группой, такие как 3-трифторметилбензильная, 4-трифторметилбензильная, 4-трифторметил-1-нафтилметильная, 5-трифторметил-1-нафтилметильная, 8-трифторметил-1-нафтилметильная, 4-трифторметил-2-нафтилметильная, 5-трифторметил-2-нафтилметильная или 8-трифторметил-2-нафтилметильная группа;
8) аралкильные группы, замещенные по крайней мере одной незамещенной или замещенной аминогруппой, такие как те, что замещены незамещенной аминогруппой, например 2-аминобензильная, 3-аминобензильная, 4-аминобензильная, 4-амино-1-нафтилметильная или 8-амино-2-нафтилметильная группа, и те, что замещены замещенной аминогруппой, например:
I) аралкильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет атом водорода, а другой - алкильную группу, такие, как 3-метиламинобензильная, 4-этиламинобензильная, 3-пропиламинобензильная, 3-изопропиламинобензильная, 4-бутиламинобензильная или 3-изобутиламинобензильная группа;
II) аралкильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет атом водорода, а другой - аралкильную группу, такие, как 4-бензиламинобензильная, 4-(2-фенилэтиламино)-бензильная, 4-(1-фенилэтиламино)бензильная, 4-(4-фенилбутиламино)бензильная или 4-(1-нафтилметиламино)бензильная группа;
III) аралкильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет атом водорода, а другой - арильную группу, такие, как 4-фениламинобензильная или 4-(1-нафтиламино)-бензильная группа;
IV) аралкильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет атом водорода, а другой - алифатическую ацильную группу, такие как 4-формамидобензильная, 4-ацетамидобензильная, 4-бутирамидобензильная, 4-пивалоиламинобензильная, 4-гексаноиламинобензильная, 4-октаноиламинобензильная или 4-ундеканоиламинобензильная группа;
V) аралкильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет атом водорода, а другой - арилзамещенную алифатическую ацильную группу, такие, как 4-фенилацетамидобензильная, 4-(4-фенилбутириламино)бензильная, 4-(6-фенилгексаноиламино)бензильная, 4-( α -метилфенилацетиламидо)бензильная или 4-( α,α -диметилфенилацетамидо)бензильная группа;
VI) аралкильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет атом водорода, а другой - ароматическую ацильную группу, такие, как 4-бензоиламинобензильная, 4-(1-нафтоиламино)бензильная или 4-(2-нафтоиламино)бензильная группа;
(VII) аралкильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой и R^a и R^b - алкильные группы, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, такие, как 4-диметиламинобензильная, 4-диэтиламинобензильная или 4-(N-метил-N-этиламино)бензильная группа;
(VIII) аралкильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет алкильную группу, а другой - аралкильную, такие как 4-(N-этил-N-бензиламино)бензильная, 4-(N-тpeт-бутил-N-бензиламино) бензильная или 4-(N-гексил-N-бензиламино)-бензильная группа;
(IX) аралкильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет алкильную группу, а другой - арильную, такие, как 4-(N-метил-N-фениламино)бензильная или 4-(N-октил-N-фениламино)бензильная группа;
(X) аралкильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет алкильную группу, а другой - алифатическую ацильную группу, такие, как 4-(N-пропил-N-ацетиламино)-бензильная или 4-(N-этил-N-гексаноиламино)бензильная группа;
(XI) аралкильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой из радикалов R^a и R^b представляет алкильную группу, а другой - арилзамещенную алифатическую ацильную группу, такие как 4-(N-этил-N-фeнилaцeтилaминo) бензильная или 4-[N-метил-N-(6-фенилгексаноил)амино]бензильная группа;
XII) аралкильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет алкильную группу, а другой - ароматическую ацильную группу, такие, как 4-(N-метил-N-бензоиламино)-бензильная или 4-(N-гептил-N-бензоиламино)бензильная группа;
XIII) аралкильные группу, замещенные замещенной аминогруппой, в которой и R^a, и R^b - аралкильные группы, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, такие, как 4-дибензиламинобензильная или 4-[N-бензил-N-(2-нафтилметил)амино]бензильная группа;
XXIV аралкильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет аралкильную группу, а другой - арильную, такие, как 4-(N-бензил-N-фениламино)бензильная или 4-[N-(3-фенилпропил)-N-фениламино]бензильная группа;
XV) аралкильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет аралкильную группу, а другой - алифатическую ацильную группу, такие, как 4-(N-бензил-N-ацетиламино)-бензильная или 4-(N-бензил-N-пентаноиламино)бензильная группа;
XVI) аралкильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет аралкильную группу, а другой - арилзамещенную алифатическую ацильную группу, такие как 4-(N-бензил-N-фенилацетиламино)бензильная или 4-[N-бензил-N-(4-фенилбутирил)амино]бензильная группа;
XVII) аралкильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет аралкильную группу, а другой - ароматическую ацильную группу, такие, как 4-(N-бензил-N-бензоиламино)-бензильная или 4-[N-(2-фенилэтил)-N-бензоиламино]бензильная группа;
XVIII) аралкильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой и R^a, и R^b - арильные группы, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, такие, как 4-дифениламинобензильная или 4-[N-(2-нафтил)-N-фениламино]бензильная группа;
XIX) аралкильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет арильную группу, а другой - алифатическую ацильную группу, такие как 4-(N-фенил-N-ацетиламино)бензильная или 4-(N-фенил-N-гексаноиламино)бензильная группа;
XX) аралкильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет арильную группу, а другой - арилзамещенную алифатическую ацильную группу, такие, как 4-(N-фенил-N-фенилацетиламино)бензильная или 4-[N-фенил-N-(4-фенилбутирил)амино]бензильная группа;
XXI) аралкильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет арильную группу, а другой - ароматическую ацильную группу, такие, как 4-(N-фенил-N-бензоиламино)бензильная группа;
XXII) аралкильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой и R^a, и R^b - алифатические ацильные группы, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, такие, как 4-диацетиламинобензильная или 4-(N-бутирил-N-гексаноиламино)бензильная группа;
XXIII) аралкильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет алифатическую ацильную группу, а другой - арилзамещенную алифатическую ацильную группу, такие, как 4-(N-ацетил-N-фенилацетиламино)бензильная или 4-(N-бутирил-N-фенилацетиламино)бензильная группа;
XXIV) аралкильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет алифатическую ацильную группу, а другой - ароматическую ацильную группу, такие как 4-(N-ацетил-N-бензоиламино)бензильная или 4-[N-бутирил-N-(2-нафтоил)-амино]бензильная группа;
XXV) аралкильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой и R^a, и R^b - арилзамещенные алифатические ацильные группы, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, такие, как 4-(N,N-дифенилацетиламино)бензильная или 4-[N-фенилацетил-N-(4-фенилбутирил)амино] бензильная группа;
XXVI) аралкильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой один из радикалов R^a и R^b представляет арилзамещенную алифатическую ацильную группу, а другой - ароматическую ацильную группу, такие как 4-(N-фенилацетил-N-бензоиламино)бензильная или 4-[N-фенилацетил-N-(2-нафтоил)амино]бензильная группа;
XXVII) аралкильные группы, замещенные замещенной аминогруппой, в которой и R^a, и R^b - ароматические ацильные группы, которые могут быть одинаковыми или отличающимися друг от друга, такие, как 4-дибензоиламинобензильная или 4-[N-бензоил-N-(2-нафтоил)амино]бензильная группа.

Конкретными примерами замещенных групп, произведенных от индольного, индолинового, азаиндольного, азаиндолинового, имидазопиридинового и имидазопиримидинового циклов, каждая из которых замещена предпочтительно 1-3 заместителями α , которые могут быть представлены символом X, являются; например:
группы индольного цикла, такие как трифенилметилиндол-1-ильная, 1-метилиндол-3-ильная, 1-метилиндол-2-ильная, 1-этилиндол-2-ильная, 5-метокси-1,2-диметилиндол-3-ильная, 5-гидрокси-1-метилиндол-3-ильная, 1-изопропилиндол-3-ильная, 2-этил-1-метилиндол-3-ильная, 5-метокси-1-метилиндол-3-ильная, 5-гидрокси-1,2-диметилиндол-3-ильная, 5-бутокси-1-метилиндол-3-ильная, 1,4, 7-триметилиндол-3-ильная, 1,6-диметилиндол-3-ильная, 5-бром-6-хлор-1-метилиндол-3-ильная, 5-броминдол-3-ильная, 5-гидрокси-1-изобутилиндол-3-ильная, 5-фтор-1-метилиндол-2-ильная, 5- хлор-1-метилиндол-2-ильная, 5-гидрокси-1-метилиндол-2-ильная, 5- метокси-1-метилиндол-2-ильная, 5-бром-1-метилиндол-2-ильная, 1-этил-5- нитроиндол-2-ильная, 1,5-диметилиндол-2-ильная, 5-амино-1- метилиндол-2-ильная, 5-ацетамидо-1-метилиндол-2-ильная, 5-бензамидо- 1-этилиндол-2-ильная, 1-метил-5-метиламиноиндол-2-ильная, 5-бутиламино-1-метилиндол-2-ильная, 5-(N-бензоил-N-метиламино)-1-метилиндол-2-ильная, 1-метил-5-фениламиноиндол-2-ильная, 5-ацетамидоиндол-2-ильная, 5-бензамидо-1-бутилиндол-2-ильная, 4-хлор-1-метилиндол-2-ильная, 3-метокси-1-метилиндол-2-ильная, 6-фтор-1-метилиндол-2-ильная, 6-хлор-1-этилиндол-2-ильная, 6-метокси-1-метилиндол-2-ильная, 5,6-диметокси-1-метилиндол-2-ильная, 7-метоксииндол-2-ильная, 1-метилиндол-5-ильная, 1-бутилиндол-5-ильная, 1-этилиндол-5-ильная, 1-метилиндол-4-ильная, 1-изопропилиндол-4-ильная и 1-бутилиндол-4-ильная группы;
группы индолинового цикла, такие, как 5-метоксииндолин-1-ильная, 1-метилиндолин-2-ильная, 1-этилиндолин-2-ильная, 1-пропилиндолин-2-ильная, 1-бутилиндолин-2-ильная и 1-изопропилиндолин-2-ильная группы;
группы азаиндольного цикла, такие, как 1-метил-7-азаиндол-3-ильная, 1-изопропил-7-азаиндол-3-ильная, 1-метил-7-азаиндол-2-ильная и 1-метил-6-азаиндол-2-ильная группы;
группы азаиндолинового цикла, такие, как 1-метил-7-азаиндолин-2-ильная, 1-этил-7-азаиндолин-2-ильная, 1-изопропил-7-азаиндолин-2-ильная и 1-бутил-7-азаиндолин-2-ильная группы;
группы имидазопиридинового цикла, такие, как 7-метилимидазо [4,5-b]пиридин-2-ильная, 1-бутилимидазо[4,5-b] пиридин-2-ильная, 1-метилимидазо[4,5-b] пиридин-2-ильная, 1-пропилимидазо[4,5-b] пиридин-2-ильная, 5-хлор-1-метилимидазо[4,5-b] пиридин-2-ильная, 5-метокси-1-метилимидазо-[4,5-b]пиридин-2-ильная, 6, 8-дибромимидазо[1,2-а]пиридин-2-ильная, 8-гидроксиимидазо[1,2-а]пиридин-2-ильная, 6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин-2-ильная, 2-метилимидазо[1,2-a] -пиридин-7-ильная, 2-этилимидазо[1,2-a] пиридин-8-ильная, 3-метилимидазо[5,4-b]пиридин-2-ильная, 3-этилимидазо[5,4-b]пиридин-2-ильная, 3,7-диметилимидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 5-хлор-3-метилимидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 5-хлор-3-фенилимидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 5-бром-3-метилимидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 3-метил-6-трифторметилимидазо[5,4-b]пиридин-2-ильная, 3-изопропил-6-трифторметилимидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 3-(3-хлорбензил)-имидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 3-бензилимидазо[5,4-b] -пиридин-2-ильная, 3-(4-хлорбензил)имидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 3-(4-фенилбензил)имидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 6-бром-3-метилимидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 6-бром-3-этилимидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 6-бром-3-фенилимидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 6-хлор-3-метилимидазо[5,4-b]-пиридин-2-ильная, 3-бутил-6-хлоримидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 5-метокси-3-метилимидазо[5,4-b]пиридин-2-ильная, 3-этил-5-метоксиимидазо[5,4-b]пиридин-2-ильная, 5-метокси-3-пропилимидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 5-метокси-3-фенилимидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 3-бензил-5-метоксиимидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 3-(3-хлорфенил)-5-метоксиимидазо-[5, 4-b]пиридин-2-ильная, 5-гидрокси-3-метилимидазо[5,4-b] -пиридин-2-ильная, 3-этил-5-гидроксиимидазо[5,4-b]пиридин-2-ильная, 3-бензил-5-гидроксиимидазо[5,4-b]пиридин-2-ильная, 3-фенилимидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 3-(4-хлор-фенил)-имидазо[5, 4-b]]пиридин-2-ильная, 3-(3-хлорфенил)имидазо-[5,4-b] пиридин-2-ильная, 3-(2-метилфенил)имидазо [5,4-b] пиридин-2-ильная, 5-хлор-3-(3-хлорфенил)имидазо[5, 4-b] пиридин-2-ильная, 5-метокси-3-(3-метоксифенил)имидазо[5,4-b]пиридин-2-ильная, 5-гидрокси-3,6-диметилимидазо[5,4-b]пиридин-2-ильная, 5-метокси-3,6-диметилимидазо [5,4-b] -пиридин-2-ильная, 3-метилимидазо[5, 4-b]пиридин-5-ильная, 2,3-диметилимидазо[5,4-b]пиридин-5-ильная, 3-этил-2-метилимидазо[5,4-b] пиридин-5-ильная, 3-метил-2-фенилимидазо-[5,4-b] пиридин-5-ильная, 2-[2-(3, 5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил)этил] -3-метилимидазо[5,4-b] пиридин- 5-ильная, 2-(3-хлорфенил)-3-метилимидазо[5,4-b] пиридин-5-ильная, 3-метил-6-фенилтиоимидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 5-бутилтио-3-метилимидазо[5,4-b]пиридин-2-ильная, 3-метил-5-фенилимидазо[5,4-b]пиридин-2-ильная, 5-(3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенилтио)-3-метилимидазо[5,4-b] пиридин- 2-ильная, 5-этокси-3-метилимидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 5-изопропокси-3-метилимидазо[5,4-b]пиридин-2-ильная, 5-ацетокси-3-метилимидазо[5,4-b]пиридин-2-ильная, 3-этил-5-фенокси-6-трифторметилимидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 7-хлор-3-метилимидазо-[5,4-b] пиридин-2-ильная, 7-хлор-3-пропилимидазо[5,4-b]пиридин-2-ильная, 6-гидрокси-3,5,7-триметилимидазо[5,4-b]пиридин-2-ильная, 3,5, 7-триметил-6-нитроимидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 6-амино-3,5,7-триметилимидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 3-метил-5-метиламино-имидазо[5,4-b]пиридин-2-ильная, 5-диметиламино-3-метилимидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 5-(N-бутил-N-этиламино)-3-метилимидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 3-метил-5-фениламиноимидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 5-бензиламино-3-метил-имидазо[5,4-b]пиридин-2-ильная, 5-(N-этил-N-фениламино)-3-метилимидазо[5,4-b]пиридин-2-ильная, 5-ацетамидо-3-метилимидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 5-бензоиламино-3-метилимидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 3-метил-6-нитроимидазо-[5, 4-b] пиридин-2-ильная, 6-амино-3-метилимидазо[5,4-b]-пиридин-2-ильная, 6-бензоиламино-3-метилимидазо[5,4-b] -пиридин-2-ильная, 6-валерил-3-бутилимидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 5-бензилокси-3-метилимидазо[5,4-b]пиридин-2-ильная, 2-гидрокси-3-метилимидазо[5,4-b]пиридин-5-ильная, 2-гидрокси-3Н-имидазо[5,4-b]пиридин-5-ильная, 2-гидрокси-3-фенилимидазо[5,4-b]пиридин-5-ильная, 2-метилтио-3Н-имидазо[5,4-b]пиридин-5-ильная, 3-метил-2-метилтиоимидазо[5,4-b]пиридин-5-ильная, 3-бензил-2-бутилтиоимидазо[5,4-b]-пиридин-5-ильная, 5-трет-бутиламино-3-метилимидазо[5,4-b] -пиридин-2-ильная, 5-трет-бутиламино-3-пропилимидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 3,5,7-триметилимидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 3-(3-хлорфенил)-5,7-диметилимидазо[5,4-b] пиридин-2-ильная, 3-(3, 5-ди-трет-бутил-4-гидроксибензил)-5,7-диметилимидазо[5,4-b] пиридин- 2-ильная, 5-ацетокси-3-метилимидазо[5,4-b]пиридин-2-ильная, 5-ацетокси-3-этилимидазо-[5,4-b] пиридин-2-ильная, 6-метокси-3-метилимидазо[5,4-c] -пиридин-2-ильная, 1-метилимидазо[4,5-с]пиридин-2-ильная и 1-бутилимидазо[4,5-c] пиридин-2-ильная группы;
группы имидазопиримидинового цикла, такие, как 3-метилимидазо [5,4-d] пиримидин-2-ильная, 3-этилимидазо-[5,4-d] пиримидин-2-ильная и 3-(3-метилбензил)имидазо-[5,4-d] пиримидин-2-ильная группы.

Из соединений в соответствии с настоящим изобретением предпочтительными являются те соединения формулы (I) и их соли, в которых:
(А1) X - индолильная, индолинильная, азаиндолильная, имидазопиридильная или имидазопиримидинильная группа, незамещенная или замещенная заместителями α , указанными ниже;
заместитель α - алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, бензилоксигруппа, атом галогена, гидроксигруппа, ацетоксигруппа, фенилтиогруппа, алкилтиогруппа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, трифторметильная группа, нитрогруппа, аминогруппа формулы - NR^aR^b, где R^a и R^b одинаковые или разные и каждый - атом водорода, алкильная группа, имеющая от 1 до 8 атомов углерода, аралкильная группа, имеющая от 7 до 11 атомов углерода, арильная группа, имеющая от 6 до 10 атомов углерода, алифатическая ацильная группа, имеющая от 1 до 11 атомов углерода, арилзамещенная алифатическая ацильная группа, имеющая от 8 до 12 атомов углерода, или ароматическая ацильная группа, имеющая от 7 до 11 атомов углерода, арильная группа, имеющая от 6 до 10 атомов углерода, которая является незамещенной или замещенной по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β , причем упомянутый заместитель β представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, атом галогена, гидроксигруппу, нитрогруппу, фенильную группу, трифторметильную группу или аминогруппу формулы -NR^aR^b, где R^a и R^b - такие, как указанные выше, при условии, что если R^a или R^b представляет арильную группу или группу, содержащую арильную группу, то саму арильную группу не замещают еще группой формулы -NR^aR^b;
или аралкильная группа, имеющая от 7 до 11 атомов углерода, которая не замещена или замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β ;
и/или (А2) Y - атом кислорода или атом серы;
и/или (А3) Z - 2, 4-диоксотиазолидин-5-илиденилметильная, 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильная, 2,4-диоксооксазолидин-5-илметильная, 3,5-диоксооксадиазолидин-2-илметильная или N-гидроксиуреидометильная группа;
и/или (А4) R - атом водорода, алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, или атом галогена;
и/или (А5) m = целому числу от 1 до 5;
и особенно соединения, в которых X - такой, как указан в (А1), Y - такой, как указан в (А2), Z - такой, как указан в (А3), R - такой, как указан в (А4), и m - такой, как указан в (А5).

Более предпочтительными соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются те соединения формулы (I) и их соли, в которых:
(В1) X - индолильная, индолинильная, имидазопиридильная или имидазопиримидинильная группа, незамещенная или замещенная 1-3 заместителями α , указанными ниже;
заместитель α - алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, бензилоксигруппа, атом галогена, гидроксигруппа, ацетоксигруппа, фенилтиогруппа, алкилтиогруппа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, трифторметильная группа, нитрогруппа, аминогруппа формулы -NR^aR^b,
где R^a и R^b одинаковые или разные и каждый - атом водорода, алкильная группа, имеющая от 1 до 8 атомов углерода, аралкильная группа, имеющая от 7 до 11 атомов углерода, арильная группа, имеющая от 6 до 10 атомов углерода, алифатическая ацильная группа, имеющая от 1 до 11 атомов углерода, арилзамещенная алифатическая ацильная группа, имеющая от 8 до 12 атомов углерода, или ароматическая ацильная группа, имеющая от 7 до 11 атомов углерода,
арильная группа, имеющая от 6 до 10 атомов углерода, которая не замещена или замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β , причем заместитель β представляет собой алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, атом галогена, гидроксигруппу, нитрогруппу, фенильную группу, трифторметильную группу или аминогруппу формулы -NR^aR^b, где R^a и R^b - такие, как указанные выше,
или аралкильная группа, имеющая от 7 до 11 атомов углерода, которая не замещена или замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β ;
и/или (В2) Y - атом кислорода;
и/или (В3) Z - 2, 4-диоксотиазолидин-5-илиденилметильная, 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильная или 2,4-диоксооксазолидин-5-илметильная группа;
и/или (В4) R - атом водорода, алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, или атом галогена;
и/или (В5) m = целому числу от 1 до 5;
и особенно соединения, в которых X - такой, как указан в (В1), Y - такой, как указан в (В2), Z- такой, как указан в (В3), R - такой, как указан в (В4), и m - такой, как указан в (В5).

Еще более предпочтительными соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются те соединения формулы (I) и их соли, в которых:
(С1) X - индолильная, индолинильная или имидазопиридильная группа, незамещенная или замещенная 1-3 заместителями α , указанными ниже;
заместитель α -алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, бензилоксигруппа, атом галогена, гидроксигруппа, ацетоксигруппа, фенилтиогруппа, алкилтиогруппа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, трифторметильная группа, нитрогруппа, аминогруппа формулы -NR^aR^b ,
где R^a и R^b одинаковые или разные и каждый - атом водорода, алкильная группа, имеющая от 1 до 8 атомов углерода, аралкильная группа, имеющая от 7 до 11 атомов углерода, арильная группа, имеющая от 6 до 10 атомов углерода, алифатическая ацильная группа, имеющая от 1 до 11 атомов углерода, арилзамещенная алифатическая ацильная группа, имеющая от 8 до 12 атомов углерода, или ароматическая ацильная группа, имеющая от 7 до 11 атомов углерода,
арильная группа, имеющая от 6 до 10 атомов углерода, которая не замещена или замещена по крайней мере одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из заместителей β , причем заместитель β представляет алкильную группу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппу, имеющую от 1 до 4 атомов углерода, атом галогена, гидроксигруппу, нитрогруппу, фенильную группу, трифторметильную группу или аминогруппу формулы -NR^aR^b, где R^a и R^b - такие, как указанные выше,
или аралкильная группа, имеющая от 7 до 11 атомов углерода, которая не замещена или замещена 1-3 заместителями, выбранными из группы, состоящей из заместителей β ;
и/или (С2) Y - атом кислорода;
и/или (С3) Z - 2,4-диоксотиазолидин-5-илиденилметильная или 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильная группа;
и/или (С4) R - атом водорода, метоксигруппа, этоксигруппа, атом фтора или атом хлора;
и/или (С5) m = целому числу от 1 до 5;
и особенно соединения, в которых X - такой, как указан в (С1), Y - такой, как указан в (С2), Z - такой, как указан в (C3), R - такой, как указан в (С4), и m - такой, как указан в (С5).

Еще более предпочтительными соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются те соединения формулы (I) и их соли, в которых:
D1) X - индолинильная или имидазопиридильная группа, незамещенная или замещенная 1-3 заместителями α , указанными ниже;
заместитель α -алкильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, алкоксигруппа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, бензилоксигруппа, атом галогена, фенилтиогруппа, алкилтиогруппа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, трифторметильная группа или фенильная группа;
и/или D2) Y - атом кислорода;
и/или (D3) Z - 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильная группа;
и/или (D4) R - атом водорода или метоксигруппа;
и/или (D5) m = целому числу от 1 до 5;
и особенно соединения, в которых X - такой, как указан в (D1), Y - такой, как указан в (D2), Z - такой, как указан в (D3), R - такой, как указан в (D4), и m - такой, как указан в (D5).

Наиболее предпочтительными соединениями в соответствии с настоящим изобретением являются те соединения формулы (I) и их соли, в которых:
(Е1) X - имидазопиридильная группа, незамещенная или замещенная 1-3 заместителями α , указанными ниже;
заместитель α - метильная группа, имеющая от 1 до 4 атомов углерода, этильная группа, изопропильная группа, метоксигруппа, этоксигруппа, пропоксигруппа, изопропоксигруппа, бензилоксигруппа, атом фтора, атом хлора, фенилтиогруппа, метилтиогруппа, этилтиогруппа или фенильная группа;
и/или (Е2) Y - атом кислорода;
и/или (Е3) Z-2,4-диоксотиазолидин-5-илметильная группа;
и/или (Е4) R - атом водорода;
и/или (Е5) m = целому числу от 1 до 5;
и особенно соединения, в которых X - такой, как указан в (Е1), Y - такой, как указан в (Е2), Z - такой, как указан в (E3), R - такой, как указан в (Е4), и m - такой, как указан в (Е5).

Каждое соединение в соответствии с настоящим изобретением содержит в молекуле основную группу и потому может быть превращено посредством кислот в соли традиционными способами. Нет особого ограничения на характер таких солей, при условии, что если соединения должны иметь медицинское применение, то они должны быть фармацевтически приемлемыми, то есть не менее активными или неприемлемо менее активными и не более токсичными или неприемлемо более токсичными, чем родоначальное соединение. Однако, когда соединение не предназначено для медицинского применения, а используется в качестве промежуточного продукта при получении других соединений, то отсутствует даже это ограничение на характер солей, которые могут быть образованы. Примерами таких солей являются соли минеральных кислот, в частности галогенводородных (таких, как фтористоводородная, бромистоводородная, иодистоводородная или хлористоводородная кислота), азотной, хлорной, угольной, серной или фосфорной кислоты, соли (низший)алкилсульфокислот, таких, как метансульфокислота, трифторметансульфокислота и этансульфокислота; соли арилсульфокислот, таких как бензолсульфокислота или паратолуолсульфокислота; соли органических карбоновой кислот, таких, как уксусная, фумаровая, винная, щавелевая, малеиновая, яблочная, янтарная, бензойная, миндальная, аскорбиновая, молочная, глюконовая или лимонная кислота; и соли аминокислот, таких как глутаминовая или аспаргиновая кислота. Предпочтительны фармацевтически приемлемые соли.

Кроме того, соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть превращены в соль посредством основания традиционными способами. Примерами таких солей являются соли щелочного металла, такого, как натрий, калий или литий; соли щелочноземельного металла, такого, как барий или кальций; и соли другого металла, такого, как магний или алюминий. Предпочтительны фармацевтически приемлемые соли.

Вследствие наличия асимметрических углеродных атомов соединения формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением могут существовать в форме различных изомеров. Так, при замещении индолинового или азаиндолинового цикла в положении 2 или 3 атомы углерода в этих положениях асимметричны, а когда Z представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную или 2, 4-диоксооксазолидин-5-илметильную группу, то асимметричен атом углерода в положении 5. Все эти изомеры представлены в данном описании лишь одной молекулярной формулой (I), но настоящее изобретение охватывает как отдельные изомеры, так и их смеси (включая рацематы), причем изомеры могут присутствовать в таких смесях в любых пропорциях. Когда используют технологию стереоспецифического синтеза или в качестве исходных материалов используют оптически активные соединения, отдельные изомеры могут быть получены непосредственно, а если получают смесь изомеров, то отдельные изомеры могут быть получены традиционными способами разделения.

Соединения формулы (I), где Z представляет 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную, 2,4-диоксотиазолидин-5-илиденилметильную, 2, 4-диоксооксазолидин-5-илметильную или 3,5-диоксооксадиазолидин-2-илметильную группу, могут существовать в форме различных таутомерных изомеров, как показано в следующих схемах α,β, γ и δ , показанных в конце описания.

Все таутомеры, полученные на основе приведенной выше формулы (I), и смеси эквивалентных или неэквивалентных масс этих таутомеров представлены одной формулой. Следовательно, настоящее изобретение охватывает все эти изомеры и смеси этих изомеров.

Кроме того, настоящее изобретение охватывает также все сольваты (например, гидраты) соединений формулы (I) и их солей, когда относящееся к делу соединение способно к образованию сольвата.

Настоящее изобретение охватывает также все соединения, которые могут быть превращены в организме живого млекопитающего, например человека, в соединение формулы (I) или его соль действием метаболизма, то есть так называемые "лекарства-предшественники" (пролекарства) соединений формулы (I) и их солей.

Примеры некоторых соединений в соответствии с настоящим изобретением даны в следующих формулах (1-1)-(1-5), приведенных в конце описания.

В приведенных выше формулах заместители - такие, как указанные в одной из следующих ниже табл.1-5 соответственно. То есть табл.1 относится к формуле (I-1), таблица 2 - к формуле (I-2) и т.д. до табл.5, которая касается формулы (I-5). В таблицах использованы следующие сокращения:
Ac - ацетил
Bu - бутил
iBu - изобутил
tBu - трет-бутил
Bz - бензил
Et - этил
Me - метил
Ph - фетил
Pr - пропил
iPr - изопропил
Prn - пропионил
Из перечисленных выше соединений особенно предпочтительны соединения NN 1-1, 1-2, 1-3, 1-6, 1-57, 1-58, 1-62, 1-72, 1-81, 1-91, 1-93, 1-106, 1-121, 1-122, 1-125, 1-130, 1-134, 1-135, 1-137, 1-140, 1-142, 1-153, 1-156, 1-158, 1-161, 1-177, 1-179, 1-180, 1-182, 1-183, 1-207, 1-218 и 2-100, из которых соединения NN 1-1, 1-57; 1-62, 1-91, 1-93, 1-106, 1-122, 1-125, 1-130, 1-134, 1-137, 1-140, 1-142, 1-153, 1-156, 1-177, 1-179, 1-180, 1-182, 1-183, 1-207, 1-218 и 2-100 более предпочтительны. Еще более предпочтительными являются соединения NN 1-62, 1-93, 1-125, 1-134, 1-140, 1-142, 1-153, 1-177, 1-179, 1-182, 1-183 и 1-207.

Наиболее предпочтительны соединения NN: 1-93 5-{ 4-(3-метилимидазо [5,4-b]пиридин-2-илметокси)-бензил}тиазолидин-2,4-дион;
1-125. 5-{ 4-(5-хлор-3-метилимидазо[5, 4-b]пиридин-2- илметокси)-бензил} тиазолидин-2,4-дион;
1-142. 5-{ 4-(5-метокси-3-метилимидазо[5,4-b]пиридин-2-илметокси) -бензил}тиазолидин-2,4-дион;
1-153. 5-{ 4-(5-гидрокси-3-метилимидазо [b, 4-b] пиридин-2-илметокси)бензил}тиазолидин-2,4-дион;
182.5-{4-(5-этокси-3-метилимидазо[5,4-b]пиридин-2- илметокси)-бензил}тиазолидин-2,4-дион;
1-183. 5-{ 4-(5-изопропокои-3-метилимидазо[5,4-b] пиридин-2- илметокси)бензил}тиазолидин-2,4-дион.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены различными способами, хорошо известными в области получения соединений этого общего типа. Например, они могут быть получены в соответствии с нижеследующими схемами A, B, C, D и E реакций:
Схема A реакции. Это общая схема, которая может быть использована для получения соединений в соответствии с настоящим изобретением, когда Z представляет группу формулы (i), (ii), (iiiI) или (iv), приведена в конце описания.

В приведенных формулах (схема A)
X и m - такие, как указанные выше;
R' - алкильная группа, имеющая 1 - 5 атомов углерода, которая может быть неразветвленной или разветвленной группой, например любой из тех групп, имеющих 1 - 5 атомов углерода, которые включены в группы, могущие быть представленными радикалами R^a и R^b; и
Z' - группа формулы (vi), (vii), (viii) или (iX):

Стадия А1. На стадии А1 получают соединение формулы (III) путем восстановления соединения формулы (II).

Реакция может быть осуществлена с использованием восстанавливающего агента. Характер используемого в этой реакции восстанавливающего агента не имеет решающего значения, и любое такое вещество, обычно используемое в реакциях этого типа, может быть в равной степени использовано и здесь. Примеры таких восстановителей включают гидриды металла, такие, как борогидрид лития, борогидрид натрия, цианборогидрид натрия, литийалюминийгидрид или диизопропилалюминийгидрид.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет особого ограничения на характер используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды, такие, как бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амиды, такие, как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; спирты, такие, как метанол, этанол или изопропанол; и смеси любых двух или более указанных растворителей.

Реакция может быть проведена в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является важной для настоящего изобретения. Обычно, как было установлено, целесообразно проводить реакцию при температуре в пределах от охлаждения льдом до нагрева, например до температуры обратного стока (образования флегмы) реакционной среды, а предпочтительно с охлаждением льдом или примерно при комнатной температуре. Необходимое для реакции время также можно изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и характера используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию проводят при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточен период времени от 0,5 ч до нескольких дней.

Реакцию предпочтительно осуществляют в спиртах или в смеси одного или нескольких спиртов и других органических растворителей в присутствии борогидрида лития при температуре в пределах между комнатной температурой и температурой обратного стока реакционной среды в течение периода времени от 1 ч до 1 дня или в углеводороде или простом эфире в присутствии литийалюминийгидрида или диизобутилалюминийгидрида при охлаждении или нагреве в течение периода 1 - 10 ч.

Стадия А2. На стадии А2 получают соединение формулы (V), подвергнув соединение формулы (III) и соединение формулы (IV) (в формуле Y, R и Z' - такие, как указанные выше) реакции Мицуноби [(О. Мицуноби, "Синтез", 1 (1981)].

Реакцию обычно осуществляют в растворителе в присутствии по крайней мере одного азосоединения и по крайней мере одного фосфина.

Нет особого ограничения на характер используемых азосоединений, и любые азосоединения, обычно используемые в реакциях этого типа, могут быть в равной мере использованы и здесь. Примерами таких азосоединений являются диэтилазодикарбоксилат и 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидин. Аналогичным образом, нет также никакого особого ограничения на характер используемых фосфинов, и их примерами являются трифенилфосфин и трибутилфосфин.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет особого ограничения на характер используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды, такие, как бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; галогенированные углеводороды, такие, как хлороформ, метиленхлорид или 1,2-дихлорэтан; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амиды, такие, как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; и смеси любых двух или более указанных растворителей.

Реакция может быть проведена в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является важной для настоящего изобретения. Обычно, как было установлено, целесообразно проводить реакцию при температуре в пределах от комнатной температуры до нагрева, например до температуры обратного стока реакционной среды, а более предпочтительно при температуре в пределах от комнатной температуры до 60^oC. Необходимое для реакции время также можно изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и характера используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию проводят при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточен период времени от нескольких часов до нескольких дней, а более предпочтительно от 5 ч до 3 дней.

Стадия A3. На стадии А3 получают соединение формулы (I). Это может быть любое из соединений в соответствии с настоящим изобретением, кроме тех, в которых Z представляет группу формулы (V).

Реакцию осуществляют путем введения соединения формулы (V) во взаимодействие с кислотой, такой, как трифторуксусная, трифторметансульфокислота, уксусная, хлористоводородная или серная кислота, в присутствии или отсутствии растворителя.

При использовании растворителя нет никакого особого ограничения на характер используемого растворителя, при условии что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды такие, как бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; галогенированные углеводороды, такие, как хлороформ, метиленхлорид или тетрахлорид углерода; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амиды, такие, как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; сложные эфиры, такие, как этилацетат или метилацетат; вода; и смеси любых двух или более растворителей.

Реакция может быть проведена в широком диапазоне температур, и точная температура не является важной для настоящего изобретения. Обычно, как было установлено, целесообразно проводить реакцию при температуре в пределах от охлаждения льдом до комнатной температуры. Необходимое для реакции время также можно изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и характера используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию проводят при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточен период времени от нескольких десятков минут до нескольких десятков часов, а предпочтительно 0,5 - 10 ч.

Эта стадия может также быть осуществлена путем каталитического гидрирования соединения формулы (V). Нет никакого особого ограничения на характер используемого катализатора, и любой катализатор гидрирования, обычно используемый в реакциях этого типа, может быть в равной мере использован и здесь. Примерами таких катализаторов гидрирования являются палладий на угле, палладиевая чернь, оксид платины и платиновая чернь, из которых предпочтителен палладий на угле.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя, нет особого ограничения на характер используемого растворителя, при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды, такие, как бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; галогенированные углеводороды, такие, как хлороформ, метиленхлорид или тетрахлорид углерода; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; спирты, такие, как метанол, этанол или изопропанол; амиды, такие, как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; и смеси любых двух или более растворителей.

Реакция может быть проведена в широком диапазоне температур, и точная температура не является важной для данного изобретения. Обычно, как было установлено, целесообразно проводить реакцию при температуре в пределах от комнатной температуры до нагрева, например при температуре обратного стока реакционной смеси, предпочтительно при комнатной температуре или с нагревом. Необходимое для реакции время также можно изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и характера используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию проводят при указанных выше предпочтительных условиях, то достаточен период времени от нескольких часов до нескольких дней, а более предпочтительно от 1 ч до 1 дня.

Схема B реакции (приведена в конце описания). Этот способ может быть использован для получения соединений формулы (I), в которых Y представляет атом кислорода и Z представляет группу формулы (i) или (ii), т.е. 2, 4-диоксотиазолидин-5-илиденилметильную или 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную группу, т.е. соединений формул (VII) и (VIII) соответственно.

Стадия В1. На стадии В1 получают соединение формулы (VI) путем обработки соединения формулы (III) основанием (первая ступень) и затем взаимодействием полученного продукта с производным формулы (VIa) пара-фторбензальдегида, таким, как 2-метокси-4-фторбензальдегид или 3-метил-4-фторбензальдегид (вторая ступень).

Нет никакого особого ограничения на характер используемого на первой ступени основания, и в равной мере здесь может быть использовано любое основание, обычно используемое в этом типе реакции. Примером такого основания является гидрид натрия.

Реакцию на первой ступени обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет особого ограничения на характер используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты, по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды, такие, как бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амиды, такие, как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; и смеси любых двух или более указанных растворителей.

Реакция может быть проведена в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является важной для настоящего изобретения. Обычно, как было установлено, целесообразно проводить реакцию при температуре в пределах от охлаждения льдом до нагрева, например до температуры обратного стока реакционной смеси. Необходимое для реакции время можно также изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и характера используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию проводят при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточен период времени от нескольких десятков минут до одного дня.

После окончания реакции первой ступени может быть осуществлена вторая ступень путем добавления к реакционной смеси производного формулы (VIa) пара-фторбензальдегида, после чего дают смеси возможность прореагировать.

Реакция второй ступени может быть проведена в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является важной для настоящего изобретения. Обычно, как было установлено, целесообразно проводить реакцию при температуре в пределах от комнатной температуры до нагрева, например до температуры обратного стока реакционной смеси. Необходимое для реакции время также можно изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и характера используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию проводят при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточен период времени от нескольких десятков минут до нескольких дней.

Стадия В2 На стадии В2 получают соединение формулы (VII) взаимодействием соединения формулы (VI) с тиазолидин-2,4-дионом формулы (VIIa).

Реакция может быть осуществлена в присутствии или отсутствие катализатора. Когда реакцию осуществляют в присутствии катализатора, нет никакого особого ограничения на характер используемого катализатора, и в равной мере здесь может быть использован любой катализатор, обычно используемый в этом типе реакции. Примерами таких катализаторов являются ацетат натрия, ацетат пиперидиния и бензоат пиперидиния.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет никакого особого ограничения на характер используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды, такие, как бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; спирты, такие, как метанол, этанол или изопропанол; амиды, такие, как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; галогенированные углеводороды, такие, как метиленхлорид, хлороформ или 1,2-дихлорэтан; нитрилы, такие, как ацетонитрил или пропионитрил; сложные эфиры, такие, как этилформиат или этилацетат; и смеси любых двух или более указанных растворителей.

Реакция может быть проведена в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является важной для настоящего изобретения. Обычно, как было установлено, целесообразно проводить реакцию при нагреве, например, до температуры обратного стока реакционной смеси. Необходимое для реакции время также можно изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и характера используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию проводят при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточен период времени от 1 до 50 часов.

Стадия В3. На стадии В3 получают соединение формулы (VIII) путем восстановления соединения формулы (VII) путем каталитического гидрирования. Нет никакого особого ограничения на характер используемых катализаторов, и в равной мере здесь могут быть использованы любые катализаторы гидрирования, обычно используемые в реакциях этого типа. Примерами таких катализаторов гидрирования являются палладий на угле и палладиевая чернь, предпочтительно палладий на угле.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет никакого особого ограничения на характер используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он способен растворять реагенты, по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды, такие, как бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран; спирты, такие, как метанол, этанол или изопропанол; органические кислоты, такие, как муравьиная, уксусная или пропионовая кислота; амиды, такие, как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; и смеси любых двух или более указанных растворителей.

Реакцию обычно проводят при атмосферном давлении или при давлении выше атмосферного, предпочтительно при давлении выше атмосферного.

Реакция может быть проведена в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является важной для настоящего изобретения. Обычно, как было установлено, целесообразно проводить реакцию при температуре в пределах от комнатной температуры до нагрева, например до температуры обратного стока реакционной смеси. Необходимое для реакции время также можно изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и характера используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию проводят при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточен период времени от нескольких часов до нескольких дней, а более предпочтительно от 1 часа до 1 дня.

Эта стадия может быть также осуществлена путем обработки соединения формулы (VII) гидридом металла в соответствии с процедурой, описанной в WO 93/1309А.

Схема С реакции (приведена в конце описания). Это способ, который может быть использован для получения соединений формулы (I), в которых Y представляет атом кислорода и Z представляет группу формулы (IV) или (V) т.е. 3,5-диоксооксадиазолидин-2-илметильную или N-гидроксиуреидометильную группу, т. е. соединений формул (X) и (XI) соответственно.

В приведенных формулах схемы C X, R и m - такие, как указанные выше.

Стадия C1. На стадии С1 получают соединение формулы (IX) взаимодействием соединения формулы (VI) (которое может быть получено так, как описано в схеме В реакции) с гидроксиламином (предпочтительно в виде гидрохлорида) на первой ступени с последующим (на второй ступени) восстановлением продукта.

Реакцию соединения формулы (VI) с гидроксиламином (гидрохлоридом) обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет никакого особого ограничения на характер используемого растворителя, при условии что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он способен растворять реагенты, по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды (которые могут быть алифатическими или ароматическими), такие, как бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан, простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран; спирты, такие, как метанол, этанол или изопропанол, амиды, такие, как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; галогенированные углеводороды, такие, как метиленхлорид, хлороформ или 1,2-дихлорэтан; нитрилы, такие, как ацетонитрил или пропионитрил; сложные эфиры, такие, как этилформиат или этилацетат; амины, такие, как пиридин, триэтиламин или N,N-диизопропил-N-этиламин; и смеси любых двух или более указанных растворителей.

Реакция может быть проведена в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является важной для настоящего изобретения. Обычно, как было установлено, целесообразно проводит реакцию при температуре в пределах от комнатной температуры до нагрева, например до температуры обратного стока реакционной смеси. Необходимое для реакции время также можно изменять в широких пределах в зависимости от многих условий, особенно температуры реакции и характера используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию проводят при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточен период времени от нескольких часов до нескольких десятков часов.

Последующее восстановление на второй ступени этой стадии может быть осуществлено путем гидрирования в присутствии восстановителя. Нет никакого особого ограничения на характер используемого восстановителя, и в равной мере здесь может быть использован любой восстановитель, обычно используемый в этом типе реакции. Примерами таких восстановителей являются гидриды металла, такие, как литийалюминийгидрид, диизобутилалюминийгидрид, борогидрид лития, борогидрид натрия или цианборогидрид натрия.

Реакцию второй ступени обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет никакого особого ограничения на характер используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды, такие, как бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран; амиды, такие, как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид, спирты, такие, как метанол, этанол или изопропанол; и смеси двух или более указанных, растворителей.

Реакция может быть проведена в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является важной для настоящего изобретения. Обычно, как было установлено, целесообразно проводить реакцию при температуре в пределах от охлаждения льдом до нагрева, например до температуры обратного стока реакционной смеси. Необходимое для реакции время также можно изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и характера используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию проводят при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточен период времени от нескольких десятков минут до одного дня, а более предпочтительно от 1 до 10 ч.

Стадия С2. На стадии С2 получают соединение формулы (X) взаимодействием соединения формулы (IX) с триметилсилилизоцианатом.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет особого ограничения на характер используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды, такие, как бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, диоксан или тетрагидрофуран; амиды, такие, как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; галогенированные углеводороды, такие, как метиленхлорид, хлороформ или 1,2-дихлорэтан; и смеси любых двух или более указанных растворителей.

Реакция может быть проведена в широком диапазоне температур, и точная температура не является важной для настоящего изобретения. Обычно, как было установлено, целесообразно проводить реакцию при температуре в пределах от охлаждения льдом до нагрева, например до температуры обратного стока реакционной смеси. Необходимое для реакции время также можно изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции или характера используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию проводят при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточен период времени от нескольких десятков минут до нескольких дней.

Полученное соединение формулы (X) является соединением в соответствии с настоящим изобретением.

Стадия С3. На стадии С3 получают соединение формулы (XI) взаимодействием соединения формулы (IX) с N-(хлоркарбонил) изоцианатом.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет особого ограничения на характер используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды (которые могут быть алифатическими или ароматическими), такие, как бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан, простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан; амиды, такие, как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид, галогенированные углеводороды, такие, как метиленхлорид, хлороформ или 1, 2-дихлорэтан, нитрилы, такие, как ацетонитрил или пропионитрил; сложные эфиры, такие, как этилформиат или этилацетат; и смеси любых двух или более указанных растворителей.

Реакция может быть проведена в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является важной для настоящего изобретения. Обычно, как было установлено, целесообразно проводить реакцию при температуре в пределах от охлаждения льдом до нагрева, например до температуры обратного стока реакционной смеси. Необходимое для реакции время также можно изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и характера используемых реагентов и растворителя. Однако если реакцию проводят при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточен период времени от нескольких десятков минут до нескольких десятков часов.

Схема D реакции (приведена в конце описания). Это способ, который может быть использован для получения соединений формулы (I), в которых Z представляет группу формулы (ii) или (iii), т.е. 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную или 2,4-диоксооксазолидин-5-илметильную группу, т. е. соединений формулы (XV).

В приведенных формулах схемы D:
X - такой, как указан выше, но предпочтительно представляет имидазопиридильную или имидазопиримидинильную группу;
Y, R и m - такие, как указанные выше;
Y' - атом кислорода или атом серы;
Q - низшая алкоксикарбонильная группа, формильная группа, защищенная формильная группа, карбоксильная группа или гидроксигруппа; и
HaIo - атом галогена.

Стадия D1. На стадии D1 получают соединение формулы (XIV) взаимодействием соединения формулы (XII) с соединением формулы (XIII) в присутствии основания.

Нет никакого особого ограничения на характер используемого основания, и в равной мере здесь может быть использовано любое основание, обычно используемое в этом типе реакции. Примерами таких оснований являются неорганические основания, например гидриды (такие, как гидрид натрия или гидрид калия) и карбонаты (такие, как карбонат калия или карбонат натрия); и органические основания, такие, как триэтиламин.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет никакого особого ограничения на характер используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды (которые могут быть алифатическими или ароматическими), такие, как бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, амиды, такие, как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид, и смеси любых двух или более указанных растворителей.

Реакция может быть проведена в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является важной для настоящего изобретения. Обычно, как было установлено, целесообразно проводить реакцию при температуре в пределах от охлаждения льдом до нагрева, например до температуры обратного стока реакционной смеси. Необходимое для реакции время также можно изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и характера используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию проводят при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточен период времени от 0,5 ч до нескольких дней.

Реакцию наиболее предпочтительно проводят с охлаждением или нагревом или при комнатной температуре в амидах или смеси по крайней мере одного амида с по крайней мере одним другим органическим растворителем в присутствии гидрида натрия в течение периода времени от 1 до 10 ч.

Соединения формулы (XIV), которые получают этим способом, являются новыми соединениями и служат в качестве важных промежуточных продуктов для получения соединений формулы (I) в соответствии с настоящим изобретением. Поэтому эти соединения формулы (XIV) также составляют часть настоящего изобретения.

Стадия D2. На стадии D2 получают соединение формулы (XV) одним из следующих двух способов (a) и (b).

Стадия 2(a) Соединение формулы (XV) может быть получено взаимодействием соединения формулы (XIV), в котором Q - низшая алкоксигруппа, с производным 2,3-диаминопиридина или производным 5,4-диаминопиримидина.

Когда Q представляет низшую алкоксикарбонильную группу, она предпочтительно имеет в сумме 2 - 7 атомов углерода (т.е. алкоксильная часть имеет 1 - 6 атомов углерода) и может быть неразветвленной или разветвленной. Примерами таких групп являются метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная, изобутоксикарбонильная, втор-бутоксикарбонильная, трет-бутоксикарбонильная, пентилоксикарбонильная, изопентилоксикарбонильная, неопентилоксикарбонильная, 2-метилбутоксикарбонильная, 1-этилпропоксикарбонильная, 4-метилпентоксикарбонильная, 3-метилпентоксикарбонильная, 2-метилпентилоксикарбонильная, 1-метилпентилоксикарбонильная, 3,3-диметилбутоксикарбонильная, 2,2-диметилбутоксикарбонильная, 1, 1-диметилбутоксикарбонильная, 1,2-диметилбутоксикарбонильная, 1, 3-диметилбутоксикарбонильная, 2,3-диметилбутоксикарбонильная, 2-этилбутоксикарбонильная, гексилоксикарбонильная и изогексилоксикарбонильная группы. Из них предпочтительны те алкоксикарбонильные группы, которые имеют 1 - 4 атомов углерода, предпочтительно метоксикарбонильная, этоксикарбонильная, пропоксикарбонильная, изопропоксикарбонильная, бутоксикарбонильная и изобутоксикарбонильная группы, а наиболее предпочтительно метоксикарбонильная и этоксикарбонильная группы.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии или в отсутствие растворителя. Нет никакого особого ограничения на характер используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды (предпочтительно ароматические), такие, как бензол, толуол или ксилол, простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран или диоксан, амиды, такие, как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; спирты, такие, как метанол, этанол или бутанол; кислоты, такие, как уксусная или пропионовая кислота; и смеси любых двух или более указанных растворителей.

Реакция может быть проведена в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является важной для настоящего изобретения. Обычно, как было установлено, целесообразно проводить реакцию при нагреве, например, до температуры обратного стока реакционной смеси. Необходимое для реакции время также можно изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и характера используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию проводят при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточен период времени от 3 ч до нескольких дней.

Реакцию наиболее предпочтительно осуществляют в отсутствие растворителя с нагревом при температуре от 50^oC до 150^oC в течение периода времени от 5 ч до 2 дней.

Стадия D2(b). В соответствии с другим вариантом соединение формулы (XV) может быть получено взаимодействием соединения формулы (XIV), где Q представляет формильную группу, на первой ступени с производным 2,3-диаминопиридина или производным 4,5-диаминопиримидина и затем, на второй ступени обработкой продукта окислителем.

Реакцию обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет никакого особого ограничения на характер используемого растворителя при условии, что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются углеводороды (которые могут быть алифатическими или ароматическими), такие, как бензол, толуол, ксилол, гексан или гептан; простые эфиры, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан или 1,2-диметоксиэтан; амиды, такие, как диметилформамид, диметилацетамид или гексаметилфосфортриамид; спирты, такие, как метанол, этанол или изопропанол; кислоты, такие, как уксусная или пропионовая; сульфоксиды, такие, как диметилсульфоксид; и смеси любых двух или более указанных растворителей.

Реакция может быть проведена в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является важной для настоящего изобретения. Обычно, как было установлено, целесообразно проводить реакцию примерно при комнатной температуре или с нагревом, например, до температуры обратного стока реакционной смеси. Необходимое для реакции время также можно изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и характера используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию проводят при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточен период времени от 1 ч до нескольких дней.

Затем (на второй ступени) продукт обрабатывают окислителем. Нет никакого особого ограничения на характер используемого окислителя, и в равной мере здесь может быть использован любой окислитель, обычно используемый в реакциях этого типа. Примерами таких окислителей являются иод, оксид серебра и тетраацетат свинца, из которых предпочтительным является иод.

Обработку окислителем обычно и предпочтительно осуществляют в присутствии растворителя. Нет особого ограничения на характер используемого растворителя, при условии что он не оказывает вредного влияния на реакцию или на участвующие в ней реагенты и что он может растворять реагенты по крайней мере до некоторой степени. Примерами подходящих растворителей являются растворители, указанные выше для первой ступени, предпочтительно простые эфиры.

Реакция может быть проведена в широком диапазоне температур, и точная температура реакции не является важной для настоящего изобретения. Обычно, как было установлено, целесообразно проводить реакцию с нагревом. Необходимое для реакции время также можно изменять в широких пределах в зависимости от многих факторов, особенно температуры реакции и характера используемых реагентов и растворителя. Однако, если реакцию проводят при указанных выше предпочтительных условиях, то обычно достаточен период времени от 1 ч до нескольких дней.

В соединении формулы (XIV), где Q представляет защищенную формильную группу, формилзащитная группа может быть удалена до того, как соединение будет подвергнуто реакции стадии D2. Примерами таких защищенных формильных групп являются, например, диметоксиметильная, диэтоксиметильная, 1, 3-диоксан-2-ильная, 1,3-диоксолан-2-ильная, 1,3-дитиан-2-ильная и 1,3-дитиолан-2-ильная группы. Формилзащитная группа может быть удалена традиционными способами, хорошо известными в данной области техники, например путем введения соединения формулы (XIV) в контакт с традиционным агентом для снятия защиты при условиях, традиционно используемых для снятия защиты. Эти условия описаны у T.W.Green: Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley and Sons Ed) или у J.F.W McOmie: Protective Groups in Organic Chemistry (Plenum Press Ed.).

Схема E реакции (приведена в конце описания). Это способ, который может быть использован для получения соединений формулы (I), где Z представляет группу формулы (ii) или (iii), т.е. 2,4-диоксотиазолидин-5-илметильную или 2, 4-диоксооксазолидин-5-илметильную группу, т.е. соединений формулы (XV).

В приведенных формулах схемы E, Q, Y, Y', R' и m - такие, как указанные выше.

Стадия E1. На стадии Е1 получают соединение формулы (XVII) взаимодействием соединения формулы (XII) с соединением формулы (XVI) в присутствии основания. Эта реакция, по существу, такая же, как та, что описана на стадии D1 схемы D, и может быть осуществлена с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

Стадия Е2. На стадии Е2 получают соединение формулы (XVIII) путем восстановления соединения формулы (XVII).

Реакция может быть осуществлена путем традиционного каталитического гидрирования или путем использования любого восстановителя, способного восстанавливать нитрогруппу, такого, как цинк-уксусная кислота или олово-хлористоводородная кислота.

Стадия E3. На стадии E3 получают соединение формулы (XIX), подвергая соединение формулы (XVIII) реакции арилирования по Меервейну.

Используемые для реакции условия хорошо известны и, по существу, аналогичны тем, что описаны в заявке N Sho 55-22657 Кокай на патент Японии или у S.Oae et al.: Bull. Chem. Soc., Япония, 53, 1065 (1980).

Стадия Е4. На стадии Е4 получают соединение формулы (XIV) взаимодействием соединения формулы (XIX) с мочевиной или тиомочевиной с последующим гидролизом полученного продукта.

Соединения, используемые для этой реакции хорошо известны и, по существу, аналогичны тем, что раскрыты в вышеупомянутой заявке N Sho 55-22657 на патент Японии.

Стадия Е5. На стадии Е5 получают соединение формулы (XV) из соединения формулы (XIV) одной из стадий D(a) и D(b). Реакция точно такая же, как показана на указанных стадиях, и может осуществлена с использованием тех же самых реагентов и условий реакции.

На описанных выше стадиях полученный продукт каждой стадии при необходимости может быть выделен из реакционной смеси традиционными способами в конце каждой реакции и, если нужно, полученное соединение может быть затем очищено традиционными способами, например, путем колоночной хроматографии, перекристаллизации, переосаждения или выполнения подобных хорошо известных процедур. Пример одного такого способа включает добавление растворителя к реакционной смеси, экстрагирование целевого соединения и, наконец, отгонку растворителя из экстракта. Полученный остаток может быть очищен путем колоночной хроматографии через силикагель или подобный адсорбент для получения целевого соединения в виде чистого образца.

Биологическая активность. Соединения формулы (I) и их соли обладают способностью снижать уровень сахара в крови, избавлять от ожирения, исправлять нарушенную толерантность к глюкозе, подавлять, печеночное восстановление глюкозы, снижать уровень липидов в крови и подавлять альдозоредуктазу. Поэтому они пригодны для профилактики и/или лечения гипергликемии, ожирения, гиперлипидемии, диабетических осложнений (включая ретинопатию, нефропатию, нейропатию, катаракты, стенокардию и артериосклероз), а также связанной с ожирением гипертензии и остеопороза.

Соединения в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены в организм в различных формах в зависимости, как хорошо известно в данной области, от подлежащего лечению нарушения и возраста, состояния и массы тела больного. Например, при пероральном введении соединений они могут быть приготовлены в форме таблеток, капсул, гранул, порошков или сиропов, а для парентерального введения они могут быть приготовлены в форме инъекционных растворов (внутривенное, внутримышечное или подкожное введение), препаратов для капельного вливания или суппозиториев. Для употребления через слизистую оболочку глаза они могут быть приготовлены в форме глазных капель или глазных мазей. Эти лекарственные формы могут быть приготовлены традиционными способами, и при необходимости активный компонент может быть смешан с любыми традиционными добавками, такими, как наполнитель, связывающее вещество, разрыхляющее, смазывающее, корригирующее и солюбилизирующее вещества, вспомогательное вещество для образования суспензии, эмульгатор или покрывающее вещество. Хотя дозировку меняют в зависимости от симптомов, возраста массы тела больного, характера и тяжести расстройства, подлежащего лечению или предупреждению, способа введения и формы лекарственного средства, рекомендованная суточная доза для взрослого больного человека составляет 0,01 - 2000 мг соединения, причем оно может быть введено одной дозой или раздельными дозами.

Активность соединений в соответствии с настоящим изобретением проиллюстрирована следующими экспериментами.

Эксперимент 1. Гипогликемическая активность. Использованными животными для испытания были мужские особи мышей линии КК, каждая из которых имела массу тела по меньшей мере 40 г. Испытуемые соединения смешивали со смесью (1: 1 по объему) полиэтиленгликоля 400 и воды. В организм каждого животного вводили перорально испытуемое соединение в количестве, показанном в табл.6, и затем позволяли ему свободно питаться в течение 18 ч. В конце этого времени брали кровь из хвостовых вен без анестезии. Определяли уровень глюкозы в крови (BGL) посредством анализатора содержания глюкозы (GL-101 производства ф. "Мицубиси Касей Ко." или Glucoroder-F производства ф. "Шино Тест Ко.").

Гипогликемический эффект рассчитывали по следующему уравнению:
Гипогликемический эффект (%) = [(BGL_s - BGL_t)/BGL_s • 100,
где
BGL_s - уровень глюкозы в крови в группе, в которой вводили только растворитель без активного соединения, и
BGL_t - уровень глюкозы в крови в группе, в которой вводили испытуемое соединение.

Результаты показаны в табл.6, в которой каждое соединение в соответствии с настоящим изобретением обозначено номером одного из следующих далее примеров, в котором проиллюстрировано его получение.

Как видно из табл.6, соединения в соответствии с настоящим изобретением проявили отличную активность.

Эксперимент 2.

Ингибирование альдозоредуктазы. Альдозоредуктаза хрусталика коровьего глаза была выделена и частично очищена методом S.Hyman and J.H.Kinoshita [J. Biol. Chem. , 240, 877 (1965)] и K.Inagaki, I.Miwa and J.Okuda [Arch. Biochem. Biophys. , 316, 337 (1982)], и ее активность определяли фотометрически по методу Varma et alk., [Biochem. Pharmac., 25, 2505 (1976)]. Ингибирование активности фермента измеряли для соединений в соответствии с настоящим изобретением при концентрации 5 мкг/мл, и измеренные значения использовали для вычисления значений IC₅₀. Результаты показаны в следующей ниже табл.7.

Эксперимент 3.

Токсичность. Токсичность соединений в соответствии с настоящим изобретением проверяли на крысах-самцах Г344, разделенных на 5 групп. Испытуемое соединение вводили перорально в организм каждого подопытного животного при дозе 50 мг/кг массы тела в день в течение 2 недель. Использованными испытуемыми соединениями были соединения из примеров 7 и 17. За животными наблюдали в течение последующих 2 недель, и в течение этого периода не было никаких ненормальностей, которые можно было бы приписать испытуемым соединениям. При значительной дозе, введенной в организм каждого животного, нулевая смертность показывает на то, что соединения в соответствии с настоящим изобретением имеют очень низкую токсичность.

Таким образом, соединения в соответствии с настоящим изобретением обладают превосходной активностью в сочетании с очень низкой токсичностью, что делает их идеально пригодными для терапевтического применения.

Далее настоящее изобретение проиллюстрировано приведенными ниже неограничивающими примерами. В этих примерах, где даны номера соединений, эти номера соответствуют тем, что указаны в предшествующих табл.1-5. Получение некоторых исходных материалов, использованных в некоторых из этих примеров проиллюстрировано последующими получениями.

Пример 1. 5-[4-(Индолин-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4- дион (Соединение N 1-59).

Смесь 3,55 г 5-[4-(1-трет-бутоксикарбонилиндолин-2- илметокси)бензил]-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона (полученного так, как описано в получении 4) и 30 мл трифторуксусной кислоты перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В конце этого времени реакционную смесь вливали в воду, и водную смесь нейтрализовали добавлением гидрокарбоната натрия, после чего ее экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия, после чего удаляли растворитель путем отгонки при пониженном давлении. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, используя в качестве элюента смесь (2:1 по объему) гексана и этилацетата, и в результате получили 0,41 г указанного в заголовке соединения. Этот продукт растворяли в этаноле и осаждали путем добавления воды, что дало порошок, плавящийся при 55,8- 58, 2^oC.

Пример 2. 5-[4-(1-Метилиндолин-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 1-62)
К раствору 2,50 г 5-[4-(1-метилиндолин-2-илметокси)бензил] -3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона (полученного так, как описано в получении 7) в 25 мл метиленхлорида добавляли 3,1 мл трифторуксусной кислоты, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В конце этого времени реакционную смесь обрабатывали, следуя процедуре, описанной в примере 1, и в результате получили 1,20 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 46,1-48,9^oC.

Пример 3. 5-{ 4-[2-(Индолин-1-ил)этокси] бензил} тиазолидин-2, 4-дион (Соединение N 1-57)
Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 2, за исключением того, что использовали 470 мг 5-{4-[2-(индолин-1-ил)этокси]бензил} -3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона (полученного так, как описано в получении 10) и 3 мл трифторуксусной кислоты, и в результате получили 170 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 132, 8- 135,6^oC.

Пример 4. 5-{ 4-[2-(Индол-3-ил)этокси] бензил} тиазолидин-2, 4-дион (Соединение N 1-2). ) Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 2, за исключением того, что использовали 1,77 г 5-{4-[2-(индол-3-ил)этокси] бензил}-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона (полученного так, как описано в получении 11), 53 мл метиленхлорида и 0,3 мл трифторуксусной кислоты, и в результате получили 0,67 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 42,6-44,5^oC.

Пример 5. 5-{ 4-[2-(3-Трифенилметилиндол-1-ил этокси] бензил}-тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 1-3). Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 2, за исключением того, что использовали 2,33 г 5-{4-[2-(индол-1-ил)этокси]бензил}- 3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона (полученного так, как описано в получении 14), 25 мл метиленхлорида и 3,1 мл трифторуксусной кислоты, и в результате получили 2, 20 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 66,6-70^oC.

Пример 6. 5-{ 4-[2-(Индол-1-ил)этокси] бензил} тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 1-1). Раствор 2,05 г 5-{4-[2-(индол-1-ил этокси]бензил}-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона (полученного так, как описано в получении 14) в 100 мл диоксана перемешивали в атмосфере водорода и в присутствии 3,1 г 10%-ного (м/м) палладия на угле сначала при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем при 60^oC в течение 2 ч и при 80^oC в течение 3 ч. В конце этого периода реакционную смесь фильтровали для удаления катализатора, и фильтрат концентрировали путем упаривания под пониженным давлением. Затем концентрат очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав в качестве элюента смесь (2:1 по объему) гексана и этилацетата, и получили в результате 1,06 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 42,3-44,6^oC.

Пример 7. 5-{4-(3-Метилимидазо[5,4-b]пиридин- 2-илметокси)бензил}-тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 1-93).

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 6, за исключением того, что использовали 500 мг 5-{4-(3-метилимидазо [5,4-b]пиридин-2-илметокси)бензил} -3-трифенил-метилтиазолидин-2,4-диона (полученного так, как описано в получении 16), 1 г 10%-ного (м/м) палладия на угле и 100 мл метанола, и в результате получили 77 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 223-225^oC.

Пример 8. 5-{ 4-[2-(7-Азаиндол-1-ил)этокси]бензил} тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 1-72).

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 2, за исключением того, что использовали 2,50 г 5-{4-[2-(7-азаиндол-1-ил)этокси]бензил} -3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона (полученного так, как описано в получении 19), 50 мл метиленхлорида и 3,1 мл трифторуксусной кислоты, и в результате получили 0,84 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 200,0-202,4^oC.

Пример 9. 5-{4-(Имидазо[1,2-a]пиридин-2-илметокси)бензил} тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 1-106)
Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 1, за исключением того, что вводили 3,0 г 5-{4-(имидазо-[1,2-а] пиридин-2-илметокси)бензил}-3-трифенилметилтиазолидин-2, 4-диона (полученного так, как описано в получении 21) во взаимодействие с 30 мл трифторуксусной кислоты и проводили реакцию в течение 1 ч. В конце этого периода реакционную смесь освобождали от трифторуксусной кислоты путем перегонки под пониженным давлением. К остатку добавляли водный раствор карбоната калия и этилацетат, и полученный осажденный нерастворимый материал собирали путем фильтрации, высушивали над безводным сульфатом натрия и перекристаллизовывали из этанола, получив в результате 0,8 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 197-202^oC.

Пример 10. 5-[4-(1-Метилиндол-2-илметокси)бензил] тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 1-6)
Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 6, за исключением того, что использовали 3,24г 5-[4-(1-метилиндол-2- илметокси)бензил] -3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона (полученного так, как описано в получении 24), 4,86 г 10%-ного (м/м) палладия на угле и 100 мл диоксана, и в результате получили 1,49 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 174,3-175,5^oC.

Пример 11. 5-[4-{ 2-(Имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил)этокси}бензил] -тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 1-107).

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 2, за исключением того, что использовали 0,94 г 5-[4-{2-(имидазо[1, 2-а]пиридин- 2-ил)этокси} бензил]-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона (полученного так, как описано в получении 27), 4 мл метиленхлорида и 1 мл трифторуксусной кислоты, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав в качестве элюента смесь (2:1 по объему) гексана и этилацетата, а затем смесь (1:2 по объему) этилацетата и тетрагидрофурана, и в результате получили 287 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 205,9-207,0^oC (с разложением).

Пример 12. 5-{4-(3-Этилимидазо[5.4-b]пиридин-2-илметокси)бензил}- тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 1-121).

К 300 мг 5-{4-(3-этилимидазо[5, 4-b]пиридин-2-илметокси)бензил}-3- трифенилметилтиазолидин-2,4-диона (полученного так, как описано в получении 29) добавляли 12 мл смеси (3:1 по объему) уксусной кислоты и воды, и полученную смесь перемешивали при 60^oC в течение 2 ч. В конце этого времени реакционную смесь подвергали нейтрализации добавлением гидрокарбоната натрия, после чего ее экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия, после чего удаляли растворитель отгонкой под пониженным давлением. Остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав в качестве элюента этилацетат, и получили в результате 85 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 210-212^o C.

Пример 13. 5-{4-(1-Метилимидазо[4.5-b]пиридин-2- илметокси)бензил}-тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 1-122).

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 12, за исключением того, что использовали 4,1 г 5-{4-(1-метилимидазо[4,5- b]пиридин-2-илметокси)бензил} -3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона (полученного так, как описано в получении 31) и 160 мл смеси (3:1 по объему) уксусной кислоты и воды, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт выкристаллизовывали растиранием с этилацетатом, что дало 1,45 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 231-232^oC.

Пример 14. 5-[4-{3-(3-Метилимидазо[5,4-b]пиридин-2-ил)пропокси}бензил] -тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 1-123).

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере мере 12, за исключением того, что использовали 240 мг 5-[4-{3-(3-метилимидазо[5, 4-b]пиридин-2-ил)пропокси}бензил]-3- трифенилметилтиазолидин-2,4-диона (полученного так, как описано в получении 35) и 10 мл смеси (3:1 по объему) уксусной кислоты и воды, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав метод градиентного элюирования со смесями гексана и этилацетата в отношениях от 1:3 до 0:1 по объему в качестве элюента, и в результате получили 93 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 185-186^oC.

Пример 15. 5-{ 4-(1Н-Имидазо[4.5-b]пиридин-2-илметокси)бензил}- тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 1-91)
К 200 мг 2,3- диаминопиридина добавляли 1,13 г 4-(этоксикарбонилметокси)бензилтиазолидин-2,4-диона (полученного так, как описано в получении 31), и полученную смесь перемешивали при 110^oC в течение 2 дней. В конце этого времени реакционную смесь обрабатывали 3 н. водной хлористоводородной кислотой и затем ощелачивали путем добавления водного раствора аммиака. Водную смесь упаривали досуха под пониженным давлением, и затем остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав градиентный метод элюирования со смесями этилацетат и этанола в отношениях от 1:0 до 10:1 по объему в качестве элюента. Продукт выкристаллизовывали растиранием с этилацетатом, получив в результате 400 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 247-248^oC.

Пример 16. 5-{4-(3, 7-Диметилимидазо[5,4-b]пиридин-2- илметокси)бензил} тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 1-124).

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 12, за исключением того, что использовали 1,7 г 5-{4-(3,7-диметилимидазо [5,4-b] пиридин-2-илметокси)бензил}-3-трифенилметилтиазолидин-2,4- диона (полученного так, как описано в получении 41) и 16 мл смеси (3:1 по объему) уксусной кислоты и воды, и получили в результате указанное в заголовке соединения в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав метод градиентного элюирования со смесями гексана и этилацетата в отношениях от 1:1 до 1:2 по объему в качестве элюента. Продукт выкристаллизовывали путем растирания с этилацетатом, получив в результате 0,28 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 205-207^oC.

Пример 17. 5-{ 4-(5-Хлор-3-метилимидазо[5,4-b] пиридин-2- илметокси)-бензил}тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 1-125). Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 12, за исключением того, что использовали 1,16 г 5-{4-(5-хлор-3-метилимидазо[5,4-b]пиридин-2-илметокси)бензил}-3- трифенилметилтиазолидин-2,4-диона (полученного так, как описано в получении 45) и 16 мл смеси (3:1 по объему) уксусной кислоты и воды, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот продукт выкристаллизовывали путем растирания с этилацетатом, получив в результате 0,38 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 222-223^oC.

Пример 18. 5-{ 4-(3-Метил-6-трифторметилимидазо[5,4- b]пиридин-2-илметокси)бензил}тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 1- 130).

К раствору 3,00 г 3-амино-2-метиламино-5-трифторметилпиридина в смеси 6 мл этанола и 6 мл уксусной кислоты добавляли 4,16 г 5-[4-(2-оксоэтокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона (полученного так, как описано в получении 47), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 4 ч. В конце этого времени реакционную смесь освобождали от растворителя путем перегонки под пониженным давлением. К остатку добавляли 50 мл 1,2-диметоксиэтана и 5,2 г иода, и полученную смесь перемешивали при 60^oC в течение одного дня. В конце этого времени реакционную смесь вливали в воду, после чего экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия, после чего удаляли растворитель путем отгонки под пониженным давлением. Остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав в качестве элюента смесь (1:1 по объему) гексана и этилацетата. Продукт выкристаллизовывали растиранием с этилацетатом, получив в результате 520 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 212 - 214^oC.

Пример 19. 5-{4-(3-Метилимидазо[5, 4- b]пиридин-2-илметокси)бензил}-тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 1-158).

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 12, за исключением того, что использовали 0,24 г 5-{4-(3-метилимидазо [5,4-b]пиридин-2-илметокси)бензил} -3-трифенилметилтиазолидин-2,4- диона (подученного так, описано в получении 51) и 8 мл смеси (3:1 по объему) уксусной кислоты и воды, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав метод градиентного элюирования со смесями этилацетата и этанола в отношениях от 1:0 до 10:1 по объему в качестве элюента, и в результате получили 30 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 244-246^oC.

Пример 20. 5-(4-{3-(4-Хлорбензил)имидазо[5,4- b]пиридин-2-илметокси}-бензил)тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 1-134).

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 18, за исключением того, что использовали 1,20 г 3-амино-2-(4- хлорбензил)аминопиридина (полученного так, как описано в получении 53), 1,36 г 5-[4-(2-оксоэтокси)бензил]тиазолидин-2,4-диона (полученного так, как описано в получении 47), 3 мл этанола, 3 мл уксусной кислоты, 1,69 г иода и 25 мл 1,2-диметоксиэтана, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав метод градиентного элюирования со смесями гексана и этилацетата в отношениях от 1:1 до 1:2 по объему в качестве элюента, и в результате получили 0,40 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 211-213^oC.

Пример 21. 5-(4-{3-(4-фенилбензил)имидазо[5,4-b] пиридин-2-илметокси}бензил)тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 1-135).

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 12, за исключением того, что использовали 0,9 г 5-(4-{3-(4-фенилбензил)имидазо[5,4-b] пиридин-2-илметокси}бензил)-3- трифенилметилтиазолидин-2,4-диона (подученного так, как описано в получении 55) и 36 мл смеси (3:1 по объему) уксусной кислоты и воды, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав в качестве элюента смесь (1:3 по объему) гексана и этилацетата, и в результате получили 450 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 189-191^oC.

Пример 22. 5-{4-(6-Бром-3-метилимидазо[5,4-b]пиридин- 2-илметокси)-бензил}тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 1-137).

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 12, за исключением того, что использовали 3,00 г и 5-{4-(6-бром-3-метилимидазо[5,4-b] пиридин-2-илметокси)бензил}-3- трифенилметилтиазолидин-2,4-диона (полученного так, как описано в получении 60) и 40 мл смеси (3:1 по объему) уксусной кислоты и воды, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт выкристаллизовывали растиранием с этилацетатом, получив в результате 1,75 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 204-205^oC.

Пример. 23. 5-{4-(6-Хлор-3-метилимидазо[5, 4-b]пиридин- 2-илметокси)-бензил}тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 1-140).

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 12, за исключением того, что использовали 1,40 г 5-{4-(6-хлор-3-метилимидазо[5,4-b] пиридин-2-илметокси)бензил}-3- трифенилметилтиазолидин-2,4-диона (полученного так, как описано в получении 65) и 20 мл смеси (3:1 по объему) уксусной кислоты и воды, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт выкристаллизовывали с растиранием с этилацетатом, получив в результате 0,75 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 203-205^oC.

Пример 24. 5-{4-(5-Метокси-3-метилимидазо[5, 4-b]пиридин- 2-илметокси)-бензил}тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 1-142) и его гидрохлорид и фумарат.

1) Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 12, за исключением того, что использовали 680 мг 5-{4-(5-метокси-3-метилимидазо[5,4-b] пиридин-2-илметокси)бензил} -3- трифенилметилтиазолидин-2,4-диона (полученного так, как описано в получении 70) и 10 мл смеси (3:1 во объему) уксусной кислоты и воды, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт выкристаллизовывали растиранием с этилацетатом, получив в результате 325 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 258-260^oC.

2) К 6 мл 4 н. раствора хлорида водорода в этилацетате добавляли 100 мг 5-{ 4-(5-метокси-3-метилимидазо[5,4-b]пиридин-2-илметокси)бензил} тиазолидин-2, 4-диона [полученного так, как описано выше, на стадии (I)], и полученную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 30 мин. По окончании этого времени полученные кристаллы собирали путем фильтрации и высушивали упариванием под пониженным давлением, в результате чего получили 87 мг гидрохлорида указанного в 5 заголовке соединения, плавящегося при 255-262^oC.

3) В 30 мл метанола растворяли 100 мг 5-{4-(5-метокси-3- метилимидазо[5,4-b] пиридин-2-илметокси)бензил} тиазолидин-2, 4-диона [полученного так, как описано выше, на стадии (I)], и к полученному раствору добавляли 29 мг фумаровой кислоты. Полученную смесь обрабатывали ультразвуком в течение 30 мин. По окончании этого времени удаляли растворитель путем отгонки под пониженным давлением. Остаток растирали с этанолом, и полученные кристаллы собирали путем фильтрации, что дало 85 мг этанолового полусольвата фумарата, указанного в заголовке соединения, плавящегося при 245- 253^oC.

Пример 25. 5-{4-(1-Метилимидазо[4,5-c]пиридин-2-илметокси)бензил} тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 1-156).

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 12, за исключением того, что использовали 3,40 г 5-{4-(1-метилимидазо [4,5-с]пиридин-2-илметокси)бензил} -3-трифенилметилтиазолидин-2,4- диона (полученного так, как описано в получении 74) и 24 мл смеси (3:1 по объему) уксусной кислоты и воды, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт выкристаллизовывали растиранием с этилацетатом, получив в результате 1,01 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 264-265^o C.

Пример 26. 5-[4-(1-Метил-7-азаиндол-2- илметокси)бензил]-тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 1-81).

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 12, за исключением того, что реакцию проводили, использовав 270 мг 5-[4-(1-метил-7-азаиндол-2-илметокси)бензил]-3-трифенилметилтиазолидин- 2,4-диона (полученного так, как описано в получении 82) и 3 мл смеси (2:1:3 по объему) уксусной кислоты, воды и 1,4-диоксана. После истечения отведенного для реакции времени реакционную смесь освобождали от растворителя путем перегонки под пониженным давлением. Остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав смесь (1:1 по объему) гексана и этилацетата в качестве элюента, и в результате получили 157 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 183-185^oC.

Пример 27. 5-{4-(3-Фенилимидазо[5,4-b]пиридин-2-илметокси)бензил}- тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 1-161).

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 18, за исключением того, что использовали 2,78 г 3-амино-2-фениламинопиридина (полученного так, как описано в получении 84), 3,98 г 5-[4-(2-оксоэтокси)бензил] тиазолидин-2, 4-диона (полученного так, как описано в получении 47), 4,9 г иода, 6 мл этанола, 6 мл уксусной кислоты и 50 мл 1,2-диметоксиэтана. После обработки продукта так, как описано в примере 18, полученный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав в качестве элюента смесь (1:2 по объему) гексана и этилацетата, и в результате получили 400 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 88-91^oC.

Пример 28. 5-{4-(3,5,7-Триметилимидазо[5, 4-b]пиридин-2-илметокси)- бензил}тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 1-218) и его трифторацетат.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 2, за исключением того, что использовали 3,5 г 5-{4-(3,5,7-триметилимидазо[5,4-b]пиридин-2-илметокси)бензил} -3- трифенилметилтиазолидин-2,4-диона (полученного так, как описано в получении 87), 100 мл метиленхлорида и 20 мл трифторуксусной кислоты. После окончания отведенного на реакцию времени реакционную смесь освобождали от метиленхлориде и трифторуксусной кислоты путем перегонки под пониженным давлением. Полученный в результате неочищенный продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана, что дало 2,4 г трифторацетата, указанного в заголовке соединения, плавящегося при 226-228^oC.

Трифторацетат (2,3 г), полученный так, как описано выше, суспендировали в смеси этилацетата (50 мл) и водного раствора гидрокарбоната натрия (50 мл), и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. В конце этого периода выпавшие кристаллы собирали путем фильтрации и промывали водой, после чего высушивали под пониженным давлением, получив в результате 1,47 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 229-230^oC.

Пример 29. 5-{ 4-(3-Метил-5-фенилтиоимидазо[5,4-b] пиридин-2- илметокси)бензил}тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 1-177).

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 12, за исключением того, что 1,58 г 5-{4-(3-метил-5-фенилтиоимидазо [5, 4-b]пиридин-2-илметокси)бензил}-3-трифенилметилтиазолидин-2,4- диона (полученного так, как описано в получении 91) обрабатывали 20 мл смеси (3:1 по объему) уксусной кислоты и воды. После обработки продукта так, как описано в примере 12, полученный неочищенный продукт выкристаллизовывали растиранием с этилацетатом, и в результате получили 1,02 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 166-168^oC.

Пример 30. 5-{4-(5-Бензилокси-3-метилимидазо[5,4-b]пиридин- 2-илметокси)бензил}тиазолидин-2, 4-дион (Соединение N 1-207).

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 12, за исключением того, что 1,00 г 5-{4-(5-бензилокси-3-метилимидазо [5, 4-b]пиридин-2-илметокси)бензил} -3-трифенилметилтиазолидин-2,4- диона (полученного так, как описано в получении 95) обрабатывали 12 мл смеси (3:1 по объему) уксусной кислоты и воды. После обработки продукта так, как описано в примере 12, полученный неочищенный продукт выкристаллизовывали растиранием с этилацетатом, что дало 0,63 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 210-211^oC.

Пример 31. [5-{ 4-(5-Гидрокси-3-метилимидазо[5,4- b]пиридин-2-илметокси)-бензил}тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 1-153).

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 6, за исключением того, что использовали 1,20 г 5-{ 4-(5-бензилокси-3-метилимидазо[5,4-b] пиридин-2-илметокси)бензил} -3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона (полученного так, как описано в получении 95), 1, 80 г 10%-ного (м/м) палладия на угле и 50 мл метанола и что продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав метод градиентного элюирования со смесями этилацетата и метанола в отношениях от 1:0 до 10:1 по объему в качестве элюента, и в результате получили 0,10 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 240-242^oC.

Пример 32. 5-{4-(5-Этокси-3-метилимидазо[5,4-b]пиридин-2-илметокси) бензил}тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 1-182).

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 12, за исключением того, что 2,75 г 5-{4-(5-этокси-3-метилимидазо[5,4-b]пиридин-2- илметокси)бензил} -3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона (полученного так, как описано в получении 99) обрабатывали 24 мл смеси (3:1 по объему) уксусной кислоты и воды. После обработки продукта так, как описано в примере 12, полученный неочищенный продукт выкристаллизовывали растиранием с этилацетатом, что дало в результате 1,57 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 245-246^oC.

Пример 33. 5-{ 4-(5-Изопропокси-3-метилимидазо[5, 4- b]пиридин-2-илметокси)бензил}тиазолилин-2,4-дион (Соединение N 1-183).

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 12, за исключением того, что 0,78 г 5-{4-(5-изопропокси-3-метилимидазо[5,4-b]пиридин-2-илметокси)бензил} - 3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона (полученного так, как описано в получении 103) обрабатывали 12 мл смеси (3:1 по объему) уксусной кислоты и воды. После обработки продукта так, как описано в примере 12, полученный неочищенный продукт кристаллизовали растиранием с этилацетатом, получив в результате 0,40 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 210-212^oC.

Пример 34. 5-{4-[2-(3-Метилимидазо[5,4-b]пиридин-2-ил)- этокси)бензил} тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 1-190).

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 18, за исключением того, что использовали 0,94 г 3-амино-2-метиламинопиридина (полученного так, как описано в получении 105), 2, 10 г 5-[4-(3-оксопропокси)бензил] тиазолидин-2,4-диона (полученного так, как описано в получении 107), 6 мл этанола, 3 мл уксусной кислоты, 2,32 г иода и 30 мл 1,2-диметоксиэтана. После обработки продукта так, как описано в примере 18, полученный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав в качестве элюента этилацетат, и в результате получили 85 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 96-100^oC.

Пример 35. 5-{ 4-(3-Метил-5-фенилимидазо[5,4-b] пиридин- 2-илметокси)бензил}тиазолидин-2,4-дион. (Соединение N 1-179).

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 12, за исключением того, что 0,9 г 5-{4-(3-метил-5-фенилимидазо [5,4-b]пиридин-2-илметокси)бензил} -3-трифенилметилтиазолидин-2,4- диона (полученного так, как описано в получении III) обрабатывали 36 мл смеси (3:1 по объему) уксусной кислоты и воды. После обработки продукта так, как описано в примере 12, полученный в результате неочищенный продукт кристаллизовали путем растирания с этилацетатом, что дало 420 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 211-213^oC.

Пример 36. 5-{4-(3-Метилимидазо[5,4-b]пиридин-2-илметокси)- бензилиден} тиазолидин-2,4-дион (Соединение N 2-100).

Смесь 0,35 г 2-(4-формилфеноксиметил)-3-метилимидазо[5, 4- b]пиридина (полученного так, как описано в получении 112), 0,31 г 2,4-тиазолидиндиона, 0,26 мл пиперидина и 10 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. В конце этого времени удаляли растворитель путем отгонки под пониженным давлением, и остаток кристаллизовали растиранием с водой. Кристаллы собирали путем фильтрации и промывали водой, а затем этилацетатом, получив в результате 0,38 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 279-281^oC.

Получение 1. Этилиндолин-2-карбоксилат.

Смесь 25,2 г индолин-2-карбоновой кислоты, 50 мл этанола и 200 мл 4 н. раствора хлорида водорода в диоксане перемешивали при комнатной температуре 3 дня. По окончании этого времени реакционную смесь вливали в водный раствор карбоната калия, после чего экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия и осушали над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем отгонки под пониженным давлением, и полученный при этом остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав в качестве элюента смесь (2:1 по объему) гексана и этилацетата, и в результате получили 28,1 г указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,81 (тонкослойная хроматография на силикагеле с использованием смеси (2:1 по объему) гексана и этилацетата в качестве проявляющего растворителя).

Получение 2. Индолин-2-илметанол.

К смеси 1,20 г литийалюминийгидрида и 80 мл безводного тетрагидрофурана добавляли по каплям (при охлаждении льдом) раствор 5,12 г этилиндолин-2-карбоксилата (полученного так, как описано в получении 1) в 20 мл безводного тетрагидрофурана, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После этого к смеси добавляли избыток декагидрата сульфата натрия, после чего полученную смесь перемешивали 20 мин. По окончании этого времени отфильтровывали нерастворимые материалы, и фильтрат концентрировали путем упаривания под пониженным давлением. Концентрат очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав в качестве элюента смесь (3: 1 по объему) гексана и этилацетата, и в результате получили 3,81 г указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = = 0,16 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием смеси (2:1 по объему) гексана и этилацетата в качестве проявляющего растворителя).

Получение 3. 1-трет-Бутоксикарбонил-2-гидроксиметилиндолин.

К раствору 4,0 г индолин-2-илметанола (полученного так, как описано в получении 2) и 3,8 мл триэтиламина в 40 мл безводного тетрагидрофурана добавляли по каплям 6,2 мл ти-третбутилкарбоната, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч. По окончании этого времени реакционную смесь вливали в воду, после чего экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия и осушали над безводным сульфатом натрия. Затем удаляли растворитель путем отгонки под пониженным давлением, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав в качестве элюента смесь (5:1 по объему) гексана и этилацетата, в результате чего получили 5,57 г указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,46 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием смеси гексана и этилацетата с отношением 2:1 по объему в качестве проявляющего растворителя).

Получение 4. 5-[4-(1-трет-Бутоксикарбонилиндолин-2-илметокси)бензил] - 3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион.

К смеси 6,5 г 1-трет-бутоксикарбонил-2-гидроксиметил-индолина (полученного так, как описано в Получении 3), 6,5 мл трибутилфосфина, 12,2 г (5-(4-гидроксибензил)-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона (полученного так, как описано в публикации N 549365А1 европейского патента) и 100 мл безводного тетрагидрофурана добавляли по каплям раствор 6, 6 г 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина в 10 мл безводного тетрагидрофурана и 20 мл безводного диметилформамида, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 20 ч. По окончании этого времени отфильтровывали нерастворимые материалы, и фильтрат концентрировали упариванием под пониженным давлением. полученный при этом концентрат очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав в качестве элюента смесь (10:1 по объему) гексана и этилацетата, что дало 3,70 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 85,4-87,2^oC.

Получение 5. Метил-1-метилиндолин-2-карбоксилат.

К смеси 10,3 г (±)-индолин-2-карбоновой кислоты, 200 мл диметилформамида и 25,4 г безводного карбоната калия добавляли по каплям 11,7 мл метилиодида, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 3 ч. По окончании этого времени реакционную смесь вливали в воду, после чего экстрагировали ее этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия и осушали над безводным сульфатом натрия. После этого удаляли растворитель отгонкой под пониженным давлением, и полученный при этом остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав в качестве элюента смесь гексана и этилацетата с отношением 7:1 по объему, в результате чего получали 9,12 г указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,77 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси гексана и этилацетата с отношением 2:1 по объему).

Получение 6. 1-Метилиндолин-2-илметанол.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 2, за исключением того, что использовали 8,0 г метил-1-метилиндолин-2-карбоксилата (полученного так, как описано в получении 5), 1,91 литийалюминийгидрида и 250 мл тетрагидрофурана, и в результате получили 6,85 г указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,35 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси гексана и этилацетата с отношением 2:1 по объему).

Получение 7. 5-[4-(1-Метилиндолин-2-илметокси)бензил] -3-трифенил-метилтиазолидин-2,4-дион.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 5, за исключением того, что использовали 2,0 г 1-метилиндолин-2-илметанола (полученного так, как описано в получении 6), 4,73 г 5-(4-гидроксибензил)-3-трифенилметил-тиазолидин-2,4-диона, 2,53 мл трибутилфосфина, 2,57 г 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина и 55 мл бензола, и в результате подучили 4,39 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 62,5-65,5^oC.

Получение 8. Метилиндолин-1-илацетат.

К смеси 0,25 г индолина, 2 мл диметилформамида и 0,87 г безводного карбоната калия добавляли по каплям 0,40 мл метилбромацетата, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. По окончании этого времени реакционную смесь вливали в воду, после чего экстрагировали ее этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия и осушали над безводным сульфатом натрия. Удаляли растворитель путем отгонки под пониженным давлением, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с отношением 5:1 по объему, в результате чего подучили 0,30 г указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,63 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси гексана и этилацетата с отношением 2:1 по объему).

Получение 9. 2-(Индолин-1-ил) этанол.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 2, за исключением того, что использовали 780 мг метил-индолин-1-илацетата (полученного так, как описано в получении 8), 200 мг литийалюминийгидрида и 12 мл безводного тетрагидрофурана, и в результате получили 580 мг указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,31 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси гексана и этилацетата с отношением 2:1 по объему).

Получение 10. 5-{4-[2-(Индолин-1-ил)этокси]бензил}-3-трифенилметил-тиазолидин-2,4-дион.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 4, за исключением того, что использовали 240 мг 2-(индолин-1-ил)этанола (полученного так, как описано в получении 9), 690 мг 5-(4-гидроксибензил)-3-трифенилметил-тиазолидин-2,4-диона, 0,37 мл трибутилфосфина, 370 мг 1,1¹ -(азодикарбонил)-дипиперидина и 5 мл безводного тетрагидрофурана, и в результате получили 530 мг указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,88 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси гексана и этилацетата с отношением 2: 1 по объему).

Получение 11. 5-{4-[2-(Индол-3-ил)этокси]бензил}-3- трифенилметил-тиазолидин-2,4-дион.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 4, за исключением того, что использовали 5,0 г 2-(индол-3-ил)этанола, 14,4 г 5-(4-гидроксибензил)-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона, 7,73 мл трибутилфосфина, 7,83 г 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина и 150 мл безводного бензола, и в результате получили 3,03 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 81,0-82,5^oC.

Получение 12. Метилиндол-1-илацетат.

К смеси 2,0 г гидрида натрия (в виде 55%-ной по массе дисперсии в минеральном масле, причем предварительно промытой гексаном) и 80 мл диметилформамида добавляли по каплям (при охлаждении льдом) раствор 5,0 г индола в 20 мл диметилформамида, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. По окончании этого времени добавляли по каплям 4,5 мл метилбромацетата (при охлаждении льдом), после чего смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После завершения перемешивания в течение указанного времени реакционную смесь вливали в ледяную воду и затем экстрагировали ее этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия и осушали над безводным сульфатом натрия. Затем удаляли растворитель отгонкой под пониженным давлением, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата с отношением 10:1 по объему, что дало в результате 6,52 г указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,66 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси гексана и этилацетата с отношением 2:1 по объему).

Получение 13. 2-(Индол-1-ил)этанол.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 2, за исключением того, что использовали 6,20 г метил-индол-1-илацетата (полученного так, как описано в получении 12), 1,50 г литийалюминийгидрида и 220 мл безводного тетрагидрофурана, и в результате получили 5,25 г указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,33 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси гексана и этилацетата с отношением 2:1 по объему).

Получение 14. 5-{4-[2-(Индол-1-ил)этокси]бензил}-3-трифенилметил- тиазолидин-2,4-дион.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 4, за исключением того, что использовали 2,0 г 2-(индол-1-ил) этанола (полученного так, как описано в получении 13), 4,81 г 5-(4-гидроксибензил)-3-трифенилметил-тиазолидин-2,4-диона, 3,1 мл трибутилфосфина, 3,20 г 1,1'-(азодикарбонил)-дипиперидина и 60 мл безводного бензола, и в результате получили 5,69 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 63,5-65,9^oC.

Получение 15. 3-Метилимидазо[5, 4-b]пиридин-2-илметанол.

К смеси 0,98 г гидрида натрия (в виде 55%-ной по массе дисперсии в минеральном масле, причем предварительно промытой гексаном) и 100 мл диметилформамида добавляли 3,35 г имидазо[5,4-b]пиридин-2-илметанола, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, после чего к смеси добавляли 3,51 г метилиодида (при охлаждении льдом). После этого смесь перемешивали 15 ч. По окончании этого времени реакционную смесь освобождали от диметилформамида путем перегонки под пониженным давлением. Полученный при этом остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав метод градиентного элюирования со смесями этилацетата и этанола с отношением от 1:0 до 10:1 по объему в качестве элюента, и в результате получили 1,7 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 229-231^oC.

Получение 16. 5-{4-(3-Метилимидазо[5,4-b] пиридин-2-илметокси)бензил}-3-трифенилметилтиазолидин-2, 4-дион.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 4, за исключением того, что использовали 0,5 г 3-метилимидазо[5,4-b]пиридин-2-илметанола (полученного так, как описано в получении 15), 1,43 г 5-(4-гидроксибензил)-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона, 0,83 мл трибутилфосфина, 0,773 г 1, 1'-(азодикарбонил)дипиперидина и 80 мл бензола, и в результате получили 0,3 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 97-102^oC.

Получение 17. Метил-7-азаиндол-1-ацетат.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 12, за исключением того, что использовали 1,90 г гидрида натрия (в виде 55%-ной по массе дисперсии в минеральном масле), 4,95 г 7-азаиндола, 100 мл диметилформамида и 4,2 мл метилбромацетата, и в результате получили 7,70 г указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,33 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси гексана и этилацетата с отношением 2:1 по объему).

Получение 18. 2-(7-Азаиндол-1-ил)этанол.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 2, за исключением того, что использовали 7,50 г метил-7-азаиндол-1-ацетата (полученного так, как описано в получении 17), 1,80 г литийалюминийгидрида и 260 мл без водного тетрагидрофурана, и в результате получили 5,57 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 52,7-53,3^o C.

Получение 19. 5-{ 4-[2-(7-Азаиндол-1-ил)этокси]бензил}-3- трифенил-метилтиазолидин-2, 4-дион.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 4, за исключением того, что использовали 1,77 г 2-(7-азаиндол-1-ил)этанола (полученного так, как описано в получении 18), 4,40 г 5-(4-гидроксибензил)- 3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона, 2,35 мл трибутилфосфина, 2,39 г 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина и 45 мл безводного бензола, и в результате получили 4, 58 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 167,5-168,9^oC.

Получение 20. Имидазо [1,2-а]пиридин-2-илметанол.

К раствору 9,17 г этилимидазо[1, 2-а]пиридин-2-карбоксилата [описанного в J. Org. Chem., 30, 2403-2407 (1965)] в 200 мл тетрагидрофурана добавляли при комнатной температуре 3,68 г борогидрида лития, а затем к смеси добавляли по каплям 20 мл метанола, после чего смеси позволяли стоять всю ночь ври комнатной температуре. По окончании этого времени реакционную смесь разбавляли 10 мл воды и затем концентрировали упариванием под пониженным давлением. Концентрат смешивали с водным раствором хлорида натрия, после чего экстрагировали его этилацетатом. Экстракт осушали над безводным сульфатом натрия, и затем удаляли растворитель отгонкой под пониженным давлением. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и этанола с отношением 5:1 по объему. Полученный продукт перекристаллизовывали из смеси этилацетата и гексана, что дало в результате 0,56 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 126-128^oC.

Получение 21. 5-{ 4-(Имидазо[1, 2-а]пиридин-2- илметокси)бензил}-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 4, за исключением того, что использовали 920 мг имидазо[1,2-а]пиридин-2-илметанола (полученного так, как описано в получении 20), 2,9 г 5-(4-гидроксибензил)-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона, 1,4 г трибутилфосфина, 1, 65 г 1,1¹ -(азодикарбонил)дипиперидина и 60 мл бензола, и в результате получили 3,1 г указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,71 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси этилацетата и этанола с отношением 10:1 по объему).

Получение 22. Метил/1-метилиндол-2-карбоксилат.

К смеси 5,00 г индол-2-карбоновой кислоты, 100 мл диметилформамида и 13,0 г безводного карбоната калия добавляли по каплям 6,0 мл метилиодида, и полученную смесь перемешивали при 100^oC в течение 6 ч. По окончании этого времени реакционную смесь обрабатывали, следуя процедуре, описанной в получении 5, и получили в результате 5,12 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 91,3-92, 8^oC.

Получение 23. 1-Метилиндол-2-илметанол.

К смеси 1,85 г борогидрида лития и 80 мл безводного тетрагидрофурана добавляли по каплям раствор 5,05 г метил-1-метилиндол-2-карбоксилата (полученного так, как описано в получении 22) в 20 мл безводного тетрагидрофурана, и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. По окончании этого времени реакционную смесь вливали в воду, а затем экстрагировали ее этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия и осушали над безводным сульфатом натрия. После этого удаляли растворитель путем отгонки под пониженным давлением, получив в результате 4,30 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 92,8-95,2^oC.

Получение 24. 5-[4-(1-Метилиндол-2-илметокси)бензил]-3- трифенилметилтиазолидин-2,4-дион.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 4, за исключением того, что использовали 4, 30 г 1-метилиндол-2-илметанола (полученного так, как описано в получении 23), 10,3 г 5-(4-гидроксибензил)-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона, 6,65 мл трибутилфосфина, 6,73 г 1, 1'-азодикарбонил)дипиперидина и 120 мл бензола, и в результате получили 6,28 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 134,3-136,0^oC.

Получение 25. Этилимидазо[1, 2-а]пиридин-2-илацетат.

Раствор 14,6 г 2-аминопиридина и 25,5 г этил-4-хлор ацетоацетата в 200 мл ацетонитрила нагревали с обратным холодильником в течение 14,5 ч. По окончании этого времени реакционную смесь освобождали от растворителя путем перегонки под пониженным давлением. Полученный при этом остаток смешивали с водным раствором карбоната калия, после чего экстрагировали смесь этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия и осушали над безводным сульфатом натрия, после чего удаляли растворитель путем отгонки под пониженным давлением. Остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав этилацетат в качестве элюента, и в результате получили 2,65 г указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,33 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата в качестве проявляющего растворителя).

Получение 26. 2-(2-Гидроксиэтил)имидазо[1,2-а]пиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 2, за исключением того, что использовали 2,65 г этилимидазо[1,2-a]пиридин-2-илацетата (полученного так, как описано в получении 25), 0,5 г литийалюминийгидрида и 100 мл тетрагидрофурана, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель; использовав метод градиентного элюирования со смесями этилацетата и этанола в отношениях от 20:1 до 4:1 по объему в качестве элюента, и в результате получили 1,32 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 120,3-126,9^oC.

Получение 27. 5-{ 4-[2-(Имидазо[1,2-а] пиридин-2-ил)этокси} бензил]-3- трифенилметилтиазолидин-2,4-дион.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 4, за исключением того, что использовали 0,80 г 2-(2-гидроксиэтил)имидазо [1, 2-а]пиридина (полученного так, как описано в получении 26), 2,79 г 5-(4-гидроксибензил)-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона, 1,7 мл трибутилфосфина, 1,51 г 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина и 30 мл бензола, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель методом градиентного элюирования, использовав в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в отношениях от 1:4 до 0,1 по объему, и в результате получили 0,97 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 135, 5-142,4^oC (с разложением).

Получение 28. 3-Этил-2-гидроксиметилимидазо[5,4-b]пиридин.

К суспензии 0,87 г гидрида натрия (в виде 55%-ной по массе дисперсии в минеральном масле, причем предварительно промытой гексаном) в 80 мл диметилформамида добавляли 3 г 2-гидроксиметил-3Н- имидазо[5,4-b]пиридина, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. После этого к смеси добавляли по каплям 1,78 мл этилиодида (при охлаждении льдом), и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч, после чего давали ей постоять в течение ночи. По окончании этого периода реакционную смесь освобождали от диметилформамида путем перегонки под пониженным давлением. Остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель методом градиентного элюирования, использовав в качестве элюента смеси этилацетата и этанола в отношениях от 1:0 до 5:1 по объему, и в результате получили 570 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 117-121^oC.

Получение 29. 5-{4-(3-Этилимидазо[5,4-b]пиридин-2-илметокси)бензил} -3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 4, за исключением того, что использовали 0,5 г 3-этил-2-гидроксиметилимидазо[5,4-b] ] пиридина (полученного так, как описано в получении 28), 1,313 г 5-(4-гидроксибензил)-3- трифенилметилтиазолидин-2, 4-диона, 0,77 мл трибутилфосфина, 0,712 г 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина и 80 мл бензола, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав в качестве элюента смесь гексана и этилацетата в отношении 1:3 по объему, и получили в результате 300 мг указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,55 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси гексана и этилацетата в отношении 1:3 по объему).

Получение 30. 2-Гидроксиметил-1-метилимидазо[4,5-b]пиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 15, за исключением того, что использовали 45 г 2-гидроксиметил-3Н-имидазо[5,4-b] пиридина, 13,17 г гидрида натрия (в виде 55%-ной по массе дисперсии в. минеральном масле), 20,7 мл метилиодида и 1,43 л диметилформамида, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель методом градиентного элюирования, использовав в качестве элюента смеси этилацетата и метанола в отношениях от 1:0 до 1:1 по объему, и получили 3,24 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 130-132^oC.

Получение 31. 5-{ 4-(1-Метилимидазо[4,5-b]пиридин-2- илметокси)бензил} трифенилметилтиазолидин-2,4-дион.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 4, за исключением того, что использовали 2,5 г 2-гидроксиметил-1-метилимидазо[4,5-b] пиридина (полученного так, как описано в получении 30), 6,5 г 5-(4-гидроксибензил)-3-трифенилметилтиазолидин- 2,4-диона, 3,47 мл трибутилфосфина, 3,52 г 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина и 200 мл 1,4-диоксана, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель методом градиентного элюирования с использованием в качестве элюента смесей гексана и этилацетата в отношениях от 1:1 до 0:1 по объему и затем смесей этилацетата и метанола в отношениях от 20:1 до 10:1 по объему, что дало в результате 4,1 г указанного в заголовке соединения.

Получение 32 4-Гидроксимасляная кислота.

К раствору 10,0 г γ -бутиролактона в 100 мл метанола добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия, и полученной смеси давали постоять всю ночь. После этого реакционную смесь нейтрализовали путем добавления 2 н. водного раствора хлористоводородной кислоты, после чего экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия и осушали над безводным сульфатом натрия. Затем удаляли растворитель путем отгонки под пониженным давлением, получив в результате 3,70 г указанного в заголовке соединения в виде масла.

Получение 33. 2-(3-Гидроксипропил)-3Н-имидазо[5,4-b]пиридин.

К 0,77 г 2,3-диаминопиридина добавляли 0,83 г 4- гидроксимасляной кислоты (подученной так, как описано в получении 32), и полученную смесь перемешивали при 150^oC в течение 4 ч. По окончании этого времени реакционную смесь обрабатывали 3 н. водной хлористоводородной кислотой и затем ощелачивали добавлением водного раствора аммиака. Водную смесь упаривали досуха под пониженным давлением, после чего полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав в качестве элюента смесь этилацетата и метанола в отношении 5:1 по объему. Продукт кристаллизовали растиранием с этилацетатом, получив в результате 0,33 г указанного в заголовке соединения, с плавящегося при 151-153^oC.

Получение 34. 2-(3-Гидроксипропил)-3-метилимидазо[5,4-b]пиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 15, за исключением того, что использовали 3,40 г 2-(3-гидроксипропил)-3Н-имидазо[5,4-b] пиридина (полученного так, как описано в получении 33), 0,81 г гидрида натрия (в виде 50%-ной во массе дисперсии в минеральном масле), 1,2 мл метилиодида и 100 мл диметилформамида, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт счищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав в качестве элюента смесь этилацетата и метанола в отношении 10:1 по объему. Продукт кристаллизовали растиранием с этилацетатом, что дало в результате 3,10 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при более чем 300^oC.

Получение 35. 5-[4-{3-(3-Метилимидазо[5, 4-b]пиридин-2- ил)пропокси}-бензил]-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 4, за исключением того что использовали 750 мг 2-(3-гидроксипропил)-3- метилимидазо[5,4-b] пиридина (полученного так, как описано в получении 34), 1,83 г 5-(4-гидроксибензил)-3-трифенилметилтиазолидин- 2,4-диона, 0,98 мл трибутилфосфина, 990 мг 1, 1'-(азодикарбонил)дипиперидина и 20 мл толуола, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель методом градиентного элюирования с использованием в качестве элюента смесей гексана и этилацетата в отношениях от 1:1 до 0:1 по объему, что дало 550 мг указанного в заголовке соединения, плавящегося при 76-81^oC.

Получение 36. Метил-4-нитрофеноксиацетат.

Раствор 56 г 4-нитрофенола, 90 г метилбромацетата и 100 г карбоната калия в 500 мл диметилформамида перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. По окончании этого времени реакционную смесь освобождали от диметилформамида путем перегонки под пониженным давлением. Полученный при этом остаток разбавляли водой, после чего экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и осушали над безводным сульфатом натрия, после чего удаляли растворитель отгонкой под пониженным давлением. Полученный остаток кристаллизовали растиранием с гексаном, получив в результате 63,3 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 98-99^oC.

Получение 37. Метил-4-аминофеноксиацетат.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 6, за исключением того, что использовали 30,8 г метил-4-нитрофеноксиацетата (полученного так, как описано в получении 36), 5,0 г 10%-ного (м/м) палладия на угле и 500 мл метанола, и в результате получили 25,8 г указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,79 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата в качестве проявляющего растворителя).

Получение 38. Метил-4-(2-бром-2-бутоксикарбонилэтил)феноксиацетат.

К раствору 25,8 г метил-4-аминофеноксиацетата (полученного так, как описано в получении 37), в 263 мл смеси (2:5 по объему) метанола и ацетона добавляли по каплям (при охлаждении льдом) 98 г 47%-ной (м/о) водной бромистоводородной кислоты и затем 33 мл водного раствора, содержащего 12,8 г нитрита натрия, и полученную смесь перемешивали 30 мин, охлаждая льдом. Затем к смеси добавляли 18,2 г бутилакрилата. Перемешивали смесь 30 минут, охлаждая льдом, после чего добавляли 3,2 г бромида меди (I), и полученную смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. После этого реакционную смесь освобождали от растворителя путем перегонки под пониженным давлением. Остаток разбавляли водным раствором хлорида натрия и осушали над безводным сульфатом натрия, после чего удаляли растворитель отгонкой под пониженным, давлением, получив в результате 51,7 г неочищенного продукта, содержащего указанное в заголовке соединение и имевшего R_f = 0,46 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси гексана и этилацетата в отношении 5:1 по объему).

Получение 39. 5-[4-(Этоксикарбонилметокси)бензил]-тиазолидин-2,4-дион.

Раствор 100 г метил-4-(2-бром-2-бутоксикарбонилэтил)-феноксиацетата (полученного так, как описано в получении 38) и 22 г тиомочевины в 200 мл этанола нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч. После этого к смеси добавляли 2 н. водный раствор хлористоводородной кислоты, и полученную смесь нагревали с обратным холодильником 5 ч. По окончании этого времени реакционную смесь освобождали от растворителя путем перегонки под пониженным давлением. Полученный остаток разводили водой, после чего экстрагировали этилацетатом. Экстракт осушали над безводным сульфатом натрия, и удаляли растворитель отгонкой под пониженным давлением. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав в качестве элюента смесь (2: 5 по объему) этилацетата и гексана, и в результате получили 19,4 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 105-106^oC.

Получение 40. 3,7-Диметил-2-гидроксиметилимидазо[5,4-b]пиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 15, за исключением того, что использовали 5,00 г 2-гидроксиметил-2-метил- 3Н-имидазо[5,4-b] пиридина, 1,34 г гидрида натрия (в виде 55%-ной по массе дисперсии в минеральном масле), 2,0 мл метилиодида и 120 мл диметилформамида и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии методом градиентного элюирования с использованием в качестве элюента смесей этилацетата и метанола в отношениях от 1:0 до 10:1 по объему, что дало в результате 4,4 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при более чем 300^oC.

Получение 41. 5-{ 4-(3,7-Диметилимидазо[5,4-b] пиридин-2- илметокси)-бензил}-3-трифенилметилтиазолидин-2, 4-дион.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 4, за исключением того, что использовали 1,50 г 3,7-диметил-2-гидроксиметилимидазо[5,4-b] пиридина (полученного так, как описано в получении 40), 3,34 г 5-(4-гидроксибензил)-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона, 2,11 мл трибутилфосфина, 2,14 г 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина и 30 мл толуола, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель методом градиентного элюирования с использованием в качестве элюента смесей гексана и этилацетата в отношении от 1:1 до 1:2 по объему, что дало в результате 1,11 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 92-105^oC (размягчение).

Получение 42. 6-Хлор-2,3-диаминопиридин.

Смесь 12,0 г 2-амино-6-хлор-3-нитропиридина, 78,0 г дигидрата хлорида олова (II) и 360 мл смеси (9:1 по объему) этилацетата и 2-метил-2-пропанола перемешивали при 60^oC в течение одного часа, после чего добавляли 1,32 г борогидрида натрия при 60^oC, и перемешивали смесь при этой температуре в течение 3 ч. По окончании этого времени реакционную смесь освобождали от растворителя путем перегонки под пониженным давлением. Полученный остаток разводили водой и нейтрализовали добавлением водного раствора карбоната калия, после чего экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия и осушали над безводным сульфатом натрия, после чего удаляли растворитель путем отгонки под пониженным давлением. Полученный при этом остаток кристаллизовали растиранием со смесью этилацетата и гексана, получив в результате 6,50 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 120-122^oC.

Получение 43. 5-Хлор-2-гидроксиметил-3Н-имидазо[5,4-b]пиридин.

К 5,00 г 6-хлор-2,3-диаминопиридина (полученного так, как описано в получении 42) добавляли 6,60 г гликолевой кислоты, и полученную смесь перемешивали при 150^oC в течение 4 ч. По окончании этого времени реакционную смесь обрабатывали 3 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и затем ощелачивали добавлением водного раствора аммиака, годную смесь упаривали досуха, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель методом градиентного элюирования с использованием в качестве элюента смесей этилацетата и метанола в отношении от 1:0 до 10:1 по объему. Полученный продукт затем кристаллизовали растиранием с этилацетатом, получив в результате 5,33 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 224-226^oC.

Получение 44. 5-Хлор-2-гидроксиметил-3-метилимидазо[5, 4-b]пиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 15, за исключением того, что использовали 3,00 г 5-хлор-2-гидроксиметил-3H-имидазо[5,4-b]пиридина (полученного так, как описано в получении 43), 0,71 г гидрида натрия (в виде 55%-ной по массе дисперсии в минеральном масле), 1,1 мл метилиодида и 70 мл диметилформамида, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель методом градиентного элюирования с использованием в качестве элюента смесей этилацетата и метанола в отношении от 1:0 до 10:1 по объему, что дало 1,60 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 204- 210^oC.

Получение 45. 5-{4-(5-Хлор-3-метилимидазо[5, 4-b]пиридин- 2-илметокси)-бензил}-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 4, за исключением того, что использовали 1,20 г 5-хлор-2-гидроксиметил-3-метилимидазо[5,4-b] пиридина (полученного так, как описано в получении 44), 2,83 г 5-(4-гидроксибензил)-3- трифенилметилтиазолидин-2, 4-диона, 1,51 мл трибутилфосфина, 1,53 г 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина и 25 мл толуола, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель методом градиентного элюирования с использованием в качестве элюента смесей гексана и этилацетата в отношении от 2:1 до 1:1 по объему, что дало в результате 1,29 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 97-99^oC (размягчение).

Получение 46. 5-[4-(2,2-Диэтоксиэтокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион.

К суспензии 260 мг гидрида натрия (в виде 55%-ной по массе дисперсии в минеральном масле, причем предварительно промытой толуолом) в 5 мл диметилформамида добавляли (при охлаждении льдом) 530 мг 5-(4-гидроксибензил)тиазолидин-2,4-диона, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. По окончании этого времени к смеси добавляли (при охлаждении льдом) 0,73 мл диэтилацеталя бромацетальдегида, и полученную смесь перемешивали при 50^oC в течение 3 ч. Путем перегонки под пониженным давлением освобождали реакционную смесь от диметилформамида. Полученный остаток разводили водой, и водную смесь регулировали до pH 2 - 3 добавлением 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты, после чего экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и осушали над безводным сульфатом натрия, после чего удаляли растворитель путем отгонки под пониженным давлением. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в отношении 2:1 по объему, получив в результате 600 мг указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,46 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси гексана и этилацетата в отношении 2:1 по объему).

Получение 47. 5-[4-(2-Оксоэтокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион.

К раствору 10,07 г 5-[4-(2,2-диэтоксиэтокси)бензил]- тиазолидин-2,4-диона (полученного так, как описано в получении 46) в 80 мл тетрагидрофурана добавляли 20 мл 6 н. водного раствора хлористоводородной кислоты, и полученной смеси давали постоять всю ночь при комнатной температуре. По окончании этого периода реакционную смесь освобождали от растворителя путем перегонки под пониженным давлением. Остаток разбавляли водой, после чего экстрагировали этилацетатом. Экстракт осушали над безводным сульфатом натрия и удаляли растворитель путем отгонки под пониженным давлением. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в отношении 2:3, получив в результате 5,92 г указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,37 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси гексана и этилацетата в отношении 1:2 по объему).

Получение 48. 2-Гидроксиметил-3Н-имидазо[5,4-b]пиримидин.

К 2,27 г 4:5 -диаминопиримидина добавляли 8,58 г этил-гликолата, и полученную смесь перемешивали при 140^oC в течение 2 ч. По окончании этого времени реакционную смесь освобождали от этилгликолата перегонкой под пониженным давлением. Полученный при этом остаток обесцвечивали активированным углем и кристаллизовали растиранием с этанолом, получив в результате 1,81 г указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,27 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси этилацетата и метанола в отношении 10:1 по объему).

Получение 49. 2-трет-Бутилдиметилсилилоксиметил- 3Н-имидазо[5,4-d]пиримидин.

Смесь 1,81 г 2-гидроксиметил-3Н-имидазо[5,4-d]пиримидина (полученного так, как описано в получении 48), 2,71 г трет-бутилдиметилсилилхлорида, 2,45 г имидазола и 100 мл диметилформамида перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. По истечении этого времени реакционную смесь освобождали от диметилформамида путем перегонки под пониженным давлением. Полученный при этом остаток разводили водой, после чего экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия и осушали над безводным сульфатом натрия, а затем удаляли растворитель отгонкой под пониженным давлением. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав этилацетат в качестве элюента, что дало в результате 1,89 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 104-107^oC.

Получение 50. 2-Гидроксиметил-3-метилимидазо[5, 4-d]пиримидин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 15, за исключением того, что использовали 1,89 г 2-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-3Н-имидазо[5,4-d] пиримидина (полученного так, как описано в получении 49), 0,37 г гидрида натрия (в виде 55%-ной по массе дисперсии в минеральном масле), 490 мкл метилиодида и 30 мл диметилформамида. По истечении этого времени реакционную смесь освобождали от диметилформамида перегонкой под пониженным давлением. Полученный при этом остаток обрабатывали 3 н. водным раствором хлористоводородной кислоты и затем ощелачивали добавлением водного раствора аммиака. Водную смесь упаривали досуха, и полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и этанола в отношении 6:1 по объему, в результате чего получили 0,37 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 122-125^oC.

Получение 51. 5-{4-(3-Метилимидазо[5,4-d]пиримидин-2- илметокси)бензил} -3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 4, за исключением того, что использовали 0,37 г 2-гидроксиметил-3-метилимидазо[5,4-d] пиримидина (полученного так, как описано в получении 50), 2,51 г 5-(4-гидроксибензил)-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона, 1,34 мл трибутилфосфина, 1,36, 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина и 50 мл бензола, и в результате подучили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель методом градиентного элюирования с использованием в качестве элюента смесей гексана и этилацетата в отношении 2:1 по объему и затем в отношении от 1:1 до 1:2 по объему, а потом смеси этилацетата и этанола в отношении 6: 1 по объему. Требуемые фракции собирали и концентрировали упариванием под пониженным давлением. Концентрат еще очищали путем препаративной обращенно-фазовой высокоскоростной жидкостной хроматографии через УMC-Pack ODS-А (продукт ф. "УМC Inc.") с использованием в качестве элюента смеси ацетонитрила, воды, уксусной кислоты и триэтиламина в отношении 100:100:1:1 по объему, что дало в результате 0,24 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 55-65^oC (размягчение).

Получение 52. 2-(4-Хлорбензил)амино-3-нитропиридин.

Смесь 10,3 г 2-гидрокси-3-нитропиридина и 25,5 мл тионилхлориде нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч, после чего к смеси быстро добавляли 1,1 мл диметилформамида и нагревали ее с обратным холодильником в течение 2,5 ч. По истечении этого времени реакционную смесь освобождали от растворителя упариванием под пониженным давлением. К полученному при этом остатку добавляли 80 мл толуола и 19,1 г карбоната натрия, а затем к полученной смеси добавляли по каплям раствор 12,3 мл 4-хлорбензиламина в 20 мл толуола, и полученную смесь перемешивали при 85^oC в течение 4 ч. По истечении этого времени из реакционной смеси удаляли фильтрованием нерастворимые материалы. Фильтрат промывали водой и осушали над безводным сульфатом натрия, после чего удаляли растворитель отгонкой под пониженным давлением. Полученный остаток кристаллизовали растиранием с 2-пропанолом, получив в результате 12,0 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 95-96^oC.

Получение 53. 3-Амино-2-(4-хлорбензил)аминопиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 42, за исключением того, что использовали 5,00 г 2-(4-хлорбензил)амино-3-нитропиридина (полученного так, как описано в получении 52), 21,4 г дигидрата хлорида олова (II), 0,36 г борогидрида натрия и 150 мл смеси (9:1 по объему) этилацетата и 2-метил-2 пропанола, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт кристаллизовали растиранием со смесью этилацетата и гексана, получив в результате 3,55 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 123-125^oC.

Получение 54. 2-Гидроксиметил-3-(4-фенилбензил)имидазо[5,4-b]пиридин.

К суспензии 1,1 г гидрида натрия (в виде 55%-ной по массе дисперсии в минеральном масле, причем предварительно промытой гексаном) в 100 мл диметилформамида добавляли 3,74 г 2-гидроксиметил-3Н-имидазо[5,4-b]пиридина, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. После этого к смеси добавляли по каплям (при охлаждении льдом)раствор 5,07 г 4-(хлорметил)дифенила в 20 мл диметилформамиде, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Потом дали ей постоять всю ночь. После этого реакционную смесь освобождали от диметилформамида путем перегонки под пониженным давлением. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в отношении 1:3 по объему, что дало в результате 0,8 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 163-165^oC.

Получение 55. 5-[4-{3-(4-Фенилбензил)имидазо[5, 4-b]пиридин-2- илметокси} -бензил]-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 4, за исключением того, что использовали 0,5 г 2-гидроксиметил-3-(4-фенилбензил)имидазо[5,4-b] пиридина (полученного так, как описано в получении 54), 0,738 г 5-(4-гидроксибензил)-3- трифенилметилтиазолидин-2,4-диона, 0,43 мл трибутилфосфина, 0,4 г 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина и 20 мл бензола, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель методом градиентной хроматографии с использованием в качестве элюента смесей гексана и этилацетата в отношении от 1:2 до 1:3 по объему, что дало 0,95 г указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,44 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси гексана и этилацетата в отношении 1:3 по объему).

Получение 56. 2-Амино-5-бром-3-нитропиридин.

К 25,0 г 2-амино-5-бромпиридина добавляли 100 мл концентрированной серной кислоты, и затем к смеси добавляли по каплям при 50-60^oC в течение 1 ч 8,9 мл концентрированной азотной кислоты. По истечении указанного времени указанную смесь вливали в ледяную воду и нейтрализовали добавлением водного раствора гидроксида натрия. Выпавшие при этом кристаллы собирали путем фильтрования и промывали этанолом, получив в результате 19,1 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 180-182^oC.

Получение 57. 5-Бром-2,3-диаминопиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 42, за исключением того, что использовали 12,0 г 2-амино-5-бром-3-нитропиридина (полученного так, как описано в получении 56), 62,1 г дигидрата хлорида олова (II), 1,04 г борогидрида натрия и 300 мл смеси (9:1 по объему) этилацетата и 2-метил-2-пропанола, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт кристаллизовали растиранием со смесью этилацетата и гексана, что дало в результате 7,46 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 135-137^oC.

Получение 58. 6-Бром-2-гидроксиметил-3Н-имидазо[5,4-b]пиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 43, за исключением того, что использовали 7,00 г 5-бром-2,3-диаминопиридина (полученного так, как описано в получении 57) и 8, 50 г гликолевой кислоты, и в результате получили указанный в заголовке неочищенный продукт. Этот неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и метанола в отношении 10: 1 по объему, что дало 7,05 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 230-233^oC.

Получение 59. 6-Бром-2-гидроксиметил-3-метилимилазо[5,4-b]пиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 15, за исключением того, что реакцию проводили, использовав 3,00 г 6-бром-2-гидроксиметил-3Н-имидазо[5,4-b] пиридина (полученного так, как описано в получении 58), 0,58 г гидрида натрия (в виде 55%-ной по массе дисперсии в минеральном масле), 0,92 мл метилиодида и 60 мл диметилформамида. После окончания реакции с метилиодидом реакционную смесь освобождали от диметилформамида путем перегонки под пониженным давлением. Остаток разводили водой, после чего экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия и осушали над безводным сульфатом натрия, после чего удаляли растворитель отгонкой под пониженным давлением. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав в качестве элюента смесь этилацетата и этанола в отношении 50:1 по объему, что дало в результате 1,40 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 142-144^oC.

Получение 60. 5-{4-(6-Бром-3-метилимидазо[5,4- b]пиридин-2-илметокси)-бензил}-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 4, за исключением того, что использовали 1,35 г 6-бром-2-гидроксиметил-3-метилимидазо[5,4-b] пиридина (полученного так, как описано в получении 59), 2,60 г 5-(4-гидроксибензил)-3- трифенилметилтиазолидин-2,4-диона, 1,39 мл трибутилфосфина, 1,41 г 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина и 35 мл толуола, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в отношении 1:1 по объему, что дало в результате 3,43 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 97-100^oC (размягчение).

Получение 61. 2-Амино-5-хлор-3-нитропиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 56, за исключением того, что использовали 25,0 г 2-амино-5-хлорпиридина, 100 мл концентрированной серной кислоты и 12,5 мл концентрированной азотной кислоты, и в результате получили 18,5 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 138-139^oC.

Получение 62. 5-Хлор-2,3-диаминопиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 42, за исключением того, что использовали 12,5 г 2-амино-5-хлор-3-нитропиридина (полученного так, как описано в получении 61), 82,0 г дигидрата хлорида олова (II), 1,35 г борогидрида натрия и 300 мл смеси (9:1 по объему) этилацетата и 2-метил-2-пропанола, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт кристаллизовали растиранием со смесью этилацетата и гексана, получив в результате 8,14 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 164-165^oC.

Получение 63. 6-Хлор-2-гидроксиметил-3Н-имидазо[5,4-b]пиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 43, за исключением тоге, что использовали 7,67 г 5-Хлор-2,3- диаминопиридина (полученного так, как описано в получении 62) и 18,6 г гликолевой кислоты, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и метанола в отношении 10:1 по объему, что дало в результате 8,33 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 209-211^oC.

Получение 64. 6-Хлор-2-гидроксиметил-3-метилимидазо[5, 4-b]пиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 59, за исключением, того, что использовали 3,00 г 6-хлор-2-гидроксиметил- 3Н-имидазо[5,4-b] пиридина (полученного так, как описано в получении 63), 0,71 г гидрида натрия (в виде 55%-ной по массе дисперсии в минеральном масле), 1,03 мл метилиодида и 50 мл диметилформамида, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель методом градиентного элюирования с использованием в качестве элюента смесей этилацетата и метанола в отношении от 1:0 до 50:1 по объему, что дало в результате 0,87 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 141-142^oC.

Получение 65. 5-{ 4-(6-Хлор-3-метилимидазо[5,4-b]пиридин-2-илметокси)- бензил}-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 4, за исключением того, что использовали 0,52 г 6-хлор-2-гидроксиметил-3-метилимидазо[5,4-b] пиридина (полученного так, как описано в получении 64), 1,23 г 5-(4-гидроксибензил)-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона, 0,66 мл трибутилфосфина, 0,67 г 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина и 20 мл толуола, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в отношении 1:1 по объему и получили 1,51 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 82-84^oC (размягчение).

Получение 66. 6-Хлор-2-метиламино-3-нитропиридин.

К смеси 29,0 г 2,6-дихлор-3-нитропиридина, 300 мл этанола и 36,6 г карбоната натрия добавляли по каплям (при охлаждении льдом) 20,0 мл 30%-ного этанолового раствора метиламина, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. По истечении этого времени реакционную смесь освобождали от этанола путем перегонки. Остаток разводили водой, после чего экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия и осушали над безводным сульфатом натрия, после чего удаляли растворитель отгонкой под пониженным давлением. Остаток кристаллизовали растиранием с этанолом, получив в результате 22,3 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 114^oC.

Получение 67. 6-Метокси-2-метиламино-3-нитропиридин.

К раствору 6,00 г 6-хлор-2-метиламино-3-нитропиридина (полученного так, как описано в получении 66) в 120 мл метанола при комнатной температуре добавляли по каплям 19 мл 28%-ного метанолового раствора метоксида натрия, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 3 ч. По истечении этого времени реакционную смесь вливали в воду, после чего экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия и осушали над безводным сульфатом натрия, после чего удаляли растворитель путем отгонки под пониженным давлением. Остаток кристаллизовали растиранием с этанолом, что дало в результате 5,34 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 152-153^oC.

Получение 68. 3-Амино-6-метокси-2-метиламинопиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 6, за исключением того, что использовали 3,45 г 6-метокси-2-метиламино-3-нитропиридина (полученного так, как описано в получении 67), 0,70 г 10%-ного (м/м) палладия на угле и 50 мл диоксана, и в результате получили 2,66 г указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,12 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси (1:1 по объему) гексана и этилацетата).

Получение 69. 2-Гидроксиметил-5-метокси-3-метилимидазо[5,4-b]пиридин.

Раствор 2,20 г 3-амино-6-метокси-2-метиламинопиридина (полученного так, как описано в получении 68) и 3,30 г гликолевой кислоты в 40 мл толуола нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. По окончании этого времени реакционную смесь вливали в воду, после чего экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия и осушали над безводным сульфатом натрия, после чего удаляли растворитель отгонкой под пониженным давлением. Остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и метанола в отношении 30:1 по объему и в результате получили 620 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 138-140^oC.

Получение 70. 5-{4-(5-Метокси-3-метилимидазо[5, 4-b]пиридин-2-илметокси)бензил}-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 4, за исключением того, что использовали 0,25 г 2-гидроксиметил-5-метокси-3-метилимидазо[5,4-b] пиридина (полученного так, как описано в получении 69), 0,66 г 5-(4-гидроксибензил)-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона, 0,35 мл трибутилфосфина, 0,36 г 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина и 15 мл толуола, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в отношении 1:1 по объему, получив в результате 0,70 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 80-85^oC (размягчение).

Получение 71. 2-трет-Бутилдиметилсилилоксиметил-1Н-имидазо[4,5-c]-пиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 49, за исключением того, что использовали 5,00 г 2-гидроксиметил-1Н- имидазо[4,5-c] пиридина, 6,85 г имидазола, 7,58 г трет-бутилдиметилсилилхлорида и 100 мл диметилформамида, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и метанола в отношении 10:1 по объему и получили 7,40 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 53-55^oC.

Получение 72. 2-трет-Бутилдиметилсилилоксиметил-1-метилимидазо- [4,5-c] пиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 59, за исключением того, что использовали 7,4 г 2-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1Н-имидазо[5,4-с] пиридина (полученного так, как описано в получении 71), 1,23 г гидрида натрия (в виде 55%-ной по массе дисперсии в минеральном масле), 2,0 мл метилиодида и 200 мл диметилформамида, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и метанола в отношении 10: 1 по объему и получили 3,30 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 93-95^oC.

Получение 73. 2-Гидроксиметил-1-метилимидазо[4,5-c]пиридин.

Раствор 3,00 г 2-трет-бутилдиметилсилилоксиметил-1-метилимидазо [4,5-c] пиридина (полученного так, как описано в получении 72) в 60 мл смеси (1:1:1 по объему) тетрагидрофурана, уксусной кислоты и воды перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, а затем при 60^oC в течение 5 ч. По истечении этого времени реакционную смесь освобождали от растворителя путем перегонки. Полученный остаток смешивали с водным раствором гидрокарбоната натрия и затем концентрировали упариванием под пониженным давлением. Концентрат очищали путем колоночной хроматографии с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и метанола в отношении 10:1 по объему, получив в результате 1,97 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 285-290^oC.

Получение 74. 5-{4-(1-Метилимидазо[4,5-c]пиридин-2- илметокси)бензил}-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 4, за исключением того, что использовали 1,94 г 2-гидроксиметил-1-метилимидазо[4,5-c] пиридина (полученного так, как описано в получении 73), 5,71 г 5-(4-гидроксибензил)-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона, 3,1 мл трибутилфосфина, 3,09 г 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина и 50 мл толуола, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель методом градиентного элюирования с использованием в качестве элюента смесей метилацетата и метанола в отношении от 1:0 до 10:1 по объему и в результате получили 3,55 г указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,08 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата в качестве проявляющего растворителя).

Получение 75. 2-Хлор-3-формилпиридин.

К раствору 16,7 г 2-хлор-3-цианпиридина в 200 мл тетрагидрофурана добавляли 200 мл 1,02 М гексанового раствора диизобутилалюминийгидрида при температуре от -30^oC до 20^oC в течение 30 мин, после чего полученную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч. По истечении этого времени к реакционной смеси добавляли при 0^oC хлористоводородную кислоту, и затем смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором карбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия (в указанном порядке), затем осушали над безводным сульфатом натрия, после чего удаляли растворитель путем отгонки под пониженным давлением. Остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель методом градиентного элюирования с использованием в качестве элюента смесей гексана и этилацетате в отношении от 6: 1 до 5:1 по объему, получив в результате 7,0 г указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,50 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси гексана и этилацетата в отношении 2:1 по объему).

Получение 76. Этил-2-азидо-3-(2-хлорпиридин-3-ил)-3-гидроксипропионат.

Смесь 2,0 г 2-хлор-3-формилпиридина (полученного так, как описано в получении 75), 7,5 г этилазидоацетата и 87 мл 65 мМ этанолового раствора этоксида натрия перемешивали при 0^o C в течение 2 ч. После этого реакционную смесь вливали в воду и затем экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали насыщенным водным раствором аммонийхлорида и насыщенным водным раствором хлорида натрия (в указанном порядке) и осушали над безводным сульфатом натрия, после чего удаляли растворитель отгонкой под пониженным давлением. Остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в отношении 3:1 по объему и в результате получили 2,83 г указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,61 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси гексана и этилацетата в отношении 2:1 по объему).

Получение 77. Этил-2-азидо-3-трет-бутилдиметилсилилокси-3- (2-хлорпиридин-3-ил)пропионат.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 49, за исключением того, что использовали 3, 90 г этил-2-азидо-3-(2-хлорпиридин-3-ил)-3-гидроксипропионата (полученного так, как описано в получении 76), 8,6 г трет-бутилдиметилсилилхлорида, 10 г имидазола и 80 мл диметилформамида, и в результате получили указанное в заголовке соединение в виде неочищенного продукта. Этот неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в отношении 8:1 по объему, что дало 5,6 г указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,31 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси гексана и этилацетата в отношении 3:1 по объему).

Получение 78. Этил-2-амино-3-трет-бутилдиметилсилилокси-3- (2-хлорпиридин-3-ил)пропионат.

Смесь 5,6 г этил-2-азидо-3-трет-бутилдиметилсилилокси-3- (2-хлорпиридин-3-ил)пропионата (полученного так, как описано в получении 77), 7,5 г трифенилфосфина и 18 мл смеси (8:1 по объему) тетрагидрофурана и воды перемешивали при комнатной температуре 3 ч. По окончании этого времени реакционную смесь освобождали от растворителя путем перегонки. Остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в отношении 5:1 по объему, а затем смеси метиленхлорида и метанола в отношении 50:1 по объему, что дало в результате 5,9 г указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,59 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси метиленхлорида и метанола в отношении 15:1 по объему).

Получение 79. Этил-3-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(2-хлорпиридин- 3-ил)-2-метиламинопропионат.

К раствору 0,7 г этил-2-амино-3-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(2- хлорпиридин-3-ил)пропионата (полученного так, как описано в получении 78) в 4 мл смеси (3: 2 по объему) метиленхлориде и воды при 0^oC добавляли 182 мг 35%-ного формалина, 0,1 мл уксусной кислоты и 121 мг цианборогидрида натрия, и полученную смесь перемешивали при 0^oC в течение 15 мин. По истечении этого времени к реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, после чего экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия и осушали над безводным сульфатом натрия, после чего удаляли растворитель отгонкой под пониженным давлением. Остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель методом градиентного элюирования с использованием в качестве элюента смесей гексана и этилацетата в отношении от 8:1 до 1:1 по объему и получили в результате 200 мг указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,38 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси гексана и этилацетата в отношении 3:1 по объему).

Получение 80. Этил-1-метил-7-азаиндол-2-карбоксилат.

Раствор 994 мг этил-3-трет-бутилдиметилсилилокси-3-(2- хлорпиридин-3-ил)-2-метиламинопропионата (полученного так, как описано в получении 79) и 393 мг 1,5-диазабицикло[4.3.0]-нон-5-ена в 5 мл диметилформамида перемешивали при 150^oC в течение 5 ч. По окончании этого времени реакционную смесь вливали в насыщенный водный раствор аммонийхлорида, после чего экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия и осушали над безводным сульфатом натрия, после чего удаляли растворитель путем отгонки под пониженным давлением. Остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель методом градиентного элюирования с использованием в качестве элюента смесей гексана и этилацетата в отношении от 9:1 до 5: 1 по объему и получили в результате 150 мг указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,40 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси гексана и этилацетата в отношении 3:1 по объему).

Получение 81. 2-Гидроксиметил-1-метил-7-азаиндол.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 2, за исключением того, что использовали 130 мг этил-1-метил-7-азаиндол-2- карбоксилата (полученного так, как описано в получении 80), 23 мг литийалюминийгидрида и 2 мл тетрагидрофурана, и в результате получили 110 мг указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,47 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси гексана и этилацетата в отношении 3:1 по объему).

Получение 82. 5-[4-(1-Метил-7-азаиндол-2-илметокси)бензил] -3-трифенил-метилтиазолидин-2,4-дион.

Раствор 103 мг 2-гидроксиметил-1-метил-7-азаиндола (полученного так, как описано в получении 81) 348 мг 5-(4-гидроксибензил)-3- трифенилметилтиазолидин-2,4-диона, 166 мг диэтилазодикарбоксилата и 250 мг трифенилфосфина в 3 мл тетрагидрофурана перемешивали при комнатной температуре 15 ч. По истечении этого времени реакционную смесь освобождали от растворителя путем перегонки. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель методом градиентного элюирования с использованием в качестве элюента смесей гексана и этилацетата в отношении от 5:1 до 4:1 по объему и в результате получили 277 мг указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,41 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси гексана и этилацетата в отношении 1:1 по объему).

Получение 83. 3-Нитро-2-фениламинопиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 66, за исключением того, что в реакции использовали 15 г 2-хлор-3-нитропиридина, 13,22 г анилина и 20,07 г карбоната натрия в 180 мл толуола. После обработки продукта так, как описано в получении 66, полученный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав смесь этилацетата и гексана в отношении 1:5 по объему, и в результате получили 6,9 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 66-68^oC.

Получение 84. 3-Амино-2-фениламинопиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 6, за исключением того что осуществляли гидрирование 6,9 г 3-нитро-2-фениламинопиридина (полученного так, как описано в получении 83) в смеси 150 мл этанола и 50 мл диоксана в присутствии 1,38 г 10%-ного (м/м) палладия на угле. После обработки продукта так, как описано в примере 6, получили 4,2 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 137-140^oC.

Получение 85. 2-Гидроксиметил-5,7-диметил-3Н-имидазо[5,4-b]пиридин.

Смесь 13,72 г 2,3-диамино-4,6-диметилпиридина и 25 г гликолевой кислоты в 200 мл толуола нагревали с обратным холодильником в течение 3,5 ч с азеотропной отгонкой воды, образовавшейся в ходе реакции. С истечением указанного времени реакционную смесь освобождали от толуола путем декантации, и маслянистый остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель методом градиентного элюирования с использованием в качестве элюента смесей этанола и этилацетата в отношении от 2:3 до 1:1 по объему, что дало в результате 2, 7 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 244-246^oC.

Получение 86. 2-Гидроксиметил-3,5,7-триметилимидазо[5,4-b]пиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 15, за исключением того, что использовали 2,6 г 2-гидроксиметил-5,7-диметил- 3Н-имидазо[5,4-b] пиридина (полученного так, как описано в получении 85), 0,64 г гидрида натрия (в виде 55%-ной по массе дисперсии в минеральном масле), 2,2 г иодметана и 80 мл диметилформамида. После обработки продукта так, как описано в получении 15, полученный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав в качестве элюента смесь этанола и этилацетата в отношении 1:6 по объему, с последующей перекристаллизацией из этилацетата и в результате получили 1,5 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 178-179^oC.

Получение 87. 5-{4-(3,5,7-Триметилимидазо[5, 4-b]пиридин-2-илметокси)-бензил}- 3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описано в получении 4, за исключением того, что использовали 1,47 г 2-гидроксиметил-3,5,7-триметилимидазо[5,4-b] пиридина (полученного так, как описано в получении 86), 3,58 г 5-(4-гидроксибензил)-3- трифенилметилтиазолидин-2,4-диона, 1,87 г трибутилфосфина, 2,33 г, 1, 1'-(азодикарбонил)дипиперидина и 50 мл толуола. После обработки продукта так, как описано в получении 4, полученный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в отношении 1:1 по объему и в результате получили 3,5 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 96-99^oC (размягчение).

Получение 88. 2-Метиламино-3-нитро-6-фенилтиопиридин.

К суспензии 1,54 г гидрида натрия (в виде 55%-ной по массе дисперсии в минеральном масле, причем предварительно промытой гексаном) в 30 мл диметилформамида добавляли по каплям 3,6 мл тиофенола, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем смесь добавляли по каплям к раствору 6,00 6-хлор-2-метиламино-3-нитропиридина (полученного так, как описано в получении 66) в диметилформамиде (при охлаждении льдом), и полученную смесь перемешивали при 5^oC в течение 2 ч. С истечением этого времени реакционную смесь освобождали от диметилформамида путем перегонки под пониженным давлением. Остаток смешивали с водой, и водную смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водным раствором хлорида натрия и осушали над безводным сульфатом натрия, после чего удаляли растворитель отгонкой под пониженным давлением. Остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в отношении 3:1 по объему и получили в результате 8,40 г указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,67 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси гексана и этилацетата в отношении 3:1 по объему).

Получение 89. 3-Амино-2-метиламино-6-фенилтиопиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 6, за исключением того, что осуществляли гидрирование 5,40 г 2-метиламино-3-нитро-6-фенилтиопиридина (полученного так, как описано в получении 88) в 80 мл метанола в присутствии 1,10 г 10%-ного (м/м) палладия на угле. После обработки продукта так, как описано в примере 6, получили 4,00 г указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,69 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя этилацетата).

Получение 90. 2-Гидроксиметил-3-метил-5-фенилтиоимидазо[5,4-b]пиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 43, за исключением того, что использовали 2,62 г 3-амино-2-метиламин-6-фенилтиопиридина (полученного так, как описано в получении 89) и 2,58 г гликолевой кислоты и что продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель методом градиентного элюирования с использованием в качестве элюента смесей этилацетата и метанола в отношении от 50:1 до 10:1 по объему, что дало 1,80 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 119-120^oC.

Получение 91. 5-{4-(3-Метил-5-фенилтиоимидазо[5,4-b]пиридин- 2-ил-метокси)бензил}-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 4, за исключением того, что использовали 0,70 г 2-гидроксиметил-3-метил-5-фенилтиоимидазо[5,4-b] пиридина (полученного так, как описано в получении 90), 1,20 г 5-(4-гидроксибензил)-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона, 0,64 мл трибутилфосфина, 0,65 г 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина и 25 мл толуола и что продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в отношении 1:1 по объему, в результате чего получили 1,61г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 90-95^oC (размягчение).

Получение 92. 6-Бензилокси-2-метиламино-3-нитропиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 88, за исключением того, что использовали 7,00 г 6-хлор-2-метиламино-3-нитропиридина (полученного так, как описано в получении 66), 1,79 г гидрида натрия (в виде 55%-ной по массе дисперсии в минеральном масле), 4,3 мл бензилового спирта и 150 мл диметилформамида. После обработки продукта так, как описано в получении 88, полученный неочищенный продукт кристаллизовали растиранием с изопропанолом, что дало 9,02 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 149^oC.

Получение 93. 3-Амино-6-бензилокси-2-метиламинопиридин.

К раствору 8,50 г 6-бензилокси-2-метиламино-3-нитропиридина (полученного так, как описано в получении 92) в 360 мл метанола добавляли 21,4 г цинка, а затем добавляли по каплям 8,5 мл уксусной кислоты. Полученную смесь затем перемешивали при комнатной температуре один час. После этого реакционную смесь фильтровали для удаления нерастворимого материала. Фильтрат освобождали от растворителя путем перегонки под пониженным давлением, и полученный остаток растворяли в этилацетате. Раствор промывали водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия (в указанном порядке). Органический слой осушали над безводным сульфатом натрия, и удаляли растворитель отгонкой под пониженным давлением, получив в результате 7,50 г указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,63 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата в качестве проявляющего растворителя).

Получение 94. 5-Бензилокси-2-гидроксиметил-3-метилимидазо- [5, 4-b]пиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 43, за исключением того, что реакцию осуществляли с использованием 7,50 г 3-амино-6-бензилокси-2-метиламинопиридина (полученного так, как описано в получении 93) и 7,46 г гликолевой кислоты. После обработки продукта так, как описано в получении 43, полученный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель, использовав в качестве элюента смесь этилацетата и метанола в отношении 10:1 по объему, и затем кристаллизовали растиранием с этилацетатом, получив в результате 4,10 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 133-135^oC.

Получение 95. 5-{ 4-(5-Бензилокси-3-метил-имидазо[5, 4-b]пиридин- 2-илметокси)бензил}-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 4, за исключением того, что использовали 3,15 г 5-бензилокси-2-гидроксиметил-3-метилимидазо[5,4-b] пиридина (полученного так, как описано в получении 94), 5,50 г 5-(4-гидроксибензил)-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона, 2,91 мл трибутилфосфина, 2, 95 г 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина и 100 мл толуола и что продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель методом градиентного элюирования с использованием в качестве элюента смесей гексана и этилацетата в отношении от 1:1 до 1:2 по объему, и в результате получили 7,10 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 88-90^oC (размягчение).

Получение 96. 6-Этокси-2-метиламино-3-нитропиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 88, за исключением того, что использовали 6,00 г 6-хлор-2-метиламино-3-нитропиридина (полученного так, как описано в получении 66), 1,54 г гидрида натрия (в виде 55%-ной по массе дисперсии в минеральном масле), 2,1 мл этанола и 150 мл диметилформамида. После обработки продукта так, как описано в получении 88, полученный неочищенный продукт кристаллизовали растиранием с этанолом, получив в результате 5,10 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 101^oC.

Получение 97. 3-Амино-6-этокси-2-метиламинопиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 6, за исключением того, что осуществляли гидрирование 4,95 г 6-этокси-2-метиламино-3-нитропиридина (полученного так, как описано в получении 96) в 100 мл 1,4-диоксана в присутствии 1,00 10%-ного (м/м) палладия на угле. После обработки продукта так, как описано в примере 6, получили 4,20 г указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,57 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата в качестве проявляющего растворителя).

Получение 98. 5-Этокси-2-гидроксиметил-3-метилимидазо[5,4-b]пиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 43, за исключением того, что использовали 4,15 г 3-амино-6-этокси-2-метиламинопиридина (полученного так, как описано, в получении 97) и 5,66 г гликолевой кислоты и что продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и метанола в отношении 10:1 по объему, в результате чего получили 3, 20 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 161^oC.

Получение 99. 5-{ 4-(5-Этокси-3-метилимидазо[5,4-b]пиридин- 2-илметокси)бензил}-3-трифенилметил-тиазолидин-2, 4-дион.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 4, за исключением того, что использовали 1,00 г 5-этокси-2-гидроксиметил-3-метилимидазо[5,4-b] пиридина (полученного так, как описано в получении 98), 2,25 г 5-(4-гидроксибензил)-3- трифенилметилтиазолидин-2,4-диона, 1,2 мл трибутилфосфина, 1,22 г 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина и 60 мл толуола и что полученный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в отношении 1: 1, в результате чего получили 2,81 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 88-100^oC (размягчение).

Получение 100. 6-Изопропокси-2-метиламино-3-нитропиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 88, за исключением того, что использовали 6,00 г 6-хлор-2-метиламино-3-нитропиридина (полученного так, как описано в получении 66), 1,54 г гидрида натрия (в виде 55%-ной по массе дисперсии в минеральном масле), 2,7 мл изопропанола и 150 мл диметилформамида. После обработки продукта так, как описано в получении 88, полученный неочищенный продукт кристаллизовали растиранием с изопропаном, получив в результате 6,10 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 75-76^oC.

Получение 101. 3-Амино-6-изопропокси-2-метиламинопиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 6, за исключением того, что осуществляли гидрирование 2,38 г 6-изопропокси-2-метиламино-3-нитропиридина (полученного так, как описано в получении 100) в 50 мл метанола в присутствии 0,50 г 10%-ного (м/м) палладия на угле. После обработки продукта так, как описано в примере 6, получили 2,00 г указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,62 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата в качестве проявляющего растворителя).

Получение 102. 5-Изопропокси-2-гидроксиметил-3-метилимилазо-[5,4-b]пиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 43, за исключением того, что использовали 1,90 г 3-амино-6-изопропокси-2-метиламинопиридина (полученного так, как описано в получении 101) и 2,39 г гликолевой кислоты и что полученный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и метанола в отношении 10:1 по объему, что дало в результате 0,58 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 125-127^oC.

Получение 103. 5-{4-(5-Изопропокси-3-метилимидазо[5,4-b]пиридин- 2-ил-метокси)бензил}-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 4, за исключением того, что использовали 0,33 г 5-изопропокси-2-гидроксиметил-3-метилимидазо[4,5-b] пиридина (полученного так, как описано в получении 102), 0,69 г 5-(4-гидроксибензил)-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-диона, 0,37 мл трибутилфосфина, 0,38 г 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина и 20 мл толуола и что полученный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в отношении 1:1 по объему, в результате чего получили 0,85 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 90-100^oC (размягчение).

Получение 104. 2-Метиламино-3-нитропиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 66, за исключением того что осуществляли реакцию 24,9 г 2-хлор-3-нитропиридина, 41,7 карбоната натрия, 22,7 мл 30%-ного этанолового раствора метиламина в 250 мл толуола. После обработки продукта так, как описано в получении 66, полученный неочищенный продукт кристаллизовали с изопропаном, получив в результате 24,0 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 52-53^o C.

Получение 105. 3-Амино-2-метиламинопиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 6, за исключением того, что осуществляли гидрирование 5,00 г 2-метиламино-3-нитропиридина (полученного так, как описано в получении 104) в 80 мл 1,4-диоксана в присутствии 1,00 г 10%-ного (м/м) палладия на угле. После обработки так, как описано в примере 6, получили 3,87 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 90-92^oC.

Получение 106. 5-{4-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этокси]бензил} тиазолидин-2, 4-дион.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 46, за исключением того, что использовали 15,0 г 5-(4-гидроксибензил)тиазолидин-2,4-диона, 8,80 г гидрида натрия (в виде 55%-ной по массе дисперсии в минеральном масле), 17 мл 2-(2-бромэтил)-1,3-диоксолана и 80 мл диметилформамида и что полученный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в отношении 1:1 по объему, в результате чего получили 6,67 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 102-104^o C.

Получение 107. 5-[4-(3-Оксопропокси)бензил]тиазолидин-2,4-дион.

Раствор 6,30 г 5-{4-[2-(1,3-диоксолан-2-ил)этокси]бензил}- тиазолидин-2,4-диона (полученного так, как описано в получении 106) в смеси (4:1 по объему) уксусной кислоты и воды перемешивали при 60^oC в течение 6 ч. По окончании этого времени реакционную смесь освобождали от растворителя путем перегонки под пониженным давлением. Полученный остаток очищали путем колоночной хроматографии через силикагель и использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в отношении 1:1, получив в результате 2,20 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 48-51^oC.

Получение 108. 2-Метиламино-3-нитро-6-фенилпиридин.

К раствору 5,0 г 6-хлор-2-метиламино-3-нитропиридина (полученного так, как описано в получении 66) и 3,9 г фенилбората в 80 мл смеси (1:1, по объему) этанола и толуола добавляли 50 мл 2 н. водного раствора карбоната натрия и 0,34 г 20%-ного (м/м) гидроксида палладия на угле, и полученную смесь перемешивали при 105^oC в течение 4,5 ч. По окончании этого времени реакционную смесь фильтровали для удаления гидроксида палладия на угле. Фильтрат концентрировали упариванием под пониженным давлением, и концентрат разводили водой, после чего экстрагировали этилацетатом. Экстракт промывали водой и осушали над безводным сульфатом натрия, после чего удаляли растворитель путем отгонки под пониженным давлением. Остаток кристаллизовали растиранием с этанолом, получив в результате 4,75 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 98-99^oC.

Получение 109. 3-Амино-2-метиламино-6-фенилпиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в примере 6, за исключением того, что осуществляли гидрирование 5,7 г 2-метиламино-3- нитро-6-фенилпиридина (полученного так, как описано в получении 108) в 200 мл смеси (1: 1 по объему) этанола и 1,4-диоксана в присутствии 1,14 г 10%-ного (м/м) палладия на угле. После обработки продукта так, как описано в примере 6, получили 4,9 г указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,08 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси этилацетата и гексана в отношении 1:5 по объему).

Получение 110. 2-Гидроксиметил-3-метил-5-фенилимидазо[5,4-b]пиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 43, за исключением того, что использовали 4,9 г 3-амино-2-метиламино-6-фенилпиридина (полученного так, как описано в получении 109) и 5,6 г гликолевой кислоты и что полученный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель методом градиентного элюирования с использованием в качестве элюента смесей этилацетата и этанола в отношении от 1:0 до 10:1 по объему, в результате чего получили 0,9 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 174-177^oC.

Получение 111. 5-{ 4-(3-Метил-5-фенилимидазо[5,4-b]пиридин-2- илметокси)-бензил}-3-трифенилметилтиазолидин-2,4-дион.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 4, за исключением того, что использовали 0,5 г 2-гидроксиметил-3-метил-5- фенилимидазо[5,4-b]пиридина (полученного так, как описано в получении 110), 0,97 г 5-(4-гидроксибензил)-3-трифенилметилтиазолидин- 2,4-диона, 0,57 мл трибутилфосфина, 0,53 г 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина и 50 мл бензола. После обработки продукта так, как описано в получении 4, полученный неочищенный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель с использованием в качестве элюента смеси гексана и этилацетата в отношении 1:1 по объему, получив в результате 0,9 г указанного в заголовке соединения, имеющего R_f = 0,26 (при тонкослойной хроматографии на силикагеле с использованием в качестве проявляющего растворителя смеси этилацетата и гексана в отношении 1:1 по объему).

Получение 112. 2-(4-Формилфеноксиметил)-3-метилимидазо[5.4- b]пиридин.

Повторяли процедуру, аналогичную той, что описана в получении 4, за исключением того, что использовали 500 мг 3-метилимидазо[5,4-b]]пиридин-2-илметанола (полученного так, как описано в получении 15), 374 мг 4-гидроксибензальдегида, 0,76 мл трибутилфосфина, 773 мг 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина и 12 мл толуола и что полученный продукт очищали путем колоночной хроматографии через силикагель методом градиентного элюирования с использованием в качестве элюента смесей этилацетата и метанола в отношении от 1:0 до 50:1 по объему, в результате чего получили 0,37 г указанного в заголовке соединения, плавящегося при 124-125^oC.

Рецептура 1. Капсулы.

Тщательно перемешивают следующие ингредиенты, мг:
Соединение примера 2 - 10
Лактоза - 110
Кукурузный крахмал - 58
Стеарат магния - 2
Итого - 180
Смесь затем фильтруют через сито (60 меш., стандарт Тилера). Смесь, 180 мг, взвешивают и распределяют в желатиновые капсулы N 3.

Рецептура 2. Таблетки.

Следующие ингредиенты тщательно перемешивают, мг:
Соединения примера 2 - 10
Лактоза - 85
Кукурузный крахмал - 34
Микрокристаллическая целлюлоза - 20
Стеарат магния - 1
Итого - 150
Смесь спрессовывали в таблетки, каждую весом в 150 мг. При желании таблетки могут быть покрыты сахаром или другим подходящим покрытием.

Рецептура 3. Гранулы.

Следующие ингредиенты тщательно перемешивают, мг:
Соединение примера 2 - 10
Лактоза - 839
Кукурузный крахмал - 150
Гидроксипропилцеллюлоза - 1
Итого - 1000
Смесь затем увлажняют очищенной водой, гранулируют в грануляторе и сушат с получением гранул.

Реферат

Изобретение относится к производным тиозолидиндиона формулы

Формула

1. Производные тиозолидиндиона общей формулы I

где X - индолил, индолинил, азаиндолил, азаиндолинил, имидазопиридил или имидазопиримидинил, незамещенный или замещенный по крайней мере одним заместителем, выбранным из алкильных групп C₁ - C₄, фенильных групп, трифторметильных групп, алкилтио-C₁ - C₄, C₁ - C₄-алкокси, бензилокси, галогена, гидрокси, фенилтио, бензила, замещенного атомом хлора, фенилом или трифторметилом;
Y - атом кислорода или атом серы;
Z - группа формулы i или ii

R - атом водорода или C₁ - C₄-алкил;
m - целое число от 1 до 5,
или их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединение по п.1, где X - индолильная, индолинильная, азаиндолильная, имидазопиридильная или имидазопиримидинильная группа, незамещенная или замещенная 1 - 3 заместителями, определенными в п.1.

3. Соединение по п.1, где X - индолильная, индолинильная, имидазопиридильная или имидазопиримидильная группа, незамещенная или замещенная 1 - 3 заместителями, определенными в п.1.

4. Соединение по п.1, где X - индолильная, индолинильная или имидазопиридильная группа, незамещенная или замещенная 1 - 3 заместителями, определенными в п.1.

5. Соединение по п.1, где X - индолинильная или имидазопиридильная группа, незамещенная или замещенная 1 - 3 заместителями, выбранными из группы, включающей C₁ - C₄-алкильную группу, C₁ - C₄-алкоксигруппу, бензилоксигруппу, атом галогена, фенилтиогруппу, C₁ - C₄-алкилтиогруппу, трифторметильную группу и фенильную группу.

6. Соединение по п.1, где X - имидазопиридильная группа, незамещенная или замещенная 1 - 3 заместителями, выбранными из группы, включающей метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, изопропоксигруппу, бензилоксигруппу, атом хлора, фенилтиогруппу и фенильную группу.

7. Соединение по пп.1 - 6, где R - атом водорода.

8. Соединение по пп.1 - 7, где Z - 2,4-диоксотиазолидин-5-илметил.

9. Соединение по п.1, где X - индолинил или имидазопиридил, незамещенный или замещенный 1 - 3 заместителями, выбранными из C₁ - C₄-алкила, C₁ - C₄-алкокси, бензилокси, атомов галогена, фенилтио, C₁ - C₄ -алкилтио, трифторметила и фенила, Y - атом кислорода, Z - 2,4-диоксотиазолидин-5-илметил, R - водород и m равно целому числу 1 - 5.

10. Соединение по п.1, где X - имидазопиридил, незамещенный или замещенный 1 - 3 заместителями, выбранными из метила, этила, метокси, этокси, изопропокси, бензилокси, атома хлора, фенилтио и фенила, Y - атом кислорода, Z - 2, 4-диоксотиазолидин-5-илметил, R - водород, m - целое число 1 - 5.

11. Соединение по п.1, представляющее собой 5-{4-(3-метилимидазо[5,4-b] пиридин-2-илметокси)бензил}тиазолидин-2,4-дион.

12. Соединение по п.1, представляющее собой 5-{4-(5-хлор-3-метилимидазо[5,4-b]пиридин-2-илметокси)бензил}тиазолидин-2, 4-дион.

13. Соединение по п.1, представляющее собой 5-{4-(5-метокси-3-метилимидазо[5,4-b]пиридин-2-илметокси)бензил}-тиазолидин-2,4-дион.

14. Соединение по п.1, представляющее собой 5-{4-(5-гидрокси-3-метилимидазо[5, 4-b]пиридин-2-илметокси)бензил}-тиазолидин-2,4-дион.

15. Соединение по п.1, представляющее собой 5-{4-(5-этокси-3-метилимидазо[5,4-b]пиридин-2-илметокси)бензил}-тиазолидин-2, 4-дион.

16. Соединение по п.1, представляющее собой 5-{4-(5-изопропокси-3-метилимидазо[5, 4-b]пиридин-2-илметокси)бензил}-тиазолидин-2,4-дион.

17. Фармацевтическая композиция, обладающая гипогликемической и ингибирующей альдозоредуктазу активностью, содержащая в качестве активного агента эффективное количество производного тиазолидиндиона в смеси с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, отличающаяся тем, что в качестве производного тиазолидиндиона содержит соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1 - 16.

18. Способ лечения или профилактики заболеваний, которые можно лечить соединениями, обладающими гипогликемической и/или ингибирующей альдозоредуктазу активностью, включающий введение млекопитающему эффективного количества производного тиазолидиндиона в качестве активного соединения, отличающийся тем, что используют в качестве производного тиазолидиндиона соединение формулы I или его фармацевтически приемлемые соли по любому из пп.1 - 16.