Способ получения 7-ациламиноцефалоспоринов - SU483830A3

Описание

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-АЦИЛАМИНОЦЕФАЛОСПОРИНОВ

под разрежением, промывают водой, сушат и очищают продукт растворением в 1 мл диметилсульфоксида . Прибавив к фильтрату 1 мл метанола и затем 1 мл воды, фильтруют под разрежением, промывают осадок водным метанолом и эфиром и получают 120 мг (70%) продукта, т. пл. 260°С, в виде бесцветных кристаллов, растворимых в диметилформамиде и диметилсульфоксиде, а также в водных щелочах, но малорастворимых в обычных органических растворителях.

Вычислено, %: С 54,68; Н 4,05; N11,26; S 8,58.

CirHisOsNsS {мол. вес 373,37).

Найдено, %: С 54,9; Н 4,02; N 11,0; S 8,7.

В ИК-спектре, снятом в вазелиновом масле, обнаружены полосы поглощения, см-: 1767 (р-лактам); 1678, 1704, 1658 (7-лактам + + амид + кислота); 1532 (второй амид), и поглощение в области объединенных OH/NH- и ОН-групп ароматической кислоты.

Пример 2. Получение Y-лактама DL-6H,

7Н-цис-7- п - сульфонилфенилацетамидо-3-аминонометилцефалоспораповой-4 кислоты.

К суспензии 106 мг -лактама Z)L-6H, 7Нцис-амино - 3 - аминометилцефалоспорановой-4 кислоты в 1 мл диметилформамида прибавляют 277 мг натриевой соли д-сульфонилфенилуксусной кислоты и 115 мг дициклогексилкарбодиимида . Реакционную смесь перемещивают 2 час при комнатной температуре, отделяют при разрежении дициклогексилмочевину, прибавляют 3 мл диоксана и отфильтровывают под разрежением образовавшийся продукт, который перекристаллизовывают из смеси воды с диоксаном.

Получают 162 г (70%) продукта, сольватированного с двумя молекулами диоксана, который теряет 18,6% своего веса при 100°С в вакууме.

Дапные микроанализа вычислены для молекулы , сольватированной с 1/2 молекулы диоксана .

Вычислено, %: С 45,44; Н 3,82; N 8,84; S 13,48.

CisHisOTNgSsNa (мол. вес 475,46).

Найдено, %: С 45,1; Н 4,0; N 8,8; S 13,2.

ИК-спектр в вазелиновом масле, 781 (р-лактам), 1698 и 1655 (С 0 амида) 1560 (второй амид) и поглощение в области объединенных OH/NH.

Пример 3. Получение -лактама DL-6H, 7Н - цис -7-/г-аминофенилацетамидо-3-аминометилцефалоспорановой-4 кислоты.

К 755 мг п-аминофенилуксусной кислоты в 13,5 мл 1 Н. водного раствора диэтиламина прибавляют 2,25 г хлористого тритила и перемешивают 0,5 час. После декантации прибавляют 10 мл этилацетата и 5 мл 1 н. соляной кислоты и экстрагируют эфиром. Экстракты выпаривают досуха в вакууме, остаток сушат и растворяют в этиладетате. Прибавляют диэтиламин и затиранием начинают кристаллизацию . Добавив эфир, фильтруют под разрежением , выливают остаток в смесь воды с эфиром , прибавляют уксусную кислоту до растворения продукта, промывают водой, сушат, фильтруют и упаривают фильтрат досуха в вакууме . Продукт кристаллизуют в петролейном эфире и получают 1,15 г (60%) «-тритиламинофенилуксусной кислоты.

В атмосфере азота к 786 мг п-тритиламинофенилуксусной кислоты в 8 мл безводного метиленхлорида прибавляют 250 мг карбодиимида и перемешивают в 1 час при охлаждении до 10°С. Отфильтровывают под разрежением мочевину , упаривают фильтрат досуха и растворяют остаток, образованный из ангидрида

/г-тритиламинофенилуксусной кислоты, в 4 мл диметилформамида.

К полученному раствору прибавляют 106 мг 7-лактама Z)L-6H, 7Н-г{ис-7-амино-3-аминометилцефалоспорановой-4 кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи . Затем прибавляют метиленхлорид, промывают водой, экстрагируют промывные воды эфиром, объединяют органические слои, сушат и концентрируют до маленького объема в вакууме без нагревания. Осаждают эфиром, фильтруют под разрежением, промывают эфиром и получают 233 мг у-лактама Z)L-6H, 7Нцис-7-п - тритиламинофенилацетамидо-3-аминометилцефалоспорановой-4 кислоты.

Насыщают 10 мл нитрометана хлористым водородом, обрабатывают льдом и добавляют 1,045 г полученного тритилированного производного . Перемешивают 5 мин при комнатной температуре, отгоняют избыток соляной кислоты , фильтруют под разрежением и получают 570 мг продукта, т. пл. 250°С. Для очистки 210 мг полученного продукта добавляют в разбавленный водный раствор соляной кислоты, нейтрализуют триэтиламином, фильтруют под

разрежением, промывают метанолом, а затем эфиром. Получают 150 мг у-лактама DL-6H, 7Н-цис-7-п - аминофенилацетамидо-3-аминометилцефалоспорановой-4 кислоты. Продукт плавится при температуре 250°С и имеет вид

кристаллов соломенно-желтого цвета.

Вычислено, %: С 55,8; Н 4,7; N 16,26; S 9,3. С1бН1бОзЫ45 (мол. вес 344,39). Найдено, %: С 55,5; Н 4,9; N 16,1; S 9,1. Пример 4. Получение у-лактама L(-{-)6Н , 7Н-г «с-7-(2-тиенилацетамидо)-3-аминометилцефалоспорановой-4 кислоты.

К суспензии 50 мг Лактама L(-|-)-6H, 7Н-цис-7- амино-3 - аминометилцефалоспорановой-4 кислоты в 4 мл ледяной воды прибавляют 0,5 мл 10%-ного водного раствора бикарбоната натрия, затем 5 капель тиенилацетилхлорида . Реакционную смесь перемешивают 5 мин при комнатной температуре, прибавляют то же количество раствора бикарбоната

натрия и перемешивают еще 15 мин.

Фильтруют под разрежением, промывают водой, превращают в тестообразную массу с метанолом, а затем с эфиром. Получают 57 мг (75%) продукта, чистота которого подтверждается тонкослойной хроматографией (R/ 0,62,

Реферат

Формула