Вещество, открывающее активируемый кальцием калиевый канал, высокой проводимости - RU2005114524A

Реферат

1. Вещество, открывающее активируемый кальцием калиевый канал, высокой проводимости, содержащий 5-членное гетероциклическое соединение формулы (I)

в котором кольцо А является кольцом, представленным любой из следующих формул

R¹ представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероцикл или карбонил, замещенный замещенным или незамещенным гетероциклом;

R² представляет собой водород, галоген, карбокси, замещенную или незамещенную аминогруппу, замещенный или незамещенный алкил, алкоксикарбонил, замещенный или незамещенный алкенил или циклоалкил;

R³ представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный алкил; и

R⁴ представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил,

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения в качестве активного ингредиента.

2. Вещество, открывающее активируемый кальцием калиевый канал, высокой проводимости по п.1, в котором

R¹ представляет собой (1) арил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из нитро, амино, гидрокси, карбамоила, циано, карбокси, трифторметила, алкоксикарбонила, галогена, алкила, гидроксиалкила, алкокси, алкоксиалкокси, моно- или диалкиламино, моно- или диалканоиламино, алкилтио, алкилсульфонила, алкилсульфинила, сульфамоила, моно- или диалкилсульфамоила, алкилсульфониламино и фенилалкокси, (2) гетероцикл, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из нитро, гидрокси, формила, карбамоила, циано, амино, карбокси, алкоксикарбонила, галогена, алкила, гидроксиалкила, алкокси, моно- или диалкиламино, моно- или диалканоиламино, алкилтио, алкилсульфонила, алкилсульфинила, сульфамоила и моно- или диалкилсульфамоила, или (3) замещенный гетероциклом карбонил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из нитро, гидрокси, карбамоила, циано, карбокси, алкоксикарбонила, галогена, алкила, гидроксиалкила, алкокси, алканоила, моно- или диалкиламино, моно- или диалканоиламино, алкилтио, алкилсульфонила, алкилсульфинила, сульфамоила и моно- или диалкилсульфамоила;

R² представляет собой (1) водород, (2) галоген, (3) карбокси, (4) аминогруппу, которая может быть замещена заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из формила, алкила, алканоила, алкилсульфонила или алкоксикарбонила, (5) алкил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, карбокси, карбамоила, амино, аминосульфонила, амидинотио, моно- или диалкиламино, алканоиламино, алкилсульфониламино, гидроксиамино, моно- или диалкилкарбамоила, трифторметила, алкокси, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкилсульфониламино, гидроксикарбамоила, гидроксикарбамоила, замещенного одним или двумя алкилами, алкилсульфонилкарбамоила, сульфамоила, моно- или диалкилсульфамоила, алкоксикарбонила, гетероцикла, карбамоила, замещенного гетероциклом, алкилкарбамоила, замещенного гетероциклом, и сульфонилкарбамоила, замещенного гетероциклом, (6) алкоксикарбонил, (7) алкенил, который может быть замещен карбокси- или алкоксикарбонилом, или (8) циклоалкил;

R³ представляет собой (1) арил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из циано, нитро, амино, галогена, трифторметила, карбокси, гидрокси, карбамоила, моно- или диалкиламино, аминоалкила, моно- или диалкиламиноалкила, моно- или диалкилкарбамоила, алкила, гидроксиалкила, алкокси, алкоксикарбонила, алканоила, алканоилокси, алканоилоксиалкила, сульфо, алкилтио, алкилтиоалкила, алкилсульфонила, сульфамоила, моно- или диалкилсульфамоила и алкилсульфинила, (2) гетероцикл, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из оксо, циано, нитро, амино, галогена, карбокси, гидрокси, формила, карбамоила, моно- или диалкиламино, N-алкил-N-циклоалкиламино, аминоалкила, моно- или диалкиламиноалкила, моно- или диалкилкарбамоила, алкила, гидроксиалкила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алканоила, сульфо, алкилтио, алкилсульфонила, сульфамоила, моно- или диалкилсульфамоила, алкилсульфинила и гетероцикла или (3) алкил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из гидрокси, циано, карбокси, карбамоила, амино, моно- или диалкиламино, алканоиламино, алкилсульфониламино, гидроксиамино, моно- или диалкилкарбамоила, трифторметила, галогена, алкокси, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, сульфамоила, моно-или диалкилсульфамоила, алкоксикарбонила и гетероцикла; и

R⁴ представляет собой (1) водород или (2) алкил, который может быть замещен моно- или диалкиламиногруппой.

3. Вещество, открывающее активируемый кальцием калиевый канал, высокой проводимости по п.1, в котором

R¹ представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероцикл;

R² представляет собой карбокси, замещенную или незамещенную аминогруппу, замещенный или незамещенный алкил, алкоксикарбонил или замещенный или незамещенный алкенил; и

R³ представляет собой замещенный или незамещенный арил или замещенный или незамещенный гетероцикл.

4. Вещество, открывающее активируемый кальцием калиевый канал, высокой проводимости по п.1, в котором

R¹ представляет собой (1) арил, который может быть замещен одним или двумя галогенами, или (2) гетероцикл, который может быть замещен галогеном или алкилом;

R² представляет собой алкил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из карбокси, карбамоила, моно- или диалкилкарбамоила, гидроксикарбамоила, гидроксикарбамоила, который замещен одним или двумя алкилами, алкоксикарбонила, алкилсульфонилкарбамоила и гетероцикла;

R³ представляет собой (1) гетероцикл, который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, галогена, алкила, алкокси, моно- или диалкиламино и алкилтио или (2) арил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из амино, галогена, алкила, алкилтио, алкокси и моно- или диалкиламино; и

R⁴ представляет собой водород или алкил.

5. Вещество, открывающее активируемый кальцием калиевый канал, высокой проводимости по п.1, в котором

R¹ представляет собой (1) арил, который может быть замещен одним или двумя галогенами, (2) тиенил, который может быть замещен галогеном, или (3) пиридил, который может быть замещен алкилом;

R² представляет собой (1) карбоксиалкил, (2) карбамоилалкил, (3) моно- или диалкилкарбамоилалкил, (4) алкоксикарбонилалкил, (5) алкилсульфонилкарбамоилалкил или (6) тетразолилалкил;

R³ представляет собой (1) бензотиенил, который может быть замещен галогеном, (2) фенил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из галогена, алкилтио, алкила, алкокси и диалкиламино, (3) пиридил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из алкила, алкокси и диалкиламино, (4) пиримидинил, который может быть замещен алкокси, алкилом, диалкиламино- или алкилтиогруппами, (5) тиенил, который может быть замещен одним или двумя алкилами, (6) тиено[3,2-b]пиридил, (7) бензофурил, (8) дигидробензофурил или (9) индолил, который может быть замещен алкилом; и

R⁴ представляет собой водород или алкил.

6. Вещество, открывающее активируемый кальцием калиевый канал, высокой проводимости по п.1, в котором

R¹ представляет собой (1) арил, который может быть замещен одним или двумя галогенами, или (2) тиенил, который может быть замещен галогеном;

R² представляет собой (1) карбоксиалкил, (2) карбамоилалкил, (3) моно- или диалкилкарбамоилалкил или (4) алкоксикарбонилалкил;

R³ представляет собой (1) бензотиенил, который может быть замещен галогеном, (2) фенил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из галогена, алкилтио, алкила, алкокси и диалкиламино, (3) пиридил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из алкила, алкокси и диалкиламино, (4) пиримидинил, который может быть замещен алкокси- или диалкиламиногруппой, (5) тиенил, который может быть замещен одним или двумя алкилами, (6) тиено[3, 2-b]пиридил, (7) бензофурил, (8) дигидробензофурил или (9) индолил, который может быть замещен алкилом; и

R⁴ представляет собой водород или алкил.

7. Вещество, открывающее активируемый кальцием калиевый канал, высокой проводимости по п.1, в котором

R¹ представляет собой (1) арил, который может быть замещен одним или двумя галогенами, или (2) тиенил, который может быть замещен галогеном;

R² представляет собой (1) карбоксиалкил или (2) алкоксикарбонилалкил;

R³ представляет собой (1) бензотиенил, который может быть замещен галогеном, (2) фенил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из галогена, алкилтио, алкокси и диалкиламино, (3) пиридил, который может быть замещен алкокси- или диалкиламиногруппой, (4) пиримидинил, который может быть замещен диалкиламиногруппой, (5) тиенил, который может быть замещен одним или двумя алкилами, (6) тиено[3,2-b]пиридил или (7) индолил, который может быть замещен алкилом; и

R⁴ представляет собой водород или алкил.

8. Вещество, открывающее активируемый кальцием калиевый канал, высокой проводимости по любому из перечисленных выше пп.1-6, в котором R² представляет собой карбоксиметил или алкоксикарбонилметил.

9. Вещество, открывающее активируемый кальцием калиевый канал, высокой проводимости по любому из перечисленных выше пп.1-7, в котором кольцо А является кольцом, представленным любой из следующих формул

10. 5-членное гетероциклическое соединение формулы (II)

в котором кольцо А является кольцом, представленным любой из формул

R¹ представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероцикл или карбонил, который замещен замещенным или незамещенным гетероциклом;

R² представляет собой замещенный алкил;

R³ представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероцикл или замещенный или незамещенный алкил; и

R⁴ представляет собой водород или замещенный или незамещенный алкил;

при условии, что R¹ и R³ являются фенилами, R² не является карбоксиметилом или этоксикарбонилметилом,

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

11. 5-членное гетероциклическое соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.10, в котором R¹ является замещенным или незамещенным гетероциклом, карбонилом, который замещен замещенным или незамещенным гетероциклом, или арилом, замещенным двумя галогенами.

12. 5-членное гетероциклическое соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.10 или 11, в котором

R¹ представляет собой (1) арил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из нитро, амино, гидрокси, карбамоила, циано, карбокси, трифторметила, алкоксикарбонила, галогена, алкила, гидроксиалкила, алкокси, алкоксилалкокси, моно- или диалкиламино, моно- или диалканоиламино, алкилтио, алкилсульфонила, алкилсульфинила, сульфамоила, моно- или диалкилсульфамоила, алкилсульфониламино и фенилалкокси, (2) гетероцикл, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из нитро, гидрокси, формила, карбамоила, циано, амино, карбокси, алкоксикарбонила, галогена, алкила, гидроксиалкила, алкокси, моно- или диалкиламино, моно- или диалканоиламино, алкилтио, алкилсульфонила, алкилсульфинила, сульфамоила и моно- или диалкилсульфамоила, или (3) карбонил, замещенный гетероциклом, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из нитро, гидрокси, карбамоила, циано, карбокси, алкоксикарбонила, галогена, алкила, гидроксиалкиала, алкокси, алканоила, моно- или диалкиламино, моно- или диалканоиламино, алкилтио, алкилсульфонила, алкилсульфинила, сульфамоила и моно- или диалкилсульфамоила;

R² представляет собой алкил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, карбокси, карбамоила, амино, аминосульфонила, амидинотио, моно- или диалкиламино, алканоиламино, алкилсульфониламино, гидроксиамино, моно- или диалкилкарбамоила, трифторметила, алкокси, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкилсульфониламино, гидроксикарбамоила, гидроксикарбамоила, который замещен одним или двумя алкилами, алкилсульфонилкарбамоила, сульфамоила, моно-или диалкилсульфамоила, алкоксикарбонила, гетероцикла, карбамоила, замещенного гетероциклом, алкилкарбамоила, замещенного гетероциклом, и сульфонилкарбамоила, замещенного гетероциклом;

R³ представляет собой (1) арил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из циано, нитро, амино, галогена, трифторметила, карбокси, гидрокси, карбамоила, моно- или диалкиламино, аминоалкила, моно- или диалкиламиноалкила, моно- или диалкилкарбамоила, алкила, гидроксиалкила, алкокси, алкоксикарбонила, алканоила, алканоилокси, алканоилоксиалкила, сульфо, алкилтио, алкилтиоалкила, алкилсульфонила, сульфамоила, моно- или диалкилсульфамоила и алкилсульфинила, (2) гетероцикл, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из оксо, циано, нитро, амино, галогена, карбокси, гидрокси, формила, карбамоила, моно- или диалкиламино, N-алкил-N-циклоалкиламино, аминоалкила, моно- или диалкиламиноалкила, моно- или диалкилкарбамоила, алкила, гидроксиалкила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алканоила, сульфо, алкилтио, алкилсульфонила, сульфамоила, моно- или диалкилсульфамоила, алкилсульфинила и гетероцикла или (3) алкил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из гидрокси, циано, карбокси, карбамоила, амино, моно- или диалкиламино, алканоиламино, алкилсульфониламино, гидроксиамино, моно- или диалкилкарбамоила, трифторметила, галогена, алкокси, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, сульфамоила, моно-или диалкилсульфамоила, алкоксикарбонила и гетероцикла; и

R⁴ является (1) водородом или (2) алкилом, который может быть замещен моно- или диалкиламиногруппой.

13. 5-членное гетероциклическое соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.10 или 11, в котором

R¹ является (1) арилом, который может быть замещен одним или двумя галогенами, или (2) гетероциклом, который может быть замещен галогеном или алкилом;

R² представляет собой алкил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из карбокси, карбамоила, моно- или диалкилкарбамоила, гидроксикарбамоила, гидроксикарбамоила, замещенного одним или двумя алкилами, алкоксикарбонила, алкилсульфонилкарбамоила и гетероцикла; и

R³ представляет собой (1) гетероцикл, который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, галогена, алкила, алкокси, моно- или диалкиламино и алкилтио или (2) арил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из амино, галогена, алкила, алкилтио, алкокси или моно- или диалкиламино; и

R⁴ представляет собой водород или алкил;

14. 5-членное гетероциклическое соединение формулы (III)

где кольцо А является кольцом, представленным любой из формул

R¹ представляет собой замещенный или незамещенный тиенил или арил, замещенный двумя галогенами;

R² представляет собой замещенный алкил;

R³ представляет собой замещенный или незамещенный арил, замещенный или незамещенный гетероцикл, или замещенный или незамещенный алкил; и

R⁴ является водородом или замещенным или незамещенным алкилом; при условии, что R¹ представляет собой 2-тиенил, R³ не является 2-тиенилом;

или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

15. 5-членное гетероциклическое соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.14, в котором

R² представляет собой алкил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, карбокси, карбамоила, амино, аминосульфонила, амидинотио, моно- или диалкиламино, алканоиламино, алкилсульфониламино, гидроксиамино, моно- или диалкилкарбамоила, трифторметила, алкокси, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, алкилсульфониламино, гидроксикарбамоила, гидроксикарбамоила, замещенного одним или двумя алкилами, алкилсульфонилкарбамоила, сульфамоила, моно- или диалкилсульфамоила, алкоксикарбонила, гетероцикла, карбамоила, замещенного гетероциклом, алкилкарбамоила, замещенного гетероциклом, и сульфонилкарбамоила, замещенного гетероциклом;

R³ представляет собой (1) арил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из циано, нитро, амино, галогена, трифторметила, карбокси, гидрокси, карбамоила, моно- или диалкиламино, аминоалкила, моно- или диалкиламиноалкила, моно- или диалкилкарбамоила, алкила, гидроксиалкила, алкокси, алкоксикарбонила, алканоила, алканоилокси, алканоилоксиалкила, сульфо, алкилтио, алкилтиоалкила, алкилсульфонила, сульфамоила, моно- или диалкилсульфамоила и алкилсульфинила, (2) гетероцикл, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из оксо, циано, нитро, амино, галогена, карбокси, гидрокси, формила, карбамоила, моно- или диалкиламино, N-алкил-N-циклоалкиламино, аминоалкила, моно- или диалкиламиноалкила, моно- или диалкилкарбамоила, алкила, гидроксиалкила, алкокси, алкоксиалкила, алкоксикарбонила, алканоила, сульфо, алкилтио, алкилсульфонила, сульфамоила, моно- или диалкилсульфамоила, алкилсульфинила и гетероцикла или (3) алкил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из гидрокси, циано, карбокси, карбамоила, амино, моно- или диалкиламино, алканоиламино, алкилсульфониламино, гидроксиамино, моно- или диалкилкарбамоила, трифторметила, галогена, алкокси, алкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, сульфамоила, моно- или диалкилсульфамоила, алкоксикарбонила и гетероцикла; и

R⁴ является (1) водородом или (2) алкилом, который может быть замещен моно- или диалкиламиногруппой.

16. 5-членное гетероциклическое соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.14, в котором

R² представляет собой алкил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из карбокси, карбамоила, моно- или диалкилкарбамоила, гидроксикарбамоила, гидроксикарбамоила, замещенного одним или двумя алкилами, алкоксикарбонила, алкилсульфонилкарбамоила и гетероцикла;

R³ представляет собой (1) гетероцикл, который может быть замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из амино, галогена, алкила, алкокси, моно- или диалкиламино и алкилтио, или (2) арила, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из амино, галогена, алкила, алкилтио, алкокси и моно или диалкиламино; и

R⁴ является водородом или алкилом.

17. 5-членное гетероциклическое соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.10 или 14, в котором

R¹ представляет собой тиенил, который может быть замещен галогеном(ами);

R² представляет собой (1) карбоксиалкил, (2) карбамоилалкил, (3) моно- или диалкилкарбамоилалкил, (4) алкоксикарбонилалкил, (5) алкилсульфонилкарбамоилалкил или (6) тетразолилалкил;

R³ представляет собой (1) бензотиенил, который может быть замещен галогеном, (2) фенил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из галогена, алкилтио, алкила, алкокси и диалкиламино, (3) пиридил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из алкила, алкокси и диалкиламино, (4) пиримидинил, который может быть замещен алкокси, алкилом, диалкиламино или алкилтио, (5) тиенил, который может быть замещен одним или двумя алкилами, (6) тиено[3,2-b]пиридил, (7) бензофурил, (8) дигидробензофурил или (9) индолил, который может быть замещен алкилом; и

R⁴ является водородом или алкилом.

18. 5-членное гетероциклическое соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.17, в котором

R² представляет собой (1) карбоксиалкил, (2) карбамоилалкил, (3) моно- или диалкилкарбамоилалкил или (4) алкоксикарбонилалкил; и

R³ представляет собой (1) бензотиенил, который может быть замещен галогеном, (2) фенил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из галогена, алкилтио, алкила, алкокси и диалкиламино, (3) пиридил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из алкила, алкокси и диалкиламино, (4) пиримидинил, который может быть замещен алкокси- или диалкиламиногруппой, (5) тиенил, который может быть замещен одним или двумя алкилами, (6) тиено[3, 2-b]пиридил, (7) бензофурил, (8) дигидробензофурил или (9) индолил, который может быть замещен алкилом.

19. 5-членное гетероциклическое соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.17, в котором

R² представляет собой карбоксиалкил или алкоксикарбонилалкил; и

R³ представляет собой (1) бензотиенил, который может быть замещен галогеном, (2) фенил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из галогена, алкилтио, алкокси и диалкиламино, (3) пиридил, который может быть замещен заместителем(ями), выбранным(ми) из группы, состоящей из алкила, алкокси и диалкиламино, (4) пиримидинил, который может быть замещен диалкиламиногруппой, (5) тиенил, который может быть замещен одним или двумя алкилами, (6) тиено[3,2-b]пиридил, или (7) индолил, который может быть замещен алкилом.

20. 5-членное гетероциклическое соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.17, в котором R²представляет собой карбоксиметил или алкоксикарбонилметил.

21. 5-членное гетероциклическое соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.17, в котором кольцо А представляет собой фуран или тиофен.

22. Соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений, описанных в примерах и предпочтительных примерах описания, или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения.

23. Лекарственный препарат, содержащий 5-членное гетероциклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.10-22.

24. Вещество, открывающее активируемый кальцием калиевый канал, высокой проводимости, содержащее в качестве активного ингредиента 5-членное гетероциклическое соединение или его фармацевтически приемлемую соль по любому из п.10 или 14.

25. Вещество, открывающее активируемый кальцием калиевый канал, высокой проводимости, по любому из пп.1-7, пригодное для профилактики и/или лечения поллакиурии или недержания мочи.

26. Вещество, открывающее активируемый кальцием калиевый канал, высокой проводимости по п.24, пригодное для профилактики и/или лечения поллакиурии или недержания мочи.