Способ получения лактамов - SU1750422A3

Описание

Изобретение относится к способу получения новых химических соединений , а именно лактамов общей формулы

О

r N-tCHj R «ЗДт

где R -0(04-0,2 )-алкил или S (,Ј)-алкил;

1или 3;

2- 10,

га п

которые увеличивают проницаемость и проходимость лекарственных веществ и могут найти применение в медицине в кач естве промоторов абсорбции. , Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойст вами.

П р и м е р 1. В смесь 0,93 г 60%-ного гидрида натрия и 100 мл сухого толуола по каплям добавляют раствор 3,00 г н-октилового спирта

х|

сл о

Јь Ю Ю

00

и гопуоле, после чего кипятят с оОратным холодильником ч, а затрм вводят 1,1 г 1,3-ди0ромпроплна с последующим дополнительным кипячение с обратным холодильником в течение 12 ч и фильтрованием с целью удалени нерастворимых материалов и получением фильтрата. Полученный таким оО- разом фильтрат промывают водой, су- шат, освобождают от растворителя его отгонкой, а затем перегоняют, получив ,ЬЭ г светло-желтого 8-( пропилокси)-октана.

,5Э г полученного таким образом 8-(3-бромпролилокси)-октана добавляют в смесь 2,0/ г азациклогептан-2- она с 0,80 г 60%-го гидрида натрия и 150 мл сухого толуола, который получают кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего всю массу кипятят с обратным холодильником 12 ч, а затем фильтруют с целью удалить нерастворимые материалы и получить фильтрат. Полученный таким образом фильтрат промывают водой , сушат, освобождают от растворителя его отгонкой под пониженным давлением , а затем перегоняют, получив 3,60 г бесцветного 1 Јз 1октилокси)- пропил1 -азациклогептан-2-она

Заключительную операцию перегонки проводят с помощью печи с вращающейся стеклянной трубкой GTO-250R. Для удобства температуру и давление, при которых проводят эту операцию перегонки , выражают в разделе Температура колонки.

Полученное таким образом бесцветное соединение характеризуется следующими внешним видом, температурой колонки и данными элементарного анализа.

Внешний вид: бесцветный прозрачный маслоподобный продукт„

Температура колонки: 121 - 12 С при остаточном давлении 0,3 мм рт„ст

Данные элементного анализа для Н33Ш2 ,

Вычислено,%: С 72,04; Н 11,73; N 4,.

Найдено,%: С 71,92; Н 11,85; N 4,91.

Пример2. В смесь 0,4 г 60%-го гидрида натрия с 50 мл бензола по каплям добавляют раствор 1,58 г н-децилового спирта в бензоле кипятят с обратным холодильником 1 ч, после чего вводят 5,6Д г 1,25

диОромэглил, л затем дополнительно кипятят с оОратным холодильником 15 ч с последующим фильтрованием с целью удалить нерастворяющиеся материалы и получить фильтрат Полученный таким образом фильтрат промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой, после

чего перегоняют, получив 2,18 г

светло-желтого 10-12-бромэтилокси)- декана

2,18 г полученного таким образом 10-(2-бромэтилокси)-декана добавляют

3 в смесь 0,70 г 2-пирролидона с 0,36 г 60%-го гидрида натрия и 50 мл бензола , который получают кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего всю массу кипятят

0 с обратным холодильником в течение ч, а затем фильтруют с целью удалить нерастворяющиеся материалы, и получить фильтрат. Полученный таким образом фильтрат промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой под пониженным давлением, а затем перегоняют, получив 1,73 г бесцветного 1 р- (децилокси) -этилТ- азациклопе)т|ан-2-она.

0 Внешний вид: бесцветное прозрачное маслопободное вещество.

Температура колонки: 115 121°С при остаточном давлении 0,2 мм рт„ст, Данные элементарного анализа для

5 С16Н31Шг,

Вычислено, %: С 71,330; Н 11,60; N 5,20с

Найдено, %: С 71,15; Н 11,67; N 5,13.

0 ПримерЗоВ смесь 0,й г

60%-го гидрида натрия с 50 мл сухого толуола по каплям чводят раствор 1,16 г н-гептилового спирта в толуоле , кипятят с обратным холодильником

5 1 ч, а затем вводят 6,8 г 1,4-дибром- бутана, после чего дополнительно кипятят с обратным холодильником 15 ч с последующим фильтрованием с целью удалить нерастворяющиеся материалы

и получить фильтрат. Полученный таким образом фильтрат промывают водой, высушивают, освобождают от растворителя его отгонкой, после чего перегоняют, получив 1,90 г светло-желтого /-(-бромбутилоксиj-гептана

1,90 г полученного таким образом 7- А-Ьромбутилокси) -гептана добав0

.51

ляют в смесь 0,64 г 2-пирролидона с 0,33 г 60%-го гидрида натрия и 50 мл сухого толуола, который получают кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего всю .юссу кипятят с обратным холодильником 12ч, а затем фильтруют с целью удалить нерастворяющиеся материалы и получить фильтрат. Полученный таким образом фильтрат промывают водой, сушат, освобождают от растворителя ег.о отгонкой прд пониженным давлением, после чего, наконец, перегоняют, получив 1,65 г бесцветного Т-Ј4-(геп- тилокси)-бутилЗ-азациклопентан-2-она

.Внешний вид: бесцветный прозрачный , маслоподоб ый продукт.,

.Температура колонки: 108 - 112°С при остаточном давлении 0,2 мм рт„сг .. -Данные элементного анализа для

Gf5H2 N02-

Вычислено Д: С 70,54; Н 11 ,44;

N 5:„4,8,.. -

Найдено, : С 70,81; Н 11,53; N 5,21

П р и м ё р 40 1 „02 г н-гексило- вого спирта, 7,32: г 1,6-дибромгекса- на, 2,2 г порошкообразного гидрата окисй калия и 50 мл диметилсульфо- ксида смешивают между собой при комнатной температуре в течение 15 мин, подверУй ют экстракционной обработке дихлорметаном, в результате чего получают экстракт. Полученный таким образом экстракт промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой под пониженным давлени- ем, после чего, наконец, перегоняют получив 2,16 г светло-желтого 6-(6- бромгекси;-гексана.

2,16 г полученного таким образом 6-(б-бромгексилокси)-гексана добавляют в смесь 0,69 г 2-пирролидона, 0,36 г 60%-го гидрида натрия и 50 мл бензола, который получают кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего всю массу кипятят с обратным холодильником 15 ч, а затем фильтруют с целью удалить нерастворяющиеся материалы и получить фильтрат. Полученный таким образом фильтрат промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой под пониженным давлением , после чего перегоняют получив 1,70 г бесцветного 1-Јб-(гек- силоксид)-гексил -азациклопентан-2- она.

Внешний вид: бесцветное прозрачное маслоподобное вещество.

Температура колонки: 118 - 122°С при остаточном давлении 0,2 мм рт.стс

Данные элементного анализа для C,6H31N04,

Вычислено,: С 71 ,33; Н11 ,60; N 5,20.

10

0

5

0

Найдено,% С 71,21; Н 11,68; N 5,03, П р и м ё р 5, 1,02 г н-гексило- вого спирта с 6,90 г 1,5-дибромпен- тана, г порошкообразного гидрата окиси калия и 50 мл диметилсульфок15 сида смешивают между собой при комнатной температуре в течение 12 ч, подвергают экстракционной обработке . дихлорметаном, в результате чего получают экстракт., Полученный таким образом экстракт промывают водой, сушат , освобождают от растворителя его отгонкой, а затем перегоняют, получив 1,82 г светло-желтого 6-(5-бром- пентилокси)-гёкса а„

1,82 г полученного таким образом 6-(5-бромпентилокси)-гексана добавляют в смесь 0,82 г азациклогептан- 2-она с 0,32 г 60%-го гидрида натрия и 5.0 мл сухого толуола, который получают кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего всю массу кипятят с обратным холодильником 12 ч, а затем фильтруют с целью удалить нерастворяющиёся материалы

5 и получить фильтрат, Полученный таким образом фильтрат промывают водой, сушат , освобождают от растворителя его отгонкой под пониженным давлением, после чего, наконец, перегоняют, получив 1,57 г бесцветного 1-Ј5(гек- силокс и) -пенткп.-азациклогептан-2- .. она..

Внешний вид: бесцветный прозрач- ный маслоподобный продукт

5 Температура колонки: 119 122°С при остаточном давлении 0,2 мм рт0ст Данные элементного : анализа для

t7%3N02 .-.. 0 Вычислено,: С 72, Н 11 ,73; N ,Э.

Найдено, %: С 72,25; Н 11,81; N 4,87

П р и м е р 6. В смесь 1, 74 г н-децилмеркаптана с 5,64 г 1,2-диб- ромэтана и 50 мл бензола по каплям 5 вводят раствор 1,67 г 1,8-диазади- |

цикло(5,4,6)ундецена-7 (ДДУ) и перемешивают при комнатной температуре 12 ч Приготовленную таким образом

реакционную смесь промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой, после чего перегоняют, получив 2,54 г светло-желтого 10- (2-бромэтилтио)-декана,

2,54 г полученного таким образом 10-(2-бромэтилтио)-декана добавляют в смесь 0,77 г 2-пирролидона с 0,40 г 60%-го гидрида натрия и 30 мл сухого толуола, который получают кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего всю массу кипятят с обратным холодильником 16 ч, а затем фильтруют с целью удалить нерастворяющиеся материалы и получить фильтрат„ Полученный таким образом фильтрат промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой под пониженным давлени- ем, после чего перегоняют, получив 1,93 г бесцветного 1-Ј2-(децилтио)- этил -азациклопентат-2-она.

Внешний вид: бесцветный прозрачный маслоподобный продукте

Температура колонки: 130 - 135 С при остаточном давлении 0,2 мм рт.ст

Данные элементного анализа для C 6H31NOSo

Вычислено,%: С 67,31; Н 10,94;N 4,9 Найдено,: С 67,21; Н 10,76; N 4,88

Пример, В смесь 0,76 г н-пропилмеркаптана с 8,16 г 1,8- дибромоктана и 50 мл бензола по каплям добавляют раствор 1,67 г 1, Ь-диазодицикло(5,4,0)-ундецена-7 (ДДУ) и перемешивают при комнатной температуре в течение 18ч. Полученную таким образом реакционную смесь промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой, после чего перегоняют, получив 2,36 г светло-желтого 3(8-бромоктилтио)- пропана„

2,36 г полученного таким образом 3(8-бромоктилтио)-пропана добавляют в смесь 0,75 г 2-пирролидона с 0,39 г 60%-го гидрида натрия и 30 мл сухого толуола, который получают кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего всю массу кипятят с обратным холодильником 15 ч, а затем фильтруют с целью удалить нерастворяющиеся материалы и получить фильтрат о Полученый таким образом фильтрат промываю водой, сушат, освобождают от раство

5

0 0

рителя его отгонкой под пониженным давлением, после чего перегоняют, получив 2,03 г бесцветного 1-Ј8-(про- пилтио)-октил -азациклопентан-2-онэ,

Внешний вид: бесцветный прозрачный маслоподобный продукт.

Температура колонки: 144 - 150°С при остаточном давлении 0,8 мм р .ст

Данные элементного анализа для

0

5

0

5

0

5

ClS-fia9NOS.

N

Вычислено, 5,16. Найдено, 5

%: С 66,37; Н 10,77; С 66,23; Н 10,31;

5 N 5,23.

Пример 8. В смесь 1,60 г н-нонилмеркаптана с 6,06 г 1,3-диб- ромпропана и 50 мл бензола по каплям добавляют раствор 1,67 г 1, 8-диазо- дицикло (5,4,0)ундецена-7 (ДДУ) и перемешивают при комнатной температуре 15 ч. Полученную таким образом реакционную смесь промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой, а затем перегоняют , получив 2,32 г светло-желтого 9 (3-бромпропилтио) -нонана«,

2,32 г полученного таким образом 9 (З бромпропилтио)-нонана добавляют в смесь 0,93 г азациклогептан-2-она с 0,36 г 60%-го гидрида натрия и 50 мл сухого толуола, который получают кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего всю массу кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч, а затем фильтруют с целью удалить нерастворяющиеся материалы и получить фильтрат. Полученный таким образом фильтрат промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой под пониженным давлением, после чего перегоняют, получив 2,01 г бесцветного 1-Јз(нонил- тио)-пропил}-азациклогептан-2-она.

Внешний вид: бесцветный прозрачный маслоподобный продукт„

Температура колонки: 142 - 147 С при остаточном давлении 0,2 мм рт.ст„

Данные элементного анализа для

С 68,95; Н 11,25;

C 8H3SNOS,

Вычислено,

N4,47.

Найдено, ,: С 68,88; Н 11,13; N 4,59.

Пример 9. В смесь 0,90 г н- бутилмеркаптана с 7,32 г 1,6-дибром- гексана и 50 мл бензола по каплям вводят раствор 1,67 г 1,8-диаззди- цикло(5,4,0)ундецена-7 (ДДУ) и переI40 - 144°С

мешивают при комнатной температуре 10 ц. Полученную таким образом реакционную смесь промывают водой, сушат освобождают от растворителя его отгонкой , после чего перегоняют, получив 2, 15 г светло-желтого 4-(6-Ьром- гексилтио)-бутана.

2,15 г полученного таким образом 4-(6-бромгексилтио)-бутана добавляют в смесь 0,96 г азациклогептан-2-она с 0,37 г 60%-го гидрида натрия и 50 мл бензола, который получают кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего всю массу кипятят с обратным холодильником 12 ч, а затем фильтруют с целью удалить нерастворяющиеся материалы и получить фильтрат. Полученный таким образом фильтрат промывают водой, сушат, освобождают от растворителя его отгонкой под пониженным давлением , после чего перегоняют, получив 1,81 г бесцветного (бутилтио)- гексил -азациклогептан-2-она.

Внешний вид: бесцветное прозрачное маслоподобное вещество.

Температура колонки: при остаточном давлении 0,5 мм рт„ст

Данные элементного анализа для C 6H31NOS0 Вычислено, %: С 67,31; Н 10,94;

N 4,51.

Найдено, %: С 67,46; Н 10,91; N 4,77

Пример 10, В смесь 1,46 г н-октилмеркаптана с 8,59 г 1,9-диб- ромнонана и 50 мл бензола по каплям вводят 1 , 67 г 1 ,8-диазодицикло(5,,0 ундецена-7 (ДДУ) и перемешивают при комнатной температуре 15 ч Полученную таким образом реакционную смесь промывают водой сушат, освобождают от растворителя его отгонкой, после чего перегоняют, получив 2,86 г светло-желтого 8-(9-бромнонилтио)-октана

2,86 г полученного таким образом 8-(9-бромнонилтио)-октана добавляют в смесь 0,92 г азациклогептан-2-она с 0,36 г 60%-го гидрида натрия и 50 мл бензола, который получают кипячением с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего всю массу кипятят 18 ч, а затем фильтруют с целью удалить нерастворяющиеся материалы и получить фильтрат Полученны таким образом фильтрат промывают водой , сушат, освобождают от растворителя его отгонкой под пониженным давлением, после чего перегоняют,

С 72,25; Н 11,99; N 3,42, е р ы 11 - 74.

получив 2,41 г бесцветного (ок- тилтио)-нонштД-азациклогептан-2-она.

Внешний вид: бесцветный прозрач- - ный маслоподобный продукт0

Температура колонки: 177 - 183° С при остаточном давлении 0,3 мм рт.ст,

Данные элементного анализа для C73H45NOSU 0 Вычислено : С 72,00; Н 11,32; N3, 65. Найдено,%

Прим

Соединения общей формулы 1) по- 5 лучены аналогично примерам 1 - 10. В указаны значения радикалов R, тип, а также температура колонки о

Пример 75. Приготовлена 0 пробная мазь, имеющая следующий состав , мас0%:

Кетопрофен

Пропиленгликоль

Изопропилмиристат 5 Белый вазелин

Соединение (l), пример 35

П р и м е р 76 о Приготовлен пробный раствор (линимент), имеющий сле- 0 дующий состав, мас.,%

Кетопрофен

Этанол

Очищенная вода

Соединение (l), при5 меР 13

Исследовано воздействие соединения примера 13 на подкожное проникновение кетопрофена, используя шкуру со спины безволосой мыши (женс0 кая особь, каждая в возрасте 9 недель ), с помощью метода диффузии клеток , который состоит из введения 0,5 мл указанного тестируемого раствора донору с последующим определе5 нием количества кетопрофена, проникшего в слой рецепторов (методом жидкостной хроматографии - жидкостной хроматографии высокого давления)0 Для сравнения повторили вышеописан0 ный эксперимент, за исключением того, что вместо тестируемого раствора, содержащего соединение примера 13 ввели контрольный раствор, не содержащий это соединение. Результаты

5 по активности соединения примера 13 представлены в табл«20

Как видно из табл.2, добавление соединения примера 13 оказывает сти5 , 0 3,0 2,0 87,0

з,о2 ,8

47,1

47,1

3,0

мулирующее воздействие на проникновение кетопрофена.

Пример 77. Приготовлен аэрозольный раствор следующего состава, мае,%:

Кетопрофен1 ,0

Изопропилмиристат 1JO Этанол20,0

Флеон75,0

Соединение (I) пример 133,0 П р и м е р 78t Приготовлена гид- рофольная мазь следующего состава, ма с о %:

Индометацин1,О

Ьелый вазелин 25,0 Стеариновый спирт 20,0 Пропиленгликоль 12,0 НСО-60М

Метил-п-оксибензокис- лота0,1

Пропил-п-оксибензо- кислота

Очищенная вода 3, 8 Соединение (D, пример 133,0 Активность соединения примера 13 определяли с помощью метода диффузи клеток так же, как в примере 76, за исключением того, что тестируемое соединение заменили вышеуказанной тестируемой мазью„ Результаты представлены в таб ЛоЗо I

Как видно из табл.3, проникновение индометацина способствует добавление соединения примера 13Пример 79 Приготовлена ге- левая мазь следующего состава, мас.%:

Индометацин1 ,0

Диизопропиловая кислота1 ,1 Этанол 8,0 Очищенная вода 6, 9 Соединение (I), пример 13 3,0 Активность соединения определяли с помощью метода диффузии клеток так же, как в примере 76, за исключением тогоs что вместо испытываемого раствора брали вышеуказанную мазь Результаты приведены в табЛс Как следует из таблицы , проникновение индометацина в значительно степени усиливается при добавлении соединения по предлагаемому изобре- тению.

0

П р и м е р 80 Приготовлен крем следующего состава, масД:

Преднизолон3,0

Триэтаноламин 0,1 Глицерин3,0

Моностерилглицерин ,0 Стеариновая кислота 15,0 Очищенная вода 69,9 Соединение (I), пример 655,0 П р и м е р 81. Приготовлена мазь следующего состава, мас,%:

Динатрий хромогликат 1,0 Ь Полиэтиленгликоль 000 3,0 Цетиловый спирт 5,0 Полисорбат 60 5,0 Изопропилмиристат 5,0 Пропиленгликоль 15,0 Полиэтиленгликоль 300 23,0 Соединение (I) пример ,0 Пример 82с Приготовлен раствор следующего состава, масс%: 5 Пиндолол k,О Пропиленгликоль 6,5 Этанол 6,5 Соединение (I), представленное в табл„5 3,0 0 Были сформированы группы по четыре мужских особи крыс вида Wiscar- Strain весом 200 - 250 г в каждой, у которых шкуру на спине выбрили электробритвой

5 Каждым из испытываемых растворов (содержание пиндолопрепараты) обработали выбритую шкуру на спине крыс одной из групп в количестве 150 мкл/ /2,,5 см2 и затем заклеили этот 0 участок. Через 3 ч после обработки у подопытных крыс взяли кровь для определения с помощью жидкостной хроматографии с высоким давлением концентрации пиндолола в сыворотке Ре- 5 зультаты представлены в табл„5о

Для сравнения вышеописанный опыт повторили, за исключением того, что использовали контрольный раствор, который отличался от тестируемого толь- 0 ко тем, что не содержал соединений (т), также проделали сравнительный эксперимент с использованием сравнительного раствора, который отличался от тестируемого только тем, что сое- 5 динение (l) заменили сравнительным соединением Результаты представлены в таблс5.

Как видно из табл.5, соединение (I) в тестируемом растворе в значи0 ,4

48,3

48,3

з,о

1

тельной степени способствует подкожной абсорбции пиндолола в сравнении с контрольной группой и также удовлетворительно воздействует на абсорбцию пиндолола по сравнению со сравнительным соединением. Кроме того на спинном участке шкуры, обработанном тестируемым соединением с содержанием соединения (), не выступило ничего необычного, такого как эритема или отек.

П р и м е р 83 Приготовлен тестируемый раствор следующего состава, мас,Д:

Пиндолол

Этанол

Вода

Соединение (I), пример 13

Активность соединения () определяли с помощью метода диффузии клето таким же способом, как в примере 76, за исключением того, что вышеуказанный тестируемый раствор использовали вместо раствора, испытываемого в примере 7б„ Результаты представлены в таблобо

Как видно из табл.6, соединение (I) оказывает значительное, способствующее проникновению индолола, действие по сравнению с контрольной группой , а также показывает удовлетворительную активность в сравнении со сравнительным соединением,,

П р и м е р 84. Приготовлена акриловая лента следующего состава, маеД(г): Пиндолол Никазол TS-44A Лимонная кислота Соединение (I), пример 13

1,2

37,68

0,6

0,72

1

1 ,0 мг/,см2

Активность этого соединения определяли с помощью метода диффузии клеток так же, как в примере 76, за исключением того, что на поверхность шкуры нанесли ленту размером 0,785 см2 (включающую 0,8 мг пиндолола). Результаты представлены в табл„7°

Как видно из табл„7, проникновение через кожу пиндолола из тестируемой ленты улучшилось в результате добавления соединения (I)„

,

к

25

7504221 +

Пример 85, Приготовлен контрольный и тестируемый раствор соответствующего состава, приведенный

- в табл„8:

В опытах использовали несколько групп крыс, в каждой из которых было по четыре мужских особи крыс Wistar-Strain весом 200 - 250 г,

Ю которым не давали пищу в течение 2k ча Каждый из контрольных растворов А и В и тестируемый раствор наносили на выбритую шкуру на спине крыс одной группы в количестве

1«, 175 мкл/2,,5 см2 и затем эти участки заклеили„ Указанным крысам подкожно ввели 20%-ную глюкозу. Через 2 ч после введения глюкозы у крыс взяли кровь и исследовали ее на

20 содержание в ней глюкозы.,

Для сравнения вышеуказанный опыт повторили, за исключением того, что в испытываемый раствор вместо соединения по примеру 13 ввели азон„

Еще для сравнения кровь крыс одной группы, которая подверглась только голоданию в течение 24 ч (далее нормальная группа), исследовали на содержание глюкозы в крови Далее группы крыс, которым ввели контрольный раствор А, контрольный раствор В и тестируемый раствор, названы контрольная группа А, контрольная группа В и тестируемая группа со35 ответственно,, Результаты опытов представлены в ..

Как видно из табл.,9, контрольная группа В (в которой использован один глибенкламид) не оказывает какого-ли40 бо воздействия на гипоглицеминовую активность по сравнению с контрольной группой В, в то время как тестируемая группа (в которой использоаа-,

но соединение (I) оказывает значитель- 45 ное воздействие на усиление абсорбции глибенкламида, в результате чего глибенкламид абсорбируется подкожно и понижается уровень глюкозы Кроме того, соединение (I) оказывает более 50 сильное воздействие на способствование абсорбции по сравнению с Азоном, использованным в качестве сравнительного соединения,,

Пример 86„ Приготовлен тес- 55 тируемая эмульсия следующего состава , мас„%

Глибенкламид1,0

Моноолеоилглицеринпилогулутаминовый эфир 47,0

30

Очищенная вода 7,0 Соединение (I), пример 135,0 Пример 87- Приготовили тестируемый раствор следующего состава, ма с %:

5-Фторурацил (5-Fu) 1,8 Этанол 7,6

Вода; 7,6

Соединение (l), пример 133,0 Активность соединения определяли с помощью метода диффузии клеток так же, как в примере 76, за исключением того, что вышеописанным тестируемым раствором заменили раствор, использованный в примере 7б„

Результаты приведены в табл010„

Как видно из табл„10, добавление соединения (I) значительно увеличивает проникновение по сравнению с контрольным, а сравнительные соединения не проявляют никакой активности I,(

П р и м е р 880 Приготовлен тестируемый раствор следующего состава, масД:

Фенол красный 0, 07 Очищенная вода 96,93 Соединение (I), представленное в таол.11. 3,0 Исследовали воздействие соединения (I) на подкожное проникновение фенола кратного , который трудно проникает под кожу, используя обез- волошенную шкуру на спине женских особей мышей (в возрасте 9 недель) и с помощью метода диффузии клеток, который включал добавление 0,5 мл раствора хлористого натрия, содержащего 2 мМ фенола красного, донору, после чего определяли количество фенола красного, проникшего в слой рецепторов,с помощью быстродействующего денситометра (559 нм). Результаты представлены в табл.11.

Как видно из табл011, использование соединения (I) в тестируемом растворе приводит к значительному усилению абсорбции фенола красного по сравнению с контролем и наблюдается удовлетворительное усиливаю- щее воздействие по сравнение со сравнительными соединениями.

П р и м е р 89 Приготовлен тестируемый раствор следующего состава, мае Д:

0 22 6

Препарат из габл.12 1,0 Этанол 8,0

Очищенная вода 8,0 г Соединение (Т), пример 133,0 Активность препарата определяли по методу диффузии клеток так же, как в примере J6, за исключением Ю того, что вместо тестируемого раствора по примеру /6 использовали вышеуказанный тестируемый раствор,и количества различных препаратов, проникших через кожный барьер, из- 1Ь меряли стандартными способами. Результаты (средние значения 3-7 кожных клеток) приведены в табло12с

Как видно из табл012, использование соединений (I) приводит к значительному увеличению проникновения различных препаратов

П р и м е р 90. Приготовлены свечи указанного ниже состава и испытали их в нормальной, контрольной и тестируемой группах, каждая из которых включала 5 мужских особей кроликов весом 2,5 - 3,5 кг„

0

5

0

Эти три вида свечей вводили в рек- тум кроликам в количестве 0,3 г свечей/кг соответственно. Затем через ушную вену через определен- . ные интервалы времени у кроликов взяли кровь для определения содержания глюкозы в ней методом глю- коз-оксидазы„ Для сравнения этот опыт повторили, за исключением того , что соединение по примеру 13 заменили на Азон„ Результаты представлены в виде изменения уровня глюкозы в крови по отношению к первоначальному уровню до введения свечей„

Как видно из табл„Й, в контрольной группе (ввели только инсулин), не видно воздействия на уровень глюкозы в крови по сравнению с нормальной группой о С другой стороны, в тестируемой группе (использовано соеди- 0 нение по настоящему изобретению) заметна значительная гипоглицеминовая активность в крови и, кроме того, не наблюдается никакого ранящего воздействия на слизистую оболочку той части ректума, в которую введен свеча.

П р и м е р 9К Приготовлены све чи с антибиотиками и исследовали их действие в контрольной и тестируе5

5

1750422

мой группах. Каждая группа включала по 5 мужских особей кроликов весом 2,5 - 3,5 кг каждый

Каждый из кроликов был лишен пищи в течение 2k ч опытом, Эти два вида свечей вводили в ректум кроликам в количестве 0,3 г свечей/кг соот- ветственно„ После этого через ушную

18.

П р и м е р 93. В качестве одного из тестов на соединениях (1) на их локальную токсичность был проведен основной тест на раздражение кожи, используя в качестве объектов кроликов о Более конкретно, на коротковолосую шкурку спины японских кроликов массой 2,5 - 3,0 кг

Реферат

Формула

вену у кроликов брали кровь и методом 10 каждый положили липкий пластырь, жидкостной хроматографии с высоким предназначенный для испытаний партии,

на который по каплям нанесли 100 мл ( испытательного раствора каждого из соединений примеров 13,ЗЬ,54 и 67 в 100 мл полиэтиленгликоля 300, и затем плотно прикрепили его к спинной шкурке на 24 ч0 Реакцию раздражения спинной шкурки этих кроликов оценивали 3 раза, через 24, 48 и 72 ч после снятия пластыря , используя способ, соответствующий методу Драйва о

давлением определяли концентрацию антибиотика в сыворотке. Результаты представлены в таЬл.16.

AUC - площадь под кривой на хрома тограмме.

Как видно из табл„1б, соединение (I) в значительной степени способствует абсорбции в ректуме обоих антибиотиков о

Пример 92,, Приготовлены свечи следующего состава, масД: Препарат, представленный в табл„ 171,7

Витепсол Н-15 96,0 Соединение (I), пример 133,0 Повторили опыт примера 91, за исключением того, что использовали вышеуказанные свечи и в каждой группе было кролика о Результаты представлены в табл„17о

Как видно из табл017, соединение предлагаемого изобретения значительно увеличивает ректальную абсорбцию индометацина и 5-Ги„

nt- Оценка через 24 ч + оценка через 72 ч ОЬщая оценка - са-.--.,,кi

2

динений (I) провели испытания с использованием крыс для определения, проявят ли эти соединения острую токсичность на крысах при введении перо- рально или подкожное Более конкрети она классифицируется как слабое раздражение (0-2 точки), умеренное раздражение (2-6 точки) и серьезное раздражение (6-8 точек)

45

Как видно из табл., 18, соединение (l) почти не проявляют раздражающее воздействие на кожу, как и контрольный раствор однако сравнительное соединение Азон проявляет умеренное раздражающее воздействие в течение временного периода по меньшей мере 72 ч.

Из вышеописанного теста можно установить, что соединения (I) оказывают чрезвычайно слабое раздражающее воздействие на кожу.

П р и м е р 94 „ Для рассмотрения вопроса об общей токсичности соекаждый положили липкий пластырь, предназначенный для испытаний партии,

на который по каплям нанесли 100 мл ( испытательного раствора каждого из соединений примеров 13,ЗЬ,54 и 67 в 100 мл полиэтиленгликоля 300, и затем плотно прикрепили его к спинной шкурке на 24 ч0 Реакцию раздражения спинной шкурки этих кроликов оценивали 3 раза, через 24, 48 и 72 ч после снятия пластыря , используя способ, соответствующий методу Драйва о

Для сравнения выполнили вышеописанную процедуру, за исключением того , что вместо 3%-го испытательного раствора использовали контрольный раствор (только полиэтиленгликоль) и была выполнена еще одна процедура, где соединение (I) было заменено

сравнительным соединением -азон в указанном 3%-ном испытательном растворе

Результаты активности соединений (Т)приведены в таблэ18, в которой общая оценка представлена следующим уравнением:

динений (I) провели испытания с использованием крыс для определения, проявят ли эти соединения острую токсичность на крысах при введении перо- рально или подкожное Более конкрет

но, создали группы, каждая из которых состояла из 4 - 5 мужских особей крыс весом 100 - 120 гм, этим группам вводили соединения (I), причем

одна крыса получала 0,5 мл/10 г„ В течение одной недели после введения крысы группы наблюдались для определения их общих симптомов, изменения в весе и смертности. Для сравнения

вышеописанная процедура повторялась., используя сравнительное соединение вместо соединений (I) Результаты в виде ЛД приведены в табл.19„

1917

Как показано в табл.,19, соедине-

ния (l) не вызывают у крыс необычных симптомов к их смерти после перо- рального или подкожного введения этих соединений,,

Из приведенных выше результатов, видно, что соединения (I) полностью безопасны Предлагаемые соединения (I) по сравнению с известными оказывают мощное воздействие на проницаемость и абсорбцию лекарств через мембраны живого организма, в частности кожные покровы, а также мембраны прямой кишки, носа, рта, влагалища и тому подобное Эти воздействи являются эффективными для широкого диапазона- лекарств или они усиливают фармакологические эффекты,, Далее, соединения (I) можно использовать вместе с множеством основ и в различных медицинских формах

20

5

0

Формула изобретения

Способ получения лактамов общей формулыо

N-(CH,1nR ScHjIn,

Где R - -ОСС -С -алкил или.-S(C -Сцу )-алкил; m 1 или 3; п 2 - 10,

отличающийся тем, что соединение формулы

1 - - о

сН2)ы

где m имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

R-(CHe)n-Br,

где R и п имеют указанные значения, в инертном органическом растворителе при кипении реакционной смеси

Таблица 1

111-П7/0,5

117-122/0,2

130-135/0,2

142-148/0 4

122-128/0,2

128-132/0,2

134-139/0,2

125-131/0,2

130-134/0,2

124-129/0,2

129-134/0,2

155-160/0,2

126-131/0,2

129-133/0,2

175-181/0,5

144-150/0,8

130-134/0,2

140-144/0,3

142-147/0,2

145-151/0,2

122-126/0,3

127-131/0,5

137-14.1/0,3

134-139/0,2

145-150/0,3

154-159/0,3

148-152/0,2

133-138/0,3

141-146/0,5

145-149/0,5

Контрольный раствор2

Продолжение табл.

Таблица2

15,5+2,0 42,A±i,9 1,0

23 1750422 п2 4 -Продолжение тлбл. 2

стируе- Коли- Количество накоплен- Активе сое- мест- ного проникшего ке- ность нение во топрофена, мкм, чеподо- рез период времени,

пыт- ч

иых

мышей 2k ч 48 ч

единие по имеру 4 64,619,3 k,k 3,3

римечание.

Количество проникшего за 48 ч кетопрофена в тестируемой группе

тивность

Количество проникшего за 48 ч кетопрофена в контрольной группе

ТаблицаЗ

Тесгируе- Коли- Количество накоплен- Активное сое- чест- ного проникшего ин- ность динение во дометацина, мг/мл,

подо- через период времепыт- ни, ч

ных t-.r.- -.---мышей 2k ч I k$

Контрольное соединение (носитель ) ъ o,7io,i 4,4+0,4 1, 0

Соединение примера 13 5 ,4 14, 2±0,7 3,2

Примечание.

Количество проникшего за 48 ч индометацина в исследуемой группе

Активность

Количество проникшего за 48 ч индометацина в контрольной группе

51750 1222б

Таблица

Тестируе- Коли- Количество накоплен- Активное сое- чест- ного проникшего ин- ность динение во дометацина, мг/мл,

подо- за период времени,

пыт- ч

ных т

мышей 2k 48

Контроль (носитель ) Ь U,24+0,04 0,4b±0,U6 1,0

Соединение по примеру 13 5 1,90+0,15 8,29±0,71 18,0

Примечание,

Количество проникшего за 48 ч индометацина в исследуемой группе

Активность

Количество проникшего за 48 ч индометацина в контрольной группе I

Таблица

Тестируемое сое- Содержание пин- Актив- динение долола в сыво- ность ротке, кг/мл

1 г з

Контроль (носитель 16,8+9,4 1,0

Соединение примера 17

Соединение примера 21

Азон (1-додецил- азациклогепта- - нон-2)

Контроль (носитель )

Соединение примера 13

1-метил-2-пиро- лидон

1-этил-2-пиро- лидон

32,0 40,6

23,8 1, 0

47,8

1,9

2,8

2У1750422

Продолжение таблицы 5

iL7 ::E:i:::::::::ri :

11084,4±134,2 31,5

66937,1+121,6 27,2

74Ь97,3±12У,3 26,1

Азон-821,2+93,3 23,9

Примечание.

Концентрация пиндолола в сыворотке в тестируемой группе

Активность

Концентрация пиндолола в сыворотке в контрольной группе

Таблица

Тестируе- Коли- Накопленное коли- Актив- мое сое- мест- чество проникшего ность динение во пиндолола, мкм, чеподо- рез период времени,

пыт- ч

НЫХ . - .. - -. - -..- - .- - -..--... - - мышей 2k 48

Контроль (носи- тель)

Соединение примера 13

1-этил- 2-пироли- дон

Пироли- донкарбо- кислота

римечание.

Количество проникшего за 48 ч { пиндолола в испытываемой группе

Активность -----

Количество проникшего за 48 ч пиндолола в контрольной группе

1,6±0,1 3,7±0,3 1,0

50,0+7,0 127,6+4,8 34,5

1,3+0,1 2,7+0,2 0,7

1,0+0,0 1,9+0,1 0,5

11750 422- 2

I а 6 л и ц а 7

Тестируе- Накопленное количест- Активное сое- во проникшего пиндо- ность динение лола, мкг/мл, через период времени, ч

..

Контроль (носитель ЗЗУ+9Г 92У±25 1,0

Соединение при - мера 13 1212+30 3,У

- -.мм«,....,.. ,I&.M WMHMIVIWW.W в f- «

Примечание.

Количество проникшего за 8 ч пиндолола в тестируемой группе

Активностьт

Количество проникшего за k8 ч пиндолола в контрольной группе

Таблицаб

Состав Контрольный раст- Испыты- ворваемый раствор

В

Глибенкламид 0 0,6 0,6

Этанол 50 49,7 8,2

Очищенная

вода ЬО ЬЭ,7 8,2

Соединение (I) , пример 13 О О 3,0

ТаблицаУ

Группа Содержание Скорость глюкозы, снижения, мг/дл

г з

Нормальная группа

Контрольная группа А

Контрольная группа В

70±

157±7

3, 6

л

Тестируемая группа (использовано соединение примера 13)

Группа с использованием Азона

Скорость снижения

Примечание.

Количество проникшего за 8 ч b-Fu в тестируемой группе

Активность

Продолжение тлбл.9

115:Н

Ь6,Ь

133+13

25,0

Уровень глюкозы в контрольной группе В или тестируемой группе уровень глюкозы в нор- мальной гду ппе ± 1.00 Уровень глюкозы в контрольной группе А - уровень глюкозы в нормальной группе

Таблица 10

Количество проникшего за 8 ч Ь-Fu в контрольной группе

33

Контроль (носитель )

8

Соединение примера 13

Соединение примера 35

Соединение примера 54

Соединение примера 67

Лзон

Примечание.

Количество проникшего за -48 ч фенола красного в тестируемой группе

Активность

Количество проникшего за 48 ч фенола красного в контрольной группе

Таблица 12

175042236

Таблица 11

О, (НО, 00,61:0,21,0

24,5±6,051,9±9,986,5

15,0+5,332,5±1,354,2

18,3±1,Т39,3+0,665,5

17,8±3,,856,3

8,4±7,614,5±0,724,2

40

Продолжение табл.12

8-бромо- цикличесримечание .

Количество тестируемого препарата, проникшее за 48 ч в тестируемой группе

ТИВНОСТЬ - - « « м . м н н н н

Количество тестируемого препарата, проникшее за 48 ч в контрольной группе

Инсулин (бычий, международная единица)

Витепсол Н-15, %

Соединение (I) , пример 1 %

Табли ца 13

100 100

100 97

Таблица 14

Свеча Изменение уровня глюкозы в крови по отношению к первоначальному , мг/дл, через период времени, ч

0,5 J 1 3

Нормальная группа +4 +7 +0

Контрольная группа -1 +3 +1

Тестируемая группа (соединение примера 13) -30 -29 -2,2

Группа

Азона -4 +2 +1

Таблица 15 АВРС-свечи|Вес I СЕТ-свечи(Вес

Ампицил-Цефалолин 6,0 тин Na 6,0

Витепсол Витепсол

Н-15 91,0 Н-15 91,0

- СоединениеСоедине (I) примерние (I)

133,0пример 13 3,0

Таблица 16

Тестируе-АВРС-свечиСЕТ-свечи

мое сое- 11,-1

динение смакс AUC мкгх Актив смакс JAUC, мкгх|Актив- мкг/ мл х мин/мл ность мкг/мл I к мин/мл I ность

Контроль{ (носитель )1,41:0,2 123,01,01,610,3 150,01,0

Соединение примера 13 20,0±0,3 774,08,37,4+0,4 443,0 3,0

Примечание.

AUC антибиотиков в тестируемой группе Активность

AUC антибиотиков в контрольной группе

Т а б л и ц а 17 - - - «-р -«.„ -.-.. г - - - - - - ..

ат Тестируемое сое-|Актив- I динение Iность

тацин Соединение примера 13 2,5

То же 4,8

мечание.

AUC препарата в тестируемой группе

ость .

AUC препарата в контрольной группе

Таблица 18

Средний показатель раздраже- Общая ния через период времени, ч оценка

2k kB 1 72

О, НО, 2 0,5+0,3 0, Of О, О Слабое

0 ,3±0,3 0,3+0,3 0,5±0,5 Слабое

0 ,6±2 0,5±0,5 0,5±0,5 Слабое

0 ,0±0,0 0,3±0,3 0,3+0,3 Слабое

0,3±0,3 0,3±0,3 0,5±0,5 Слабое

Сравнительный раствор (соединение Азон) 3,8±1,3

3,8±1,3

0,3±0,3 0,3±0,3 0,5±0,5 Слабое

3,8+1,7 5,5+1,9 Умеренное

431750422ЦЦ

Г л (i л и ц а 19

Соединение по примеру 5

Соединение по примеру 35 5 5

Соединение по примеру 5

Соединение по примеру Ь

1-метил-2-пирролидон1 х 122 х 5

1-этил-2-пирролидон

Пирролидонкарбоновая кислота

Азон 5 5