Способ получения производных азациклоалкана - SU1748644A3
Код документа: SU1748644A3
Описание
Изобретение относится к способам получения новых производных азациклоалкана общей формулы
fr
HCH2)n-S-R ЈH2)m
где R - Са-С12-алкил,
n 2-8 при m 1 или
n 3-10 при m 3,
которые увеличивают проницаемость и проходимость лекарств, обладая низкой токсичностью , и могут найти применение в медицине.
Цель изобретения - разработка на основе известного метода способа получения новых производных азациклоапкана, обладающих ценными фармакологическими свойствами.
Приме р 1, 1,11 г М-винил-2-пирроли- дона, 1,6 г н-нонилмеркаптана, 8,0 мг азо- Ьис-изобутиронитрила и 20 мл бензола смешивают вместе и перемешивают при кипении 2-3 ч. Реакционную смесь промывают водой, сушат, отгоняют растворитель, перегоняют в вакууме и получают 2,01 г бесцветного (н-нонилтио)этил азацикло- пентан-2-она.
Конечную дистилляцию выполняют при помощи карусельной печи со стеклянными трубками GTO-250R. Температура и давление , при которых проводят дистилляцию - колонная температура.
Полученное таким образом соединение имеет следующую колонную температуру: 122-127°С/0,2 мм рт ст.
2
00
I
со
Вычислено, %: С 66,37; Н 10,77; N 5,16
C15H29NOS
Найдено, %: С 66,43; Н 10,62; N 5,20
Пример 2. 1,11 г М-винил-2-пириро- лидона, 1,74 г н-децилмеркантана., 8,0 мг азо-бис-изобутиронитрила и 20 мл бензола тщательно перемешивают при нагревании до 80-90°С 2 ч. Полученную реакционную смесь промывают водой, высушивают, освобождают от растворителя отгонкой при пониженном давлении, затем окончательно перегоняют и получают 2,39 г бесцветного 1-(2- децилтио)этил азациклопентан-2-она.
Полученное таким путем бесцветное соединение имеет следующие характеристики ,
Внешний вид: бесцветное прозрачное масло.
Температура колонны: 130-135°С/0,2 мм рт.ст.
Вычислено, %: С 67,31; Н 10,94; N 4,91
Ci6H3iNOS
Найдено, %: С 67.21; Н 10,76; N 4,88
П р и м е р 3. 1,25 г 1-(2-пропенил)аза- цикло-пентан-2-она, 1,46 г н-октилмеркап- тана, 8,0 мг азобисизобутиронитрила и 20 мл бензола перемешивают при нагревании до 70°С 10 ч. Полученную реакционную смесь промывают водой, высушивают, освобождают от растворителя отгонкой при пониженном давлении, затем перегоняют окончательно и получают 1,47 г бесцветного 1-{(3-октилтио)пропил азациклопентан-2-она.
Полученное таким путем бесцветное соединение имеет следующие характеристики,
Внешний вид: бесцветное прозрачное масло.
Температура колонны: 122-128°С/0,2 мм рт.ст.
Вычислено, %: С 66,37; Н 10,77; N 5,16
C15H29NOS
Найдено, %: С 66,46; Н 10,81; N 5,02
П р и м е р 4.1-(3-Бутенил)-азациклопен- тан-2-он, 1,32 г н-гептилмеркаптана, 8,0 мг азо-бис-изобутиронитрила и 20 мл бензола перемешивают при нагревании до 80-90°С 3 ч. Полученную реакционную смесь промывают водой, высушивают, освобождают от растворителя отгонкой при пониженном давлении, затем перегоняют окончательно и получают 2,30 г бесцветного 1-(4-гетил- тио)бутил азациклопентан-2-она.
Бесцветное соединение, полученное таким путем, имеет следующие характеристики .
Внешний вид: бесцветное прозрачное масло.
Температура колонны 125-131°С/0,2 мм рт.ст.
Вычислено, %: С 66,37; Н 10,77; N 5,16
C15H29NOS
Найдено, %; С 66,29; Н 10,67; N 5,23 П р и м е р 5.1,53 г 1-(4-пентенил)азацик- лопентан-2-она, 1,18 г н-гексилмеркаптана, 8,0 мг азо-бис-изобутиронитрила и 20 мл толуола перемешивают при 100°С 5 ч. Полученную реакционную смесь промывают водой, высушивают, освобождают от растворителя отгонкой при пониженном дай- 0 лении, затем окончательно перегоняют и получают 2,12 г бесцветного 1-(5-гексил- тио)пентил азациклопентан-2-она.
Бесцветное соединение имеет следующие характеристики.
5 Внешний вид: бесцветное прозрачное масло.
Температура колонны: 124-129°С/0,2 мм рт.ст.
Вычислено, %: С 66,37; Н 10,77; N 5, 16 0 Ci5H2gNOS
Найдено, %: С 66,35; Н 10,89; N 5,00 П р и м е р 6. 1,67 г 1-(5-гексенил)-аза- циклопентан-2-она, 1,04 г1 н-пентилмеркап- тана, 8,0 мг азо-бис-изобутиронитрила и 5 20 мл ксилола перемешивают совместно при нагревании до 120°С. Полученную реак- -ционную смесь промывают водой, высушивают , освобождают от растворителя отгонкой при пониженном давлении, затем 0 окончательно перегоняют и получают 1,95 г бесцветного 1 -{(6-пентилтио)гексил азацик- лопентан-2-она.
Бесцветное соединение имеет Следующие характеристики.
5 Внешний вид:бесцветное прозрачное масло.
Температура колонны: 126-131°С/0, 2 мм рт.ст.
Вычислено, %: С 66,37; Н 10,77, N 5,16 0 C15H29NOS
Найдено, %: С 66,41; Н 10,72; N 5,28 П р и м е р 7. 1, 53 г 1-(2-пропенил)аза- циклопентан-2-она, 1,74 г н-децилм-еркап- тана, 10,0 мг перекиси бензоила и 20 мл 5 четыреххлористого углерода перемешивают при нагревании до 75-85°С 8 ч. Полученную реакционную смесь промывают водой, высушивают, освобождают от растворителя отгонкой при пониженном давлении и затем 0 окончательно перегоняют и получают 3,16 г бесцветного 1-(3-децилтио)пропил азацик- логептан-2-она.
Бесцветное соединение имеет следующие характеристики.
5 Внешний вид: бесцветное прозрачное масло.
Температура колонны: 145-151°С/0, 2 мм рт.ст.
Вычислено, %. С 69,67; Н 11,38; N 4,28 Ci9H37NOS
Найдено, %: С 69,84; Н 11,32; N4,41
П р и м е р 8. 1,67 г 1-(3-бутенил)азацик- лопентан-3-она, 1,60 г н-нонилмеркаптана, 8,0 мг азо-бис-изобутиронитрила и 20 мл бензола перемешивают при нагревании дб 80-90°С 4 ч. Полученную реакционную смесь промывают водой, высушивают, освобождают от растворителя отгонкой при пониженном давлении, Затем проводят окончательную перегонку и получают 2,32 г бесцветного 1-(4-нонилтио)-бутил азацик- логептан-2-она.
Полученное таким путем бесцветное соединение имеет следующие характеристики .
Внешний вид: бесцветное прозрачное масло.
Температура колонны: 148-152°С/0,2 мм рт.ст.
Вычислено, %; С 69,67; Н 11,38; N4,28
C19H37NOS
Найдено, %: С 69,55; Н 11,36; N 4,41
Пример 9.1,81 г 1-(4-пентенил)азацик- лопентан-2-она, 1,32 г н-гептилмеркаптана, 8,0 мг азо-бис-изобутиронитрила и 20 мл бензола перемешивают при нагревании до 80- 90°С 3 ч. Полученную реакционную смесь промывают водой, высушивают, освобождают от растворителя при пониженном давлении , затем окончательно перегоняют и получают 2,27 г бесцветного Н(5-гептил- тио)пентил азациклогептан-2-она.
Полученное указанным образом бесцветное соединение имеет следующие характеристики .
Внешний вид: бесцветное прозрачное масло.
Температура колонны: 144-149°С/0,2 мм рт.ст.
Вычислено, %: С 68.95; Н 11, 25; N 4,47
CieHasNOS
Найдено. %: С 68.81; Н 11,13; N4,62
Пример 10. 1,95 г 1-(5-гексенил)аза- бициклопентан-2-она, 1,18 г н-гексилмер- каптана, 10,0 мг перекиси бензоила и 20 мл четыреххлористого углерода перемешивают при нагревании до 75-85°С 2 ч. Полученную реакционную смесь промывают водой, высушивают, освобождают от растворителя отгонкой при пониженном давлении, затем окончательно перегоняют и получают 1,87 г бесцветного 1-(6-гексилтио)гексил азацик- логептаи-2-она.
Полученное бесцветное соединение имеет следующие характеристики.
Внешний вид: бесцветное прозрачное масло.
Температура колонны1 143-148°С/0,2 мм рт.ст.
Вычислено, %: С 68,95; Н 11,25; N 4,47
CieHasNOS
Найдено, %; С 69,12; Н 11,30, N 4,23 П р и м е р 11, 2,23 г 1(7-октенил)эзацик- лопентан-2-она, 0,90 г н-бутилмеркаптана, 5 8,0 мг азо-бис-изобутиронитрила и 20 мл толуола перемешивают при нагревании до 100°С 5 ч. Полученную реакционную смесь промывают водой, высушивают, освобождают от растворителя отгонкой при 10 пониженном давлении, затем перегоняют окончательно и получают 1,95 г бесцветного 1-{(8-бутилтио)октил азациклогептан-2-она
Полученное бесцветное соединение имеет следующие характеристики 15 Внешний вид: бесцветное прозрачное масло.
Температура колонны 154-159°С/0,2 мм рт.ст.
Вычислено, % С 68.95: Н 11 25, N4.47 0 CieHasNOS
Найдено, %: С 68.85, Н 11,19; N4,55 Соединения по примерам 12-19 получены аналогично примеру 1, данные о колонной температуре соединений по примерам 5 12-19 представлены в табл. 1
Изучена биологическая активность соединений (I).
П р и м е р 20. Приготовлен пробный раствор (линимент), имеющий следующий 0 состав, мас.%:
Кетопрофен2, 8
Этанол47,1
Дистиллированная вода47,1
5 Соединение
по примеру 23,0
Исследовано воздействие соединения по примеру 2 на подкожное проникновение кетопрофена с использованием шкур со 0 спины безволосой мыши (женская особь в возрасте 9 нед). с помощью метода диффузии клеток, который состоит во введении 0,5 мл указанного тестируемого раствора донору с последующим определением ко- 5 личества кетопрофена, проникшего в слой рецепторов (методом жидкостной хроматографии - жидкостной хроматографии высокого давления). Для сравнения повторили описанный эксперимент, за исключением 0 того, что вместо тестируемого раствора, содержащего соединение по примеру 2, ввели контрольный раствор, не содержащий этого соединения. Результаты представлены в табл-. 2.
5 Как видно из табл. 2, добавление соединения по примеру 2 оказывает стимулирующее воздействие на проникновение кетопрофена.
П р и м е р 21. Приготовили аэрозольный раствор следующего состава, мае %
Кетопрофен1,0
Изопропилмиристат1 ,0
Этанол20,0
Флеон75,0
Соединение
по примеру 23,0
П р и м е р 22. Приготовили гидрофильую мазь следующего состава, мас.%: Индометацин1,0
Белый вазелин25,0
Стеариновый
спирт20,0
Пропиленгликоль12,0
НСО-604,0
Метил-п-оксибен- зокислота0,1
- Пропил-п-оксибен- зокислота
Очищенная вода34,8
Соединение
по примеру 23,0.
Активность соединения по примеру 2 пределяли с помощью метода диффузии леток так же, как в примере 20, за исклюением того, что тестируемое соединение аменили указанной тестируемой мазью. езультаты представлены втабл, 3.
Как видно из табл, 3, проникновению ндометацина способствует добавление содинения по примеру 2.
П р и м е р 23, Приготовили гелевую мазь ледующего состава, мас.%:
Индометацин1,0
Диизопропиловая кислота1,1
Этанол48, 0
Очищенная вода46,9
Соединение по примеру 23,0 Активность соединения определяли с омощью метода диффузии клеток так же, ак в примере 22, за исключёние К/Гтого, что вместо испытуемого раствора брали указанную мазь. Результаты приведены в табл. 4. Как следует из табл. 4, проникновение индометацина в значительной степени усиливается при добавлении соединения по примеру 2.
П р и м е р 24. Приготовили раствор следующего состава, мас.%:
Пиндол ол4,0
Пропиленгликоль46,5
Этанол46,5
Соединение (I),
представленное в табл, 53,0
Были сформированы группы по четыре мужских особи крыс вида Wlstar - Strain весом 200-250 г в каждой, у которых шкуру на спине выбрили электробритвой
Каждым из испытуемых растворов (содержание пиндолол-препарата) обработали выбритую шкуру на спине крыс одной из группы в количестве 150 мкл/2,5 х 2,5 см2 и затем заклеили этот участок. Через 3 ч после обработки у подопытных крыс взяли кровь для определения с помощью жидкостной хроматографии с высоким давлением концентрации пинодолола в сыворотке. Резулй- 0 таты представлены в табл. 5.
Для сравнения описанный опыт повторили , за исключением того, что использовали контрольный раствор, который отличался от тестируемого только тем, что не содержал 5 соединений (I). Также провели эксперимент с использованием сравнительного раствора, который отличался от тестируемого только тем, что соединение () заменили сравнительным соединением 0 Результаты представлены в табл. 5.
Как видно из табл. 5, соединение (I) в тестируемом растворе в значительной степени способствует подкожной абсорбции пиндолола в сравнении с контрольной груп- 5 пой и также удовлетворительно воздействует на абсорбцию пиндолола по сравнению со сравнительным соединением . Кроме того, на спинном участке шкуры, обработанном тестируемым соединением с 0 содержанием соединения по изобретению, эритема или отек не появились.
П р и м е р 25. Приготовили тестируемый растоор следующего состава, мае %.
Пиндолол0,4
5Этанол 48,3
Вода48,3
Соединение
по примеру 23,0
Активность соединения по примеру 2 0 определяли с помощью метода диффузии клетоктак же, как в примере 20, за исключе- нием того, что указанный тестируемый раствор 1тспользовали вместо раствора, испытуемого в примере 20. Результаты пред- 5 ставлены в табл. 6.
Как видно из табл б, соединение по примеру 2 оказывает значительное способствующее проникновению пиндолола действие по сравнению с контрольной группой 0 а также показывает удовлетворительную активность в сравнении со сравнительным соединением ,
П р и м е р 26, Приготовили акриловую ленту следующего состава, г: 5 Пиндолол1,2
Никазол TS-44437,68
Лимонная кислота0,6
Соединение
по примеру 20,7
1,0мг/см2
Активность этого соединения определяли с помощью метода диффузии клеток так же, как в примере 20, за исключением того, что на поверхность шкуры нанесли ленту размером 0,785 см2 (включающую 0,8 мг пиндолола).
Результаты представлены в табл. 7. . Как видно из табл. 7, проникновение через кожу пиндолола из тестируемой ленты улучшилось в результате добавления соеди- нения по примеру 2.
П р и м е р 27. Приготовили контрольный и тестируемый растворы соответствующего состава (табл. 8).
В опытах использовали нес ко ль ко групп крыс, в каждой из которых было по четыре мужских особи крыс Wistar-Strain весом 200-250 г, которым не давали пищу в течение 24 ч. Каждый из контрольных растворов А и В и тестируемый раствор наносили на выбритую шкуру на спине крыс одной группы в количестве 175 мкл/2,5 х 2,5 см и -затем эти участки заклеивали. Указанным крысам подкожно ввели 20%-ную глюкозу. Через 2 ч после введения глюкозы у крыс взяли кровь и исследовали ее на содержание в ней глюкозы.
Для сравнения указанный опыт повторили , за исключением того, что в испытуе- мый раствор вместо соединения по примеру 2 ввели азон.
- Кроме того, для сравнения кровь крыс группы, которую подвергали только голоданию в течение 24 ч (нормальная группа), исследовали на содержание глюкозы в крови . Группа крыс, которым ввели контрольный раствор А, - контрольная группа А, контрольный раствор В - контрольная группа В и тестируемый раствор - тестируемая группа, Результаты опытов представлены в табл. 9.
Как видно из табл. 9, контрольная группа В (в которой использован один глибенкламид ) не оказывает какого-либо воздействия на гипоглицеминовую активность по сравнению с контрольной группой В, в то время как тестируемая группа (в которой использовано соединение по примеру 2) оказывает значительное воздейст- вне на усиление абсорбции глибенкламида, в результате чего глибенкламид абсорбируется подкожно и понижается уровень глюкозы . Кроме того, соединение по примеру 2 оказывает брлее сильное воздействие на способствование абсорбции по сравнению с азоном, использованным в качестве сравнительного соединения,
П р и м е р 28. Приготовили тестируемую эмульсию следующего состава, мас.%:
Глибенкламид1,0
Моноолеоилглице- ринпилогулутаминовый эфир47,0
Очищенная вода47.0
Соединение
по примеру 25.0
П р и м е р 29. Приготовили текстируе мый раствор следующего состава, мас.%- 5-Фторурацили (5-Fu)1,8
Этанол47.6
Вода47,6
Соединение
по примеру 23,0
Активность соединения определяли с помощью метода диффузии клеток так же как в примере 20, за исключением того, что описанным тестируемым раствором заменили раствор, исгго ль зова нный в примере 20.
Результаты приведены в табл. 10. Как видно из табл. 10, добавление сое динения по примеру 2 значительно увеличивает проникновение 5-Fu по сравнению с контрольным, а сравнительные соединения не проявляют никакой активности.
П р и м е р 30. Приготовили тестируемый раствор следующего состава, мас.%: Фенол красный0,07
Очищенная вода96.93
Соединение
по примеру 23,0
Исследовали воздействие соединения по примеру 2 на подкожное проникновение фенола красного, который трудно проникает под кожу, используя шкуру (без волос) на спине женских особей.мышей (в возрасте 9 нед), с помощью метода диффузии клеток, который включал добавление 0,5 мл раствора хлористого натрия, содержащего 2 мМ фенола красного, донору, после чего определяли количество фенола красного, проникшего в слой рецепторов с помощью быстродействующего денситометра (559 нм). Результаты представлены в табл, 11.
Как видно из табл. 11, использование соединения по примеру 2 в тестируемом растворе приводит к значительному усилению абсорбции фенола красного по сравнению с контролем и наблюдается удовлетворительное усиливающее воздействие по сравнению со сравнительными соединениями .
П ри ме р31. Приготовили тестируемый раствор следующего состава, мас.%: Препарат из табл. 121,0
Этанол48.0
Очищенная вода48,0
Соединение по примеру 2. 3,0
Активность препарата определяли по методу диффузии клеток так же, как в примере 20, за исключением того, что вместо тестируемого раствора по примеру 20 использовали указанный тестируемый раствор и количества различных препаратов, проникших через кожный барьер, измеряли стандартными способами . Результаты (средние значения 3-7 кожных клеток) приведены в табл, 12.
Как видно из табл. 12, использование соединений (I) приводит к значительному увеличению проникновения различных препаратов.
П р и м е р 32. Приготовили свечи и испытали их в нормальной, контрольной и тестируемой группах, каждая из которых включала 5 мужских особей кроликов весом 2,5-3,5 кг,
Состав свечей приведен в табл. 13. Эти свечи вводили в ректум кроликам в количестве 0,3 г свечей/кг соответственно. Затем через ушную вену через определенные интервалы времени у кроликов взяли кровь для определения содержания глюкозы в ней методом глюкоз-оксидазы. Для сравнения этот опыт повторили, за исключением того, что соединение по примеру 2 заменили на азон. Результаты представле- ны в виде изменения уровня глюкозы в крови по отношению к первоначальному уровню до введения свечей представлены в табл. 14,
Как видно из табл. 14,. в контрольной группе (ввели только инсулин) не видно воздействия на уровень глюкозы в крови по сравнению с нормальнЬй группой. С другой стороны, в тестируемой группе (использовано соединение по примеру 2) заметна значительная гипоглицеминовая активность в крови и, кроме того, не наблюдается никакого ранящего воздействия на слизистую оболочку той части ректума, в которую введена свеча.
П р и м е р 33. Приготовили свечи с антибиотиками и исследовали их действие в контрольной и тестируемой группах. Каждая группа включала по 5 мужских особей кроликов весом 2,5-3,5 кг каждый Состав АВРС-свечей, мае %: Ампициллин Na6,0
Витепсол Н-1591,0
Соединение
по примеру 23,0
Состав СЕТ-свечей, мас.% Цефалотин Na6,0
Витепсол Н-15 91,0
Соединение
по примеру 2,3,0
Каждый из кроликов был лишен пищи в течение124 ч перед опытом. Эти два вида свечей вводили в ректум кроликам в количе- стве 0,3 г свечей/кг соответственно. После этого, через ушную вену у кроликов брали кровь и методом жидкостной хроматографии с высоким давлением определяли концентрацию антибиотика в сыворотке. Результаты представлены в табл. 15.
Как видно из табл. 15, соединение по примеру 2 в значительной степени способствует абсорбции в ректуме обоих антибиотиков.
Пример 34. Приготовили свечи следу- ющего состава, мас.%: Препарат, представленный
в табл. 161,7
Витепсол Н-1596,0
Соединение
по примеру 23,0
Повторили опыт примера 33, за исключением того, что использовали указанные свечи и в каждой группе было 3-4 кролика. Результаты представлены в табл. 16.
Как видно из табл. 16, соединение по примеру 2 значительно увеличивает ректальную абсорбцию индометацина и 5-Fu.
П р и м е р 35. В качестве одного из тестов на соединениях (I) на их локальную токсичность был проведен основной тест на раздражение кожи с использованием в качестве обьектов кроликов. На коротковолос- ную шкуру спины японских кроликов массой 2,5-3, 0 кг каждый положили липкий пластырь , предназначенный для испытаний, на который по каплям нанесли 100 мл 3%-ного испытуемого раствора соединения по примеру 2 в 100 мл полиэтилен гликоля 300, затем плотно прикрепили его к спинной шкурке на 24 ч. Реакцию раздражения спинной шкурки этих кроликов оценивали 3 раза, (через 24,48 и 72 ч после снятия пластыря), используя способ , соответствующий методу Драйза. Для сравнения выполнили аналогичную процедуру, за исключением того, что вместо испытуемого раствора (3%-ного) использовали контрольный раствор (только полиэти- ленгликоль); была выполнена еще одна 0 процедура, в которой соединение по примеру 2 было заменено сравнительным соединением аэон в указанном 3%-ном испытуемом растворе.
Результаты приведены в табл. 17, в ко- 5 торой общая оценка представлена следующим уравнением:
Реферат
Использование: в качестве веществ, увеличивающих проницаемость и проходимость лекарств в медицине. Сущность изобретения: продукт: производные аэа- циклоалкана общей формулы 0 С -СН2- CH2-(CH2)m-N-(CH2)n-S-R, где R - С2 С12-алкил; п 2-8 при m 1 или п 3-10 при m 3. Реагент 1: соединение общей формулы С H2-CH2-{CH2)m-ft-(CH2)n-2- , где тип имеют указанные значения. Реагент 2: тиол общей формулы R - SH, где R имеет указанные значения, Условия реакции: в среде органического растворителя при 70-120°С в присутствии азо-бис- изо-бутиронитрила или перекиси бензо- ила. 18 табл. Ё
Формула
