Способ получения 3-замещенных 1,4,5,6-тетрагидропиридинов или их солей или ацилпроизводных - SU494870A3

Описание

ацильный остаток Аг-алкаяовой кислоты, yioноцвклячеакой ароматической карбсашвой кислоты или моноциклической гетероциклической 1кар|боновой кислоты ароматического характера , являются ацетильные, пропионильные , пивалойлыные; ,метокси- ил-и этоксикарбо .нильные; Аг-низшие-алканаильные или Агкарбонильные , карбамоильные, К-фенилкарбамоильные «ли Ы-фе1НИЛБИОка;рбамо.ильные, фенил ацетильные, бензоильные илИ микотиноильные троиэводные.

1Во|ОСтаюовлбнИе обычно проводят в присутствии (Каталитически активированного («икелевый , палладиевый или платиновый катализатор ) водо1рода или июпользуют водород в момент выделения, лапример .водород, .полученный электролизом.

При обработ1ке получанных оксисоединекий , 1пер:вичных или вторичных аминов реакднаниоспосабныМИ проиЗ(ВО ДНым1И соот1ветствующих кислот, например галоидангидридами , анпидридами (хлорид или бромид ацетилпропионила , этоксикарбонила, карбамоилфенилацетила или бензоила, уксусный или пропионавый ангидрид), в присутствии инертных разбавителей, катализатаров, агентов кондансации {|ка|р|бО(Нать или алкоголяты щелочных или щелочноземельных (металлов, органические основания азота, предпочтительно алифатичеак|Ие или ароматические т ретичные а1мины, например триэтиламин, пиридин и коллидин), в атмосфере инерта при охлаждении , .комнатной температуре или при нагревании , при нор,мальном или павыше.ннО:М давлении получают |различ1ные .производные исходные вещества.

Для получения «ислот но-аддитивных солей применяют соляную, бромистоводород«ую , серную, фосфорную, азотную, хлорную, муравьиную, уксуюную, пропио.но1вую, янтарную , гликолавую, молочную, я-блочную, винную , ЛИМОнную, аскорбиновую, малеиновую, оксималонавую, пировиноградную, фвнилуксуоную , бензойную, л-аминобензойную, антранилавую , п-оксибе1нзой)нуго, салициловую, паминосалициловую , змбановую, никотиновую, метансульфоновую, этансульфоновую, оксиэтансульфоновую , этилвнсульфоновую, галогенбензолсульфановую , тол у о лсу ль фоновую, нафталинсульфоновую, сульфаниловую или циклогеюсилсулыфаминовую кислоту, метионин , Т1риптофа1н, лизин или аргинин.

Эти соли, а также пикраты могут быть иапользованы для очистки полученных свободных соединений.

Исходные вещества и целевые продукты, являющиеся смесями изо1меро(в, можно разделять на отдельные изомеры известными способами , например путем дробной перегонки, кристаллизации и/или хроматографии. Из рацематов выделять оптически активные изомеры, например путе.м дробной кристаллизации iB прису11СТ1ВБИ d- или /-тартратов, -малатов , -манделатав или чкамфансульфонатов.

(Пример 1. Смесь 51,6 г З- бензои л пиридина , 46,8 г этилйодида, 1,5 г окиси платины и 200 мл безводного этанола гидрируют при 3,4 атм до полного поглощения теоретического количества водорода ( час), фильтруют , упаривают фильтрат в вакууме, растирают остаток в порошок со 100 мл уксусного эфира, фильтруют, перекристаллизовывают остаток из ацетона я получают З-банзоил-1,4,

5,6-тетра1гидропиридин, т. пл. 140-142,5° С.

Пример 2. 9,4 г 3-бeнзoил-l,4,5,6-тeтparидpoпlиpидинa , 6,2 г уксусного анпидрида и 20 мл пиридина перемешивают 3 дня при ко лнатной температуре, упаривают в вакууме,

растворяют остаток в бензоле, упаривают, порошкуют остаток с 25 мл диэтилового эфира , фильтруют, перекристаллизовывают из диэтилового эфира и получают 1-ацетил-Збензоил-1 ,4,5,6-тетрагидрапиридин, т. пл. 88-

89,5° С.

Пример 3. К смеси 9,4 г 3-бвнзоил-1,4, 5,6-тетра.гидропиридина, 50 мл бензола и 6,07 г триэтиламина добавляют по каплям раствор 5,4 г этилового эфира хлормуравьиной .кислоты в 50 мл бензола, поддерживая температуру С, размепливают в течение ночи при комнатной температуре, добавляют 1 г триэтиламина и 1 г этилового эфира

хлор муравьиной иислоты и в течение ночи кипятят с обратным хо.лодильни,ком. Смесь охлаждают, .добавляют 50 мл воды, экстрагируют 100 мл уксусного эфира, промывают эмстракт 2x50 мл 1 н. соляной кислоты н насьгщенным водным раствором хлорида натрия , сущат, ф.ильт1руют, упаривают, пе;регоняют остаток и выделяют 1-этоксикарбанил3-|бензоил-1 ,4,5,6-тетрагидропиридин, т. кип. 151 -154° С/0,1 мм.

Приме1р 4. 7 г 3-(4-хлор бензоил)-пиридина , 5,3 г эт1илйо.дида и 150 мл безводного этанола перемешивают 0,5 час, добавляют 1 г окиси платины, гидрируют при 3,5 атм до по.глощвния теоретического количества водорода , фильтруют, упаривают фильтрат, перекристаллизовьивают остаток из адетона и получают 3- (4-хлор|бензоил) -l,4,5,6-тeтlpalгидpoпиpиlдин , т. пл. 172-174° С.

Для синтеза исходного вещества 28 г пидрохлор .ида никотиновой кислоты и 205 г тионилхлорияа кипятят 0,5 час с обратным холодильником , упаривают в вакууме, растворяют остаток в 200 мл хлорбанзола, охла.ждают раствор до 0° С и при размешивании порциями добавляют 8,5 г порошкообразного хлорида алюминия. Омесь медленно нагревают, в течение ноч1И кипятят с обратным холо.дильником , охлаждают, при размешивании выливают на 500 г льда и QO мл концентрированной соляной кислоты, .промывают диэтилоВЫ1М эфиром, обрабатывают древесным углем, фильтруют, подщелачивают фильтрат едким натром, акспрагируют хлороформом, сушат экстракт, упаривают и получают 3-(4-хлорбвнзоил )-пиридин. Пример 5. 5,7 г 3-(4-,мешлбензоил)-пиридина , 0,57 г 10%-iHoro палладия на угле и 100 мл этаиола гидрируют при 3,4 атм. до поглощения теоретического количества водорода , фильтруют, упаривают фильтрат, два раза перекристаллизовывают остаток из ацетона н получают 3-(4-метилбензоил)-1,4,5,6-тетрагидропиридин , т. пл. С. Аналогично получают 3-(метил-, З-метил-, 2,5-,диметил- и 3-Т1рифторметилбензоил)-1,4,5, 6-тетрат«дропириди1ны, т. лл. 155-157° С, 141-143° С, С или 130-132° С соOTBeTCTiBOHHO . Для синтеза исходного .продукта к смеси 34 м,л 1,6 М н-бутиллития в гексане и 100 лл диэтилового эфира при размешивании и (-35) - {-45)° С под азотам добавляют раствор 7,9 г 3-брам1П|Ир,иди1на в 50 мл диэтиловоро эфира, через 20 мин три размешивании и -35° С добавляют раствор 5,85 г нитрила 4метилбанзойной иислоты в 50 мл диэтилового эфира, через 15 мин приливают 30 мл 10%ной СОЛЯ1НОЙ кислоты и размешивают в течение ночи при ко;М1нат1НОЙ темлературе. Отделяют органическую фазу, экстрагируют 25%-1Ной соляной кислотой, объединенные водные фазы «агревают до кипения, охлаждают , .подщелачивают едким «атром, экстрагируют диэтиловьш эфиром, сушат экстракт, фильтруют, упаривают и получают 3-(4-метилб9нзоил )чпиридии, т. пл. 74-75° С. 24 г нвкотиновой кислоты и 130 мл тионилхлорида кипятят 18 час с обратным холодильнико .м, охлаждают, упаривают в вакууме, рас-пворяют остаток в 212 мл п-исилола, при размеЩВваиии и охлаждении льдом медленно добавляют 85 г хлорида алюминия, кипятят 6 час с обратным холодильником, охлаждают и вливают в охлажденную льдом 10%-ную соляную кислоту. Реакционную смесь промывают диэтиловым эфиром, подщелачивают 50%-|Ным адким натром, экстрагируют хлороформом , обрабатывают экстракт древесным углем, сушат, фильтруют, упаривают, перегоняют остаток, выделяют 3-{,2,5-димет1Илбе;нзоил )-пиридин, т. кип. С/0,4 мм. Пр-имер 6. 14,44 г 3-(4-.метокоибензоил)пиридина , 250 мл безводного этанола н 1,4 г 10%-иого палладия на угле гидрируют П(ри 2,9 атм до поглощения теоретического количества водорода, фильтруют, упаривают фильтрат, тритурируют остаток кипящим диэтиловым эфиром, фильтруют и получают 3 ,(4-метоксибензоил) - 1,4,5,6-тетрагидропиридин , т. пл. 135-137° С. Исходное вещество, т. пл. 95-97° С (диэтилавый эфир), .получают, как в примере 5. Пример 7. 21,7 г 3-(2-хлдрбензоил)-ПИ ..ридииа, 15,6 г этнлйодида, 25,0 мл безводного этанола и 2 г окиси платины гидрируют 20,5 час при 2,9 агл, фильтруют, упаривают фильтрат в вакууме, ларошкуют остаток с диэтиловьш эфиром и растворяют ,в мияималь ,пом количестве ацетона. РаствО(р очищают древеоным углем, фильтруют, охлаждают фильтрат и выделяют 3-{2-хлорбен:зоил)-1,4, 5,6-тетрагидр01пиридиН, т. пл. 186-188° С. Исходные вещества получают, как в примере 5. Аналогичным образом получают 3-(4-бромбензоил )-, т. пл. 181-185° С (уксусный эфир и ацетон); 3-(2,3-1диметилбе:нзоил), т. пл. 176,5- 178,5° С (ацетон); 3-(3,4-диметилбензоил)-, т. пл. 168-169° С (ацетан); З-(З-этилбешоил)-, т. лл. 108-110° С (ацетон); 3-(2-акоибензоил)-, т. пл. 150-152° С (диЭТИЛ01ВЫЙ эфир); 3-(2-1метоксибензоил)-, т. пл. 175-178° С (а-цетон); 3-(3,4-диметоксибензоил)-, т. пл. 156- 158° С (ацетон); З-(З-фторбензшл)-, т. пл. 129-131° С (ацетон); 3-(4-фторбвнзоил)-, т. пл. 156-158° С (ацетон); 3-(3-хлор.бензоил)-, т. пл. 129,5-131,5° С (ацетон); 3-(2,6-1дихло рбензоил)-, т. пл. 232-234° С (ацетон); 3-(4-трифторметилбензоил)-, т. пл. 184- 186°С (ацетон); 3-(3,5-дитрифторметилбанзоил)-, т. пл. 150-152° С (диэтиловьш эфир); 3-(4-диметила1Минобензоил)-, т. пл. 201- 203°С (ацетон); 3-(3-хлор-4-1метилбензаил)-, т. пл. 157- 159°С (ацетон); 3-(2-хлор-5-трифтарметилбензоил)-, т. пл. 172-174° С (ацетон); Ьфенилкарбамоил-З-бензаил-, т. пл. 164- 166° С (уксуоный эфир); 1-фе1нилтиокарбамоил-3-|бвнзоил-, т. пл. 163,,5°С (ацетон), и 2-метил-З-бензоил1 ,4,5,6-тетрагидро,пиридин, т. пл. 135-138° С (ацетон). Пример 8. 12,23 г 3-никотиноилпиридиа , 250 мл безводного этанола i 1,2 г паллаия на угле гидрируют при 2,7 атм до поглоения теоретического количества водорода (21 час), фильтруют, упаривают фильтрат в акууме, перек|ристаллизовывают остаток из ацетона и получают З-иикотиноил-1,4,5,6-терагидропиридин , т. пл. 141 -143° С. Для получения исходного (Продукта к смеи 170 мл 1,6 н. н-|бутиллит|Ия iB гексане и 1:25 мл диэтилового эфира под азотом при 35° С и размешивании по каплям Д0|бавяют раствор 24 мл 3-6ipoMin иридии а ав 100 жл иэтилового эфира, через 10 мин при размеивании и -40° С по каплям добавляют расвор 26,03 г нитрила никотинавой кислоты в 50 мл диэтилового эфира, через 0,5 час мед9Н1НО добавляют 10%-ную соляную кислоту, оддерживая температуру не выше -15° С, и агревают до комнатной температуры. Оргаи1чеокую фазу экстрапируют 125 мл 25%-ной

Реферат

Формула