Производные эналаприл-нитрооксипроизводных и родственные соединения в качестве ингибиторов асе для лечения сердечно-сосудистых заболеваний - RU2006100827A

Код документа: RU2006100827A

Реферат

1. Соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер:

где s имеет значение 1 или 2;

А выбран из следующих групп:

где n имеет значение от 1 до 6, предпочтительно равен 1 или 2; N0=-COO- или -COOR0, где R0 представляет собой Н или линейный или разветвленный (C1-C10)-алкил;

R1 выбран из группы, состоящей из:

где N2 имеет те же значения, которые определены для N0, и они могут быть одинаковыми или различными, N2a представляет собой Н, -С(O)-, -COO-, -COOR0, -C(O)R0-, где R0 представляет собой линейный или разветвленный (С110)-алкил;

при условии, что по меньшей мере одна из групп N0, N2 или N2a представляет собой -СОО- или -С(O)-, то есть она имеет свободную валентность, способную к связыванию с X1;

1b)

где n является таким, как определено выше, предпочтительно равен 4;

N3 представляет собой Н или

R2 может представлять собой

где N2 представляет собой -COO-, который имеет свободную валентность, способную к связыванию с X1;

1с)

где R1c выбран из Н, -СОСН3 или

где N2 представляет собой -СОО-, который имеет свободную валентность, способную к связыванию с X1;

1d)

где N2 является таким, как указано выше, при условии, что по меньшей мере одна из групп N2 равна -СОО-, то есть имеет свободную валентность, способную к связыванию с X1;

X1 представляет собой линейный или, если возможно, разветвленный (C1-C6)-алкилен, необязательно замещенный по меньшей мере атомом галогена, или двухвалентный радикал, равный -(СН2-СН2-O)2- или -(CH2-CH2-S)2-;

при условии, что когда А представляет собой группу 1а) и R1 представляет собой группу формулы (III), или А представляет собой группу 1с) и R1c представляет собой -СОСН3, X1 является отличным от линейного или, если возможно, развлетвенного С16алкилена.

2. Соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер по п.1,

где s является таким, как указано выше;

А представляет собой следующую группу:

1а)

где n имеет значение 1 или 2; N0=-COO- или -COOR0, где R0 представляет собой Н или (С110)-алкил;

R1 может представлять собой:

где N2 имеет те же значения, которые определены для N0, и они могут быть одинаковыми или различными, N2a представляет собой Н, -С(O)-, -СОО- или -COOR0, -C(O)R0, где R0 представляет собой линейный или разветвленный (С110)-алкил; при условии, что по меньшей мере одна из групп N0, N2 или N2a представляет собой -СОО- или -С(O)-, то есть она имеет свободную валентность, способную к связыванию с Х1;

X1 представляет собой линейный (С35)-алкилен или двухвалентный радикал, равный -(СН2-СН2-O)2- или -(СН2-СН2-S)2-.

3. Соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер по п.1,

где s имеет значение 1;

А представляет собой следующую группу:

1а)

где n имеет значение 1, N0=-COO-, который имеет свободную валентность, способную к связыванию с X1,

R1 представляет собой

где R1c выбран из Н, -СОСН3, и N2 представляет собой -СОО-, который имеет свободную валентность, способную к связыванию с X1;

X1 представляет собой двухвалентный радикал, равный -(СН2-СН2-O)2- или -(CH2-CH2-S)2-.

4. Соединение общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или стереоизомер по п.1,

где А представляет собой следующую группу:

1а)

где n имеет значение 2; N0 =-СОО- или -COOR0, где R0 представляет собой Н или (С110)-алкил;

R1 выбран из группы, включающей:

где N2 имеет те же значения, которые определены для N0, и они могут быть одинаковыми или различными, N2a представляет собой Н;

при условии, что по меньшей мере одна из групп N0 или N2 представляет собой -СОО-, то есть она имеет свободную валентность, способную к связыванию с X1;

X1 представляет собой линейный (С35)-алкилен или двухвалентный радикал, равный -(СН2-СН2-O)2-.

5. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из:

6. Соединения по п.1 или 4:

гидрохлорид N-[(1S)-1-(3-нитрооксипропоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-аланил-L-пролина;

малеат N-[(1S)-1-(5-нитрооксиэтоксиэтоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-аланил-L-пролина;

гидромалеат 3-нитрооксипропилового эфира N-[(1S)-1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-аланил-L-пролина;

гидромалеат 4-нитрооксибутилового эфира N-[(1S)-1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-аланил-L-пролина;

дигидрохлорид 4-нитрооксибутилового эфира N-[(1S)-1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-лизил-L-пролина;

дигидрохлорид 3-нитрооксипропилового эфира N-[(1S)-1-(этоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-лизил-L-пролина;

дигидрохлорид 3-нитрооксипропилового эфира N-[(1S)-1-(3-нитрооксипропоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-лизил-L-пролина;

дигидрохлорид 4-нитрооксибутилового эфира N-[(1S)-1-(4-нитрооксибутоксикарбонил)-3-фенилпропил]-L-лизил-L-пролина.

7. Соединение общей формулы (I) по п.1 для применения в качестве лекарственного средства.

8. Применение соединения общей формулы (I) по п.1 для изготовления лекарственного средства, которое может использоваться для лечения или профилактики сердечно-сосудистых и почечных заболеваний и воспалительных процессов.

9. Применение соединения общей формулы (I) по п.1 для изготовления лекарственного средства, которое может использоваться для лечения острых коронарных синдромов, инсульта, легочной гипертензии, глазной гипертензии, гипертензии, диабетической нефропатии и периферических сосудистых заболеваний.

10. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически эффективное количество соединения общей формулы (I) или его соль или стереоизомер по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.

11. Фармацевтическая композиция по п.10 в подходящей форме для перорального, парентерального, ректального, наружного и трансдермального введения, ингаляцией или аэрозолем или с помощью ионофоретических устройств.

12. Жидкая или твердая фармацевтическая композиция для перорального, парентерального, ректального, наружного и трансдермального введения или введения ингаляцией, в форме таблеток, капсул и пилюль, необязательно с энтеральным покрытием, порошков, гранул, гелей, эмульсий, растворов, суспензий, сиропов, эликсира, инъекционных форм, свечей, трансдермальных пластырей или липосом, содержащая соединение формулы (I) или его соль или стереоизомер по п.11 и фармацевтически приемлемый носитель.

13. Фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы I по п.1, соединение, используемое для лечения сердечно-сосудистого заболевания, и фармацевтически приемлемый носитель.

14. Фармацевтическая композиция по п.13, где соединение, используемое для лечения сердечно-сосудистого заболевания, выбрано из группы, состоящей из: бета-адреноблокаторов, блокаторов проводимости кальциевых каналов, антагонистов рецептора ангиотензина II, антитромботических средств, ингибиторов HMGCoA редуктазы, аспирина или нитрооксипроизводных аспирина, нитризированных бета-блокаторов, нитризированных или нитрозилированных блокаторов проводимости кальциевых каналов.

15. Фармацевтический набор, включающий соединение формулы (I) по п.1 и соединение, используемое для лечения сердечно-сосудистого заболевания в качестве совместного препарата для одновременного, раздельного, последовательного применения для лечения сердечно-сосудистого заболевания.

16. Фармацевтический набор по п.15, где соединение, используемое для лечения сердечно-сосудистого заболевания, выбрано из группы, состоящей из: бета-адреноблокаторов, блокаторов проводимости кальциевых каналов, антагонистов рецептора ангиотензина II, антитромботических средств, ингибиторов HMGCoA редуктазы, аспирина или нитрооксипроизводных аспирина, нитризированных бета-блокаторов, нитризированных или нитрозилированных блокаторов проводимости кальциевых каналов.

17. Способ получения соединений формулы (I) по п. 1,

где s имеет значение 1;

А представляет собой группу 1а):

где n имеет значение 2, N0=-COOR0, где R0 представляет собой Н или линейный или разветвленный (С110)-алкил;

R1 выбран из группы, состоящей из:

где N2 представляет собой -COO-X1-ONO2, где X1 выбран из:

линейного или, если возможно, разветвленного (С16)-алкилена, необязательно замещенного по меньшей мере атомом галогена;

двухвалентного радикала, равного -(СН2-СН2-O)2- или -(CH2-CH2-S)2-;

группы формулы (IB)

где n3 имеет значение от 0 до 20, предпочтительно от 0 до 5, n3' имеет значение от 1 до 20, предпочтительно от 1 до 5, при условии, что группа -ONO2 связана с -СН2- группой;

включающий следующие стадии:

а) реакцию соединения формулы (VIa), где n является таким, как указано выше, N0 представляет собой -COOR0, где R0 представляет собой линейный или разветвленный (С110)-алкил или защитную группу для карбоксильной группы,

с соединением формулы R3c-Z (IIIa.3), где Z представляет собой Н и R выбран из:

где N2 является таким, как указано выше;

в присутствии конденсирующего агента, такого как карбонилдиимидазол, ДЦК, EDAC, HATU или другие обычно используемые в пептидной химии конденсирующие агенты, в растворителе, таком как ДМФА, ТГФ, хлороформ, метиленхлорид, при температуре от -5 до 50°С; необязательно с последующим кислотным гидролизом карбоксильной защитной группы полученного соединения;

b) гидролиз N-защитной группы соединений формулы R3c-Z (IIIa.3), где Z представляет собой ВОС-защитную группу или другую обычно используемую N-защитную группу, R и N2 являются такими, как определено выше; и

c) реакцию соединения формулы R -Z (IIIa.3), где N2 представляет собой -СООН, Z и R3c являются такими, как определено выше, с соединением формулы HO-X1-ONO2, где X1 является таким, как указано выше, в присутствии конденсирующего агента; и

d) реакцию соединения формулы HO-X1-Hal, где Х3 является таким, как указано выше, и Hal представляет собой атом галогена, такой как Cl, Br, I, с AgNO3 в подходящем органическом растворителе, таком как ацетонитрил или тетрагидрофуран, в атмосфере азота в темноте при температуре 20°-80°С; альтернативно, реакция с AgNO3 может осуществляться в условиях микроволнового излучения в растворителях, таких как ацетонитрил или ТГФ, при температурах 100-180°С в течение 1-60 мин; или

e) альтернативно стадиям с) и d) реакцию соединения формулы (IIIa.3), где N2 представляет собой -COO-X1-Hal, где X1 и Hal являются такими, как определено выше, с AgNO3 в подходящем органическом растворителе, таком как ацетонитрил или ТГФ, в атмосфере азота в темноте, при температуре 20° -80°С; альтернативно, реакция с AgNO3 может осуществляться в условиях микроволнового излучения в растворителях, таких как ацетонитрил или ТГФ, при температурах 100-180°С в течение 1-60 мин; и

f) реакцию соединений формулы R-Z (IIIa.3), где Z представляет собой Вос-защитную группу и N2 представляет собой -СООН, с соединением формулы HO-X1-Hal, где X1 и Hal являются такими, как определено выше, в присутствии конденсирующего агента.

Авторы

Заявители

СПК: A61K38/00 A61P9/00 A61P9/12 A61P13/12 A61P27/02 A61P29/00 C07D207/16 C07K5/0222 C07K5/06026 C07K5/06086 C07K5/06139 C07K5/06165

МПК: A61K38/00 A61P9/12

Публикация: 2007-07-27

Дата подачи заявки: 2004-06-11

0
0
0
0
Невозможно загрузить содержимое всплывающей подсказки.
Поиск по товарам