Ингибиторы вируса гепатита с - RU2004137480A

Реферат

1. Соединение, имеющее формулу

где (a) R₁ обозначает C_1-8 алкил, C_3-7 циклоалкил или C_4-10 алкилциклоалкил;

(b) m обозначает 1 или 2;

(c) n обозначает 1 или 2;

(d) R₂ обозначает Н, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_3-7 циклоалкил, каждый из которых, необязательно, замещен галогеном;

(e) R₃ обозначает C_1-8 алкил, необязательно имеющий следующий заместитель: галоген, циано, амино, C_1-6 диалкиламино, C_6-10 арил, C_7-14 алкиларил, C_1-6 алкокси, карбокси, гидрокси, арилокси, C_7-14 алкиларилокси, C_2-6 алкиловый сложный эфир, C_8-15 алкилариловый сложный эфир; C_3-12 алкенил, C_3-7 циклоалкил или C_4-10алкилциклоалкил, где циклоалкил или алкилциклоалкил, необязательно, имеют заместитель: гидрокси, C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_1-6 алкокси; или R₃, вместе с углеродным атомом, к которому он присоединен, образует C_3-7 циклоалкильную группу, необязательно замещенную C_2-6 алкенилом;

(f) Y обозначает Н, фенил, замещенный нитрогруппой, пиридил, замещенный нитрогруппой или C_1-6 алкил, необязательно имеющий в качестве заместителя цианогруппу, ОН или C_3-7 циклоалкил;

при условии, что если R₄ или R₅ обозначает Н, тогда Y обозначает Н;

(g) В обозначает Н, C_1-6 алкил, R₄-(С=O)-, R₄ O(C=O)-, R₄-N(R₅)-C(=O)-, R₄-N(R₅)-C(=S)-, R₄SO₂- или R₄-N(R₅)-SO₂-;

(h) R₄ обозначает (i) C_1-10 алкил, необязательно имеющий следующий заместитель: фенил, карбоксил, C_1-6 алканоил, 1-3 атома галогена, гидрокси, -OC(O)C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, амино, необязательно замещенный C_1-6 алкилом, амидогруппой или (низший алкил)амидогруппой; (ii) C_3-7 циклоалкил, C_3-7 циклоалкокси или C_4-10алкилциклоалкил, каждый из которых, необязательно, замещен гидрокси, карбоксилом, (C_1-6 алкокси)карбонилом, амино, необязательно замещенным C_1-6 алкилом, амидо или (низший алкил)амидогруппой; (iii) C_6-10 арил или C_7-16 арилалкил, каждый из которых, необязательно, замещен C_1-6 алкилом, галогеном, нитро, гидрокси, амидо, (низший алкил)амидо, или аминогруппой, необязательно замещенной C_1-6 алкилом; (iv) Het; (v) бицикло(1.1.1)пентан; или (vi) - C(O)OC_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_2-6 алкинил;

(i) R₅ обозначает Н; C_1-6 алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена; или C_1-6 алкокси, при условии, что R₄ обозначает C_1-10 алкил;

(j) Х обозначает О, S, SO, SO₂, OCH₂, СН₂О или NH;

(k) R' обозначает Het; или C_6-10 арил или C_7-14 алкиларил, необязательно замещенный R^a;

и

(l) R^a обозначает C_1-6 алкил, C_3-7 циклоалкил, C_1-6 алкокси, C_3-7 цилоалкокси, галоген-C_1-6 алкил, CF₃, моно- или ди-галоген-C_1-6 алкокси, циано, галоген, тиоалкил, гидрокси, алканоил, NO₂, SH, амино, C_1-6 алкиламино, ди (C_1-6) алкиламино, ди (C_1-6) алкиламид, карбоксил, (C_1-6) карбоксиэфир, C_1-6 алкилсульфон, C_1-6алкилсульфонамид, ди (C_1-6) алкил(алкокси)амин, C_6-10 арил, C_7-14 алкиларил или 5-7-членный моноциклический гетероцикл;

при условии, что Х-R' не обозначает

или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство.

2. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₁ обозначает C_3-7 циклоалкил.

3. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₂ обозначает C_1-6 алкил, C_2-6алкенил или C_3-7 циклоалкил.

4. Соединение по п.3, отличающееся тем, что R₂ обозначает C_2-6 алкенил.

5. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₃ обозначает C_1-8 алкил, необязательно имеющий в качестве заместителя С₆ арил, C_1-6 алкокси, карбокси, гидрокси, арилокси, C_7-14 алкиларилокси, С_2-6 алкиловый сложный эфир, C_8-15алкилариловый сложный эфир; C_3-12 алкенил, C_3-7 циклоалкил или C_4-10 алкилциклоалкил.

6. Соединение по п.5, отличающееся тем, что R₃ обозначает C_1-6 алкокси или C_3-7 циклоалкил.

7. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Y обозначает Н.

8. Соединение по п.1, отличающееся тем, что В обозначает Н, C_1-6 алкил, R₄-(С=O)-, R₄O-(С=O)-, R₄ -N(R₅)-С(=O)-, R₄-N(R₅)-C(=S)-, R₄SO₂- или R₄-N(R₅)-SO₂-.

9. Соединение по п.8, отличающееся тем, что В обозначает R₄-(C=O)-, R₄O-(С=O)- или R₄-N(R₅)-C(=O)-.

10. Соединение по п.9, отличающееся тем, что В обозначает R₄O-(С=O)-, a R₄обозначает C_1-6 алкил.

11. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₄ обозначает (i) C_1-10 алкил, необязательно имеющий в качестве заместителя фенил, карбоксил, C_1-6 алканоил, 1-3 атома галогена, гидрокси, C_1-6 алкокси; (ii) C_3-7 циклоалкил, C_3-7 циклоалкокси или C_4-10 алкилциклоалкил; или (iii) C_6-10 арил или C_7-16 арилалкил, каждый из которых, необязательно, замещен C_1-6 алкилом или галогеном.

12. Соединение по п.11, отличающееся тем, что R₄ обозначает (i) C_1-10 алкил, необязательно имеющий в качестве заместителя 1-3 атома галогена или C_1-6 алкокси; или (ii) C_3-7 циклоалкил или C_4-10 алкилциклоалкил.

13. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R₅ обозначает Н или C_1-6 алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена.

14. Соединение по п.13, отличающееся тем, что R₅ обозначает Н.

15. Соединение по п.1, отличающееся тем, что Х обозначает О или NH.

16. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R' обозначает Het; или C_6-10 арил, необязательно замещенный R^a.

17. Соединение по п.16, отличающееся тем, что R' обозначает Het.

18. Соединение по п.1, отличающееся тем, что гетероцикл содержит в кольце 1 или 2 атома азота и, необязательно, атом серы или кислорода.

19. Соединение по п.18, отличающееся тем, что гетероцикл содержит в качестве заместителя, по меньшей мере, одну из следующих групп: C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген, C_6-10 арил, C_7-14 алкиларил или 5-7 членный моноциклический гетероцикл.

20. Соединение по п.1, отличающееся тем, что R^a обозначает C_1-6 алкил, C_3-7циклоалкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, галоген, амино, С₆ арил или 5-7-членный моноциклический гетероцикл.

21. Соединение, имеющее формулу

где

(a) R₁ обозначает C_3-7 циклоалкил;

(b) R₂ обозначает C_1-6 алкил, C_2-6 алкенил или C_3-7 циклоалкил;

(c) R₃ обозначает C_1-8 алкил, необязательно имеющий в качестве заместителя С₆арил, C_1-6 алкокси, карбокси, гидрокси, арилокси, C_7-14 алкиларилокси, C_2-6 алкиловый сложный эфир, C_8-15 алкилариловый сложный эфир; C_3-12 алкенил, C_3-7 циклоалкил или C_4-10 алкилциклоалкил;

(d) Y обозначает Н;

(e) В обозначает Н, C_1-6 алкил, R₄-(С=O)-, R₄O(C=O)-, R₄-N(R₅)-С(=O)-, R₄-N(R₅)-C(=S)-, R₄SO₂- или R₄-N(R₅)-SO₂ -;

(f) R₄ обозначает (i) C_1-10 алкил, необязательно имеющий в качестве заместителя фенил, карбоксил, C_1-6 алканоил, 1-3 атома галогена, гидрокси, C_1-6 алкокси; (ii) C_3-7циклоалкил, C_3-7 циклоалкокси или C_4-10 алкилциклоалкил; или (iii) C_6-10 арил или C_7-16арилалкил, каждый из которых, необязательно, замещен C_1-6 алкилом или галогеном;

(g) R₅ обозначает Н; C_1-6 алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена;

(h) X обозначает О или NH;

(i) R' обозначает Het; или C_6-10 арил, необязательно замещенный R^a; и

(j) R^a обозначает C_1-6 алкил, C_3-7 циклоалкил, C_1-6 алкокси, галоген-C_1-6 алкил, галоген, амино, C₆ арил или 5-7-членный моноциклический гетероцикл;

при условии, что Х_а-R' не обозначает

или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство.

22. Соединение по п.21, отличающееся тем, что R' обозначает бициклический гетероцикл.

23. Соединение по п.22, отличающееся тем, что гетероцикл содержит в цикле 1 или 2 атома азота и, необязательно, атом серы или кислорода.

24. Соединение по п.22, отличающееся тем, что гетероцикл замещен, по меньшей мере, одним из следующих заместителей: C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген, С₆арил и 5-7-членный моноциклический гетероцикл.

25. Соединение по п.21, отличающееся тем, что R' обозначает бициклический гетероцикл, содержащий 1 атом азота и замещенный метоксигруппой и, по меньшей мере, одним из заместителей из группы: С₆ арил и 5-7-членный моноциклический гетероцикл.

26. Соединение по п.21, отличающееся тем, что R' обозначает моноциклический гетероцикл.

27. Соединение по п.26, отличающееся тем, что гетероцикл содержит в цикле 1 или 2 атома азота и, необязательно, атом серы или атом кислорода.

28. Соединение по п.26, отличающееся тем, что гетероцикл замещен, по меньшей мере, одним из следующих заместителей: C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген, C_6-10 арил, C_7-14 алкиларил или 5-7-членный моноциклический гетероцикл.

29. Соединение по п.21, отличающееся тем, что R' обозначает моноциклический гетероцикл, содержащий 1 или 2 атома азота и замещенный метоксигруппой и, по меньшей мере, одним из заместителей из группы: С₆ арил и 5-7- членный моноциклический гетероцикл.

30. Соединение, имеющее формулу

где

(a) R₁ обозначает C_3-7 циклоалкил;

(b) R₂ обозначает C_2-6 алкенил;

(c) R₃ обозначает C_1-8 алкил;

(d) Y обозначает Н;

(e) В обозначает R₄O(C=O)- или R₄-N(R₅)-С(=O)-;

(f) R₄ обозначает C_1-10 алкил;

(g) R₅ обозначает Н;

(h) R' обозначает бициклический гетероцикл, необязательно замещенный R^a; и

(i) R^a обозначает C_1-6 алкил, C_1-6 алкокси, галоген, С₆ арил или 5-7-членный моноциклический гетероцикл; при условии, что О-R' не обозначает

или его фармацевтически приемлемые соль, сольват или пролекарство.

31. Соединение по п.30, отличающееся тем, что R₁ обозначает циклопропил или циклобутил.

32. Соединение по п.30, отличающееся тем, что R₂ обозначает винил.

33. Соединение по п.30, отличающееся тем, что R₃ обозначает трет-бутил.

34. Соединение по п.30, отличающееся тем, что R₄ обозначает трет-бутил.

35. Соединение по п.30, отличающееся тем, что R' обозначает хинолин или изохинолин, необязательно замещенный R^a.

36. Соединение по п.30, отличающееся тем, что R₁ обозначает циклопропил, R₂обозначает винил, R₃ обозначает трет-бутил, R₄ обозначает трет-бутил и R' обозначает изохинолин, замещенный R^a.

37. Соединение по п.36, отличающееся тем, что R^a обозначает C_1-6 алкокси.

38. Соединение по п.37, отличающееся тем, что R^a дополнительно включает, по меньшей мере, один из С₆ арила или 5-7-членного моноциклического гетероцикла.

39. Способ лечения HCV инфекции у пациента, заключающийся во введении пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сольвата или пролекарства.

40. Способ ингибирования HCV NS3 протеазы, заключающийся во введении нуждающемуся в этом пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемого сольвата или пролекарства.

41. Композиция, содержащая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль, его фармацевтически приемлемый сольват или его фармацевтически приемлемое пролекарство и фармацевтически приемлемый носитель.

42. Композиция по п.41, дополнительно содержащая дополнительный иммуномодулирующий агент.

43. Композиция по п.42, отличающаяся тем, что дополнительный иммуномодулирующий агент выбирают из группы, состоящей из α-, β- и δ-интерферонов.

44. Композиция по п.41, дополнительно содержащая антивирусный агент.

45. Композиция по п.44, отличающаяся тем, что антивирусный агент выбирают из группы, состоящей из рибавирина и амантадина.

46. Композиция по п.41, дополнительно содержащая ингибитор HCV протеазы, иной, нежели соединение по п.1.

47. Композиция по п.46, дополнительно содержащая ингибитор мишени в HCV жизненном цикле, другой, нежели HCV NS3 протеаза.

48. Композиция по п.47, отличающаяся тем, что другую мишень выбирают из группы, состоящей из геликазы, полимеразы, металлопротеазы и их смесей.

49. Применение композиции по п.41 для производства препарата для лечения вирусной инфекции гепатита С у пациента.