Способ получения замещенных гетероциклом производных 5-сульфамоилбензойной кислоты или их солей - SU703017A3

Описание

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕйЩЙНЫХ ГЕТЕРОЦИКЛОМ ПРОИЗВОДНЫХ 5-СУЛЬФАМОИЛБЁНЗОЙНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ изводное сульфамоилбенэойной кислоты общей формулы . BfTOjS COORj . где Yj,. « галоген; R имеет вышеукаэаннре значение и В - защитная группа общей формулы В 8Ч- . х . J C-ЪГГ : ,, . «9 где R-,, Rg и RQ - одинаковые или |)азйыё низшие алкилй, причем R7 также может быть водородом и/или два из R, Нв 9 могут также быть свя .заны друг с другом циклически, подвергают взаим;,рдейстЁИЮ с азотной кислотой в олеуме при 55-70°С и полу ченнре соединение общей формулы где В и YS. имеют вышеуказанное значение , если R - водород, этерифицируют и затем соединение формулы I где Rg -, алкцл с 1-4 атомами углеро да, Подвер гают взаимодействию с соед нением общей формулы НХ, где X имеет ЖШёуКаз-анноезначение, в йрйсутстви основания или щелочной или щелочноземельной солью в амидном растворителе при 90-130°С или без растворителя при 1рО-2рО°С и полученное соединение общей формулы Rj - алкил,в и X имеют вышеука г(анное значение, гидрируют на никепе о| гаШ еском растёбритёл при температуре 20-50 0 иДавлений 1-100 атй и полученное соедияениё общей формулы - .. . . .где Ra|,B и X имеют вышеуказанное значение, подвергают взаймодёЙСтвию с соединением общей формулы О Й-А-С -- -: Ч- : -:-:--, где AHbteeT вышеуказанное Значение; Z - два атсма водорода или кислород при 120-250 с и полученное соединение общей формулы BlfOjS СООВз где А, В, X, 2, R3 имеют вышеуказанное значение, подвергают взаимодействию с боргидридом щелочного металла в присутствии кислоты Льюиса в :Диглиме при температуре от -10°С до комнатной, и полученное соединение общей формулы ЪТТОг (ООВ5 где А, В, X, н имеют вьцаеуказанное значение, гидролИзуют и в соответствующих случаях в соединениях формулы , I гидрируют двойные связи или при помощи.реакций отщепления вводят двойные связи и/или свободные карбоновые кислоты формулы I (R водород) этерифицируют и/или эфиры карбоновых кислот формулы I (R 5 Hi,) переводят . путем гидролиза или реакции отщепления в карбоновые кислоты и/или путем отщепления защитной группы освобождают ОКСИ-, амино- или меркаптогруппы , окисляют меркапто- или сульфинильные группы или алкилируют аминогруппы и/или карбоновые кислоты формулы I (R 3 водород) переводят путем обработки основаниями или кислотами в соли. В качестве кислот Лъюцра предпочтительно используют хлориды алюмийИя , титана, олова, кобальта, железа (III), цинка, каломель, трехфтористый бор или его эфират. Кислоту . Льюиса используют- в избытке, а боргидрид - в сТёхиометрическом количестве . Пример 1. 4-Фенокси-З-пирЬолидино-5-сульфамоилбензойная кислота . . . К раствору 58,9 г (0,25 моль) 4 хлор-5-сульфамоилбензойнйй кислоты в 183 г (2,5 моль) диметилформамида (ДМФЛ) при -10°С прикапывают 90 мл (1,25 моль) тионилхлорида, выдерживают до достижения комнатной температуры, перемешивают 2 чи вылйвают на лёд, осадок отфильтровывают и промывают водой до нейтральной реакции. Получают кристаллическую 4-хл6р-5-Ы,Ы-димвтилаМинЬметилен ноСульфонилбензойную кислоту с хорошим выходом, т.пл. 2б6-2б7°С. К, 60 мл 20%-ного олеума при охла дении льдом прикапывают 42 мл дымящ азотной кислоты, медленно вводят 34,9 г (0,12 моль) 4-хлор-5-Ы,Ы-диметилс1минометиленаминосульфонилбвн зойной кислоты, .перемешивают 24 ч; пр 55-6О С,охлаждают до комнатной темпе ратуры, выливают на лед и осадок промывают водой до нейтральной реак ции, получают кристаллическую 3-нитр -4-хлор-5-К,Ы-диметиламиноме,тиленами :носульфонилбензойную кислоту, т.пл. 274-276С. 50,4 г (0,15 моль) З-нитро-4-хлор -5-Ы,Ы-диметйЛаминометиленаминосульфонилбензойной кислоты кипятят со 150 мл тионилхлорида, содержащего 5 капель ДМФА, в течение 1 ч с обрат ным холодильником. После удаления избыточного количества тионилхлорида в вакууме твердый хлорид К1яслоты суспендируют в 200 мл метанола, СуспензИю кипятят 30 мин с обратным холодильником , охлаждают, фильтруют и промывают холодным метанолом. Получают кристаллический метиловый эфир 3-нитро-4-хлор-5-Ы,Н-димети . аминометиленаминосульфонилбензойной кислоты т.пл. 1б8-169°С. Раствор 105 г (0,3.моль) метилового эфира 3-нитро-4-хлор-5-П,Ы-диме тиламинометиленаминосульфонилбензой|ной кислоты и 47,5 г (0,36 моль) фенолята калия в 605 ьлл ДМФА кипятят 2 ч с обратным холодильником.После охЛаЗкденйя и отделения хлорида калия раствор .выливают в смесь льда с водои и перемешивают 1 ч, осадок от фйльтроьывают , промывают водой и сушат , Сьфой продукт растворяют в 900 мл ацетона, осветляют углем, упаривают до объема 500 мл и разбавляют 1 л метанола. Осадок отфильтровывают пос перемешивания при 10 С в течение 1 ч и промывают холодным метанолом. Получают кристаллический метиловый эфир 3-нитро-4-фенокси-5-М,Н-диметиламино етиленаминосульфонилбензойной кислоты т.пл. 191-193С. 61 г (0,15 моль) метилового .эфира 3-нитро-4-фенокси-5-Ы,Н-диметиламино метилейаминрсульфонилбеизойной кислоты гидрируют в присутствии скелетного никелевого катализатор а в метаноле при комнатной температуре и нормальном давлении в течение 8 ч. Катализатор отделяют, суспендируют в горячем ДМФА, отделяют, фильтрат выливают на смесь льда с водой и получают кристаллический метиловый эфир 3-амино-4-фенокси-5-К,М-диметил аминометиленаминосульфонилбензойной кислоты, т.пл. 255-256°С. 30 г метилового эфира 4-амино-4-фенокси-5-Ы ,Ы-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты расплавляют с 26 г ангидрида янтарной кислоты при ISOC. Через 2 ч образовавшийся имид осаждают метанолом и перекристалдизовывают из н-бутанола, т.пл. 283-284С, выход хорЬший. 23 г (0,05 моль) метилового эфира 3-Ы-сукцинимйдо 4-фенокси-5--М,Ы диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты сусдендируют в 200 мл диглима и добавляют 13 мл (0,1 моль) эфирата трехфтористого бора, медленно при охлаждении прикапывают раствор 3,8 г (0,1 моль) боргидрида натрия в 200 мл диглима, поддерживая температуру от -10 до +5°С. Затем .нагревают до комнатной температуры, наблюдая образование прозрачного раствора. Спустя 1,25 ч реакции заканчивается, добавлением воды осаждают продукт, после перекрист&ллизации из метанола получают метиловый эфир 4-феноксй-З- (1-пирролидинил)-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты, т.пл. 189-190.°С. / 13 г -0,03 моль) метилового эфи- ра 4-фенокси-З-(1-пирролидинил)-5-N ,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты суспендируют в 100 мл 2 н. гидроокиси натрия и при интенсивном перемешивании омыляют при- 80-90°С. После образования прозрачного раствора перемешивают 1 ч при той же температуре, охлаждают до 0°С и добавляют медленно при интенсивном перемешивании 110 мл 2 н. соляной кислоты. После интенсивного перемешивания еще в течение 30 мин отсасывают целевое вещество , которое перекристгшлизовывают из смеси метанол-вода. С.пл. 226-228С. Пример 2t Повторяют пример-1, но полученный метиловый эфир 3;-НИТро-4-хлор-5-Н ,Ы-дИметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты нагревают с фенолятом калия в течение 2 ч до 190-200°С, охлаждают, растворяют в ацетоне и после отдаления хлорида калия получают мётилов .уй эфир 3-нитро-М-фенокси-5-ы,Ы-диметиламинометиленаминрсульфонил- бензойной кислоты, из которого аналогично примеру 1 получают целевой продукт, -П р им ер 3. Повторяют при/viep 1, но гидрирование метилового эфира 3-нитро-4-фенокси-5-Ы,Ы-димегиламинометиленаминосульфонилбенройной кислоты осуществляют в авто лаве при температуре 50°С и давлении 50 атм. После Ьхлаждения выде ,пяют метиловый эфир 3 амино-4-фенокси- 5-М ,Ы-димеТиламинометиленаминосульфонилбензрйной кислоты. Повторяют пример 1, но гидрирование метилового эфира З-нитро-4-фенокси-5-Й ,К-димёТиламиноматилен аминосульфонилбензойной кислота осуществляют в ДМФА в присутствии ске летного никелевого катализатора при комнатной температуре и нормальном давлении. После отфильтровывания ка тализатора фильтратвыливают на лед Получают: метиловый эфир 3-амино 4-феноксИ-5-N- , N-димeтил минoмeтилeнaMинocyльфoнилбeнзoйнoй кислоты, т.пл, 255-256 с. Пример 4, Проводят опыт,ка в примере 1, но в качестве исходног соединения используют метиловый эфи 4-xлop-5-N,N-димeтилaминoмeтилён аминосульфонилбензойной кислоты, К раствору 74,9 г (0,3 моль) метилового эфира 4-хлор-5-сульфамоилбёнзойной , кислоты в 183 г (2,5 моль ДМФА при -10°С прикапывает 90 мл (1,25 моль) тионилхлорида, смесь разделяют, как в примере 1, и получают метиловый эфир 4 хлор-5-Ы,Ы-диметил амин ометилен аминосульфонилбензойной кислоты, т.пл. 175-176°С. .Из Дб,5 г (0,12 моль) метилового эфира.4-хЯор-5-Н,Н-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислр- ы получают смесь З-нитро-4-хлор-5-Ы ,К-диметиЛаМиномётиленаминосульфонилбензойной кислоты и метило вого эфира 3-нитро-4-хлор-5-К,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты, которую обрабатываю 5%-ным водным раствором карбоната натрия н получакт метиловый эфир 3-нитро-4-хлор-5-Ы ,Ы-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты , т.пл. 1б8-169°С, а после под .кисления - 3-нитро-4-хлор-5-Ы,Ы-диметиламинометиленаминосульфонилбензойную кислоту,т.пл. 270-272°С, которая может .быть переведена в метиловый эфир и .затем в целевой . - ,..,:..; ,, . , П р и м а р 5. Повторяют йример 1, новместо метилового эфира используют этиловый эфир. К раствору 65 г (0,25 моль) этил I вого эфира 4-хлор-4-сульфамоилбензойной кислоты в 183 г (2,5 моль) ДМФА при прикапывают 90 мл ;(1,25 моль) тионилхлОрида и, как ;В примере 1, получают кристаллическ этиловый эфир 4-хлор-5-Ы,Ы-диме1Иламинометилен аминосульфонилбензойной КИСЛОТЫ, т.пл. 119-121°С, Аналогично примеру 4, из 38,3 г (0,12 моль) этилового эфира 4-хлор-5-Ы ,Ы-диметиламйнометиленаг/шносуль фонилбензойной кислоты получают кри таллический этиловый эфир 3-нитро-4-xлop-5-N ,N-димётилaминoмeтилeнаминосульфонилбензойной кислоты, т.пл. 182-184°с, а7после подкислени водного раствора - З-нитро-4-хлор . -5-N,N-йимeтилaмин6мeтилeнaминocyль фонилбензойную кислоту, т.пл. 270272С . Пример 6. З-Нитро-4-фенокси5-сульфамоилбензойная кислота. Как в примере 1, -получают метилоый эфир 3-нитро-4-фенокси-5-Ы,Н-диетиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты, 100 г которого кипяят в 500 мл 2 н, .гидроокиси натрия течение 2 ч с обратным холодильником , охлалсдают, подкисляют конценг; рированной соляной кислотой и получают кристаллы целевого продукта, т.пл. 254-255°С... П р и м е р 7. Метиловый эфир 4-фёНокси-3- (1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойной кислоты. 36,2 г 4-фенокси-3-(1-пирролидинил ) -5-сульфамоилбензойной кислоты растворяют в 200 метанола и 7.мл концентрированной серной кислоты, нагревают 4-6 ч с обратным холодильником , охлаждают, перекристаллизовывают осадок из метанол а. Т.пл. .Пример 8. 4-Фенилмеркапто-3- (1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойная кислота. Как в примере 1, получают метиловый , эфир З-нитро-4-хлор-5-N,N-дйМетиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты, раствор 21 г (0,06 моль) которого вместе с 7,7 г (0,07 моль) тиофенола и 8,2 г (0,077 моль) карбоната натрия в 100 мл ДМФА кипятят 2 ч с обратным холодильником, После охлаждения и фильтрования раствор выливают в смесь льда с водой, перемешивают 1 ч, осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат, перекристаллизовывают изсмеси адетон-метанол и получают крист аллический метиловый эфир 3-нитро-4-фенилмеркапто-5-Ы,Ы-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты, т.пл. 207°С. 2 г (0,0047 моль) метилового эфира 3-нитро-4-фенилмеркап о-5-Ы,Ы-диметиламинометилена Ф1носульфонилбензойной кислоты гидрируют в присутствии скелетного никелевого катализатора в 30 мл ДМФА при комнатной температуре и нормальном давлении в течение 8 ч. Катализатор отсасывают, промывают горячим ДМФА и фильtjSaT выливают на смесь льда с водой. Получают метиловый эфир 3-амино-4-фенилмеркапто-5-К,Н-диметипа шнометиЛенаминосульфонилбензойной К1 слоты, кристаллы которого пйслеПерекристаллизации из ацетона плавятся при 214-215°С. Для получения метилового эфира 3- -Ы-сукцинимидо-4-фенилмеркапто-5-М,М-диметиламинометилена 4иносульфонилбензойной кислоты 35 г (0,089 моль) Метилового эфира З-амино-4-фенилмеркапто-5-диметиламинометиленаминосульфонилбензой .ной кислоты тонко растворяют с 26,6 г (0,2668 моль) ангидрида,янтарной кислоты и расплавляют в т чение 2 ч при 175°С. После охлажде ния до 150°С разбавляют 100 мл ДМФ и медленно выливают на смель льда водой. Осадок отсасывают, сушат и перекристаллизовывают из смеси ДМФ метанол. Т.пл. 261-2бЗ°С. Для синтеза метилового эфира 4-фенилмёркапто-3- (1-пирролидинил)-5-Ы ,Н-диметиламинометиленаминосул фонилбензойной кислоты к раствору 32 г метилового эфира 3-сукцинимид -4-фенилмеркато-5-Ы,Ы-диметйламино мeтилeнa « нocyльфoнилбeнзoйнoй кис лоты и 17,5 мл эфирата трехфтористого бора в 135 мл абсолютного лиг лима при интенсивном перемешивании прикапывают раствор 5,7 г боргидрид натрия в 135 мл абсолютного диглим при О-10°С, через 2 ч проводят омыление и продукт осаждают водой. Осажденный продукт нагревают с 2 н. гидроокисью натрия с обратным холодильником до образования прозрачного раствора, 4-фенилмеркапто-3- (1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойную кислоту осаждают 2 н. соляной кислотой и перекристаллизовыBcUOT из смеси метанол-вода, т.пл, 2 238С. Пример 9. 4-Фенилмеркапто-3-С1- (3-метилпирролидийил)-5-суль фамоилбензоЯная кислота. Раствор 110 г метилового эфира 3 -нитро-4-фенилмеркапто-5-М,Ы-диметила1минометиленаминосульфонил бензой ной кислоты в 400 мл ДМфл гидрируют в присутствии 10 г скелетного никелевого катализатора в течение 8ч при температуре 40°С и давлении 100 атм. Катализатор отфильтровыBcuoT , фильтрат выливают на лед, осадок отфильтровывают, сушат и перекристаллизовывсиот из ацетона, выделяя метиловый эфир З-амино-4-фенилмеркапто-5-Ы ,Ы-диметиламинометиленаминосульфонилбен .зойной кислоты , т.пл. 214-215°С. 40 г /0,1 моль) метилового эфира 3-с1Мино-4-фенилмерКапто-5-Ы,Ы-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты расплавляют с 34 г (0,3 моля) ангидрида метилянтарной кислоты в течение 2,5 ч при . После охлаждения до разбавляю 10 мл ДМФА, медленно выливают на смесь льда с водой, осадок отсасывают перекристешлизовывают из метанола и получают имид, т.пл. 206- 207с. Для синтеза метилового эфира 4-фенилмеркапто-3- 1- (3-метилпирролидинил )-5-Ы,Ы-диметиламинометилен аминосульфонилбензойной. кислоты раствору 29,4 г метилового эфира 3-N-(3-метилсукцинимидо)-4-фенилмеркапто-5-N ,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты И 15,9 мл эфирата трехфтористого бора в 120 мл абсолютного диглим а прикапывают при раствор 4,65 г боргидрида натрия в 120 мл абсолютного диглима, перемешивают 2ч, осторожно добавляют воду и перекристаллизовывают осадок из метанола, т.пл. 147148С . 4 г полученного эфира нагревают в 40 мл 2 н. гидроокиси натрия в течение 2 ч с обратным холодильником. Образовавшийся прозрачный раствор охлаждают и подкисляют 2 н. соляной кислотой до рН 2-3, -Осадок перекристаллизовывают Из смеси метанол-вода, т.пл. 21б-217с. Пример 10. 4-Фенилсульфонилокси-3- 1- (метилпирролидинил)-5-сульфамоилбензойная кислота. Раствор б г 4-фенилмеркапто-З-(l-мeтйлпrippoлидййил ) -5-Н,К-диметйламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты в 70 мл ледяной уксусной кислоты и 15 мл 30%-ной перекиси водорода перемешивают при 5-20°с, через 20 ч раствор выливают в ледяную воду , осадок промывают водой, сушат и омыляют 30 мл 2 н. гидроокиси натрия в течение 2 ч при . Гидролизат фильтруют и на холоду при перемешивании подкисляют 2 н. соляной кислотой до рН 2-3. Послеперекристаллизации осадка иэ смеси метанол-вода получают желтые кристаллы, т.пл. 143-145С (разл.). Пример 11. 4-(4-Нитрофенокси )-3-(1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойная кислота. 35 г метилового эфира 3-N-cyKцинимидо-4-фенокси-5-Ы ,Ы-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты вводят при температуре от -20 до отдельньдми порциями в 200 мл дымяа1ей азотной кислотй, перемешивают 10 мин и выливают в 2 л воды со льдом, перемешивают 1 ч, осадок отсасывают и тщательно промывают водой, получая с хорошим выходом метиловый эфир З-Ы-сукцинимидо-4- (4-нитрофенокси)-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфбнил- бензойной кислоты, белый кристаллический порсяйок т.пл. 260-261°С. 30 г имида суспендируют в 250 мл абсолютного диглима, добавляют 22 мл эфирата трехфтористого бора, прикапывают раствор 3,2 г боргидрида натия в 250 мл диглима при 50-60°С и спустя 1,5 ч разлагают избыточное оличество восстановителя небольшим оличеством воды и осаждают ледяной одой метиловый эфир 4-(4-нитрофенкси ) -3-(1-пирролидинил)-5-Ы,Ы-диетиленаминометиленамидрсульфонилензойной кислбты, который перекрисаллизовывают из Метанола, т.пл. 21617°С .-24 г полученного эфира нагревают до образования прозрачного раствора в течение 1,5 ч в 200 мл 1 н. гидро-, окиси натрия и небольшом количестве метанола на паровой бане, охлаждают, осаждают свободную кислоту 2 и, . соляноА кислотой, перекристаллйзбвывают -из смеси мономатиловый эфир гликоля-вода, т.пл. 235-238 с (разл.) Пример 12. 4-(4-Аминофено .окси) -3- (1-пирролидинил) -З-сульфа-моилбензойная кислота. 18,5 г 4-(4-нитрофенокси)-3-(1пирролидинил )-5-сульфамоилбензойной кислоты растворяют в ДМФА и гидри1эуют в присутствии скелетного никелевого катализатора при комнатной температуре и нормальном давлении в течение 8 ч. Фильтрат обрабатывают водой, коричневые кристаллы после перекристаллизации из смеси ДМФА-вода плавятся при 234-240 с с разложением Соединение кристаллизуется с О,5.моля ДМФА, который даже после длительной сушки в вакууме при 120-150°С не улетучиваатся . Пример 13. 4-(4-Бензилоксифейокси )-3-{1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойная кислота. ,-. 87,5 г (0,25 моль) метилового эфира 3-нитро-4-хлор-5-дйметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты растворяют в 500 мл безводного ДМФД и добавляют 77,5 г (0,35. моль) 4-бен . зилоксифенолята натрия. При интенсив ном перег1е 11ивании нагревают 3-4 ч с обратйймхолодияьйиком, после охлажд ния мутный раствор добавляют по капл в 3 л смеси льда с водой, желтый оса док отсасывают, тщательно пробивают водой и перекристаллизовывают из мет нола. Получают 94 г метилового эфира З-нитро-4-(4-бензилоксифенокси)-5- -М,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты, желтые кристал лы, т.пл. 132С. , . : 94 г полученного эфира растворяют в 1,5 л ДМФА и гидрируют в присутств скелетного никелевого катализатора п комнатной температуре и нормальном давлениив течение 6-7 ч, фильтруют, прозрачный фильтрат вводят по каплям в смесь льда с водой. Осадок метилового эфира З-амино-4-(4-бензилоксифе нокси) -5-Ы,К-дйметила№1нрмётил енгиФ1н сульфонилбензойной кислоты пёреГкрйс таллизовывают из метанола, получая 70г белых кристаллов/ т.пл. 170°С. Для синтеза метилового эфира 3-N-сукцинимидо-4- (4-бензилоксифенокси) -5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонйлбёнзойной кислоты 48,3 г. (0,1 моль) метилового эфира 3-амино-4- (4-бензилоксифенокси)-5-Ы,Н-диме тил минрметилекаминосульфонилбенэойной кислотгы растворяют в 250 мл абсо лютного диоТсгзана и на.гревают до кипе 1ния, к кипящему раствору медленно

tu,--- -равномерно прикапывают раствор 24,5 г (А/0,16 моль) дихлорида янтарной кислоты в 100 мл абсолютного ацетона и раствор 16 мл пиридина O, 2 моль) в 100 мл абсолютного ацетона . Спустя 2 i смесь упаривают и Остаток смешивают с метанолом .Образовавшийся имид кристаллизуют из метанола и небольшого количества ацетона , получая 45 г желтых кристгшлов , т.пл, 228°С. 35,5 г имида суспендируют в 200 Mrt абсолютного диглима и добавляют 16,8 мл эфирата трехфтористого бора , при комнатной температуре прикапывают раствор 5 г боргидрида натрия в 200 мл абсолютного диглима, и перемешивают 30 мин. Избыточное количество восстановителя осторожно разлагают водой и небольшим количеством разбавленной соляной кислоты (вспе- ; нивание-1 ) и продукт осаждают 1 л водьа. После перекристаллизации из метанола получают 31,6 г метилового эфира 4-(4-бензилоксифенокси)-3- (1-пирролидинил)-5-Ы,Ы-диметил-. аминометиленаминосульфонилбензриной кислоты, т.пл. 152°с. 31 г полученного эфира суспендируют в 300 мл 2 н. гидроокиси натрия и нагревают на паровой бане« После образования прозрачного растбора охлаждают и осаждают целевую кислоту 2 н. соляной кислотой .(рН 3) . Кислоту перекристаллизовывают из метанола, выделяя бело-желтые кристаллы,т,пл. 226- 228°С. ЯМЕ-спектр (Д -ДМСО, 60 МГц, ТМС) , (f: 1,73 (квази-с; 4Н) , . 3,24 (квази-с; 4н), 5,05 (С; 24), 6,6-7,9 (М; 13Н) Пример 14. 4-(4-Оксифенокси )-3-(1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойная кислота. 9 j 5 г 4- (4-бензилоксифенокси) -Зг- (1-пирролидинил)-5-сульфамоилбенэойной кислоты растворяют в воде путем добавления эквивалентного количества Гидроокиси калия и гидрируют в присутствии скелетного никелевого атализатора при давлении 100 атм и температуре 50°С в автоклаве , фильтрат подкисляют 2 н. соляной кислотой (рН 3) и после перекристаллизации из смеси метанол-вода получают 6,2 г светложелтых игл, т.пл. 271-273°С. ЯМР-спектр (Д(,-ДМСО, 60 МГц, ТМС)..сГ: 1,73 (квази-с; 4Н), 3,24 (квази-с; 4Н) , 6,64 (квази-с; 4Н) , 7,24 (с; 2Н), 7,58 (Д; 1Н), 7,88 (Д; 1Н), 9,0 (с, широкий, 1Н). Пример 15. 4-(4-Метилфенок-си )-3-(З-пирролин-1-ил)-5-сульфамоилбензойная кислота. ,25 г метилового эфира З-амино-4- (4-метш1фенокси) -5-N,N-диметиламино-.

13 метиленаминосульфонилбензойной кисл ты расплавляЬзт вместе с 25,9 г анги рида хлорянтарной кислоты при 180°С Спустя примерно 2,5 ч реакция закан чивается, обрг эовавшийся имид осаждают метанолом и. получают белые кри таллы, т.пл, 294-295°С. (при 215216°С спекается). 20 г имида суспендируют в диглим и добавляют 10,3 мл эфирата трехфто ристого бора, при комнатной темпера туре прикапывают раствор 3,1 г борг рида натрия в диглиме и перемешиваю 2-3 ч. Продукт осаждаиот в виде масл небольшим количеством 2 и. соляной кислоты и болъпагм количеством воды, отделяют и сразу же омыляют 2 н. ги роокисью натрия на паровой бане. Из прозрачного раствора осаждают продукт 2 н. соляной кислотой. Смесь 4-(4-метилфенокси)-3-(З-пирролин-1-ил )-5-сульфамоилбенэойной кислоты и 4-(4-метилфенокси)-3-(З-хлор-1-пирролидинил )-5-сульфамоилбензойно кислоты сушат, растворяют в диметил сульфоксиде и добавляют 5-кратное молярное количество трет-бутилата калия. Нагревают 2-3 ч до 120С, подкисляют при комнатной температуре 2 н . соляной кислотой и осаждают продукт водой, получая бело-желтые кристаллы, которые перекристаллизовывают из смеси метанол-вода или из ацетонитрила т.пл. 270-272с. Пример 16. 4-(4-Метилфенокси ) -3- (3-фе1-шл-1-пирролидинил) -5-сульфамоилбензойная кислота. . Раствор 235 г (0,б7 моль) метилового эфира 3-нитро-4-хлор-5-Ы,Ы-диметиламинометиленаминосульфонилбенэойной кислоты и 140 г (0,96 моль) 4-метилфенолята калия fi 1 л абсолютного ДМФА перемешивают 2 ч при 90-100с, холодный раствор медленно при интенсивном перемешивании прикапывают к 4-5 л ледяной воды, осадок отсасывают на нутч-фильтре, промы-. вают водой и перекристаллизовывают из метанола, получая желтые крис- таллы метилового эфира З-нитрр-4- (4-метилфенокси)-5-М,Ы-диметиламино метиленаминосульфонилбензойной кислоты , т.пл. 200-201с. 171 г метилового эфира 3-нитро-4- (4-метилфенокси)-5-Ы,М-диметилами нометиленаминосульфонилбензойной кислоты гидрируйт в присутствии скеfieTHoro никелевого катализатора в смеси метанол-уксусный э 3 ир-ДЙФА при температуре 50°С и давлении 100 атм в течение 8 ч. Катализатор отсасывают на нутч-фильтре, Промывают .ДМФА и упаривают фильтрат, остаток перекристаллизовывают из метанола , получая белые кристаллы аминосоединения, т.пл. 172-173°С. Для получения метилового эфира 3-N-(3-фенилсукцинимидо)-4-(4-ме14

703017 тилфенокси)-5-Ы,Н-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты 15 г аминосоединения расплавляют вместе с 20 г ангидрида фенилянтарной кислоты в течение 2 ч при 180-190с, добавляют метанол, осадок имида перекристаллизовывают из этанола в виде белых кристаллов, т.пл. 249-250°С. 24,5 г имида суспендируют в 225 мл абсолютного Диглима и 24 мл эфирата трехфтористого бори, при комнатной температуре ПрикаНывают раствор 4,5 г боргидрида натрия в 200 мл диглима и нагревают при перемешивании в течение 1 ч добО-80°С. Продукт осаждают смесью льда с водой, отделяют и. сразу же омыляют 2 н. гидроокисью натрия. Из прозрачного раствора осаждают на холоду свободную кислоту 2 и. соляной кислотой, перекристаллизовывают из смеси ледяная уксусная кислота-вода или Метанол-вода. Т.пл. 204-206°С. П р и м е. р 17. 4-(4-Метоксифенокси )-3-(З-метил-1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойная кислота. Метиловый эфир З-нитро-4-(4-метоксифенокси )-5-Ы,Ы-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной , кислоты получают аналогично примеру 16, используя 4-метоксифенолят калия. Сырой продукт непосредственно гидрируют в присутствии скелетного никелевого катализатора в ДМФА в течение 8 ч при температуре 50°С и давлении 50 атм. Образовав1аееся аминосоёдинение после отделения катализатора осаждают водой, перекристаллизовывают из метанола и выделяют белые кристалла, т.пл. 141-143°С. Для синтеза метилового эфира 3-N-(3-метилсукцинимидо)-4-(4-метоксифенокси )-5-Ы,М-диметилзлшнометиленаминосульфонилбензойной кислоты 16 г (0,045 моль) аминосоединения расплавляют с 14 г ангидрида метилянтарной кислоты при . Спустя 2 ч .ещежидкую смесь при охлаждении смешивают с метанолом, при этом медленно кристаллизуется имид. После перекристаллизации из смеси метанол-ацетон получают белые кристаллы, т.пл. 207-208°С. 16,5 г (0,033 моль) имида суспендируют в 150 мл абсолютного диглима и добавляют 9 мл эфирата трехфтористого бора, при перемешива:нии и прикапывают раствор 2,7 г боргидрида натрия в 150 мл диглима, перемешивают 15 мин при комнатной температуре и осаждают продукт небольшим количеством соляной кислоты ;и большимкЬЛй 1еством воды. Сырой продукт суспендируют в 2 н. гидроокиси натрия и нагревают до образования прозрачного раствора, после подкисления до рН 3 получают свобод ную кислоту, которую перекристаллиэовывают из смеси метанол-вода,Тпл. 190°с. Пример 18. 4-(4-Фторфенокси ) -3-{1-пирролидинил)-5-сульфамоил бензой№ая кислота. Раствор 210 г (0,6 моль) метилового эфира 3-нитро-4 хлор-5-Ы,Ы-диМвтиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты и 126 г 4-фторфеноля та натрия в 800 мл абсолютного ДМФА перемешивают 3-4 ч при 120-130 С. Холодны раствор медленно при интен сивном перемешивании прикапывают к 4-5 л ледяной вОды, осадок отсасывают на нутч-фильтре, тщательно про мывают водой, нагревают с ацетоном и перекристсшлизовывают из монометилового эфира гликоля, получая светло-желтые кристаллы метилового эфира З-нитро-4-(4-фторфенокси)-5-Ы ,К-диметйлам{1нометилена111иносульфо нилбензойной кислоты, т.пл. 224-225 140 г нитросоединения растворяют в ДМФА И гидрируют в присутствии скелетного никелевого катализатора в течение 8 ч при температуре 50°С и давлении 50 атм. Катализатор отсасывают на нутч-фильтре, фильтрат по каплям Вледяную воду, ос док промывают метанолом и затем эфи ром, перекристаллизовывают из монрметилового эфира гликоля и получают белые кристаллы аминосоединения, т.пл. 234-236°С. 31,6 г(0,08 моль) аминосоединения расплавляют с 20 г ангидрида ян тарной кислоты при 180-200°С. Спуст 1,5-2 ч добавлением метанола, и небольшого количества водах осаждают имид, который перекристаллизовывают из нонометилового эфира гликоля и получают белые кристаллы,т.пл. 291- ,- - . 34 г имида суспендируют в 3013 мл абсолютного диглима и добавляют 19 мл эфирата трехфтористого бора, при О-15°С прикапывают раствор 5 г боргидрида натрия в 200 мл абсолютного диглима, перемешивают 1ч при 30-40°С до образования прозрачного раствора. Продукт осаждают ледяной водой и сразу омыляют 2 и. гидроокисью натрия. Из прозрачного раств ра на холоду осаждают свободную кис лоту 2 н. соляной кислотой. Перекристаллизация из смеси метанол-вода дает светло-желтые кристаллы , т.пл. 250-252С. Пример 19. 4-(4-Фторфенокси )-3-(3-метил 1-пирролидинил)-5сульфамоилбензойная кислота. Метиловый эфир 3-N-(3-метйлсукцинимидо )-4-(4-фторфенокси)-5-N,N-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты получают аналогич /примеру 18, используя ангидрид метилянтарной кислоты. Осажденный имид после отсасывания на нутч-фильтре промывают метанолом и эфиром и выделяют белые кристаллы, т.пл. 228229°С . продукт получают аналогично примеру 18 и перекристаллизовывгиот из смеси метанол-вода (60:40) или из, сщетонитрила, выделяя светло-желтые кристаллы, т.пл. 242-243С. Пример 20. 4-(4-Хлорфенокси )-3-(3-метил-1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойная кислота. Раствор 164 г метилового эфира 3-нитро-4-хлор-5-К,Ы-диметиламинометиленаминосульфонилбензоной кислоты и 117 г п-хлорфено71ята калия в 800 мл свежеперегнанного даФА нагревают 2-3 ч с обратным холодильником , при интенсивном перемешивании прикапывают к 4-кратному количеству смеси льда с водой,осаждающийся продукт отделяют и кипятят со смесью ацетон-метанол. Получают метиловый эфир З-нитро-4-(4-хлорфенокси)-5-Н ,М-диметиламинометилёнаминосульфонилбензойной кислоты, т.пл. 227228С . 130 г нитросоединения гидрируют в 1 л ДМФА в присутствии скелетного никелевого катализатора в течение 9 ч при температуре 50°С и давлении 50 атм. Фильтрат после отсасывания катализатора упаривают и остаток нагревают с метанолом, получая белые кристаллы аминосоединения, т.пл. 207-208С. 30 г аминосоединения расплавляют с 27,4 г ангидрида метилянтарной кислоты в течение 2 ч при 190-200 с. Имид осаждают добавлением метанола и небольшого количестваводы и перекристаллизовывают из метанола. Получают белые кристаллы метилового эфира 3-N- (3-метилсукцинимйдйэ) -4- (4-хлорфенокси )-5-N,N-димeтилaминoметиленаминосульфонилбензойной кислоты , т.пл. 1б2-164 с (высоковязкое масло, которое растекается только пои 197-198С). 15,3 г имида суспендируют в 150 мл абсолютного диглима и добавляют 8 мл эфирата трехфтористого бора, при 0-10°С прикапывают раствор 2,35 г боргидрида натрия в 100 мл абсолютного диглима, перемешивают 30 мин при комнатной температуре и продукт осаждают водой. Сырой продукт сразу омыляют 2 н. гидроокисью натрия при кипячении. Из охлажденного прозрачного раствора с помощью 2 н. соляной кислоты получают свободную кислоту. Перекристаллизация из смеси метанолвода или из адетонитрила дает светложелтые кристаллы, т.пл. 257-258°С. Пример 21. 3-{1-Пирролидинил )-4-(4-метилпиперазино)-5-суль-фамоилбензойная кислота.

34,9 г (0,1 моль) метилового эфИ ра 3-нитро-4-хлор-5-М,Ы-диметиламинометиленаглиносульфонилбензойной .кислоты, 11 г (12,22 мл, 0,11 моль) N-метилпиперазина, 11,1 г (15,2 мл, 0,11 моль) триэтиламина и 150 мл ДМФА нагревают 2,5 ч при 85С, охлаждают и выливают в 1 л ледяной воды. Осадок отсасывают, сушат и перекристаллизовывают из уксусного эфира, получая желтые кристаллы метилового эфира З-нитро-4-(4-метилпиперазино )-5-Ы,Ы-йиметиламино метиленаминосульфонилбензойной кислоты , т.пл. 181-182°С.

78 г нитросоединения.растворяют в 700 мл ДМФА гидрируют водородом в присутствии скелетного никелевого катализатора в течение 12 ч при температуре 50°С и давлении 100 атм. Катализатор отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, остаток обрабатывшот эфиром и перекристаллизовывают из метанола получая светло-желтые кристаллы аминосоединения т.пл. 208-209С.

Раствор 9,6 г (0,025 моль) ai-fflHOсрединенйя и 20 г (0,2 моль) ангидрида янтарной кислоты в 150 мл ацетонитрила кипятят 24 ч с обратным холодильником. После охлаждения осадок отсасывают , промывают эфиром и перекристаллизовывают из смеси метанол-ледяная уксусная кислота, получая кристаллы метилового эфира 3-сукциниламино-4- (4-метилпиперазино )75-Ы,Ы-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты, т.пл. 225-227с,

5 г полученного метилового эфира перемешивают 1 ч при 70°с в 20 мл

100%-НОЙ фосфорной кислоты,. ВЫ.ПИвают в ледяную воду, добавляют 5 н. гидроокись натрия до рН 7 и экстрагируют 3x50 мл метиленхлорида. Объединенные экстракты встряхивают с 50 мл воды, сушат сульфатом натрия упаривают и остаток перекристаллизовывают из смеси ДМФА-метанол,получая кристаллы имида, т.пл. 257°С.

К суспензии 12,6 г метилового эфира З-сукцинимидо-4-(4-метилпиперазино )-5-Ы,Ы-диметиламинометиленаминосульфонилбензойной кислоты в 60 мл диглима добавляют 14 мл эфирата трехфтористого бора, при перемешивании прикапывают при комнатной температуре раствор 2 г боргидрида натрия в 50 мл диглима, перемешивают 1,5 ч, выливают в ледяную воду осадок отсасывают и омыляют 50 мл 1 н. гидроокиси натрия в течение 2ч.. Водный раствор обрабатывают активированным углем, фильтруют и фильтрат подкисляют на холоду до рН 3. Осадок отсасывают, промывают водой и сушат, получают кристаллы, Торазл. 14°С.

Пример 22. 4-Фенокси-З- (3, 3-диметил-.1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойная кислота,

47 г метилового эфира З-амино-4-фенокси-5-Ы ,Н-диметиламинометилен аминосульфонилбензойной кислоты расплавляют с 47,9 г ангидрида диметилянтарной кислоты при 180-190с в течение 1-2 ч. Затем имид осажда от метанолом и небольшим количеством воды и перекристаллизовывают из ме0 танола, получая белые кристаллы метилового эфира 3-N-(3,3-диметилсукцинимидо )-4-фенокси-5-Ы,Ы-диметиламинометйлен аминосульфонилбензойной кислоты, т.пл. 217-218°С.

5

43 г имида суспендируют в 500 мл абсолютного диглима и добавляют35 мл эфирата трехфтористого бора, при комнатной температуре прикапывают раствор 7 г боргидрида натрия в 400 мл

0 абсолютного диглима и перемег,иивают 2 ч при 50-60°С1 Продукт осаждают водой и сразу же омгзшяют 2 н, гидроокисью натрия. Из прозра 1ного раствора на холоду 2 н. соляной кислотой

5 осаждают свободную кислоту„ Перекристаллизация из смеси метанол-вода или из ацетонитрила дает светло-желтые кристаллы, т.пл, 244 24б°С. (разл).

Пример 23, 4-Фенокси-З0 -(1-пирролидинил)-5-диметилсульфамоилбензойная кислота.

7,2 г (0,02 моль) 4-гфенокси 3- (1-пирролидинил) -5-сульфа.моилбензойной кислоты растворяют в 100 мл

5 1 н. гидроокиси натрия и смешивают с 10 /ш диметилсульфата, тщательно перемешивают при комнатной температуре . Спустя примерно 30 мин осаждается белое хлопьевидное вещество, которое отсасывают на нутч-фильтре

0

и нагревают на паровой бане с 2 н. гидроокисью натрия. После образования прозрачного раствора охлаждают, осаждают продукт 2 н. соляной кислотой , перекристаллизовывают из

5 смеси метанол-вода и получают иселтые кристаллы, т.пл. 214-215°С.

Пример 24, 4-Фенилсульфонилокси-3 (1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойная кислота.

0

Раствор 7,8 г 4-фенилмеркапто-3- (1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойной кислотой в 130 мл ледяной уксусной кислоты и 20 глл 30%-ной перекиси водорода перемешивают при

5 комнатной температуре. ХГод реакции контролируют методом тех. Спустя 20 ч раствор выливают на 800 мл ледяной воды, осадок отсасывают, промывают водЬй и сушат. После пере0 кристаллизации из смеси метанолвода получают желтые кристаллы, 1т,пл. 142-144с (разлК

Пример 25, 4-Фенилсульфо- нил-3-(1-пирролидинил)-5-сульфамоил5 :бензойная кислота.

19 Раствор 11,8 г (0/3 моль) 4-фенилсульфинил-3- (1-пирролидинил)-5-сульфамоилбензойной кислоты в 130 мл ледяной уксусной кислоты и 20 мл 30%-ной перекиси водорода перемешивают 30 ч при комнатной тем пературе. Ход реакции контролируют методом тех в сийтёмё толуол-Лёдян уксусная кислота (451). После окон Ш11ЭЙ1ШЙ1 | твВ| -прй ашнШ)Г к ледяной воде, осадок отсасывают, промывают водой и перекристаллизс , выйают из смеси метанол-вода, полу желтые кристаллы, т.пл. 170172С .(разл) . .. : ; Формула изобретения Способ получения замещенных гете роциклом производных 5-с; /льфамоил бензойной кислоты общей формулы .А CHj ( Н Хда R и R - одинаковые илиразНые : - водЪрод или алкйл с 1-4 атомами углерода . R - водород, алкил с 1- 4 атомами углерода с прямой или разветвлённой цепьЪ X - OR4, --SR. -SOR4- -SO2R4 и -NHR4, Я& R - фенил, незамещенный или замещенный галогеном , ОКСИ-, алкил или диалкиламиногруп .пой, алкилом или алкок . -силом с 1-4 уг лерода;. А - яёнасыщенная алкиленон . цепочка с 1-3 атомат углерода, которая может быть Прервана атомами кислорода или се . -- ,;. й ИЛИза лещена атомам галогена и низийм апки лом, и/или А может быт остатком о-фенйлёна или группой П1ричем1 YJJ простая связь или алкилен с 1-4 атомами углерода; Нс-и R - одинаковые или разные, ;водброд или алкил с 1-4 атомами углерода, или их солей, 6. т йичающий с я: тем, что производ сульфамоилбензойной кислоты общей .формулы

20

703017 где Yj, - галоген; Rj имеет вышеука занное значение; В - защитная группа общей формулы ч ; где 9 одинаковые или разные низшие алкилы, причем R также может быть водородом и/или два из R, Rg, R могут также быть связаны друг с другой циклически, подвергают {взаимодействию с азотной кислотой в олеуме при 55-70°С и -полученное соединение общей формулы ... IfOj где Ё и У, имаот вышеуказанное знаесли R.} - водород, этерифицичение . руют и затем соеда1нение формулы II, где R .д -алкил с 1-4 атомами углерода по.двергают взаимодействию с соединением общей формулы НК,где X имеет вышеуказанное значение, в присутствии основания или с его щелочной или щелочноземельной солью в.амидном растворителе при 90-130 С или без растворителя при Ю О-ЗОО С и получ яное соединение общей формулы . У02 BKOjSCOCRj где R - алкил, в и Х имеют вкшеука занное значение,гидрируют на никел .е Рёнёя в органйческсмл pacTBiOpHтеле при температуре 20-50 С и давлении 1-100 атм и полученное соединение рбщей формулы-( fivjp - VVW.&5 где Кэ, В и X имеют .вйшеуйазанное значение, подвергают взаимодействую с соединением общей формулы , . . . . Ч-А-С : ...; V,., где А име;ет выщеуказанное значение Z - двйНтома водорода или кислород, при 12р. и полученное соединение общей формулы. -0 II ДКО ЙООКз где А, В, X, ,, R имеют вьлшеукаэа ное значение подвергают взаимодействию с боргидридом щелочного метал в присутствии кислоты Льюиса в диглиме при температуре от -10°С до комнатной и полученное соединение общей формулы ... , .. ... . , сн, сы где А, В| X, R .J имеют вышеуказанные значения, гидролизуют и в соответствующих случаях в соединениях формулы I гидрируют двойные .связи или при помощи реакций отщепления вводят двойные связи и/или свободные карбоновые кислоты формулы I (R -водород ) этерифицируют и/или эфиры карбоновых кислот формулы I (Но R5)nepe .водят путем гидролиза или реакции отщепления в карбоновые кислоты и/или путем отщепления защитной группы освобождают бкси-/ амино- или меркаптогруппы , окисляют меркапто- или сульфинильные группы или алкилируют аминогруппы и/или карбоновые кислоты формулы I ( водород) переводят путем обработки основаниями или кислотаЙ в соли; . Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1, Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. Химия 1968, с. 65.

Реферат

Формула