4-оксоазетидин-2-сульфоновые кислоты или их соли в качестве промежуточных продуктов в синтезе бета-лактамовых антибиотиков и способ их получения - RU2043988C1

Описание

Изобретение относится к новым 4-оксоазетидин-2-сульфоновым кислотам и их солям, к способу их получения и применению при получении лекарственных препаратов или в качестве активных компонентов таких препаратов.

Известны многочисленные представители моноциклических 4-оксоазетидин-1-сульфоновых кислот и их производных [1] включая важный лактамовый антибиотик [2]
Известны также некоторые 4-оксоазетидин-2-сульфоновые кислоты, полученные путем трансформации бициклических молекул [3]
В литературе отсутствуют данные о 4-оксоазетидин-2-сульфоновых кислотах и их солях, способе их получения и применении, являющихся предметом изобретения.

Целью изобретения являются новые 4-оксоазетидин-2-сульфоновые кислоты и их соли общей формулы

в которой радикалы имеют следующие значения:
R¹ атом водорода, галогена или фенилацетамидо-группа;
R² атом водорода, галогена, фенилацетамидо-, феноксиацетамидо-, фталимидо- и 5-метил-3-о-хлорфенилизоксазол-4- карбоксамидо-группа;
R³ атом водорода, щелочной металл, щелочноземельный металл, группа четвертичного аммония;
R⁴ атом водорода, SO₂O Bu₄-н, (CH₃)₂C=C-COOCH₃, (CH₃ )₂C=C-COOCH₂-Ph, (CH₃)₂C=C-COOCH₂-C₆H₄-NO₂-п, (СН₃)₂С= С-СООС₆Н₄ -СН₃-м.

Кроме того, предметом изобретения является способ получения новых 4-оксоазетидин-2-сульфоновых кислот и их солей общей формулы I, в которой радикалы имеют указанные определения, заключающийся в том, что 4-оксоазетидин-2-сульфиновые кислоты и их производные формулы II

R¹ атом водорода, галогена или фенилацетамидо-группа;
R² атом водорода, галогена, фенилацетамидо-, феноксиацетамидо-, фталимидо- или 5-метил-3-о-хлорфенилизоксазол-4-карбоксамидо-группа;
R^3'- атом водорода, щелочного или щелочно-земельного металла, алкил, аралкил или арил;
R^4'- атом водорода, (СН₃)₂С=С-СООСН₃, (СН₃)₂С=С-СООСН₂Ph, (CH₃)₂C=C-COOCH₂-C₆H₄-NO₂-п или (CH₃)₂C=C-COOCH₂-C₆H₄-CH₃-м, окисляют перекисью водорода, перуксусной или м-хлорпербензойной кислотой или перманганатом калия в кислой или нейтральной, водной или водно-органической среде при температуре 0-80^оС и, при желании, полученный продукт формулы II, у которого R³ означает алкил, аралкил или арил, а радикалы R¹, R² и R⁴ имеют приведенные определения, подвергают гидролизу в кислой или слабощелочной, водной или водно-органической, или органической среде, с добавкой неорганических солей или органических оснований, и, при желании, полученный продукт формулы II, у которого R³означает атом водорода, а радикалы R¹, R² и R⁴ имеют приведенные значения, подвергают реакции диспропорционирования и окисления в кислой или нейтральной, водной или водно-органической среде путем контактирования в течение длительного времени с атмосферным воздухом при комнатной температуре и, наконец, полученные продукты переводят при желании в их соли. Исходные соединения формулы (II) могут быть легко получены известным способом.

4-Оксоазетидин-2-сульфоновые кислоты в соответствии с изобретением выделяют из реакционной смеси обычными методами в виде свободных кислот или солей неорганических или органических кислот.

Новые соединения формулы (I) могут использоваться в качестве исходных или промежуточных соединений при получении различных бета-лактамовых аналогов, в частности ряда монобактама или карбапенема, некоторые из которых являются хемотеравпетическими агентами.

Предметом изобретения является также применение новых соединений формулы (I) в композициях, обладающих антимикробной активностью, или в качестве компонентов, проявляющих синергетическую активность в комбинации с другими антимикробными агентами.

П р и м е р 1. (2R, 3R)-3-фталиимидо-1-(1'-п-нитробензилоксикарбонил-2'-метил- проп-1'-eнил)-4-оксоазетидин-2-сульфоновая кислота.

а). Метиловый эфир 3-фталимидо-1-(1'-п-нитробензилоксикарбонил-2'-метилпро- п-1'-енил)-4- оксо-азетидин-2-сульфиновой кислоты (1230 мг, 2,33 ммоль) растворяли в этилацетате (30 мл) и воде (12 мл), добавляли к полученному раствору 80%-ную уксусную кислоту (0,3 мл) и затем при 5^оС добавляли по каплям в течение 80 мин 14 мл водного раствора KMnO₄ (560 мг, 3,5 ммоль). После добавления воды (30 мл) к смеси добавляли по каплям 30%-ную Н₂О₂ (около 7 мл) до исчезновения окраски. Органический слой отделяли и после добавления раствора NaHCO₃ (250 мг, 3 ммоль) в воде перемешивали смесь при 50^оС. Затем ее упаривали в вакууме досуха и остаток растворяли в воде и элюировали на Dowex 50. Полученный элюат лиофилизировали, получая в результате 941 мг (76,3%) хлопьевидного остатка.

Rf 0,51 (EtoAc:HAc:H₂O 10:2:1).

ИК (KBr): 3700-3200 bm, 1790 c, 1770 c, 1725 Vs, 1520 м, 1395 с, 1350 м, 1215 м, 1040 W (см^-1).

¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,33 (c, 2 CH₃), 4,81 (д, С₂Н, J 5,4 Гц), 4,97 (с, SO₂OH + HOH), 5,44 (д, СН₃, J 5,4 Гц), 5,50 (с, ОСН₂), 7,81 и 8,35 (2д, С₆Н₄NO₂), 7,97 (c, Pht) (ppm)
b). Метиловый эфир 3-фталимидо-1-(1'-n-ниробензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-4-оксоазети дин-кислоты (480 мг, 0,88 ммоль) растворяли в метиленхлориде (10 мл), добавляли к раствору триэтиламин (200 мг, 1,98 ммоль) и перемешивали смесь в течение 4 ч при 5^оС. После упаривания досуха остаток растворяли в воде и элюировали на Dowex 50. Элюат лиофилизировали, получая в результате хлопьевидный продукт, аналогичный продукту, получение которого описано в пункте а).

П р и м е р 2. (2R, 3R)-3-фенилацетамидо-1-(1'-n-нитробензилоксикарбонил-2'-метилпроп- 1'-енил)-4-оксоазетидин-2-сульфоновая кислота
а). Метиловый эфир 3-фенилацетамидо-1-(1'-n-нитробензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)- 4-оксоазетидин-2-сульфоновой кислоты (400 мг, 0,78 ммоль) растворяли в метиленхлориде (15 мл) и муравьиной кислоте (1,3 мл), после чего к раствору добавляли при комнатной температуре 30%-ную перекись водорода (4,8 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 40^оС, после чего добавляли к ней метиленхлорид (20 мл) и воду (15 мл). Органический слой отделяли, промывали водой (1 х 15 мл), высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали в вакууме досуха. Остаток растворяли в этилацетате (10 мл) и после добавления к раствору триэтиламина (100 мг, 1 ммоль) перемешивали смесь в течение 1,5 ч при комнатной температуре. После этого ее упаривали в вакууме, остаток растворяли в воде (10 мл), элюировали на Dowex 50 и лиофилизировали. Остаток 213 мг (52,6%) представлял собой сырой продукт, который перекристаллизовывали из этилацетата. Т.пл. 164-166^оС.

Rf 0,58 (CH₂Cl₂:CH₃OH 4:1)
ИК (KBr): 3700-3150 Bm, 3360 c, 1765 c, 1755 c, 1710 c, 1680 м, 1660 м, 1520 с, 1350 с, 1220 Vs, 1040 c (см^-1)
¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,04 (c, CH₃), 2,18 (c, CH₃), 3,52 (c, CH₂CO), 4,59 (д, С₂Н, J 5,4 Гц), 5,33 (с, О-СН₂), 5,37 (кв, С₃Н, J 5,4 и 10,1 Гц), 6,44 (шир. с, SO₂OH), 7,27 (c, C₆H₅), 7,67 и 8,23 (2д, С₆Н₄-NO₂, J 8,6 Гц) и 8,0 (д, NHCO, J 10,1 Гц), (ppm)
b). Метиловый эфир 3-фенилацетамидо-1-(1'-n-нитробензилоксикарбонил-2-метилпроп-1'-енил)- 4-окосазетидин-2-сульфоновой кислоты (240 мг, 0,45 ммоль) растворяли в метиленхлориде (5 мл), добавляли к раствору триэтиламин (68 мг, 0,67 ммоль) и реакционный раствор перемешивали в течение часа. После этого его упаривали в вакууме, остаток растворяли в воде (10 мл), элюировали на Dowex 50 и лиофилизировали. Полученный остаток был идентичен продукту, полученному по способу в соответствии с пунктом а). Выход: 180 мг (77,8%).

П р и м е р 3. Натриевая соль (2R, 3R)-3-фенилацетамидо-4-оксазетидин-2-сульфоновой кислоты.

Метиловый эфир 3-фенилацетамидо-1-(1'-n-нитробензилоксикарбонил-2-метилпроп-1'-енил)- 4-оксоазетидин-2-сульфиновой кислоты (3, 00 г, 5,82 ммоль) растворяли в этилацетате (40 мл), охлаждали раствор до 0^оС и после добавления к нему 80%-ной уксусной кислоты (40 мл) и по каплям водного раствора перманганата калия (75 мл, 18,98 ммоль) при перемешивании в течение 40 мин, перемешивали смесь в течение еще 20 мин. После этого к ней добавляли по каплям раствор 30%-ной перекиси водорода (2,5 мл), в результате чего происходило исчезновение окраски перманганата. После добавления этилацетата (50 мл) и хлорида натрия до насыщения водного раствора смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Органический экстракт отделяли, а водный слой подвергали экстракции этилацетатом (40 мл). Органические экстракты объединяли, высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали в вакууме досуха. После добавления к остатку этилацетата суспензию перемешивали в течение 2 ч при 5^оС и отсасывали выпадающие кристаллы. Выход: 640 мг (35,9%). Т.пл. 205-207^оС.

Rf 0,61 (н-BuOH:HAc:H₂O 4:1:1)
ИК (KBr): 3310 м, 3325 м, 1760 Vs, 1640 c, 1525 c, 1260 c, 1205 c, 1070 c (см^-1)
¹Н ЯМР (ДМСО-d₆ ) δ: 3,59 (c, CH₂CO), 4,39 (д, С₂Н, J 5,0 Гц), 5,40 (кв, С₃Н, J 5,0 и 10,2 Гц), 7,38 (с, С₆Н₅), 7,93 (д, NHCO, J 10,2 Гц), 8,88 (шир. с. N₁H) (ppm)
Рассчитано: a 7,51%
Найдено: a 7,68%
П р и м е р 4. Тетрабутиламмониевая соль (2R,3R)-3-фенилацетамидо-4-оксо-азетидин-2-сульфоновой кислоты.

Натриевую соль 3-фенилацетамидо-4-оксоазетидин-2-сульфоновой кислоты (100 мг, 0,33 ммоль) и гидросульфат тетрабутиламмония (120 мг, 0,35 ммоль) растворяли в смеси CH₂Cl₁ (10 мл) и Н₂О (10 мл) и перемешивали раствор в течение 2 ч при комнатной температуре. Органический экстракт отделяли, а водный слой дважды подвергали экстракции CH₂Cl₂ порциями по 10 мл. Объединенные органические экстракты высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток 100 мг (57,6%) представлял собой целевой продукт.

Rf 0,58 (CH₂Cl₂:CH₃OH 4:1)
ИК (KBr): 3325 w, 2960 c, 2880 м, 1770 Vs, 1680 c, 1520 м, 1225 с, 1200 с (см^-1).

¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 1,03: 1,54 (28H, м), 3,12-3,30 (8Н, м), 3,59 (с, СН₂СО), 4,58 (д, С₂Н, J 5,3 Гц), 5,63 (кв, С₃Н, J 5,3 и 10,5 Гц), 7,30 (с, С₆Н₅), 7,76 (д, CONH, J 10,0 Гц), 8,20 (д, N₁H, J 8,0 Гц) (ppm)
П р и м е р 5. Тетрабутиламмониевая соль (2R,3R)-3-фенилацетамидо-4-оксоазетидин-1,2-дисульфоновой кислоты.

К смеси комплекса пиридина и трехокиси серы (85 мг, 0,54 ммоль) и триэтиламина (0,12 мл) в метиленхлориде (10 мл) добавляли метиловый эфир (2R, 3R)-3-фенилацетамидо-4-оксоазетидин-2-сульфоновой кислоты. Реакционный раствор перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре в токе азота и затем выливали в 1 М раствор КН₂РО₄ (10 мл). Водный слой отделяли, промывали метиленхлоридом (10 мл) и перемешивали с раствором гидросульфата тетрабутиламмония (180 мг, 0,54 ммоль) в метиленхлориде (30 мл) в течение 2 ч при комнатной температуре. Органический экстракт отделяли, водный слой промывали метиленхлоридом (2 х 10 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Na₂SO₄), фильтровали и упаривали.

Остаток: 140 мг целевого продукта (30,6%). Rf 0,56 (CH₂Cl₂:MeOH 4:1)
ИК (CH₂Cl₂): 3400w, 2920 c, 2850 c, 1775 c, 1675 c, 1510 м, 1220 с, 885 (см^-1)
¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 1,00-1,65 (56H, м), 3,13-3,23 (16Н, м), 3,56 (с, СН₂СО), 4,54 (д, С₂Н, J 5,0 Гц), 5, 60 (кв. С₃Н, J 5,0 и 10,3 Гц), 7,27 (с, С₆Н₅), 7,73 (д, CONH, J 10,3 Гц) (ppm).

П р и м е р 6. Тетрабутиламмониевая соль (2R, 3S)-3-фенилацетамидо-4-оксоазетидин-2-сульфоновой кислоты.

Метиловый эфир (2R, 3S)-3-фенилацетамидо-1-(1'-нитробензилоксикарбонил-2'- метилпропил- 1'-енил)-4-оксоо-азетидин-2-сульфоновой кислоты (515 мг, 1 ммоль) растворяли в этилацетате (10 мл), охлаждали раствор до 0^оС, добавляли к нему 80%-ный раствор уксусной кислоты (6,8 мл) и по каплям в течение часа при интенсивном перемешивании 4%-ный раствор KMnO₄ (11,8 мл, 3 ммоль). После этого к нему по каплям добавляли 30%-ный раствор Н₂О₂ до обесцвечивания. К обесцвеченному реакционному раствору добавляли этилацетат (20 мл) и NaCl до насыщения водного раствора, после чего перемешивали смесь в течение еще 30 мин при комнатной температуре. Органический экстракт отделяли, водный раствор один или более раз подвергали экстракции этилацетатом (20 мл), объединенные органические экстракты высушивали (Na₂SO₄), фильтровали упаривали досуха. После добавления смеси этилацетата и метанола получали суспензию, которую фильтровали и остаток на фильтре растворяли в воде (10 мл). Раствор пропускали через Dowex 50. Полученный водный раствор (20 мл) перемешивали в течение 2 ч с гидросульфатом тетрабутиламмония в CH₂Cl₂(20 мл) (170 мг, 0,5 ммоль). Органический экстракт отделяли, а водный слой подвергали экстракции CH₂Cl₂ (2 x 10 мл). Объединенные органические экстракты высушивали фильтровали и упаривали. Выход: 94 мг (18%). Rf 0,51 (CH₂Cl₂:MeOH 4:1). ИК (KBr): 3320W, 2950 c, 2920 c, 1765 c, 1675 c, 1520 м, 1220 с, 1190 с (см^-1).

П р и м е р 7. (2R,3R)-3-Феноксиацетамид-4-оксоазетидин-2-сульфоновая кислота.

Метиловый эфир 3-феноксиацетамидо-1-(1'-метилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-4- оксоазетидин-2-сульфиновой кислоты (4,1 г, 10 ммоль) растворяли в этилацетате (100 мл) и 80%-ной уксусной кислоте (40 мл) и при 0^оС добавляли к полученному раствору по каплям 4%-ный водный раствор KMnO₄(150 мл, 6 г, 38 ммоль) в течение 60 мин. Суспензию перемешивали в течение еще 60 мин при 0^оС. После добавления воды (20 мл) к ней добавляли по каплям 30%-ную Н₂О₂ до исчезновения окраски. Органический слой отделяли, высушивали над Na₂SO₄ и упаривали при пониженном давлении до получения твердого остатка. В результате получали 3,9 г твердого материала, к которому добавляли метанол (30 мл) и после перемешивания в течение 60 мин отфильтровывали твердый осадок. Выход: 0,96 г (32%). Т.пл. 225-230^оС (с разложением).

Rf 0,45 (н-BuOH:HAc:H O 4:1:1)
ИК (KBr): 3330-3315 м, 1750 Vs, 1655 c, 1595 м, 1495 м, 1525 м, 1245-1195 с, 1060 с, 750 М (см^-1)
¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 4,31 (д, С₂Н, J 4,98 Гц), 4,50 (с, ОСН₂), 5,35 (кв. С₃Н, J 4,98 и 9,96 Гц), 7,02-7,40 (м, С₆Н₅О), 8,58 (д, NH-CO, J 9,96 Гц), 8,82 (с, N₁H) (ppm)
П р и м е р 8. (2R,3R)-3-Феноксиацетамидо-1-(1'-метилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)- 4-оксоазетидин-2-сульфоновой кислоты.

Маточный раствор после выделения твердого материала при осуществлении процесса по способу в соответствии с примером 7 упаривали досуха при пониженном давлении. После добавления к твердому остатку метанола (5 мл) и ацетона (30 мл) смесь перемешивали в течение 60 мин. Твердый материал отфильтровывали, растворяли в воде (10 мл) и раствор пропускали через Dowex 50. Элюат лиофилизировали. Выход: 1,32 г (32%), Rf 0,70 (н-BuOH:HAc:H₂O4:1:1)
ИК (KBr): 3350 м, 1780 с, 1705 с, 1600, 1540 м, 1500 м, 1440 м, 1390 W, 1230 c, 1035 м (см^-1)
¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,11 (c, CH₃), 2,28 (c, CH₃), 3,82 (c, -OCH₃) 4,67 (c, OCH₂), 4,7 (д, СН₂, J 5,6 Гц), 5,37 (с, SO₂OH + HOH), 5,57 (кв, С₃Н, J 5,6 Гц и 8,8 Гц), 7,02-7,52 (м, С₆Н₅О) и 8,83 (д, NH, J 8,8 Гц) (ppm).

П р и м е р 9. Тетрабутиламмониевая соль (2R, 3R)-3-феноксиацетамидо-4-оксоазетидин-2-сульфоновой кислоты.

(2R, 3R)-3-Феноксиацетамидо-4-оксоазетидин-2-сульфоновую кислоту (0,3 г, 1 ммоль) растворяли в воде (10 мл) и добавляли к раствору гидросульфат тетрабутиламмония (0,34 г, 1 ммоль) и метиленхлорид (10 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Органический слой отделяли, промывали водой (10 мл) и упаривали при пониженном давлении. Выход: 0,39 г (72%). Rf 0,80 (СH₂Cl₂:MeOH 4:1).

ИК (парафиновое масло): 3350-3110 м, 3000-2850 с, 1680 с, 1600, 1530 м, 1495 с, 1460 м, 1380 м, 1225 Vs, 1185 c, 1060 c, 1010 м (см^-1).

Результаты анализа из расчета на формулу C₂₇H₄₇N₂O₆S (541,736)
Рассчитано, C 59,84; H 8,74; N 7,76; S 5,92
Найдено, C 59,81; H 9,98; N 7,81; S 5,06
¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,00-1,84 (м, 28 Н), 3,20-3,5 (м, 8Н), 4,46 (д, С₂Н, J 5,3 Гц), 4,62 (с, ОСН₂), 5,47 (кв, С₃Н, J 5,3 Гц и 10,25 Гц), 7,02-7,53 (м, С₆Н₅О), 8,7 (д, NHCO, J 10,25 Гц) и 8,95 (с, N₁H) (ppm).

П р и м е р 10. (2R,3R)-3-(3'-о-хлорфенил-5'-метилизоксазол-4'-карбоксамидо)-1-(1'-м-метилбе нзил-1'-енил)-4-оксоазетидин-2-сульфоновая кислота.

а). Метиловый эфир 3-(3'-o-хлорфенил-5'-метилизоксазол-4'-карбоксамидо)-1-(1'-м- метилбензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-4-оксоазетидин-2-сульфиновой кислоты (703 мг, 1,2 ммоль) растворяли в CHCl₃ (8 мл) и добавляли к полученному раствору при перемешивании раствор м-хлорпербензойной кислоты (414 мг, 2,4 ммоль) в CHCl₃ (5 мл). Ракционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 ч, после чего обрабатывали насыщенным водным раствором NaHCO₃ (10 мл) и водой. Органический слой упаривали при пониженном давлении до образования пенообразного твердого продукта. Путем хроматографии на силикагелевой колонке с использованием в качестве подвижной фазы растворителей, метиленхлорида и метанола, выделяли 438 мг (65,4%) соответствующей сульфоновой кислоты с Rf 0,42 (CH₂Cl₂:MeOH 4:1), Т.пл. 178-182^оС.

ИК (KBr): 3700-3150 bc, 1780 c, 1600 c, 1610 м, 1530 м, 1400 W, 1295 W, 1220 Vs, 1040 м, 770 м (см^-1)
¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 1,62 и 1,82 (2с, (СН₃)₂), 2,04 (с, СН₃ изоксазол), 2,31 (с, СН₃, -Ph), 2,71 (c, в SO₃H), 4,40 (д, J 6 Гц, С₂Н), 4,48 (с, СН₂), 4,89 (дд, J 6 и 8 Гц, С₃Н), 6,04 (д, J 8 Гц, NH), 6,18-6,31 (м, Ph), 6,40-6,62 (м, Ph-изоксазол).

b). Готовили раствор метилового эфира 3-(3'-о-хлорфенил-5'-метилизоксазол-4'-карбоксамидо)-1-(1'-м- метилбензиоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-4-оксоазетидин-2-сульфиновой кислоты (1,85 г, 3 ммоль) в уксусной кислоте (26 мл), к которому добавляли Н₂О₂ (6,6 мл, 60 ммоль) и перемешивали смесь при комнатной температуре в течение 15 ч. После этого реакционную смесь выливали в холодную воду (100 мл) и нейтрализовали полученный раствор (рН около 5) путем добавления к нему твердого NaHCO₃, а затем подвергали его экстракции метиленхлоридом (2 х 100 мл). Органические экстракты объединяли и упаривали при пониженном давлении до получения пенообразного твердого вещества. Путем хроматографии на колонке, заполненной силикагелем, с использованием в качестве подвижной фазы смеси растворителей, метиленхлорида и метанола, получали 1,160 г (77,5%) соединения, идентичного продукту, полученному с помощью описанного в пункте а) способа.

с). Метиловый эфир (3'-o-хлорфенил-5'-метилизоксазол-4'-карбоксамидо)-1-(1'-м- метилбензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'- енил)-4-фоксоазетидин-2-сульфиновой кислоты (1,030 г, 1,8 ммоль) растворяли в этилацетате (10 мл) и добавляли к полученному раствору уксусную кислоту (1,2 мл). При перемешивании к нему добавляли по каплям при 10^оС 4%-ный водный раствор KMnO₄ до появления розовой окраски. Раствор затем обесцвечивали путем добавления к нему Н₂О₂ и разделяли слои. После промывки насыщенным раствором NaHCO₃ и водой органический слой упаривали при пониженном давлении до образования вязкой, почти бесцветной жидкости. После разделения компонентов на силикагелевой колонке с использованием в качестве подвижной фазы смеси растворителей, метиленхлорида и метанола, получали 180 мг (21%) вещества, идентичного соединению, полученному по способу, описанному в пункте а).

П р и м е р 11. Натриевая соль 2R-1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)- 4-оксоазетидин-2-сульфоновой кислоты.

Метиловый эфир 2R-1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-4-оксоазетидин-2-сульфонов ой кислоты (2,585 г, 7,32 ммоль) растворяли в этилацетате (40 мл) и добавляли к полученному раствору воду (40 мл). Смесь перемешивали при кипячении в течение 5 ч. Затем ее охлаждали и разделяли органический и водный слои. Водный слой еще раз подвергали экстракции этилацетатом (30 мл). К водному слою добавляли этилацетат (30 мл) и устанавливали его рН с помощью твердого гидрокарбоната натрия равным 7,5. Затем к реакционной смеси добавляли до насыщения хлорид натрия, слои разделяли и водный слой снова подвергали экстракции этилацетатом (2 х 20 мл). Объединенные этилацетатные вытяжки промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл), высушивали безводным сульфатом натрия и упаривали досуха. Полученную в виде остатка полукристаллическую массу суспендировали в эфире (30 мл), отсасывали образующиеся кристаллы и промывали их эфиром. В результате получали 2,200 г гигроскопического продукта.

R_f 0,62 (н-бутанол:уксусная кислота:вода 4:1:1)
Т.пл. 220-225^oC
ИК (KBr) V: 1765 Vs, 1710 c, 1390 c, 1225 Vs, 1045 c (см^-1)
¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,97 и 2,13 (2с, С(СН₃)₂), 2,83 (дд, J C₃-H, J 14,7 Гц и J 2, Гц), 3,00 (дд, α С₃-Н, J 14,7 Гц и J 5,3 Гц), 3,30-3,70 (в, Н₂О), 4,37 (дд, С₂-Н, J 2,5 Гц и J 5,3 Гц), 5,15 и 5,21 (2д, CH₂Ph, J 12,6 Гц), 7,33-7,40 (м, С₆Н₅).

П р и м е р 12. Метиловый эфир 2R-1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)- 4-оксоазетидин-2- сульфоновой кислоты (2,500 г, 7,08 ммоль) и воду (40 мл) интенсивно перемешивали при температуре кипения до образования прозрачного раствора (около 30 мин). После добавления к раствору этилацетата смесь обрабатывали таким же образом, как это описано в примере 11. Выход: 2,000 г целевого продукта.

П р и м е р 13. Смесь этилового эфира 2R-1(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-4-оксоазетидин-2-сульфоново й кислоты (367 мг, 1 ммоль) и воды (10 мл) интенсивно перемешивали при температуре кипения до образования прозрачного раствора. После добавления к охлажденному раствору этилацетата смесь обрабатывали таким же образом, как это описано в примере 11. Выход: 210 мг целевого продукта.

П р и м е р 14. Третбутиловый эфир 2R-1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-этил)-4-оксоазетидин-2-сульфонов ой кислоты (395 мг, 1 ммоль) перемешивали с водой (10 мл) и далее проводили процесс таким же образом, как это описано в примере 11. Выход: 180 мг целевого продукта.

П р и м е р 15. Метиловый эфир 2R-1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)- 4-оксоазетидин-2-сульфоновой кислоты (1,450 г, 4,1 ммоль) выдерживали в контакте с воздухом при комнатной температуре. Образующийся продукт растворяли в смеси этилацетата (20 мл) и воды (20 мл) и далее проводили процесс таким же образом, как это описано в примере 11. Выход: 640 мг целевого продукта.

П р и м е р 16. 2R-1-(1'-Бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-4-оксоазетидин-2-сульфинов ую кислоту (3,085 г, 9,55 ммоль) растворяли в этилацетате (20 мл), добавляли к полученному раствору 85%-ную м-хлорбензойную кислоту (2,464 н, 12,2 ммоль) и перемешивали смесь в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем к ней добавляли по каплям, в течение 15 минут, приготовленный заранее раствор сульфита натрия (1,203 г, 9,55 ммоль) в воде (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение еще 30 минут, после чего слои разделяли и водный слой еще раз подвергали экстракции этилацетатом (20 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали водой (20 мл). После добавления этилацетата (30 мл) и объединенным водным слоям рН смеси с помощью твердого гидрокарбоната натрия устанавливали равным 7,5 и далее процесс проводили таким же образом, как это описано в примере 11. Выход: 2,300 г целевого продукта.

П р и м е р 17. Раствор 2R-1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-4-оксоазетидин-2-сульфинов ой кислоты (2,180 г, 6,75 ммоль) в бензоле (20 мл) кипятили в течение 2 ч. Реакционную смесь затем упаривали досуха в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. Сухой остаток растворяли в смеси воды (20 мл) и этилацетата (20 мл). Слои разделяли и водный слой обрабатывали таким же образом, как это описано в примере 16. Выход: 512 мг целевого продукта.

П р и м е р 18. 2R-1-(1'-Бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-4-оксоазетидин-2-сульфонов ая кислота.

Натриевую соль 2R-1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-4-оксоазетидин-2-сульфонов ой кислоты (1,080 г, 3 ммоль) растворяли в воде (5 мл) и раствор пропускали через Dowex 50WX 8. Кислую фракцию лиофилизировали, получая в результате остаток в виде маслянистой жидкости. Выход: 980 мг.

Rf 0,62 (н-BuOH:HAc:H₂O 4:1:1)
ИК (пленка) V: 3450 c, 1760 Vs, 1715 c, 1395 W, 1220 Vs, 1040 c (см^-1)
¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,08 и 2,25 (2с, С(СН₃)₂), 2,91 (дд,β С₃-Н, J 14,7 Гц и J 2,3 Гц), 3,14 (дд, α С₃-Н, J 14,7 Гц и J5,0 Гц), 4,50 (дд, С₂-Н, J 2,3 Гц и J 5,0 Гц), 5,10 (шир.с. SO₂OH и Н₂О), 5,15 и 5,21 (2д, СН₂, Ph, J 12,6 Гц), 7,49 (м, С₆Н₅) (ppm).

П р и м е р 19. Метиловый эфир 2R-1(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)- 4-оксоазетидин-2-сульфоновой кислоты (0,200 г, 0, 566 моль) суспендировали в воде (5 мл) и интенсивно перемешивали суспензию при температуре кипения до получения прозрачного раствора, который затем подвергали экстракции метиленхлоридом (2 х 5 мл). Водную фазу упаривали в вакууме, создаваемом водоструйным насосом, с добавлением абсолютного этанола. Выход: 193 мг целевого продукта.

П р и м е р 20. 2R-4-оксоазетидин-2-сульфоновая кислота.

Натриевую соль 2R-1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-4-оксоазетидин-2-сульфонов ой кислоты (1,500 г, 4,15 ммоль) растворяли в воде (30 мл), охлаждали раствор до 0^оС и при этой температуре добавляли к нему по каплям водный раствор перманганата калия до появления стабильной, характерной для перманганата фиолетовой окраски. Кислотность реакционной смеси в процессе добавления перманганата с помощью уксусной кислоты поддерживали в пределах рН, равного 5-6. Выпадающий осадок диоксида марганца отсасывали и промывали водой. Прозрачный бесцветный водный раствор упаривали досуха в вакууме при добавлении абсолютного этанола. К остатку еще раз добавляли абсолютный этанол (30 мл). Осадок отсасывали и промывали абсолютным этанолом. Остаток растворяли в воде (20 мл) и раствор пропускали через колонку, заполненную Do wex 50 WX 8 и лиофилизировали. Лиофилизированный остаток суспендировали в этилацетате (20 мл). Этилацетат отделяли декантацией, а кристаллическую массу промывали этилацетатом (2 х 10 мл). Полученные кристаллы высушивали в вакууме, создаваемом водоструйным насосом. В результате получали 480 мг сильно гигроскопического продукта белого цвета.

Rf 0,45 (н-бутанол:уксусная кислота:вода 4:1:1)
¹H ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,82 (дд, β С₃-Н, J 14,5 Гц и J 1,9 Гц), 3,07 (дд, α С₃-Н, J 14,5 Гц и J 50 Гц), 3,37 (шир. с. SO₂OH и Н₂О), 4,20 (дд, С₂-Н, J 1,9 Гц и J 5,0 Гц), 3,37 (с, NH) (ppm).

П р и м е р 21. Метиловый эфир 2R-4-оксоазетидин-2-сульфоновой кислоты (1,650 г, 10 ммоль) суспендировали в воде (20 мл) и суспензию кипятили до образования прозрачного водного раствора, который подвергали экстракции этилацетатом (2 х 10 мл) и лиофилизировали. Остаток обрабатывали таким же образом, как это описано в примере 20. Выход: 120 мг целевого продукта.

П р и м е р 22. Натриевая соль 2R-3,3-дибром-1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-4- оксоазетидин-2-сульфоновой кислоты.

После добавления к раствору 2R-3, 3-дибром-1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-4- оксоазетидин-2-сульфоновой кислоты (3,128 г, 6,5 ммоль) в хлороформе (30 мл) 85%-ной м-хлорпербензойной кислоты (1,31 г, 6,5 ммоль) реакционную смесь перемешивали в течение 20 мин при -10^оС. Перемешивание продолжали в течение еще часа при комнатной температуре и после добавления к смеси 1 М раствора бисульфита натрия (30 мл, 30 ммоль) разделяли органический и водный слои и хлороформную фазу упаривали досуха. Остаток суспендировали в воде (4,0 мл) и осадок отсасывали. К водному фильтрату добавляли этилацетат (30 мл) и с помощью твердого гидрокарбоната натрия устанавливали рН 7,5-8. После добавления хлорида натрия до насыщения слои разделяли и водную фазу снова подвергали экстракции этилацетатом (2 х 20 мл). Объединенные этилацетатные фазы энергично встряхивали с насыщенным водным раствором хлорида натрия в делительной воронке, высушивали безводным сульфатом натрия и упаривали досуха. В результате получали 1,379 г гигроскопического целевого продукта.

Rf 0,70 (этилацетат: метанол 3:1).

ИК (пленка) V: 3500 шир.с. 1795 Vs, 1710 c, 1635 м, 1390 W, 1370 W, 1220 Ws, 1050 c (см^-1)
¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 1,99 и 2,11 (2с, С(СН₃)₂)), 5,20 (с, CH₂Ph), 5,27 (c, C₂-H) и 7,31 (с, С₆Н₅) ppm.

П р и м е р 23. Тетрабутиламмониевая соль 2R-3,3-дибром-1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метил-проп-1'-енил)-4- оксоазетидин-2-сульфоновой кислоты.

Натриевую соль 2R-3,3-дибром-1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)- 4-оксоазетидин- 2-сульфоновой кислоты (0,259 г, 0,5 ммоль) растворяли в воде (10 мл), добавляли к полученному раствору гидросульфат тетрабутиламмония (0,169 г, 0,5 ммоль), растворенный в метиленхлориде (10 мл) и перемешивали смесь в течение часа при комнатной температуре. Метиленхлоридный слой отделяли, а водный еще раз подвергали экстракции метиленхлоридом (2 х 15 мл). Объединенные органические фазы высушивали безводным сульфатом натрия и упаривали досуха. В результате получали 0,281 г целевого продукта в виде маслянистой жидкости.

Rf 0,70 (этилацетат:метанол 3:1)
ИК (пленка) V: 3600-3330 в, 1790 Vs, 1730 c, 1615 м, 1465 с, 1370 Vs, 1225 Vs, 1050 c (см^-1)
¹Н ЯМР (CDCl₃) δ: 0,85-1,60 (м, 28 Н), 2,10 и 2,19 (2с, С(СН₃)₂) 3,12-3,18 (м, 8Н), 5,01 (дд, CH₂Ph), 5,25 (c, C₂-H) и 7,29-7,31 (м, С₆Н₅) ppm.

П р и м е р 24. 2R-3,3-Дибром-1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-4- оксоазетидин-2-сульфоновая кислота.

Натриевую соль 2R-3, 3-дибром-1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)- 4-оксоазетидин- 2-сульфоновой кислоты (0,519 г, 1 ммоль) растворяли в воде (10 мл) и полученный раствор пропускали через Dowex 50WX8. После лиофилизации кислых фракций получали 0,376 г гигроскопического белого порошкообразного продукта.

Rf 0,70 (этилацетат:метанол 3:1)
ИК (пленка) V: 3600-3300 в, 1797 Vs, 1735 c, 1710 (c, 1395 c, 1370 c, 1220 Vs, 1050 c (см^-1)
¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 2,09 и 2,30 (2с, С(СН₃)₂), 3,80 (с, SO₂OH и Н₂О), 4,98 (с, С₂-Н), 5,29 (дд, СН₂Ph) и 7,50 (С₆Н₅) ppm.

П р и м е р 25. Метиловый эфир 2R-3, 3-дибром-1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-4- оксоазетидин-2-сульфоновой кислоты (0,511 г, 1 ммоль) растворяли в метиленхлориде (10 мл), добавляли к полученному раствору триэтиламин (0,28 мл, 2 ммоль) и перемешивали смесь в течение 4 ч при комнатной температуре. Затем ее упаривали досуха, остаток растворяли в воде (10 мл) и раствор пропускали через Dowex 50 WX8. Кислый элюат лиофилизировали. Выход: 0,346 г целевого продукта.

П р и м е р 26. Метиловый эфир 2R-3,3-1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-4-оксоазетидин-2- сульфоновой кислоты (0,511 г, 1 ммоль) растворяли в смеси воды (25 мл) и этилацетата (25 мл) и перемешивали полученный раствор в течение 4 ч при температуре кипения. Водный и органический слои разделяли и из водного слоя проводили экстракцию этилацетатом (3 х 25 мл), высушивали органическую фазу безводным сульфатом натрия и упаривали досуха. В результате получали 0,474 г пенообразного продукта, который подвергали очистке на колонке, заполненной силикагелем 60 F, используя в качестве подвижной фазы смесь этилацетата и метанола в соотношении 3:1. Остаток после упаривания растворяли в воде (10 мл) и раствор пропускали через Dowex 50WX8. Кислую фракцию лиофилизировали. В результате получали 0,195 г целевого продукта.

П р и м е р 27. 2R-3,3-Дибром-4-оксоазетидин-2-сульфоновой кислоты.

Натриевую соль 2R-3,3-дибром-1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)- 4-оксоазетидин-2-сульфоновой кислоты (0,519 г, 1 ммоль) растворяли в воде (5 мл), охлаждали раствор до 0-5^оС, после чего добавляли к нему по каплям водный раствор (4%-ный) перманганата калия до появления устойчивой розовой окраски. Раствор фильтровали через диатомовую землю и фильтрат пропускали через Dowex 50WX8. Кислые фракции лиофилизировали. В результате получали 0,231 г гигроскопического продукта.

Rf 0,45 (этилацетат:метанол 3:1)
ИК (пленка) V: 3600-3300 в, 1775 Vs, 1725 c, 1200 c (см^-1)
¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 5,27 (c, CH₂-H) и 9,66 (с, NH) ppm.

П р и м е р 28. Натриевая соль 2R, 3S-3-бром-1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-4-оксоазетидин- 2-сульфоновой кислоты. 2R,3S-3-Бром-1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-4-оксоазетидин- 2-сульфиновой кислоты (0,201 г, 0,5 ммоль) растворяли в хлороформе (5 мл), раствор охлаждали до -10^оС, добавляли к нему 85%-ную хлорпербензойную кислоту (0,1 г, 0,5 ммоль) и перемешивали в течение 20 мин, а затем в течение еще часа при комнатной температуре. После добавления 1 М раствора бисульфита натрия (3 мл, 3 ммоль) органический и водный слои разделяли и хлороформный слой упаривали досуха. К остатку добавляли воду (1,5 мл), отсасывали осадок, к водной части добавляли этилацетат (5 мл) и с помощью твердого гидрокарбоната натрия устанавливали ее рН, равным 7,5-8. Затем водную фракцию насыщали хлоридом натрия и разделяли водный и органический слои. Водный слой снова подвергали экстракции этилацетатом (3 х 5 мл). Объединенные этилацетатные экстракты промывали насыщенным раствором хлорида натрия и упаривали досуха. В результате получали 0,07 г белого пенообразного целевого продукта.

Rf 0,68 (этилацетат:метанол 3:1)
¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ : 2,10 и 2,30 (2С, С (СН₃)₂), 4,62 (д, СН₂-Н, J 1,8 Гц), 4,93 (д, С₃-Н, J 1,8 Гц), 5,31 (с, СН₂Ph) и 7,20 (м, С₆Н₅) ppm.

П р и м е р 29. 2R,3S-3-Бром-1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-4- оксоазетидин-2-сульфоновой кислоты.

Натриевую соль 2R, 3S-3-бром-1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-4-оксоазетидин- 2-сульфоновой кислоты (50 мг) растворяли в воде (5 мл) и полученный раствор пропускали через колонку, заполненную Dowex 50WX8. Кислые фракции лиофилизировали. В результате получали 38 мг гигроскопического вещества.

Rf 0,68 (этилацетат:метанол 0 3:1)
ИК (пленка V: 3600-3300 в, 1790 Vs, 1730 c, 1705 c, 1630 W, 1395 м, 1370 с, 1330 с, 1220 Vs, 1035 c (см^-1)
¹Н ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 1,96 и 2,17 (2с, С(СН₃)₂), 4,50 (д, С₂-Н, J 1,2 Гц), 4,84 (д, С₃-Н, т, J 1,2 Гц), 5,18 (с, СН Ph) и 7,36 (с, С₆Н₆) ppm.

П р и м е р 30. К раствору метилового эфира 2R-3, 3-дибром-1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-4-оксоазетидин- 2-сульфоновой кислоты (0,1 г, 0,2 ммоль) в изопропаноле (5 мл) добавляли AgNO₃ (0,135 г, 0,8 ммоль) и перемешивали смесь при температуре кипения в токе азота. Через час раствор фильтровали через диатомовую землю и фильтрат упаривали досуха. К остатку добавляли метиленхлорид (5 мл) и выпадающий осадок отсасывали, а фильтрат еще раз упаривали досуха. Полученный остаток подвергали очистке на колонке с Dowex 50WX8 и кислую фракцию лиофилизировали. Сырой продукт пропускали через колонку, заполненную силикагелем, используя в качестве подвижной системы смесь этилацетата и метанола (3:1). В колонке удерживалась фракция с Rf 0,68.

П р и м е р 31. 2R, 3R-3-Бром-1-(1'-бензилоксикарбонил-2'-метилпроп-1'-енил)-4- оксоазетидин-2-сульфоновой кислоты.

Путем элюирования сырого продукта в соответствии с примером 30 с помощью смеси растворителей этилацетат-метанол (3:1) выделяли продукт с Rf 0,63.

ИК (пленка) V: 3600-3300 в, 1790 Vs, 1730 c, 1705 c, 1630 W, 1395 м, 1370 с, 1300 с, 1220 Vs, 1035 c, 700 м (см^-1).

¹Н ЯМР (ДМСО)-d₆) δ: 1,98 и 2,14 (2с, С(СН₃)₂), 4,64 (д, С₂-Н, J 5,3 Гц), 5,18 (с, CH₂Ph), 5,34 (д, С₃ -Н, J 5,3 Гц) и 7,36 (с, С₆Н₅) ppm.

Реферат

Использование: в качестве промежуточных продуктов в синтезе бета-лактамовых антибиотиков. Сущность изобретения: продукт 4-оксоазетидин-2-сульфоновые кислоты общей формулы I, где R¹ - означает атом водорода, галогена или фенилацетамидогруппу; R² атом водорода, галогена, фенилацетамидо-, фенокесиацетамидо-, фталимидо- или 5-метил-3- о хлорфенилизоксазол -4- карбоксамидо- группы; R³ атом водорода, щелочного или щелочноземельного металла, группа четвертичного аммония, R⁴ водород, SO₂O^-N⁺Bu₄-n (CH₃)₂C=C-COOCH₃ (CH₃)₂C=COOCH₂-C₆H₄-CH₃-m (CH₃)₂C=C-COO-CH₂-Ph (CH₃)₂C=C-COOCH₂-C₆H₄-NO₂-n или их соли, а также способ их получения. Структура формулы I

2 с. и 23 з.п. ф-лы.

Формула