Способ получения производных 1-сульфо-2-оксоазетидинона или их солей, или сложных эфиров - SU1480763A3

Описание

ни шеи алкиламиногруппой или -NH2 или Ra принимает все значения, приведенные выше, кроме группы -CII OCONH или их солей, или сложных эфиров, обладающих противомикробными свойствами . Цель - разработка способа получения новых соединений, обладающих указанными свойствами. Получение целевых соединений ведут ацилированием

соединения формулы (О)C-C(NH )-CR -N- -S05H, где R2 указано вьшш, с условием , что свободная амино-, гидрокси- или карбоксигруппа может быть защищена . Процесс ведут с последующим удалением защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, или в виде сложных эфиров.1 табл.

Реферат

ИЗОБРЕТЕНИЕ ОТНОСИТСЯ К ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИМ СОЕДИНЕНИЯМ , В ЧАСТНОСТИ, К ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 1-СУЛЬФО-2-ОКСОАЗЕТИДИНОНА ФОРМУЛЫ 1 (O)C-CR₁-CR₂-N-SO₃-N, ГДЕ R₁-СЛОЖНОЭФИРНАЯ КАРБОКСИАМИНОГРУППА, ИЛИ ГРУППА ФОРМУЛЫ 2 N=C(NH₂)-S-CH-C-C (N-OR₃)=CONH-, ГДЕ R₃-НИЗШИЙ АЛКИЛ ИЛИ ГРУППА ФОРМУЛЫ -C(R¹)₂-COOR¹¹, ГДЕ R¹¹¹-ВОДОРОД ИЛИ НИЗШИЙ АЛКИЛ, R-H ИЛИ СЛОЖНО-ЭФИРНЫЙ ОСТАТОК, ИЛИ ГРУППА ФОРМУЛЫ: @ , ГДЕ R₂-COR₄, ГДЕ R₄-КАРБАМОИЛГИДРАЗИНО-, НИЗШИЙ АЛКОКСИКАРБОНИЛГИДРАЗИНО-, КАРБАМОИЛ (C₁-C₄)-АЛКИЛАМИНО-, НИЗШИЙ АЛКИЛАМИНО-, АМИНО- ИЛИ ГИДРОКСИГРУППЫ, -CH₂-R₅, ГДЕ R₅-КАРБАМОИЛАМИНО, (N-СУЛЬФОКАРБАМОИЛ)АМИНО-, КАРБАМОИЛ, ПИРИДИНО-, НИЗШИЙ АЛКОКСИ-, НИЗШИЙ АЛКИЛСУЛЬФИНИЛ-, НИЗШИЙ АЛКИЛСУЛЬФОНИЛ-, 1-НИЗШИЙ АЛКОКСИИМИНО- НИЗШИЙ АЛКИЛКАРБОНИЛ ИЛИ ФОРМИЛАМИНОГРУППЫ, -CH₂-OSO₂CH₃, -CH₂OCOCH₂CI ИЛИ -CH₂OH, -CH₂CH₂R₆, ГДЕ R₆-НИЗШИЙ АЛКОКСИКАРБОНИЛ ИЛИ АЦЕТОКСИГРУППА, -CH₂CH₂CH₃, - CH₂OCONHSO₃H, - ГАЛОИДАЛКИЛКАРБОНИЛКАРБАМОИЛОКСИМЕТИЛ, -1-АЦЕТИЛ-3,5-ДИМЕТИЛПИРАЗОЛ-4-ИЛ, 3,5-ДИМЕТИЛАЗОКСАЗОЛ-4-ИЛ, -CH₂OCONH₂ПРИ УСЛОВИИ, ЧТО А) КОГДА R₁-ГРУППА ФОРМУЛЫ 2, ГДЕ R₃- НИЗШИЙ АЛКИЛ

R₂-ГРУППА ФОРМУЛЫ COR₄, ГДЕ R₄ОПРЕДЕЛЕН ВЫШЕ

R₂-ГРУППА ФОРМУЛЫ -CH₂-R₅, ГДЕ R₅ОПРЕДЕЛЕН ВЫШЕ, ИЛИ R₂-ГРУППА ФОРМУЛ -CH₂OCONHSO₃H, ИЛИ ГАЛОИДАЛКИЛКАРБОНИЛКАРБАМОИЛКОСИМЕТИЛ, -1-АЦЕТИЛ-3,5-ДИМЕТИЛПИРАЗОЛ-4-ИЛ, 3,5-ДИМЕТИЛИЗОКСАЗОЛ-4-ИЛ

Б) КОГДА R₁-СЛОЖНО-ЭФИРНАЯ КАРБОКСИАМИНО ГРУППА, R₂ГРУППА ФОРМУЛЫ -COR₄, ГДЕ R₄НЕ ЯВЛЯЕТСЯ НИЗШЕЙ АЛКИЛАМИНОГРУППОЙ, АМИНО ИЛИ ГИДРОКСИЛЬНОЙ ГРУППОЙ, ИЛИ R₂-ГРУППА ФОРМУЛЫ: -CH₂-R₅, ГДЕ R₅УКАЗАНО ВЫШЕ, ИЛИ R₂=-CH₂OSO₂CH₃

В) КОГДА R₁-ГРУППА ФОРМУЛЫ 2, ГДЕ R₃=-CH₂COOR", ГДЕ R" УКАЗАНО ВЫШЕ

R₂=-COR₄, ГДЕ R₄- ГРУППА -NH₂ИЛИ -OH ИЛИ, R₂- ГРУППА -CH₂R₅, ГДЕ R₅УКАЗАНО ВЫШЕ, ИЛИ R₂ГРУППА: -CH₂OCONHSO₃H ИЛИ ГАЛОИДАЛКИЛКАРБОНИЛКАРБАМОИЛОКСИМЕТИЛ, -1-АЦЕТИЛ-3,5-ДИМЕТИЛПИРАЗОЛ-4-ИЛ ИЛИ -3,5-ДИМЕТИЛИЗОКСАЗОЛ-4-ИЛ

Г) КОГДА R₁- ГРУППА ФОРМУЛЫ 2, ГДЕ R₃- ГРУППА ФОРМУЛЫ -C(CH₃)₂-COOR", ГДЕ R" УКАЗАНО ВЫШЕ, R₂- ГРУППА ФОРМУЛЫ -COR₄, ГДЕ R₄НЕ ЯВЛЯЕТСЯ НИЗШЕЙ АЛКИЛАМИНОГРУППОЙ ИЛИ - NH₂ИЛИ R₂ПРИНИМАЕТ ВСЕ ЗНАЧЕНИЯ, ПРИВЕДЕННЫЕ ВЫШЕ, КРОМЕ ГРУППЫ -CH₂OCONH₂ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ, ОБЛАДАЮЩИХ ПРОТИВОМИКРОБНЫМИ СВОЙСТВАМИ. ЦЕЛЬ - РАЗРАБОТКА СПОСОБА ПОЛУЧЕНИЯ НОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ, ОБЛАДАЮЩИХ УКАЗАННЫМИ СВОЙСТВАМИ. ПО

Формула

1

Изобретение относится к области получения новых производных 1-сульфо- -2-оксоазетидинона, обладающих противомикробными свойствами.

Целью изобретения является разработка на основе известных методов способа получения новых производных 1-сульфо 2 азетидинона, обладающих ценными фармакологическими свойства- ми при низкой токсичности.

Пример 1. цис-3-Бензилокси- карбоксамидо 4(трет-бутоксикарбонил- гидразина)-2-азетидинон-1-сульфонат натрия (1,1 г) растворяют в смеси

40 мл воды и 20 мл тетрагидрофурана, добавляют 600 мг 10% палладия-на-уг- ле и смесь перемешивают в атмосфере водорода в течение 30 мин. Катализатор отфильтровывают и фильтрат кон- центрируют до 10 мл при пониженном давлении. Добавляют тетрагидрофуран (13 мл) s а затем при охлаждении на льду добавляют 480 мг бикарбоната натрия и 1,29 г 2-(2 хлорацетамидо- -А-тиазолил)2л -® - (п-нитробензилок- сжарбонилметоксиимино) ацетил хлорида гидрохлорида. Смесь перемешивают при охлаждении на льду в течение часа, добавляют 591 мг N-метилдитиокарба- мата натрия и смесь в делом перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, промывают двумя порциями эфира по 50 мл и концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвер- гают хроматографии в колонке на Ам- берлите XAD-2 (180 мл), причем элю- ирование проводят с использованием воды, 5%-ного этанола, 10%-ного этанола и 20%-ного этанола в указанном порядке. Содержащие целевой продукт фракции комбинируют и лиофилизуют с

получением 950 мл порошка. Тот продукт растворяют в смеси 20 мл воды и 20 мл тетрагидрофурана, добавляют 950 мг 10% палладия-на-угле и смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем катализатор отфильтровывают , добавляют 120 мг бикарбоната натрия и смесь промывают этилацетатом. К водному слою добавляют 4 мл 1 н. хлористоводородной кислоты и смесь концентрируют при пониженном давлении . Остаток подвергают хроматографии в колонке на Амберлите XAD-2 (180 мл), причем элюирование проводят с использованием воды; 5%-ного этанола и 10%-ного этанола в указанном порядке. Содержащие целевой продукт фракции комбинируют и лиофилизуют с получением 190 г цис-3- 2-(2-амино- -4-тиазолил)-2-(2)-карбоксиметилокси- иминоацетамидо -4-(трет-бутоксикарбо- нил-гидразина)-2-ацетидинон-1-сульфо- кислоты.

„Пример 2. 1) цис-3-(трет- -Бутоксикарбоксамидо)-4-метилсульфо- нилоксиметил-2-азетидинон-1-сульфонат натрия (396 мг) растворяют в 15 мл пиридина и смесь нагревают в атмосфере аргона при 110-120°С. Спустя 2 ч пиридин отгоняют при пониженном давлении , добавляют эфир и результирующий осадок собирают фильтрованием. Этот продукт растворяют в воде и подвергают хроматографии в колонке на XAD-2 (80 мл), причем элюирование проводят с использованием воды и 10%- ного этанола. Содержащие целевой продукт фракции комбинируют, концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют с получением 192 мг цис-3

-(трет-Вутоксикарбоксамидо)-4-пири- диниометил-2-аэетидинон-1-сульфоната в виде бесцветного порошка.

Рассчитано, %: С 44,79; Н 5,64; N 11,19.

CHK14N,

Найдено, %: С 44,62; Н 5,41; N 11,45.

2) цис-3-(трет-Бутоксикарбоксами- до)-4-пиридиниометил-2-азетидинон-1- -сульфонат (179 мг) суспендируют в смеси 1 мл метиленхлорида и 1 мл анизола и при охлаждении на льду добавляют 5 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают при той же температуре в течение 30 мин и концентрируют при пониженном давлении с последующим добавлением бензола и повторным концентрированием. К остатку добавляют 7 мл ацетона и смесь доводят до рН 7 добавлением 5% водного бикарбоната натрия. При охлаждении на льду и перемешивании добавляют 400мг 2-(2-хлорацетамидо-4-тиазол)-2-(Z)- - (1-бензгидрилоксикарбонил-1 -метил- этоксиимино)ацетилхлорида гидрохлорида , смесь перемешивают при охлаждении на льду в течение часа, причем рН вы- .держивают на уровне 6-7 добавлением водного бикарбоната натрия. Ацетон затем отгоняют при пониженном давлении , после чего отделяется сиропообразное вещество. Этот продукт растворяют добавлением 7 мл ацетона с пост ледующим добавлением 97 мг N-метилди- тиокарбамата натрия. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч с последующим добавлением 97 мг порций N-метилдитиокарбамата натрия в моменты 1 ч и 2 ч. Ацетон отгоняют при пониженном давлении с получением сиропообразного вещества. Затем добавляют этилацетат и отделяют водный слой. Водный слой и сиропооб- разное вещество комбинируют, концентрируют при пониженном давлении и ли- офилизуют. Результирующий порошок суспендируют в смеси 5 мл метилегошо- рида и 1 мл анизола и по каплям при

мл анизола и по

охлаждении до -20°С добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают при температуре от -20 до -10°С в течение часа и концентрируют при пониженном давлении. Остаток доводят до рН 5 добавлением 5%-ного водного бикарбоната натрия при охлажу дении на льду, а затем встряхивают с водой и этилацетатом. Водный слой

0

S

0

5

д

отделяют и концентрируют при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии в колонке на Амберли- те XAD-2 (70 мл). После проявления водой, элюирование проводят с исполь- зойанием 10%-ного этанола и элюат концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют с получением 99 мг бледно-желтого порошка. Этот продукт (85 мг) растворяют в небольшом количестве воды, доводят до рН 5 водным бикарбонатом натрия и подвергают xpd- матографии в колонке на Амберлите XAD-2 (70 мл), причем элюирование проводят водой. Содержащие целевой продукт фракции комбинируют и лиофилизуют с получением 70 мг мононат- рий-цис-3- 2-(2-амино-4-тиазолил)-2- -(Z)-(1-карбоксилато-1-метилэтокси- имино ) ацетамидо -4-пиридиниометил-2- -азетидинон-1-сульфоната в виде бледно-желтого порошка.

ИК (КВг), см 4: 1770, 1660, 1635. ЯМР (с 6-ДМСО), : 135 (ЗН, синг- лет, СНЭ); 1,44 (ЗК, синглет, СН3); 6,71 (1К, синглет, протон в положении 5 тиазольного кольца); 7,85 - 9,35 (511, мультиплет, протон на пиридино- Q вом кольце).

Рассчитано, %: С 35,64; Н 4,49; 13,86; Na 3,79.

N

д

5

0

0

5

С,8К„К6иа0882

4Н20

Найдено, %: С 35,73; Н 4,21; N 13,69; Na 3,7.

Содержание натрия определяется атомно-абсорбционным методом.

Пример 3. 4-Ацетоксиэтил- -3-аэидо-2-азетидинон-1-сульфонат натрия (150 мг, цис/транс-смесь 1:4), полученный по методике справочного примера 27, растворяют в 5 мл осушенного 11, 11-диметилформамида и каталитическое восстановление проводят с использованием 100 мг 10% палладия- -на-угле (влажный). Затем катализатор отфильтровывают, при охлаждении на льду добавляют 203 мг 2-(2-хлорацета- мидо-4-тиазолил)-2-(Z)-(1-трет-бути- локсикарбонил-1-метилэтоксиимино)- -уксусной кислоты, 77 мг гидроксибен- зотриазола и 103 мг дициклогексил- карбодиимида и смесь перемешивают в течение 1,5 ч. Затем перемемивание продолжают при комнатной температуре в течение 18 ч с последующим добавлением 20 мл воды. Нерастворимое вещество отфильтровывают и промывают 15 мл воды. Фильтрат и смывки комбинируют , добавляют 260 мг 11-метипди- тиокарбамата натрия и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь подвергают хроматографии в колонке с использованием Амберлита XAD-2 (0 4 х 22 см) и элюирование проводят водой, 10%-ным этанолом и 30%-ным этанолом в указанном порядке. Содер- жащие целевой продукт фракции лиофи- лизуют с получением 66,5 мг (2- амино--4 тиазолил)2(Е)( 1-трет-бу- тилоксикарбонил-1 метилэтоксиимино) ацетамидр 4 ацетоксиэтил 2-азетиди нон-1-супьфоната натрия в виде бесцветного порошка ,

Полученный продукт (66,5 мг) растворяют в 2 мл трехфторуксусной кислоты и раствор перемешивают при ox- лзждении на льду в течение 3 ч и концентрируют до сухого остатка. Концентрат раствоояют в 5 мл воды и par створ перемешивают с 6 мл продукта Доуакс 50 (Н-форма) при комнатной температуре в течение 15 мин. Смолу отфильтровывают и промывают двумя пор порциямн воды по 5 мл. Фильтрат и «эмьгеки комбинируют э концентрируют до 0 мп при пониженном давлении и под- в ергают хроматографии в колонке с использованием Амберлита XAD-2 (0 3 х х 28 см)s причем элюирование проводят водой и 10%-ным этанолом в указанном порядке. Содержащие целевой продукт фракции лиофилизуют с получением 32 мг динатриевой соли (2-амино- -4 тиазолил)-2-(2)-(1-карбокси-1-ме- тил-этоксиимино)ацетамидо -4-ацеток .:иэтил-2 ацетидинон- I -сульфокислоты (цис/транс-смесь 1:4) в виде бесцветного порошка«

Рассчитало, %: С 30,38; Н 4,46; |Н П,09.

Ct6H4K5Nat010Sz.4.

Найдено, %: С 30,44; И 4,25; ,N 10,45. Пример 4. 1) В смеси 10 мл воды и 10 мл тетрагидрофурана растворяют 422 мг (3S, 43)-цис-3-бенэил окси1сарбоксамндо 4 карбоамаш1оксиме- тил-2-азетидином-1-сульфоната натрия и после добавления 422 мг 0% палладия- -на-угле смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной темпера- туре в течение часа. Затем катализатор отфильтровывают и промывают 30 мл 1:1 - смеси воды и тетрагидрофурана. Фильтрат и смывки комбинируют и при

L

охлаждении на льду и перемешивании добавляют 202 мг бикарбоната натрия. Затем добавляют 614 мг 2-(2-хлораце- тамидо-4-тиазолил)-(Z)-2-(п-нитробен- зилоксикарбонилметоксиимино) ацетил- хлорида гидрохлорида и смесь перемешивают при охлаждении на.льду в течение 30 мин, затем доводят до рН 5 добавлением 1 н.хлористоводородной кислоты и концентрируют до 30 мл при пониженном давлении. К остатку добавляют 10 мл тетрагидрофурана и после добавления 129 мг N-метилдитиокарба- мата натрия , смесь перемешивают при комнатной температуре. По прошествии 40 и 80 мин добавляют соответственно порции по 129 мг N-метилдитиокарбама- та натрия. Перемешивание таким образом продолжают в общей сложности 2 ч. Затем тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении и остающийся водный раствор промывают эфиром и вновь концентрируют при пониженном давлении . Концентрат хроматографируют в колонке на Амберлите XAD-2 (200мл), причем элюирование проводят водой, 5%-ным этанолом, 10%-ным этанолом, 15%-ным этанолом и 20%-ным этанолом в указанном порядке. Содержащие целевой продукт фракции комбинируют, концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют с получением 500 мг(76%) (3 S, 4 8)-цис-3- 2-(2-амино-4-тиазо- лил)-(Z)-2-(n-нитробензилоксикарбо- нилметоксиимино)ацетамидо -4-карбамо- илоксиметил-2-азетидинон-1-сульфона та натрия в виде светло-желтого порошка .

o,i° (с. 1, н2о).

Рассчитано, %: С 34,60; Н 3,36; N 14,87.

C16K18N7Na0t2.S7. 2H2°

Найдено, %: С 34,44; Н 3,10; N 14,82.

Пример 4. 2) В 20 мл воды растворяют 350 мг (3 S, 4 8)-цис-3- -Ј2-(2-амино-4-тиазолил)-(г)-2-(п- -нитробензилоксикарбонилметоксиими- но)-ацетамидоЗ 4-карбамоилоксиметил- -2-ацетидинон-1-сульфоната натрия и после добавления 350 мг 10% палладия- -на-угге, смесь перемешивают в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение часа. Затем катализатор отфильтровывают и промывают водой. Фильтрат и смывки комбинируют и концентрируют при пониженном давлении . Остаток хроматографируют в ко-

лонке на Амберлнге XAD-2 (150 мл), причем элюирование проводят водой и 5%-ным этанолом в указанном порядке . Содержащие целевой продукт фракции комбинируют, концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют с получением 164 мг (61%) (3 S, 4 S)- -цис-3- 2-(2-амино-4-тиазо лил )-.-(Z)- -Kap6oKCHMeTOKCHHMimo)aueTaMHfloJ -4- -карбамоилоксиметил-2-ацетидиноп-1- -сульфокислоты в виде бесцветного порошка .

Jp - 45° (С 1, ДИСО).

Пример 4. 3) Влажный осадок на фильтре, содержащий 169 г (3 S, 4 8)-цис-3-2-(2-амино 4-тиазо- лил)-)-2-карбоксиметоксииминоацет- амидо-4-карбамоилоксиметил-2-азетиди- нон-1-сульфокислоты и 337 г воды и 60,3 г кислого карбоната натрия, добавляют чередующимися порциями к 200 мл воды при непрерывном перемешивании при рК 5 и 0-5°С. Результирующий раствор перемешивают при пониженном давлении для удаления углекислого газа. Затем в виде нескольких порций дополнительно добавляют 0,6 г кислого карбоната натрия и при пониженном давлении отводят дополнительное количество углекислого газа с получением раствора рН 5,9„ К этому раствору добавляют 8,4 г активированного угля и после пятиминутного перемешивания при 5°С уголь отделяют и промывают 140 мл воды. Фильтрат и смывки комбинируют и добавляют 2,70л этанола. Смесь перемешивают при 25 С, Спустя 40 мин после начала выпадения кристалов на протяжении 20 мин по каплям добавляют 2,04 л этанола, всю смесь перемешивают при 25 +. 2°С в течение 50 мин, а затем кристаллы выделяют фильтрованием, промывают смесью 420 мл этанола и 60 мл воды и сушат в вакууме при 25-30 С. Указанная процедура дает 181 г кристаллов дннатри- евой соли (3S, 45)-цис-3- 2-(2-амино- -4-тиазолил)-(г)-2 карбоксиметоксииминоацетамидо -4-карбамоилоксиметил-2- ,п кий слой сушат над сульфатом натрия

-азетидинон-1-сульфокислоты.

Рассчитано, %: С 27,79; Н 2,51; N 16,19; S 12,35; На 8,9.

C14HttN6010SlHat 0,46 H20

Найдено, %: С 27,91; К 2,62; N 16,37; S 12,22; Na 8,2.

Пример 5. Колбу емкостью 1,0 л загружают 0,06 кг (0,2508 моль) (3S, 45)-3-амино-4-карбамоилоксиме55

и растворитель затем отгоняют с получением 354 г п-нитробензил-У-хлор ацетоацетата в виде масла.

2) В 100 мл уксусной кислоты рас воряют 50 г (0,184 моль, без учета чистоты) сырого п-нитробензил- -хлор ацетоацетата, полученного на стадии 1), и раствор охлаждают до 5 С или ниже и по каплям при 5 С или ниже

0

5

тил--2-азетидннон-1 -сульфокислоты и 0,9 г метипечхлорида с получением суспензии, при перемешивании к суспензии при 10-20°С добавляют 0,070 кг (0,2508 х 2 моль) триэтиламина, а затем 0,124 кг (0,2508 х 1,1 моль) 2-(2-амино-4-тиазолил-2-трет-буток- сикарбонилметоксиимино)-уксусной кислоты 2 бензотиазолилтио эфира и смесь перемешивают при 25-27 С в течение 4 ч. Нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат дополнительно перемешивают в течение часа и экстрагируют 0,9 л воды. Водньй слой промывают 0,19 л метиленхлорида, 0,38 л этилацетата и 0,19 л метилен- хлорида в указанном порядке. После дегазации добавляют 0,45 л концентрированной хлористоводородной кислоты и смесь перемешивают при 25 С в течение 2ч. К результирующей суспензии добавляют 0,9 л воды и смесь перемешивают при 25°С в течение 2 ч, а затем оставляют на ночь при 0-2 С. Результирующие осадки собирают фильтрованием и промывают 0,6 л холодной воды с получением 0,27 кг (3S, 4S)- -3-Ј2-(2-амино-4-тиазолил)-(2)-2- 0 -(карбоксиметоксиимино)ацетамидс -4- -карбамоилоксиметил-2-азетидинон-1 - -сульфокислоты в виде влажных кристаллов .

Указанный 2-бензотиазолилтиоэфир может быть получен следующим образом.

1) После растворения 191,2 г (1,25 моль) п-нитробензилового спирта в 250 мл метиленхлорида добавляют 98,8 г пиридина и смесь -охлаждают до

0

5

5

0

-5°С - 0°С. При этой же температуре

на протяжении часа добавляют раствор 193,75 г (1,25 моль)У -хлорацетоаце- тилхлорида ()f-CAC) в 431 мл метилен- хлорида и после завершения добавления смесь перемешивают в течение 30 мин, Результирующий гидрохлорид пиридина отфильтровывают. Фильтрат и смывки комбинируют и промывают двумя двухлитровыми порциями воды. Органичес5

и растворитель затем отгоняют с получением 354 г п-нитробензил-У-хлор- ацетоацетата в виде масла.

2) В 100 мл уксусной кислоты растворяют 50 г (0,184 моль, без учета чистоты) сырого п-нитробензил- -хлор- ацетоацетата, полученного на стадии 1), и раствор охлаждают до 5 С или ниже и по каплям при 5 С или ниже

добавляют раствор 12,7 г (0,184 моль) нитрита натрия в 50 мл воды на протяжении часа. После завершения добавления смесь перемешивают 30 мин и выливают в 600 мл ледяной воды и экстрагируют 300 мл и 200 мл порциями этилацетата. Органические слои комбинируют и промывают насыщенным хлористым натрием, осушают над сульфатом натрия и концентрируют до сухого остатка с получением 54,0 г п-нитро- бензил- -гидроксиимино-Х-хлорацето- ацетата в виде масла.

3)В смеси 225 мл этанола и 225мл воды растворяют 50 г (0,167 моль, без учета чистоты) сырого п-нитробензил- -х -гидрокс.нимино-Х-хлорацето ацетата, полученного на стадии 2), и добавляют 12S7 г (0Э167 моль) тиомочевины и 22,7 г (0,167 моль) тригидрата ацетата натрия,, Реакцию проводят при ком- каткой температуре в течение 6ч. После добавления 900 мл воды отделяется маслоподобный продукт. После

30 мин перемешивания масло отделяют и добавляют 400 мл этилацетата, после чего выпадают кристаллы. После охлаждения кристаллы выделяют фильтро™ ванием, промывают небольшим количеством эфира и сушат с получением 14,9 г п-нитробензил-2-(2-амино -4-тиазолил)- 2 гидроксииминоацетата,

4)В 60 мл ацетонитрила суспендируют 3,0 г (9S3 ммоль) п-нитробензил- -2-(2-амино-4-тиазолил)-2 гидрокси иминоацетата5 полученного на стадии 3), и добавляют 2,0 г (1903 ммоль) трет-бутилбромацетата, 0Э3 мл воды

и 55,14 г (37 ммоль) безводного карбоната калия в указанном порядке. Смесь перемешивают при 40-41°С в течение часа. После завершения реакции смесь выливают в 300 мл воды и экстрагируют 300 мл этилацетата. Органический слой промывают тремя порциями по 300 мл 5%-ного водного хлористого натрия, осушают над сульфатом натрия и концентрируют до 30 мл при пониженном давлении. К концентрату добавляют 100 мл эфира и смесь охлаждают до 5 С или ниже. Результирующий кри сталлический осадок собирают фильтрованием , промывают небольшим количеством эфира и сушат в вакууме с получением 297 г п ннтробензил(Е)-2- -(2 амнно 4 тказолил)-2-(трет-буток- сикарбонилметоксиимино)аце тата.

5)В 1,2л тетрагидрофурана растворяют 20 г (45,9 ммоль) п-нитробен- зил-(г)2-(2-амино-4-тиазолил)-2- -(трет-бутоксикарбонилметоксиимино) ацетата и после добавления 20 г 10% палладия-на-угле в раствор пробуль- кивают газообразный водород. После завершения реакции катализатор от-.фильтровывают и фильтрат выливают в 300 мл воды. Смесь доводят до рН 8 добавлением 5% водного бикарбоната натрия и промывают тремя порциями по 200 мл этилацетата. Водный слой

5 доводят до рН 2 добавлением 10% НС1 и охлаждают до 5°С или ниже. Результирующий кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают водой и сушат при пониженном давлении

0 с получением 11,1 г (г)-2-(2-амино- -4-тиазолил)-2-(трет бутоксикарбонил -метоксиимино)уксусной кислоты.

6)В 140 мл сухого ацетонитрила суспендируют 5,42 г (18 ммоль) (Z)5 -2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(трет-бу- токсикарбонилметоксиимино)уксусной кислоты, добавляют 2,96 г (27 ммоль) N-метилморфолина, а затем 7,2 г (21,6 ммоль) бис-бензотиазол-2-или

0 дисульфида и смесь охлаждают до О С. На протяжении 4,5 ч по каплям добавляют раствор 5,38 мл (31,4 ммоль) триэтилфосфата в 35 мл сухого ацето- нитрила и смесь перемешивают при

5 этой температуре в течение 30 мин, а затем охлаждают до -10°С. Результирующий кристаллический осадок собирают фильтрованием, промывают небольшим количеством ацетонитрила и сушат

0 при пониженном давлении с получением г )-2-(2-амино-4-тиазолил)-2- -(трет-бутоксикарбонилметоксиимино) уксусной кислоты.2-бенэотиазолилтио- лового эфира.

5 Пример 6. 1) 1,62 г натриевой соли (3S, 48)-3-амино-4-карба- моилоксиметиЛ-2-оксо-1-азетидинсуль- фокислоты в 180 мл ацетона/воды (2:1) перемешивают с 3,87 г (г)-2-(2-амино0 -4-тиазолил)-2-1-(тре т-бутоксикар- бонил)-1-ме типэтокси(имино)-уксусной кислоты 2-бензтиазолилтиоэфира при комнатной температуре в течение 15 ч. После удаления ацетора в вакууме и

5 добавления 50 мл воды получают кристаллы , которые промывают водой. Маточный раствор упаривают при пониженном давлении при 37 С и хроматогра- фируют (MCl-гель, элюированием водой).

После лиофилизапии получают натриевую соль (3S, 4Я)-3-(2-амино-4-тиаэо- лил)-2-(г)-{ 1-(трет-бутоксикарбо- нил)-1-метилэтокси(имино)-ацетамидо - -4-карбамоилоксиметил-2-оксо-1-азети- динсульфокислоты.

Указанный 2-бензтиаэолилтиоэфир может быть получен следующим образом. 43 г 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(2)- -гидроксииминоуксусной кислоты этилового эфира в 1,2 л диметилформамида обрабатьюают в атмосфере азота 89,2 г ,2-бром-2-метилпропионовой кислоты трет-бутилового эфира и 110,6 г порошкового карбоната калия. После перемешивания в течение 12 ч при 45 С реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, добавляют 4 л воды и смесь экстрагируют 3,5 л этил- ацетата. После промывания органического экстракта водой, осушения сульфатом Магния и упаривания до сухого остатка получают 2-(2-амино 4-тиазолил )-2- (г)-1-(трет-бутоксикарбонил)- 25 версно-фазной хроматографии и лиофи- -1-метилэтокси(имино)уксусной кисло-лизуют. Получают (3S, 4S)-3- Ј(Z)-2- (2-амино-4-тиазолил)-2- 1-карбокси- -1 -метил этокси (имино ) аце там идо -4- -карбамоилоксиметил-2-оксо-1-азети-

N

35

40

ты этиловый эфир, который после перекристаллизации из эфира плавится при 172°С.

240 г полученного таким путем эти- 30 Динсульфокислоту. левого эфира перемешивают в течениеtX-fi +35,7 (С

12 ч при 50 С в 1,3 л метанола и 1,34 л 1 н.водного раствора едкого натра. После отгонки метанола, промывки водной фазы этилацетатом и добавления 1,34 л 1 н.водной хлористоводородной кислоты продукт кристаллизуется . Кристаллы отфильтровывают при 0°С, промывают последовательно водой, ацетонитрилом и эфиром и сушат в вакууме при 40°С. После перемешивания в течение 2 ч в ацетонит- риле (для удаления кристаллизационной воды), фильтрования и сушки в вакууме при 40°С получают 2-(2-амино- 45 -4-тиазолил)-2-(г)-1-(трет-бутокси- карбонил)- -метилэтокси(имино) уксусную кислоту, т.пл. 178-179°Со

28,8 г полученного таким путем производного уксусной кислоты диспергируют в 360 мл ацетонитрила. При перемешивании добавляют 14,4 мл N-ме- тилморфолина, а спустя 10 мин - 34,6 г 2,2-дитио-бис-бензтиазола. Суспензию охлаждают до 0°С, на протяжении- 2 ч медленно добавляют 20,2 мл триэтклфосфита и суспензию

12 ч при

50

0,3 в воде).

Рассчитано, %: С 34,01; Н 3,67; 17,00.

C 4H1&N60(o 8г

Найдено, %: С 34,52; Н 3,72; N 16,63.Пример 7. По аналогии с примером 6 реакция 2-бензтиазолилтио- эфира 2- (2-амино-4-тиазолил)-2-(2)- -(п-нитробензилоксикарбонил)-метокси (имино)уксусной кислоты с натриевой солью (3S, 4Я)-3-амино-4-карбамоилок- симетил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты дает натриевую соль (3S, 4S)-3- -Ј(7,)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2- (п- -нитробензилоксикарбонил)метокси(имино ) -аце тамидо 4-карбамоилоксиметил- -2-ОКСО-1-азетидин-сульфокислоты.

Рассчитано, %: С 36,60; Н 2,91; N 15,73; S 10,28.

C,K18i;7012SaNa

N

55

перемешивают в течение еще

О С„ Продукт отфильтровывают, промыНайдено , %: С 37,00; Н 2,88; 15,73; S 10,45.

Использованный 2-бензтиазолилтио- эфир может быть получен следующим образом .

6,1 г трет-бутилового эфира 2-(2- -амино 4-тиазолил)-2-)-гидроксиими

вают последовательно холодным ацето- нитрилом, изопропиловым эфиром и пет- ролейным эфиром и сушат при комнат- ной температуре в вакууме. Получают

2-(2-амино-4-тиазолил)-2-(г)-1-(трет- -бутоксикарбонил -1-метилэтокси(ими- но)уксусной кислоты 2-бензтиазазолил- тиоэфир, т.пл. 139-140°С.-Пример 6. 2) 2,28 г натриевой соли (3S, 48)-3-(2-амино-4-тиа- золил)--2-(2)- 1-(трет-бутоксикарбо-г . нил) -1 -метилэтокси(имино)ацетамидо} - -4-карбамоилоксиметил-2-оксо-1-аце5 тидинсульфокислоты перемешивают при О С с 5 мл трифторуксусной кислоты. После дополнительного перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин избыток трифторуксусной кислоты удаляют в вакууме и остающееся масло обрабатывают 100 мл эфира. Результирующие кристаллы отфильтровывают , промывают эфиром и сушат в вакууме . Продукт очищают с помощью ре0

0,3 в воде).

N

Рассчитано, %: С 34,01; Н 3,67; 17,00.

C 4H1&N60(o 8г

Найдено, %: С 34,52; Н 3,72; N 16,63.Пример 7. По аналогии с примером 6 реакция 2-бензтиазолилтио- эфира 2- (2-амино-4-тиазолил)-2-(2)- -(п-нитробензилоксикарбонил)-метокси (имино)уксусной кислоты с натриевой солью (3S, 4Я)-3-амино-4-карбамоилок- симетил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты дает натриевую соль (3S, 4S)-3- -Ј(7,)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2- (п- -нитробензилоксикарбонил)метокси(имино ) -аце тамидо 4-карбамоилоксиметил- -2-ОКСО-1-азетидин-сульфокислоты.

Рассчитано, %: С 36,60; Н 2,91; N 15,73; S 10,28.

C,K18i;7012SaNa

N

5

Найдено, %: С 37,00; Н 2,88; 15,73; S 10,45.

Использованный 2-бензтиазолилтио- эфир может быть получен следующим образом .

6,1 г трет-бутилового эфира 2-(2- -амино 4-тиазолил)-2-)-гидроксиими13

ноуксусной кислоты в 250 мл сухого ацетонитрила перемешивают при комнатной температуре с 13,7 г 4-нитробен- зилового эфира бромуксусной кислоты и 12,9 мл N-этилдиизопропиламина. Спустя 5 мин добавляют 7,5 г иодина натрия и реакционную смесь перемешивают еще в течение 3,5 ч в атмосфере аргона при комнатной температуре . После отгонки растворителя, разбавления 500 мл этилацетата, промывки водой, сушки над сульфатом натрия и упаривания до сухого остатка полу2 . (2-Амино-4-тиазолил)- -2-(2)-(р-нитробензилоксикарбонилме- токсиимино)ацетамидо -4-метилкарбамо- ил-2-ацетидинон-1-сульфонат натрия« Слегка желтый порошок.

Вычислено, %: С 34,47; Н 3,65; N 14,82.

C,,HieN7NaO,,Sz

знго

10

Найдено, %: С 34,83; Н 3,50; N 14,96.

3.цис-3-Ј2-(2-Амино-4-тиазолил)- -2-)-карбоксиметоксииминоацётамидо чают трет-бутиловый эфир 2-(2 амино- 15 -4-метил-карбамоил-2-азетидинон-1- -4-тиазолил)-2-(п-китробензилоксикар--сульфокислота. Бесцветный порошок.

4.цис-3-0 -(2-Амино-4-тиазолип) , 2-(Z)-метоксииминоацетамидо -4-кар- бамоил-2-ацетидинон-1-сульфонат Na.

20 Бесцветный порошок.

5.цис-3- 2-(2-Амино-4-тиазолил)- -2-(Z)-l-карбокси-1-метилэтокси(ими но)ацетамидо -4-уреидометил-2-азети- динон-1-сульфокислота. Бесцветный

25 порошок.

Вычислено, %: С 31,22; Н 4,49; N 18,20.

Cl4H1- N7° )SZl2 /2 Н2.°

Найдено, %: С 31,31; Н 4,38; 30 N 18,18.

6.цис-3- 2-(2-Амино-4-тиазолил)- -2-(Z)-(1-карбокси-1-метилэтоксиими- но)ацетамидо -4-(13-сульфокарбамоил)- -аминометил-2-азетидинон-1-сульфотри

перемешивают с 1,4 мл N-метилморфоли- натриевая соль. Бледно-желтый поро- на5 280 г 2,2 дитио-бис-бензтиазолашок.

и 1,14 мл триэтилфосфита. После пере-7. цис-3- 2-(2-Амино-4-тиазолил)мешивания в течение часа при комнат--2-(Z)-(l-карбокси-1-метилэтоксииминой температуре реакционную смесь охлаждают до 0°С и фильтруют. Фильтрат 40 тидинон-1-сульфокислота. упаривают до сухого остатка и-его8. цис-3- 2-(2-Амино-4-тиазолил)чристаллизуют из метилхлорида. Получают 2-бензтиазолилтиоэфир 2-(2-амино- -4-тиаэолил)2-(г)-(п-нитробензил-ок- сикарбонил)метокси(имино)уксусной кислоты , т.пл. 124-126°С.

Данным способом получают следующие соединения.

I, (2-Хлорацетамидо-4- -тиазолил)™2-(Z)-(р нитробенз илок си- карбонилметоксиимино)ацетамидо -4-. -метилкарбамоил-2-азетидинон-1-сульбонил )-Метокси(имино)уксусной кисло- ты5 которьй после кристаллизации из этилацетата-н-гексана плавится при 146,80С (рдзл„).

5,0 г полученного таким путем трет-бутилового эфира в 86 мл уксусной кислоты перемешивают с 5,2 мл эфирата трехфтористого бора„ После перемешивания в течение 5 ч при комнатной температуре и смешивания с 260 мл воды полученный осадок отфиль тровывают и сушат при 40°С в вакууме Получают 2-(2-амино-4-тиазолил)2 (Ј)-(п-нитробензилоксикарбонил)ме- токси(имчно)уксусную кислоту, т.пл. ;75°С (разло).

1,9 г указанного производного уксусной кислоты в 30 мл ацетонитрила

но) ацетамидсГ -4 -к арб амоилметил-2-азе45

50

-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо -4-карбазоил-2-азетидинон- -1-сульфокислота.

Вычислено, %: С 30,29; Н 4,11; N 19,02.

С1аК,7Н70-98г-2НгО

Найдено, %: С 30,33; Н 4,27; N 18,78.

9. цис-3-Бензилоксикарбоксамидо- -4-(трет-бутокси карбонилгидразина)- -2-азетидинон-1-сульфонат Na.

фонат натрия. Бесцветный порошок,

Вычислено, %: С 34,22; Н 3,41;N 13,30.

C2$H1t)ClK701lSiIla -3H20 Найдено, %: С 34,10; Н 3,27,

N 13,6.

076314

2. (2-Амино-4-тиазолил)- -2-(2)-(р-нитробензилоксикарбонилме- токсиимино)ацетамидо -4-метилкарбамо- ил-2-ацетидинон-1-сульфонат натрия« Слегка желтый порошок.

Вычислено, %: С 34,47; Н 3,65; N 14,82.

C,,HieN7NaO,,Sz

знго

Найдено, %: С 34,83; Н 3,50; N 14,96.

-2-(Z)-(l-карбокси-1-метилэтоксиими тидинон-1-сульфокислота. 8. цис-3- 2-(2-Амино-4-тиазолил)но ) ацетамидсГ -4 -к арб амоилметил-2-азе

-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино) ацетамидо -4-карбазоил-2-азетидинон- -1-сульфокислота.

Вычислено, %: С 30,29; Н 4,11; N 19,02.

С1аК,7Н70-98г-2НгО

Найдено, %: С 30,33; Н 4,27; N 18,78.

9. цис-3-Бензилоксикарбоксамидо- -4-(трет-бутокси карбонилгидразина)- -2-азетидинон-1-сульфонат Na.

Вычислено, %: С 41,72; Н 4,53; N 11,45.

N NaOgS 1/2 Найдено, %: С 41 -,62; Н 4,59;

СП Ilat

N 11,81.

10. цис-3- 2-(2-Амино-тиазолил)- -2-(г)-карбоксиметоксииминоацетамидо).

15

-4-семикарбазидокарбонил-2-азетиди- нон-1-сульфокисло та.

Вычислено, %: С 27,17; Н 3,42; N 21,13.

cnKwNe°wsi

2П20

Найдено, %: С 26,32; Н 3,05; N 20,72.

11.цис-3-Ј.-(2-Амино-4-гиазолил)- -2-(Z)-(1-карбокси-1-метилэтоксиими- но)-ацетамидсГ -4-карбамоилметиламино- карбонил-2-азетидинон- -сульфокисло- та.

12.цис-3- 2-(6,7-Диоксихромонон- -3-карбоксамидо)-2-(4-оксифенил)аце- тамидо|-4-карбамоил-2-азетидинон-1 - -сульфонат натрия. Светло-желтый порошок .

13.цис-3-(Т-Бутоксикарбоксамидо)- -4-метилсульфонилоксиметил-2-азети- динон-1-сульфонат натрия. Бесцветный порошок.

14.цис-3-Ј(2-Амино-4-тиазолил) -2-(Z)-(l-Kap6oKCH-l-метилэтокси(ими- но)ацетамидо -4-метилсульфинилметил- т 2-азетидинон-1 -сульфокислота. Смесь tit- и fb-сульфоксидного соединения).

15с цис-3- 2-(2 Амино-4-тиазолил)- -2-(Z)-(1-карбокси-1-метилэ токсиими- но)ацетамидо 4-метилсульфонилметил- -2-азетидинон-1 -сульфокислота.

16.цис-3-{ 2-(2-Хлорацетамидо-4- -тиазолил)-2-(-)(1 метил-1-р-нктро- бензилоксикарбонил)-этоксиимино ацетамидо -4-хлорацетоксиметил-2-азети- динон-1-сульфонат натрия. Бесцветный порошок.

Вычислено, %: С 36,13; Н 3,41;

N 10,54.

С14К„С1 VIaO(3S2- 2H20 Найдено, %: С 36,73; Н 3,13;

N 10,38.

17.цис-3-Г2-(2-Амино-4-тиазолил 2-(Ј)-(1 карбокси-1-метилэтоксиими- но)ацетамидо 4-оксиметил-2-азетиди- нон-1-сульфокислота.

Бесцветный порошок.

18.Цис-3- (2-Амино-4-тиазолил - -2-(Z)-(1 -метил-1-р-нитробензилоксикарбонил )этоксиимино1ацетамидо -4- -карбамоилок симетил-2-азетидинон-1 - -сульфонат натрия.

Вычислено, %: С 36,21; Н 3,91; N 14,08.

Найдено, %: С 36,03; Н 3,90; N 13,91.

С1дН2,,у4аг015

10

15

20

25

Найдено, %: С 30,63; Н 3,71; N 11,90.

20.цис-3- 2-(2-Амино-4-тиазолил)- -(Z)-(1-карбокси-1-метил-этоксиими- но)ацетамидо -4-сульфаминокарбонил- оксиметил-2-азетидинон-1-сульфотри- натриевая соль.

Вычислено, %: С 23,30; Н 3,35; N 11 ,65.

Ct4H15-N6Nat°1 S3- I/2 Н20

Найдено, %: С 23,28; Н 3,29; N 11,45.

21.цис-3- (2-Хлорацетамидо-4- -тиазолил)-2-00-( 1-метил-1 -р-нитро- бензилоксикарбонил)-этоксиимино ацетамидо -4-хлорацетамидокарбонилокси- метил-2-азетидинон-сульфонат натрия. Бесцветньй порошок.

Вычислено, %: С 35,34; Н 3,44;

N 11,54.

CaslI 4CLlN7:Ja014Sz-2 1/2 К40 Найдено, %: С 35,17; Н 3,22;

N 11,54.

22.цис-3-| 2-(2-Хлор т:етамицо-4- -тиазолил)-2-)-( 1-метш1-1 -р-нитро-- бензилоксикарбонил) этоксиимино } ацетамидо} -4- (2-метоксикарбонилэтил)- -2-азетидинон-1-сульфонат натрия.

35 Бесцветньй порошок.

Вычислено, %: С 38,63; Н 3,89; N 10,81.

С 2sHl6ClK6KaC13 8г 211,2.0

Найдено, %: С 38,65; К 3,75; 40 N 10,69.

23. цис-3- 2-(2-Амино-4-тиазолил)- -2-(Z)-(1-карбокси-1-метилэтоксиими- но) ацетамидо -4-(2-MeTOKCHKap6oHHn-7 этил)-2-ацетидинон-1-сульфокислота.

Бесцветньй порошок.

Вычислено, %: С 34,22; Н 4,,85; N 12,47.

30

45

С.Л1

6Ь1|

o,0s.

зкго

50

55

Найдено, %: С 34,02; Н 4,49; N 12,24.

24.цис-3- 2-(2-Амино-4-тиазолил)- -2-(7,)-(1-карбокси-1-метил этоксиими- но)ацетамидо -4-к арбокси-2-аз етидинон- 1-сульфокислота.

25.цис-3-(2-Амино-4-тиазолил)-219 . цис-3-| 2-(2-Амино-4-тиазолил)- -(г)-(метоксиимино)ацетамидо-4-меток- -2(Z)-(1-метил-1-р-нитробенэилокси-сикарбонилметил-2-азетидинон-1-сулькарбонил )этоксиимино ацетамидо -4фонат натрия. Бесцветньй порошок

1480763

16

-сульфаминок арб онилок с иметил-2-азе :.- динон-1-сулъфодинатрневая соль.

Вычислено, %: С 30,55; Н 3,54; К 11,88.

С1дН2,,у4аг015

0

5

0

5

Найдено, %: С 30,63; Н 3,71; N 11,90.

20.цис-3- 2-(2-Амино-4-тиазолил)- -(Z)-(1-карбокси-1-метил-этоксиими- но)ацетамидо -4-сульфаминокарбонил- оксиметил-2-азетидинон-1-сульфотри- натриевая соль.

Вычислено, %: С 23,30; Н 3,35; N 11 ,65.

Ct4H15-N6Nat°1 S3- I/2 Н20

Найдено, %: С 23,28; Н 3,29; N 11,45.

21.цис-3- (2-Хлорацетамидо-4- -тиазолил)-2-00-( 1-метил-1 -р-нитро- бензилоксикарбонил)-этоксиимино ацетамидо -4-хлорацетамидокарбонилокси- метил-2-азетидинон-сульфонат натрия. Бесцветньй порошок.

Вычислено, %: С 35,34; Н 3,44;

N 11,54.

CaslI 4CLlN7:Ja014Sz-2 1/2 К40 Найдено, %: С 35,17; Н 3,22;

N 11,54.

22.цис-3-| 2-(2-Хлор т:етамицо-4- -тиазолил)-2-)-( 1-метш1-1 -р-нитро-- бензилоксикарбонил) этоксиимино } ацетамидо} -4- (2-метоксикарбонилэтил)- -2-азетидинон-1-сульфонат натрия.

5 Бесцветньй порошок.

Вычислено, %: С 38,63; Н 3,89; N 10,81.

С 2sHl6ClK6KaC13 8г 211,2.0

Найдено, %: С 38,65; К 3,75; 0 N 10,69.

23. цис-3- 2-(2-Амино-4-тиазолил)- -2-(Z)-(1-карбокси-1-метилэтоксиими- но) ацетамидо -4-(2-MeTOKCHKap6oHHn-7 этил)-2-ацетидинон-1-сульфокислота.

Бесцветньй порошок.

Вычислено, %: С 34,22; Н 4,,85; N 12,47.

0

5

С.Л1

6Ь1|

o,0s.

зкго

0

5

Найдено, %: С 34,02; Н 4,49; N 12,24.

24.цис-3- 2-(2-Амино-4-тиазолил)- -2-(7,)-(1-карбокси-1-метил этоксиими- но)ацетамидо -4-к арбокси-2-аз етидинон- 1-сульфокислота.

25.цис-3-(2-Амино-4-тиазолил)-2- (г)-(метоксиимино)ацетамидо-4-меток- сикарбонилметил-2-азетидинон-1-сульфонат натрия. Бесцветньй порошок

17

Вычислено, %: С, 30,05; Н 3,78; N 14,61

C12K14N5Ka 2П20

Найдено, %: С 30,10; Н 3,74; N 14,17.

26, (38, 45)-транс-3-(2-Лмино- тиазол-4-ил)-2-(Е)метоксииминоацета- (2-оксопропил)-2-азетидинон- -1-сульЛонат натрия. Белый порошок.

(вО -42,0 (С - 0,625 вода).

Вычислено, %; С 31,44; Н 4,40; N 15,28.

C,1ll,4K5Ka07S2- ЗНгО

Найдено, %: С 31,46; Н 3,76; N 15,20.

зол-4-ил)2-(2)-метокси имино1 ацетами- до-2-ачетидинон- -сульфонат натрия. Белый порошок.

(А)1, +5,5° (С 0,525 вода).

Вычислено, %: С 33,56; Н 4,75; N 17, 13,

С16Н18И7Ш07Яг- 4 НгО

Найдено, %: С 33,26; Н 4,25; Ю N 17,06,

32. (3S, 48)-цис-3-(2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(г)-метоксиимино-ацетами- (2-оксопропил)-2-азетидинон-1- -сулыЬонат натрия. 15(сО -39,5° (С 0,985, Н40).

Вычислено, %: С 31,10; Н 3,92;

J.4 1 w Ј «- и

27. (3S, 48)(2-Амино-тиазол-N 15,11.

-4-ил)2-(Е)метоксиимино ацетамидо -С ц H NyNaO-jS 2H20

(Е)метоксииминопропил -2-азе-Найдено, %: С 30,96; Н 4,02;

тидинон-1-сульфонат натрия. Белый по-20 15,05.

рошок.33, цис-3- 2-(2-Амино-4-тиазолил) ( -48,8° (С 0,49, вода).-2-(г)-карбоксиметоксиимино-ацетамиВычислено , %: С 31,14; Н 4,42;до -4-формамидометил-2-азетидинон-1

-сульфокислота.

N 16,78,

С1дП17Ы6Ма078г 2,5

Найдено, %: С 31 ,34; II 4,15; N 16,86.

28. (3S, 43)(2-Амино-ти- аэол- 4-ил)2-(Е)-метоксиимино -ацет амидо -4- 2-(Е)-метоксииминопропил - -2-азетидинон-1-сульфонат натрия

(.oOf -41 ,2° (С 0,165, вода).

Вычислено, %; С 31,71; Н 4,30; N 17,06.

С К 7 IJ6TTa07 S 2.

Найдено, %: С 32,00; Н 4,33; N 17, 14.

29 о (3S, 48)(2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(2)- (1-карбокси-1 -ти:етил- этоксиимино) ацетамидо -4-пропил-2- -азетидинон-1-сульфонат натрия.

(оОЈ -1,93е (С 0,98, вода) о Вычислено, %; С 32,31; Н 5,06; N 12,56,

C15H40K5NaOeS4- 4K20 Найдено5 %: С 32,23; Н 4,79; П 12,23.

30.(3S, 48)-3-(2-Аминотиазол- -А-ил)-2-(Z)-(1-карбокси-1-метилэток- сиимино)ацетамидо -4-(1-оксипропил)- -2-аэетидинон-1-сульфонат натрия.

(сОд3 -2,8° (С 0,61, вода).

Вычислено, %: С 31,03; Н 4,69; N 12, Ob.

С15К1гН511аО,8г 4,5 КгО

Найдено, %: С 31,18; К 4,31; N 12,04.

31,(3S, 45)-4-(1-Ацетил-3,5-ди- метилпиразол-4-ил)(2-аминотиа35

40

25 Вычислено, %: С 29,63; Н 3,75; N 17,28.

сик икб°95г- 2КгО

Найдено, %: С 29,90; Н 3,74;

N 16,85. 30 34. (2-Амино-4-тиазолил)-2- (Х)(1 карбокси-1 -ме гилэтоксиимино )ацетамидо -4-метоксиметил-2-азетидино-1-сульфокислоты .

Рассчитано, %: С 33,53; Н 4,62;

N 13,97.

С14К„ИуО,8г-

Найдено, %: С 33,74; Н 4,56;

N 13,87.

35.(3S, 48)-цис-3-Бензилоксикар- боксамидо-4-карбамоило ксиметил-2-азе- тидинон-1-сульфоната натрия в виде бесцветного порошка.

(оПЈ4 + 29,4° (С 0,715 Н40).

Рассчитано, %: С 36,97; К 4,06; N 9,95.

C,3K14NftNaOeS -1 1/2 КгО

Найдено, 7, С 37,24; К 4,13; N 10,02.

36.цис-3-Бензилоксикарбоксамидо- -4-карбамоилоксиметил-2-азетидинон- -1-сульфоната натрия.

Т.пл. 167-169°С (разл.). Рассчитано, %: С 37,78; Н 3,90; N 10,17.

CnK14lVTaOeS Н40 Найдено, %: С 37,81; Н 3,98; К 10,07

37.дис-3- 2-(2-Амино-4-тиазолил)- -2-(Е)-карбоксиметоксиимино-ацетами45

50

55

076318

зол-4-ил)2-(2)-метокси имино1 ацетами- до-2-ачетидинон- -сульфонат натрия. Белый порошок.

(А)1, +5,5° (С 0,525 вода).

Вычислено, %: С 33,56; Н 4,75; N 17, 13,

С16Н18И7Ш07Яг- 4 НгО

Найдено, %: С 33,26; Н 4,25; Ю N 17,06,

32. (3S, 48)-цис-3-(2-Аминотиа- зол-4-ил)-2-(г)-метоксиимино-ацетами- (2-оксопропил)-2-азетидинон-1- -сулыЬонат натрия. 15(сО -39,5° (С 0,985, Н40).

Вычислено, %: С 31,10; Н 3,92;

N 15,11.

5

0

5 Вычислено, %: С 29,63; Н 3,75; N 17,28.

сик икб°95г- 2КгО

Найдено, %: С 29,90; Н 3,74;

N 16,85. 0 34. (2-Амино-4-тиазолил)-2- (Х)(1 карбокси-1 -ме гилэтоксиимино )ацетамидо -4-метоксиметил-2-азетидино-1-сульфокислоты .

Рассчитано, %: С 33,53; Н 4,62;

N 13,97.

С14К„ИуО,8г-

Найдено, %: С 33,74; Н 4,56;

N 13,87.

35.(3S, 48)-цис-3-Бензилоксикар- боксамидо-4-карбамоило ксиметил-2-азе- тидинон-1-сульфоната натрия в виде бесцветного порошка.

(оПЈ4 + 29,4° (С 0,715 Н40).

Рассчитано, %: С 36,97; К 4,06; N 9,95.

C,3K14NftNaOeS -1 1/2 КгО

Найдено, 7, С 37,24; К 4,13; N 10,02.

36.цис-3-Бензилоксикарбоксамидо- -4-карбамоилоксиметил-2-азетидинон- -1-сульфоната натрия.

Т.пл. 167-169°С (разл.). Рассчитано, %: С 37,78; Н 3,90; N 10,17.

CnK14lVTaOeS Н40 Найдено, %: С 37,81; Н 3,98; К 10,07

37.дис-3- 2-(2-Амино-4-тиазолил)- -2-(Е)-карбоксиметоксиимино-ацетами5

0

5

191480763

о1-4-метоксиметил-2-азетидинон-1 - -сульфокислоты.

Рассчитано, %: С 31,03; Н 3,91; 15,08.

C,1HWN50,S2. 1 1-/2 НгО Найдено, %: С 31,01; Н 4,00; N 15,04.

38. цис-3-.-(2-Амино-4-тиазолил)- N 15,84.

44. -4-тиазо типэтокс илоксиме слоты в

(

Рассч

-2-(Е)-(1-карбокси-1-метилэтоксиими- но)ацетамидо -4-семикарбазидокарбо- нил-2-азетидинон-1-сульфокислота.

Т.пл. 218 - 227°С (С разл.).

Вычислено, %: С 30,11; Н 3,97; 20,07.

Найдено, %: С 30,29; Н 3,69; N 20,09.

39. цис-З-(пг-Бутоксикарбоксамидо)ЮC14K1

Найде N 15,56.

Получ ценными 15 против г цатель ны

Метод значение

-4-пиридинометил-2-азетидинон-1-суль- единения определяют методом раэбавфонат . Бесцветный порошок.

Вычислено, %: С 44S79; К 5,64; N 11,19.

C,4KnN,06S

Найдено, %: С 44,62; Н 5,41. N 11,45.

40.цис-3-|2-(2-Хлорацетамидо-4- -тиазолил)-2-(Ј)- 1-метил-1-(п-нитро бензилоксикарбонил)этоксиш ино| ацет- амидоу-4-метилсульфонилметил-2-азе- тидинон-1-сульфоната натрия.

41.цис-3-Бензилоксикарбоксамидо- -4-карбамоилкарбазоил-2-азетидинон-1 -сульфоната калия.

Рассчитано, %: С 34,74; Н 3,58;

N 15,58;

C15H,5KH508S 1/2 ИгО Найдено, %: С 35,Ю8; Н 3,71;

N 15,40.

42.(3S, 45)-транс-3-(2-(2-Ами- нотиазол-4-ил)2-(2)-метоксиимино ацетамидо|-4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил )-2-азетидинон-1-сульфоната нат рйк.

() -П,8° (С 0,245, вода).

Рассчитано, %: С 32,88; Н 3,94; N 16,44.

CuWV zS КгО Найдено,%: С 32,72; Н3,95; N 16,35.

43.(3S, 48)-цис-3- 2-(2-Амино- -4-тиазолил)-(Z)-2- Јl -метил-1-(4- -нитробензилоксикарбонил)этоксиимино ацетамидоу-4-карбамоилоксиметип-2- -азетидинон-1-сульфоната натрия в виде светло-желтого порошка.

Рассчитано, %: С 36,21; Н 3,91;

N 14,08.

С21114гЫ7НаОлг52 2 1/2 НгО Найдено, %: С 36,36; К 3,73;

.N 14,05.

N 15,84.

20

44. (3S, 48)-цис-3- 2-(2-Амино j -4-тиазолил)-(Е)-2-(1-карбокси-1-ме- типэтоксиимино)ацетамидо -4-карбамо- илоксиметил-2-азетидинон-1-сульфокислоты в виде бесцветного порошка.

( +34,3° (С 1, ЕаО).

Рассчитано, %: С 31,70; Н 4,18;

ЮC14K1&N60№SZ- 2К40

Найдено, %: С 31,93; Н 4,39; N 15,56.

Полученные соединения являются ценными антибиотиками, действующими 15 против грамположительных и грамотри- цатель ных б ак те рий.

Методика анализа. МИК (мкг/мл) - значение для каждого испытуемого соления агара. Так, 1,0 мл последовательно разбавленного водного раствора вносят в чашки Петри. Затем добавляют 9,0 мл триптиказо-соевого агара и смешивают. Каждую из чашек с

агаром заражают суспензией подопытного организма (около 1 о CPU/мл). После культивации при 37°С в течение ночи минимальную концентрацию испытуемого соединения, которая обеспечивает полное ингибирование роста орга-ч низма, принимают за МИК-значение (минимальная ингибирующая концентрация).

Подопытные организмы (1) Entero- bacter clocae IFO 12937; (2) Klebsiella pneumonial TN 1711.

Результаты приведены в таблице.

40

45

50

55

211480763

Продолжение таблицы

соеди

МИК, мкг/мл,

ДЛЯ ПОДОПЫТНОГО 5

организма

Известное

ОNH

ОСОСН5

Формула изобретения JQ

Способ получения производных 1- -сульфо-2-оксоазетидинона общей формулы I

Fiv-fRz

0 -N-S03H

где R. - сложноэАирная карбоксиамино - |

группа, или группа общей ® гДе

формулы

H2NYSxN-0R3

CONH

R, - низший алкип или группа формулы

C-COOR R

где R - водород или низший алкип; R - водород, или сложноэфирный остаток, или группа формулы

22

0

5

0

5

Q

5

Rt - группы: -COR4, где R4 - гид- разино, карбамоилгидразино-, низший алкоксикарбонилгидра- эино-, карбамоил ()- -апкиламино-, низший алкил- амино-, амино- или гидрок- сигруппы, -CHZR5, где Rs - карбамоиламино, (N-сульфо- карбамоил)-амино-, карбамоил , пиридино-, низший алкок- си-, низший алкилсульфинил-, низший алкилсульфонил-, 1- низший алкоксиимино-низший алкил, низший алкилкарбонил или формиламиногруппы, -СН20802СКЭ, -СНгОСОСН С или -CH,j,OH, -CHzOyie, где R6 - низший алкоксикарбониг; или ацетоксигруппа, j -СН2СН4СН4, -CHZOCONHSOSH, галоидалкилкарбонилкарба- моилоксиметил, -1-ацетил- -3,5-диметилпйразол-4-ил, -3,5-диметилизоксазол-4-илг -СН ОСОКН, при условии, что а) когда R, - группа формулы .

VlY-OB.

N- -C-CONH

|

® гДе

где R4 имеет

5

0

5

R - низший алкип, R4 - группа формулы - COR4, указанные значения; Rz - группа формулы - СНгК$, где Rr имеет указанные значения, или Rj - группа формулы -CH2OCONHSO, или галоидал- килкарбонилкарбамоилкокси- метил, -1-ацетил-3,5-диме- тилпиразол-4-ил, -3,5-диме- тилизоксазол-4-ил; Ь) когда R - сложноэфирная кар- боксиаминогруппа, R2- группа формулы - COR4, где R4 не является низшей-алкил- аминогруппой, амино- или гидроксиль- ной группой, или R« группа формулы

-Cllj-Rj., где R5 имеет указанные значения , или R.2 - группа формулы - CH2OS02CH3;

c)когда R,, - группа формулы

R30-N JyNH2

HNCO-C-U-N

де Rj - группа формулы: -СН COOR , i де R имеет указанные значения , R2 - группа формулы: -СОКд., где К4 не является группой - МК4 или - ОН, или R2 - группа - СНгК5, где R5 имеет указанные значения, или Rг- группа CH2OCONHS05K, или галоидалкилкарбонилкар- бамоилоксиметил, -1-ацетил- -3,5-диме тилпиразол-4-ил, или -3,5-диметилизоксазол-А- -ил;

d)когда R4 - группа формулы.

ВДЬА N-OR,

N- C-COMl

C-CONH

R - группа формулы

сн3 -с-шов

СН3

R имеет указанные значения,

R2 - группа формулы - COR, R4 не является низшей алкилами- ногруппой или - NH2, или R4 принимает все значения, приведенные вьше, кроме группы -CHjOCONK2; е) когда R1 группа формулы

CONHN-OR3

0

5

0

0

5

0

5

где R - группа Формулы

R

-с-COOR

„ R

где R и R имеют указанные значения, соединение общей формулы I имеет (3S, 4S) конфигурацию, R2 - группа - -CH4OCONH2J

f) когда R. группа формулы

О

,CONHCH-CONHо Ф он

где R - группа формулы COR, где

R4 - аминогруппа,

или их солей, или сложных эфиров, отличающийся тем, что соединение общей формулы II

Н2}Ц,-Кг

Г

5

0 -N-$03H

где R имеет указанные значения с условием , что свободная амино-, гидрокси- или карбоксигруппа может быть защищена, подвергают ацилированикт с последующим удалением защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде соли, или в виде сложных эфиров.

Приоритет по признакам: 30.04.82 при R - группа общей формулы

,RJ

. A COOR

R

YJLH

N-L-C-CONHгде R - водород или низший алкил, R - водород или сложнозфирный остаток , RJ - группа

31о05.82 при остальных указанных значениях R и R..