Способ получения производных 2-оксо-1-азетидинсульфокислоты или их солей с щелочными металлами - SU1195908A3

I

Изобретение относится к способу получения новых биологически актив ных химических соединений, а именно производных 2-оксо-1-азетидинсульфокислоты или их солей с щелочными металлами, обладающих антибактериальным действием.

Целью изобретения является получение новых производных 2-оксо-1 а3 етидинсульфокислоты, обладающих широким спектром антибактериального действия и .высокой эффективностью.

Пример 1. о-Бензил-N-Boc-т-фтортреонингидроксамат .

1.1 г (7,29 ммоль) Ь-(-)-а-фтортреонина и 1,5 мл (10,9 ммоль; триэтиламина растворили в 4 мл воды и раствору добавили раствор 1,9 г (8,02 ммоль) Boc-S в 4 МП диоксана. Смесь перемешивали при комнатной температуре 20 ч. К этому реакционному раствору добавили 11 мл воды

и смесь промыли двумя порциями по 15 мл этилацетата. Затем водный сло обработали 11 мл этилацетата и рН смеси довели до 2 с помощью 6 н. раствора соляной кислоты. Этилацетаный слой отделяли и затем экстрагировали цвуыя порциями по 6 мл этилацетата . Экстракты соединили, промьши двумя порциями по 7 мл 5%-ной соляной кислоты, несыщенной хлористьм натрием, высушили над безводным сульфатом натрия и выпарили досуха при пониженном давлении с получением 1,93 г N-BOC-L- р-фтортреонина в виде масла. 2 .2.32 г (14,6 ммоль) р-бензилгидроксиламин гидрохлорида растворили в 64 мл воды и рН раствора довели до 4,5 с помощью 6 н. гидроокиси натрия. К раствору добавили раствор 1,93 г N-Boc-L- -фтортреонина в 16 мл тетрагидрофурана. Затем,

поддерживая рН раствора равным 4,5 с помощью 6 н. соляной кислоты, по каплям при перемешивании добавили раствор 3 г (14,6 ммоль) К,Н-ди5 циклогексил карбодиимида в 48 мл тетрагидрофурана. Перемешивание продолжали до тех пор, пока изменеIние рН стало незаметным. Затем тетрагидрофуран отогнали при пониженном давлении и добавили 80 мл этилацетата . Нерастворимую N,N-дициклогексилмочевину отделили фильтрованием и слой этилацетата отделили. Затем слой этилацетата экстрагировали двумя порциями по 40 мл этилацетата . Экстракты этилацетата объединили высушили сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении . Осажденные кристаллы отде0 ЛИЛИфильтрованием и промьши эфиром. Выход составил 1,95 г (выход из L- -фтортреонина.78,1%). Температура плавления 122-123 0.

ИК-спектры (КВг), : 3350,

5 1665, 1530, 1370, 1310, 1250, 1170.

ЯМР (диметилсульфоксид-d g) сГ, ч. на млн: 1,42 (9Н, синглет); 3,94 ,7 (4Н, мультиплет); 4,83 (2Н, синглет )i 5,4 (1Н, чуплет, J 5 Гц),

0 6,45 (1Н, .дуплет, J 7,5 Гц),

7,43 (5Н, синглет), 11,28 (1Н, синглет ).

Пример 2. (3S, 4R)-(-)-3- -Вос-амино-1-бензилокси-4-фторме5 тил-2-оксоазетидин.

1. 1,46 г (4,26 ммоль) 0-бензил -Н-Вос- рфтортреонингидроксамата растворили в 42 мл безводного ацетонитрила и добавили 1,55 г

0 (5,54 ммоль) трифенилфосфина,

0,54 мл (5,54 ммоль) четьфеххлористого углерода и 0,54 мл (6,4 ммоль) триэтиламина. Смесь перемешивали при комнатной .температуре 18 ч в

3

атмосфере азота. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и хроматографировали на промьшной колонке с силикагелем, используя в качестве, элюента смесь гексан-этилацетат (4:1). Продукт концентрировали и остаток кристаллизовали из изопропилового- эфира с получением 390 мг (28,3%) целевого соединения. Температура плавления 86-87 С.

cijo (, CHjOH). Найдено,%: С 59,32; Н 6,75; N 8,70.

.

Рассчитано, %: 59,25; Н 6,53; N 8,64.

ИК-спектры (КВг), cif : 3330, 1760, 1710,. 1540, 1285, 1170, 995.

ЯМР (диметилсульфоксид-d) сГ, ч на млн:

1,41 (9Н, синглет), 3,9-4,4 (2Н,

мультиплет); 4,7 (2Н, двойной дуплет, J 48 и 3 Гц)-; 4,99 (2Н, синглет)i 7,48 (5Н, синглет); 7,67 (1Н, дуплет, J 7 Гц).

2. 17,15 г (50,1 ммоль) О -бензил-Ы-Вос- -фтортреонингидроксимата и 21 г (65,1 ммоль) трифенилфосфина растворили в 430 мл безводного аце- тонитрила. Поддерживая температуру раствора 5°С, по каплям добавили в течение 20 мин раствор 9,47 мл (65,1 ммоль) диэтилазодикарбоксилат в 20 мл безводного ацетонитрила.Реакционную смесь перемешивали при 15°С в течение 4 ч и концентрировал при пониженном давлении, отделяли хроматографией на промывочной колонке с силикагелем и кристаллизовали из изопропнлового эфира с получением 6,78 г (41,7Z) целевого соединения .

Примерз. (3S, 4R)-(-)-3-Врс-амино-4-фторметил-2-оксоазетидин .

1. 10 г (30,8 ммоль) (3S, 4R)- (-)-3-Вос-амино-1-бензил-окси-4-фторметш1-2-оксоазетидина растворили в 500 мл метанола и к раствору добавили 1 г 10%-ного палладия на угле. Оксоазетидтвновое соединени гйдрогенировали при атмосферном давлении в течение 2 ч. Катализатор отделили фильтрованием, фильтрат вьшарили с получением (3S, 4R)-(-)-3-Вос-амино-4-фторметил-1-гидрокси-2-оксоазетидина .

908. 4 .

2. Раствор 1-гидроксиазетидйнона , полученного в примере 3.1, в 150 мл метанола и 150 мл воды довели до рН 7 с помощью 10%-ного раствора гидроокиси натрия. Поддерживая рН раствора равным 7, 20%-ный водный раствор трихлорида титана добавили по каплям при в течение 2 ч, затем смесь перемешивали

2 ч. рН реакционной смеси довели

до 8 и добавили 600 мл 8%-ного раствора хлористого натрия и 1200 мл этилацетата. Нерастворимое вещество удалили фильтрованием и органический слой отделили от водного слоя. Затем водный слой экстрагировали 600 мл этилацетата. Экстракты соединили , высущили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении.Остаток кристаллизовали из изопропилового эфира с получением 1,82 г (выход из 1-бензилокси соединения 27,1%) целевого соединения.

Температура плавления 189-190 0 (разложение).

d.° -110,2 (, CHjOH). Найдено,%: С 48,99; Н 7,00, N 12,56.

CgH jFNjOj.

Рассчитано,%: С 49,54; Н 6,92; N .12,84.

ИК-спектры (КВг), см : 3270, 1760, 1750, 1685, 1540, 1295, 1170,

1000.

ЯМР (димeтшIcyльфoкcид-d ) ,ч. на млн: 1,39 (9Н, синглет), 3,34 ,0 (1Н, мультиплет), 4,2-4,9 (ЗН, мультиплет), 7,56 (1Н, дуплет,

J 7Гц), 8,2 (1Н, широкий синглет).

Пример 4. (3S,4R)-(-)-3- р(2)-2-(2-Амино-4-тиазолил)-2-метоксиимино-ацетамид j-4-фтормеТИЛ-2-ОКСО-1-ацетидинсульфокислота . 1.610мг (1,37 ммоль) (L)-2-(2-тритиламино-4-тиазолил )-2-метоксииминоуксусной кислоты добавили при -10°С к раствору 315 иг (1,51 ммоль)

пентахлорида фосфора в 15 мл метиленхлорида . Реакционную смесь перемешивали при в течение 30 мин, охладили до . Затем добавили 0,42 мл (3,02 ммоль) триэтиламина и

5 мл воды и смесь перемешивали

:Щ)и в течение 3, мин. Органический слой отбирали и сушили над безводным карбонатом калия - сульфатом

5

натрия с получением раствора хлориа кислоты.

Отдельно раствор 300 мг (1,73 ммоль) (3S, 4R)-(-)-3-Boc-акино-4-фтормётил-2-оксоазетидина в 1,5 мл холодной трифторуксусной кислоты перемешивали 1 ч в условиях охлаждения льдом и вьтаривали при пониженном давлении. Далее добавии 5 мл этилацетата и смесь выпарии . К остатку добавили 20 мл этилацетата и смесь охладили до -10 С. обавили триэтиламин (0,96 мл, 6,88 ммоль) и по каплям в течение 10 мин добавили раствор хлорида кислоты, приготовленный заранее. Смесь перемешивали при температуре от -10°С до в течение 30 мин после удаления охлаждающей бани ополнительно перемешивали 30 мин. Реакционную смесь концентрировали ри пониженном давлении. Остаток экстрагировали добавлением этилацетата и воды. Органический слой отобрали, высушили над сульфатом натрия и концентрировали досуха при пониженном давленуи. Остаток хроматографировали на промывной колонке с сшгакагелем с использованием в качестве элюента смеси хлороформ-метанол .(97:3). Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали при пониженном давении , осадок отделили фильтрованием с использованием эфира. Было получено 600 мг (80,3%) (3S, 4R)-(-)- , -3- (Е)-2-(2-тритиламино-4-тиазоЛШ1 )-2-метоксииминоацетамид -4-фторметил-2-оксоазетидина .

2. Комплекс пиридин - серный ангидрид (525 мг, 3,3 ммоль) добавили к раствору 600 мг (1,1 ммоль) (3S, 4R)-(-)-3- C(Z)-2-(2-тритиламино-4-тиазолш1 )-2-метоксииминоацетамид }-4-фторметил-2-оксоазетидин в 10 мл безводного диметилформамида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Затем диметилформамид выцарили при пониженном давлении и остаток разделили между этилацетатом и водой, органический слой отобрали, высушили над сульфатом натрия, затем хроматографировали на промьшной колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси хлороформ - метанол (97:3). 1ракции, содержащие целевой про95908 . 6 .

дукт, концентрировали при понижен:ном давлении с получением (3S, 4S- (-)- (2)-2-(2-тритиламино-4-тиазолил )-2-метоксииминоацетамидJ-4-фторметш1-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты .

3. Полученную (3S, 4R)-(-)-3- (Z)-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидJ-4-фтор (0 метш1-2-оксо-1 -азетидин-сульфокислоту растворили в 10 мл муравьиной кислоты и оставили стоять при в течение 2 дней. Растворитель удалили из реакционной смеси при

15 пониженном давлении, остаток растерли в порошок с использованием ацетона и собрали фильтрацией. Полученный порошок хроматографировали на промывной колонке с силнкаге20 лем с использованием в качестве элюента смеси хлороформ - метанол (6:4) с получением 65 мг(выход после двух стадий, сульфонирования и детритилирования 15,4%) целевого

25 соединения.

ИК-спектры (КВг), : 3450, 1770, 1665, 1625, 1530, 1270, 1240, 1050.

П р и м е р 5. (3S, 4R)-(-)-330 С(2)-2-(2-Амино-4-тиазолил)-2- (1-карбокси-1-метилэтоксиимино)-ацетамид |-4-фторметил-2-оксо-1 -ацетидинсульфокислоты .

1. 784 г (1,37 ммоль) (Z)-2-(2-v -тритиламино- 4-тиазолил)-2-(1 -трет-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиимино )-уксусную кислоту добавили при -10°С к раствору 315 мг (1,51 ммоль) пентахлорида фосфора в 15 мл меQ тиленхлорида. Реакхщонную смесь перемешивали при в течение 30 мин, охладили до и после добавления 5 мл.воды и 0,42 мл (3,02 ммоль) триэтиламина перемешивали при 0°С в течение 3 мин. Органический слой высушили над безводным карбонатом калия - сульфатом натрия с получением раствора хлорида кислоты.

Отдельно раствор 300 мг (1,37 ммоль) (3S, 4R)-(-)-Boc-aмино-4-фторметил-2-оксоазетидина

в 1,5 мл охлажденной трифторуксусной кислоты перемешивали в условиях 5 охлаждения льдом 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при-пониженном давлении и 5 мл этилацетата добавили к остатку. Смесь снова концентрировали. К остатку добавил 20 мл этилацетата и при доба вили 0,96 мл (6,88 ммоля) триэтиламина , затем по каплям добавили раствор хлорида кислоты, полученны вьшё, причем добавление проводили в течение 10 мин. Смесь перемешива ли при температуре от -10 до в течение 30 мин и затем при комна ной температуре 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток экстрагировали путем добавления этилацетата и воды. Органический слой отобрали, высушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили на промывной колонке с силикагелем с использованием в качестве злюента смеси хлороформ - метанол (97:3 с получением 340.мг (36,8%) (3S, 4Ю-(-)-3-С(г)-2-(2-тритиламино-4-тиазолш1 )-2- (1 -трет -бутоксикарбонил-Т-метилэтоксиимино )-ацетамид -4-фторметил-2-оксоазетидина ИК-спектры (КВг), : 3400, 1770, 1740, 1670, 1590, 1570,1200, 1190, 104.0, 995. 2. Комплекс пиридин - серный ангидрид (240 мг, 1,5 ммоль) добавили к раствору 340 мг (0,51. ммоль азетидинона, полученного в примере 5.1, в 6 мл безводного диметилформамида и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и экстрагировали путем добавления этилацетата и воды. Органический слой отделили, высушили над сульфа том натрия и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остато хроматографировали на промывной колонке с силикагелем с использова нием в качестве элюента смеси хпороформ - метанол с получением 180 (47,3%) (3S, 4R)-(-)-3-C(Z)-2-(2-тритиламино-4-тиазолил )-2-(1-треТ ,-бутоксикарбонил-1-метилэтоксиими- но)-ацетамид -4-фторметил-2-оксо-1 -азетидинсульфокислоты. ИК-спектры (КВг), см- : 3400, 1755, 1725, 1670, 1590, 1570, 1280 1245, 1200, 1140, 1045. 3. Раствор соединения, полученного в примере 5.2 (180 мг, 0,24 ммоль), в 5 мл муравьиной кис лоты оставили стоять при в течение 4 дней, затем концентрировали . Остаток растерли в порошок с использованием ацетона и собрали в виде пороипса фильтрацией. Твердое вещество хроматографировали на промывной колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь хлорфформ - метанол (7:3). Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали при пониженном давле- ( НИИ. Остаток отделяли фильтрованием с использованием ацетона и целевое соединение получали в виде порошка (60 мг, 55,3%). ИК-спектр (КВг), 1775, 1665, 1530, 1535, 1400, 1270, 1240, 1200, 1165, 1050. Пример 6. (3S, 4R)-(-)-3-СЬ2-Амино-4-фторметшт-2-оксоазети3 ,0 г (13,7 ммоль) (3S, 4Ю-(-)-3-Вос-амино-4-фторметил-2-оксоазе- тидина растворили в 15 мл трифторуксусной кислоты, охлажденной до . Раствор перемешивали при этой температуре 1 ч. Реакционную смесь выпарили при пониженном давлении И к остатку добавили бензол. Смесь выпарили. Эту операцию повторяли дважды. Остаток растворили в 100 мл этилацетата и раствор охладили до 0°С. Добавили 5 мл триэтиламина и затем 2 мл (13,7 ммоль) бензилхпорформата по каплям и при перемешивании . Раствор перемешивали 2 ч, затем добавили холодной воды. Этилацетатный слой отделили, обезвожили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очистили на промьюной колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь этилацетат - гексан (7:3), и кристаллизовали из изопропилового эфира с получением.1,8 г (52%) целевого соединения. Температура плавления 98-100 С. ИК-спектр (КВг), см : 3280, 1760, 1745, 1690, 1545, 1270, 1145, 1.020, 1000. Я11Р (диметилсульфоксид-d g) «Л, ч. .на млн: 3,7-4,1 (1Н, мyльтиплeт)j 4,2-4,9 (ЗН, мультиплет); 5,11 (2Н, синглет); 5,96 (1Н, дуплет, J 8 Гц), 6,6 (1Н, синглет); 7,36 (5Н, синглет). Пример 7. Тетра-н-бутиламмоний (3S, 4к)-(-)-3-СЬг-амино-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат .

9

Комплекс пиридин - серный ангидрид (1,91 г, 12 ммоль) добавили к Iраствбру 1,51 г (6 ммоль) (3S, 4R) ()3-СЬг-амино-4 фторметил-2-оксоазетидина в 20 мл диметилформамида . Смесь перемешивали при комнатной температуре 5 дней. Реакционную смесь влили в 300 мл холодного 0,5 М раствора фосфата калия, довели рН одноосновного раствора до 5,5, три раза промьши порциями по 100 мл метиленхлорида и добавили 2,04 г (0,6 ммоль) тетра-н-бутиламмоний кислого сульфата. Водньш раствор экстрагировали четьфьмя порциями по 100 мл метиленхлорида. Экстракты промыли 8%-ным раствором хлористого натрия, обезвожили над сульфатом натрия и концентрировали. Осажденные кристаллы отделили фильтрованием после добавления этилацетата . Таким образом было получено 2,5 г (73%) целевого соединения.

Температура плавления 113-115°С.

: -12,1 (, C,iHjOH).

Найдено,: С 58,43) Н 8,79; N 7,40.

C H jNjFO S.

Рассчитано, %: С 58,61 Н 8,43; N 7,32.

ИК-спектр (КВг), 1765, 1720, 1530, 1280, 1135, 1040.

ЯМР (диметилсульфоксид-d с )сГ, ч/млн; 0,95 (12Н, триплет, J 6,5 Гц); 1,10-1,80 (16Н, мультиплет )) 3,05-3,40 (8Н, мультиплет) 3,93 (1Н, мультиплет); 4,53 (1Н, дуплет, J 8,6 Гц), 4,72 (2Н, двойной дуплет, J 42 и 2 Гц); 5,08 (2Н, синглет), 7,40 (5Н, синглет), 8,05 (1Н, дуплет, J 8,8 Гц).

Пример 8. Калий (3S, 4R)- (-)-3-(г)-2-(2-амино-4-тиазолш1)-2-метоксииминоацетамид J-4-фторметил-2-оксо-1-ацетидинсульфонат .

1. 350 мг 10%-ного палладия на угле добавили к раствору 700 мг (1,2 ммоль) тетра-н-бутиламмоний(35 4К)-(-)-3-СЬг-амино-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфоната в 15 мл диметилформамида и соединение азетидина гидрогенировали 1 ч. Катализатор удалили фильтрованием через Целит, промьши 2 мл диметилформамида . Фильтрат промьшочньш раствор объединили и добавили 178 мг (1,3 ммоль) 1-гидроксибензотриазола и 241 мг (1,2 ммоль) (Z)-2-(20810

-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоуксусной кислоты. При охлаждении льдом добавили 260 мг (1,26 ммоля) N,N -дициклогексилкарбодиимида и смесь перемешивали при комнатной температуре 17 ч. Фильтрат отделили фильтрованием и дистиллировали при пониженном давлении. Остаток очистили хроматографией на силикагеле , используя смесь зtилaцeтaт ацетон (4:1-1:2) с получением 524 мг (70%) тетра-н-бутиламмоний (35, 4К)-(-)-3-С(г)-2-(2-амино-4-тиазолил )-2-метоксииминоацетамид}-4-фторметш1-1-ацетидинсульфоната .

ИК-спектр (КВг), см-: 1770, 1670,- 1620, 1535, 1270, 1040.

ЯМР (диметилсульфоксид-d) сГ ,ч. на млн: 0,95 (12Н, триплет, J 7 Гц), 1,10-1,80 (16Н, мультиплет )} 3,00-3,50 (8Н, мультиплет); 3,70-4,10 (4Н, мультиплет); 4,76 (2Н, мультиплет); 4,82 (1Н, двойной дуплет, J 7,5 и 2,0 Гц)j 6,76 (1Н, синглет) 7,21 (2Н, широкий синглет); 9,36 (1Н, дуплет, J 7,5 Гц).

2. Раствор 479 мг (0,77 ммоль) тетра-н-бутиламмониевой соли, полученной в примере 8.1, в 20 мл воды обработали активированным углем и пропустили через колонку, наполненную 5 мл смолы Diaion SK-102 (К . Фракции, содержащие целевой продукт, лиофилизовали с получением 260 мг (87,2%) целевого соединения. d : -23,5° (, Н,,0). ИК-спектр (КВг), см-i: 1775, 1665, 1620, 1535, 1380, 1270, 1245, 1050, 960, 815, 720, 650.

ЯМР (ВгО) е/, ч. на млн: 4,03 (ЗН, синглет); 4,15 (1Н, мультиплет ); 4,92 (2Н, мультиплет); 5,01 (1Н, дуплет, J 2,5Гц); 6,97 (1Н, синглет).

Пример 9. Калий (3S, 4R)- (-)-3- (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2- (1-карбокси-1-метилэтоксимино )ацетамид -4-фтopмeтил-2-oкco-1-aзeтидинcyльфoнaт .

1. Раствор 2,14 г (3,73 ммоль) тетра-н-бутиламмоний (3S, 4R)- (-)-3-СЬ2-амино-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфоната в 75 мл диметилформамида подвергли гидрогенированию в течение 2 ч в присутствии 640 мг 10%-ного палладия на

11

:угле. Катализатор отделили фильтрованием , к фильтрату добавили 1,64 г (3,73 ммоль) 2-(2-амино-4-тиазолил )-2-1-дифенилметоксикарбонил-1-метилэтоксииминоуксусной кислоты , О, 55 г (4,07 ммоль) 1-гидроксибензотрйазола и 0,77 г (3,75 ммоль) N, N -дициклогексилкарбодиимида, смесь перемешивали при комнатной температуре 20 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления диметилформамида К остатку добавили метиленхлорид и нерастворимое вещество удалили фршьтрованием. Остаток подвергли хроматографированию на промывной колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь ацетон метиленхлорид (3:7 - 6:4). Полученное твердое вещество смешали с 9,4 мл анизола и смесь охладили до . Добавили трифторуксусную кислоту (47 мл), смесь перемешивали при ОС в течение 15 мин. К остатку добавили этилацетат и остаток отделили фильтрованием. Выделенный продукт кристаллизовали из смеси - этилацетат с получением 1,20 г (70%) (3S, 4R)-(-)(2-амино-4-тиазолил )-2-(1-карбокси-1-метилэтоксиимино )ацетамид -4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты .

2. 720 мг соединения, получен ного в примере 9.1, суспендировали в 25 мл воды и при охлаждении рН среды до 5,5 0,4 н. раствором гидроокиси калия. Раствор лиофштизовали . К остатку добавили ацетонитрил и смесь концентрировали . три раза. Остаток превратили в по .рошок с помощью эфира и отделили фильтрованием с получением 840 мг целевого соединения.

-16,4 (, ).

ИК-спектр (КВг), см : 3400, 1780, 1670, 1590, 1540, 1400, 1370, 1275, 1245, 1250, 1160, 1050.

ЯМР (димвтилсульфоксид-d) сГ, ч. на млн: 1,40 (ЗН, синглет); 1,44 (ЗН, синглет)} 3,8-4,3 (1Н, мультиплет )i 4,3-5,2 (ЗН, мультиплет) 6,80 Он, синглет), 7,23 (2Н, широкий синглет).

Пример 10. Калий (3S, 4R) ()3-(г)-2-(2-амино-Л-тиазолил)-2-фенЬксииминоацетамид -4-фтормеТИЛ-2-ОКСО-1-азетидинсульфонат .

19590812

170 мг 10%-ного палладия, на угле добавили к раствору 574 мг (1 ммоль) тетра-н-бутиламмоний (3S, 4К)-(-)-3-СЬ2-амино-4-фторметил5 -2-оксо-1-азетидинсульфоната в

20 мл диметилформамида и тетра-н-бутиламмониевую соль гидрогенировапи при комнатной температуре 2 ч. Катализатор отделили фильтрованием и

10 к фильтрату добавили 263 мг

(1 ммоль) (г)-2-(2-амино-4-тиазо лил)-2-феноксииминоуксусной кислоты, 148 мг (1,1 ммоль)-1-гидроксибензотриазола (НОВ t)и 206 мг (1 .ммоль)

15 К,Ы-дициклогексш1 карбодиимида

(ДСС). Смесь перемешивали при комнатной температуре 18 ч. Реакционную смесь вьшарили при пониженном давлении и к остатку добавили мети20 леихлорид. Нерастворимое вещество отделили фильтрованием. Фильтрат подвергли хроматографированию на промывной колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь

25 ацетон - метиленхлорид (3:7 - 6:4). Фракции, содержащие целевой продукт, отделили и концентрировали досуха при пониженном давлении. Остаток растворили в воде и пропустили через колонку Diaion S (К). Фракции, содержащие целевой продукт , лиофилизовали с получением

. -340 мг (70,6%) целевого соединения в виде белого порошка.

iZO

: -16,9 (, Н,0).

ИК-спектр (КВг), см- : 3470, 3370, 1780, 1670,11620, 1595, 1540, 1490, 1280, 1200, 1055.

ЯМР (диметш1сулъфоксид-- 1) сГ ч. 40 на млн: 3,8-4,2 (1Н, мультиплет); 4,4-5,2 (ЗН, мультиплет)j 7,0-7,5 (8Н, мультиплет); 9,63 (1Н, дуплет , J 8/ Гц).

Пример 11. Калий (3S, 4R)45 -(-)-3-(2)-2-(2-амино-4-тиазолш1)-2-этоксиимйноацетамид 3-4-фтормеТИЛ-2-ОКСО-1-азетидинсульфонат .

Следуя методике примера 10, получили 200 мг (46,1%) целевого соединения с использованием (Z)-2- -(2-аминр-4-тиазолил)-2-этоксииминоуксусной кислоты;

oif, : -26 (, Н,0).

ИК-спектр (КВг), см: 3450, 1775, 1660, 1620, 1535, 1270, 1240, 1050.

ЯМР (диме-тилсульфоксид-d/) : , ч. на млн: 1,21 (ЗН, триплет.

j 7 Гц); 3,8-4,2 (1Н, мультиплет) 4,21 (2Н, квадруплет, J 7 Гц)} 4,3-5,2 (ЗН, мультиш1ет 6,74 (1Н, синглет) 7,20 (2Н, широкий синглет )} 9,30 (1Н, дуплет, J 8 Гц).

Пример 12. Калий (3S, 4R)- (-)-3-t(Z)-2-(2-амино-4-тиазолш1)-2-бен зилоксииминоацетамидJ-4-фторметш1-2-оксо-1-азетидинсульфонат .

Следуя методике примера 10, с использованием (2)-2-(2-амино-4-тиазолил )-2-бензилоксиминоуксусной кислоты получили 420 мг (84,8%) целевого соединения.

-б zO) ИК-спёктр (КВг), 3450,

1775, 1670, 1620, 1535, 1270, 1245, 1050.

ЯМР (диметилсульфоксид-д) (Г, ч. на млн: 3,8-4,2 С1Н, мультиплет)1 4,3-5,1 (ЗН, мультиплет); 5,18 (2Н, синглет)$ 6,79 (1Н, синглет); 7,23 (2Н, широкий синглет) 7,39 (5Н, синглет) 9,45 (1Н, дуплет, J 8 Гц).

Пример 13. Калий (3S, 4R)- (-)-3-.(г)-2-(2-аминв-4-тиазолил)-2-н-пропоксииминоацетамид -4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат .

Спедуя методике примера 10, с использованием (г)-2-(2-амино-4-тиазолил )-2-н-пропоксииминоуксусной кислоты получили 350 мг (78,2%) целевого соединения.

-23° (, HZU).

ИК-спектр (КВг), см- : 3450,, 1775 1665, 1620, 1530, 1270, 1245, 1050.

ЯМР (димeтшIcyльфoкcид-dJ) с/, ч. на млн: 0,89 (ЗН, триплет, J 7 r)v 1,61 (2Н, мультиплет); . 3,7-4,2 (1Н, мультиплет)J 4,02 (2Н, триплет, J 7 Гц) 4,3-5,3 (ЗН, мультиплет)j 6,73 (1Н, синглет)} 7,2 (2Н, широкий синглет); 9,31 (1Н, дуплет, J 8 Гц).

Пример 14. Калий (3S, 4R)- (-)-3- (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-2-пропенш10ксииминоацетамид -4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат .

Следуя методике примера 10, с использованием (2)-2-(2-амино-4-тиаз олил)-2 - ( 2-пр one шшоксиимино ) уксусной кислоты получили 290 мг (65,1%) целевого соединения.

bi : -25,6 (, Н,0).

ИК-спектр (КВг), см- : 3450, 1770, 1660, 1620, 1270, 1240,1050, I 1005.

ЯМР (диметилсульфоксид-dg) (Г ч. на млн: 3,7-4,2 (1Н, мультиплет)-, 4,3-5,5 (7Н, мультиплет) 6,76 (1Н, йинглет); 7,22 (2Н, широкий синглет ) 9,36 (1Н, дуплет, J 8 Гц). Пример 15. Калий (3S, 4R)0 -(-)-3-С(2)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-цианометоксииминоацетамид -4-фторметил-2-oKco-l -азетидинсульфонат .

Следуя методике примера 10, с 5 использованием (2)-2-(2-амино-4-тиазолил )-2-цианометоксииминоуксусной кислоты получили 310 мг (69,7%) целевого соединения.

(Vl -25,, Н,0;. 0 ИК-спектр (КВг), 3450,

1770, 1660, 1620, 1530, 1270, 1240, 1050, 1020.

ЯМР (диметилсульфоксид - d/)cr, ч. на млн: 3,7-4,2 (1Н, мультиплет)j I4,3-5,2 (2Н, синглет)i 6,92 (1Н,

синглет); 7,34 (2Н, широкий синглет) 9,60 (1Н, дуплет, J 8 Гц). : Пример 16. Калий (3S, 4R)- (-)-3-(Z)-2-aминo-4-тиaзoJщл)-20 -циклопентилоксииминоацетамид1- -фторметил-2-OKco-l-азетидиисульфонат . Следуя методике примера 10, с использованием (2)-2-(2-амино-4-тиазолил )-2-циклопентилоксиимнноуксусной 5 кислоты получили 360 мг (76%) целевого соединения.

обр -15,6 (, ). ИК-спектр (КВг), см- : 3450, 1775, 1660, 1620, 1530, 1270, 1240, 1050, 990.

ЯМР (диметилсульфоксид-d) /, ч. на млн: 1,7 (8Н, мультиплет), 3,74 ,2 (1Н,мультиплет); 6,73 (1Н, синглет); 7,23 (2Н, широкий синглет) 9,24 (1Н, дуплет, J 8 Гц). .

Пример 17. Калий (3S, 4R)- (-)-3-I(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-изопропоксииминоацетамид -4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат . Следуя методике примера 10, с использованием (Z)-2-(2-амино-4-тиазолил )-2-изопропоксииминоуксусной кислоты получили 300 мг (67,1%) целевого соединения. 5 -22,7° (, Н,0).

ИК-спектр КВг), см- : 3450, 1775, 1660, 1620, 1530, 1270, 1240, 1050, 985. 15 ЯМР (диметилсульфоксид dg),cr, ч. на млн: 1,2 (6Н, дуплет, J 6 Гц), 3,7-4,2 (1Н, мультиплет) 4,2-5,2 (4Н, мультиплет)у6,71 (1Н, синглет) 7,20 (2Н, широкий синглет)- 9,22 TiH, душтет; J 8 Гц). Пример 18. Калий (3S, 4R)- (-) -3- (Z)-2- (2-амино-4 -тиазолил-2- (2-пропинш1оксиимино)ацетамрщ J-4-фторметш1-2-оксо-1-азетидин-сульфонат . Следуя методике примера 10, с использованием (г)-2-амино-4-тиазолил )-2-(2-пропинилоксиимино)уксусной кислоты получили 310 мг (69,9%) целевого соединения. -28,2 (, ). ИК-спектр (КВг), см-- : 3450, 2120, 1770, 1660, 1620, 1530, 1265, 1240, 1050, 1015, 1005. ЯМР (диметилсульфоксид-dj) tf. ч. на млн 3,48 (1Н, триплет, J 2 Гц 3,7-4,2 (1Н, мультиплет), 4,3-5,2 (5Н, мультиш1ет) 6,80 (IH, синглет ) -,7, 23 (2Н, широкий синглет); 9,41 С1Н, дуплет, J В Гц). Пример 19. Калий (3S, 4R)- (-)-3-С(г)-2-(2-амино-4-тиазолил)-2-кар6ометоксииминоацетамид 3 -фторметш1-2-оксо-1-азетидинсульфонат . . 574 мг (1 ммоль) тетра-н-бутиламмоний (3S, 4К)-(-)-3-СЬ2-амино-4-фторметил-2-оксо-1-азётидинсульфоната . растворили в 20 мл диметилформамида и добавили 170 мг 10%-ногЬ палладия на угле. Тетра-н-бутиламмониевую соль гидрогенировали при комнатной температуре 2 ч. Ката лизатор отделили фильтрованием. К фильтрату добавили 411 мг (1 ммоль) i (Z)-2-(2-aминo-4-тиaзoлил)-2-дифeнилметоксикарбоцилметоксииминоуксус 1ной кислоты, 148 мг (1,1 ммоль) 1-гидроксибензотриазола и 206 мг (1 ммоль). N,N -дициклогексилкарбодиимида . Oiecb перемепшвали при комнатной температуре 18 ч. Затем реакционную смесь выпарили при пониженном давлении и к остатку добавили метиленхлорид. Нерастворимое, вещество удалили фильтрованием. Фильтрат хроматрграфировали на промьшной колонке с силикагелем с использованием в качестве элюента смеси ацетон-метиленхлорид (3:7 6:4 ). Фракции, содержащие целевой продукт, концентрировали досуха. К остатку добавили 2,9 мл анизола и , 08J6 смесь охладили до -15®С. Добавили охлажденную .трифторуксусную кислоту (14,4 мл), смесь перемешивали при температуре менее в течение 15 мин. Трифторуксусную кислоту отгоняли при пониженном давлении. К остатку добавили зтилацетат и осадок отделили фильтрованием. Осадок суспендировали в 20 мл воды и рН суспензии доводили до 5,0 0,4 н. раствором гидроокиси калия при охлаждении и перемешивании. Раствор лиофилизовали с получением 430 мг (92,3%) целевого соединения в виде белого порошка. 2j.-i9° (, Н,0). ИК-спектр (КВг), см-1 : 3450,1770, 1660, 1610, 1535, 1270, 1245, 1050. ЯМР (диметилсульфоксид-d) сЛ, ч. на млн: 3,8-4,3 (1Н, мультшшет); 4,33 (2Н, синглет)-, 4,4-5,3 (ЗН, мультиплет)-, 6,85 (1Н, синглет); 7,20 (2Н, широкий синглет) 11,6 (1Н, дуплет, J 8 Гц). Пример 20. N-Cbz-Фтортреонинамид . 1.50%-ный раствор диметилформамид - вода 13,7 г (0,1 ммсль) L(-) т Фтортреонина и 20,9 мл (16 моль) триэтиламина охладили и, поддерживая температуру 5-10 С, по каплям при перемешивании добавили 21,6 мл (0,15 моль) бензилхлорформата . Смесь перемешивали при этой температуре 1 ч. Затем реакционную смесь влили в 350 мл воды со льдом и промыли 200 мл этилацетата. рН водного слоя довели до 2,5 с помощью 6 н. соляной кислоты и экстра- гировали этилацетатом с получением .25,7 (95%) N-Cbz-L-Y-Фтортреонина. , 2.В условиях охлаждения льдом 21,6 г (0,105 моль) N,N-дициклогексилкарбодиимида добавили к | аствору 27,1 г (0,1 моль) N-Cbz-L-r- ,. -фтортреонина и 16,1 г (0,11 моль) К-гидроксисуктгинт.кзда (ПОЗи) в 200 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч. Осажденную N,N-дициклoгeкcилмочевину отделили фильтрованием. Фильтрат добавили по каплям при перемешивании к охлажденному льдом раствору, состоящему из 32 мл 7,5 н. водного раствора аммиака и 32 мл тетрагидрофурана, смесь перемепшвали 2 ч. Реакционную смесь выпарили при пониженном давлении. Остаток

17

растворили в этилацетате и промыли насыщенным водньм раствором хлористого натрия, причем раствор содержал 5% бикарбоната натрия. Этилацетат выпарили при пониженном давлении и осажденные кристаллы промыли небольшим количеством этилацетата с получением 23,2 г (90%) целевого соединенрш.

Температура плавления 141-145 0. +9,4 (, ).. ИК спектр (КВг), 3420, 3310, 3220, 1690, 1640, 1535, 1420, 1300, 1250, 1060, 1015, 870, 695.

.ЯМР (диметилсульфоксид-d) сЛ; ч. на млн: 4,0-4,30 (ЗН, мультиплет) 4,60 (1Н, мультиплет); 5,08 (2Н, синглет) i 5,40 (1Н, дуплет, J 5 Гц), 6,88 (1Н, дуплет, J 8.Гц 7,20 (1Н, широкий синглет);, 7,307 ,50 (6Н, синглет) .

Пример 21. N-Cbz-0-Метилсульфошш-Ь-т фтортреонинамид .

3,36 г (13 ммоль) N-Cbz-L-jj-фтортреонинамида растворили в 13 мл безводного пиридина. При перемешивании в раствор при температуре менее 5°С по каплям добавили 1 ,-2 мл (15,3 ммоль) метансульфонилхпорида. (iecb непрерьшно перемешивали при это11 температуре в течение 2 ч. Затем реакционную смесь влили в i 20 м воды со льдом и перемешивали 30 мин Осазкденные кристаллы отделили фильтрованием с получением 3,79 г (83,7% целевого соединения.

ИК-спектр (КВг), : 3430, 3320, 1670, 1620, 1535, 1350, 1250, 1185, 1070, 1050, 970, 930, 820, 750, 695.

ЯМР (диметилсульфоксид-d р сГ,- ч. на млн: 3,16 (ЗН, синглет) 4,60 (1Н, двойной дуплет, J 9,5 Гц)j 4,70,(2Н, двойной дуплет, J 5-и 3,7 Гц); 4,9-5,2 (ЗН, мультиплет)j 7,35-7,50 (6Н,-мультиплет)i 7,557 ,80 (2Н, мультиплет)-.

Щ р и м е р 22. N-Cbz-0-Метилсульфонил-L-г-фтор-треонин (Ы-сульфо )-амид-тетра-н-бутил-аммониевая соль.

К раствору 8,84 мл 2-пиколина в 45 мл метиленхлорида при перемешивании , поддерживая температуру раствора менее , в условиях охлаждения ладом добавили хлорсульфоновую кислоту (2,99 мл). К полученному раствору добавили суспензию 3,79 г

590818

М-СЬг-о-метилсульфонил-Ь-1р-фтортреонинамида в 60 мл метиленхлорида и смесь кипятили с обратным холо- ; дильником 16 ч. Реакционную смесь с охладили и влили в 300 мл 0,5 М раствора фосфата натрия (рН 4,5). Водный слой отделили и к нему добавили . 5, 08 г тетра-н-бутиламмониевого кислого сульфата. Полученный

10 раствор экстрагировали двумя порциями по 74 мл метиленхлорида. Экстракты вьшаривали досуха при пониженном давлении с получением 5,65 (74%) целевого соединения в

5 виде пены.

ЯМР (димeтшIcyльфoкcид-d /) сЛ, ч на млн: 0,94 (12 Н, триплет, J ,2 Гц), 1,1-1,8 (16Н, мультиплет ), 3,05-3,50 (11Н, мультиплет)J

0 4,50 (1Н, мультиплет), 4,52 (2Н, двойной дуплет, J 47,5 и 3,7 Гц)J 5,05-5,30 (ЗН, мультиплет)i 7,307 ,50 (6Н, синглет)i 9,96 (1Н, широкий синглет).

5 Пример 23. Тетра-н-бутштаммоний (3S, 4R)-(-)-3-СЬг-амино-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат .

Раствор 3,75 г (5,6 ммоль)N Cbz0 -С -метилсульфонил-Ь--у-1 1Тортреонин(Ы-сульфо )амида тетра-н-бутидаммония в 9 мл 1,2-дихлорэтана добавили к смеси, кипящей с обратным холодильником , 2,0 г карбоната калия,

5 7,2 мл воды и 58 мл 1,2-дихлорэтана , и кипятили с обратным хо лодильником 20 мин. Реакционную смесь охладили, и к ней добавили метиленхлорид. Органический слой

Q отделили и выпарили при пониженном давлении с получением маслообразного остатка. Остаток хроматографировали на промывной колонке с силикагелем с использованием в качестве

5 элюента смеси этилацетат-ацетон (4:1). Фракции, содержащие целевой продукт, отделили и концентрировали при пониженном давлении. Отделили кристаллический остаток и промыли

Q небольшим количеством этилацетата с получением 0,51 г (15,9%) целевого соединения.

П р и м е р 24. Калий (3S, 4R)- (-)-3-(Z)-2-(1-карбокси-1-цикло5 оксиимин о ) -ацетамид j-4-фторме тил-2-оксо-1-азетидинсульфонат .

Раствор 631 мг (1,1 ммоль) тет ра-н-бутил аммоний (3S, 4R)-(-)19 .

-3-СЬ2-амино-4-фторметил-2-оксоазетидин-1-сульфс )ната в .20 мл диметилформамида подвергали каталитическому восстановлению в присутствии 190 мг 10%-ного палладия на угле с получением диметилформамидного раствора (3S, 4К)-(-)-3-амино-4-фторметил-2-оксоазетидин-1-сульфокислоты . К раствору добавили 497 мг (1,1 ммоль) 2-(2-амино-4-тиазолил)-2- (1-дифенилметоксикарбонил-1-циклобутоксиимино )уксусной кислоты, 164 мг (1,2 ммоль) 1-гидроксибензотриазола (HOBt) и 227 мг (1,1 ммоль N,N -дициклогексилкарбодиимида (ДОС), смесь перемешивали при комнатной температуре 20 ч. Реакционную смесь вьшарили досуха при пониженном давлении. К остатку добавили метиленхлорид, нерастворимое вещество удалили фильтрованием. Раствор хроматографировали на промывной колонке с силикагелем с исиспользованием в качестве элюента смеси ацетон - метиленхлорид (3:74 ,5:5,5). Смесь охладили до -15° С и добавили к ней 12,6 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивали при ОС в течение 15 мин. К реакционной смеси добавили 50 мл этилацетата и 10 мл метанола, смесь концентрировали до объема 5 мл при пониженном давлении. К концентрату добавили 30 мл этилацетата и осажденное нерастворимое вещество отделили фильтрованием, суспендировали в 20 мл воды и растворили доведением рН раствора до 6 с помощью н. раствора гидроокиси калия. Раствор лиофилизовали, растворили в небольшом количестве воды и пропустили через колонку, заполненную смолой Diaion НР-20. Колонку злюировали водой. Фракции, содержащие целевой продукт, лиофилизовали с получением 180 мг (выход 33,2%) целевого соединения .

o(|f.-15,0 (, )..

ИК-спектр (КВг), см-: 1770, 1660, 1585, 1535, 1395, 1270, 1245, 1205, 1120, 1050.

ЯМР (диметилсульфоксид-d j) «,4. на млн: 1,6-2,5 (6Н, мультиплет)j 3,8-4,2 (1Н, мультиплет)4,3-2 (ЗН, мультиплет)J 6,80 (1Н, синглет); 7,22 (2Н, широкий синглет); 11,67 (1Н, дуплет, J 8 Гц).

Пример 25. Калий (3S, 4R)- (-)-3- C(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил)9590820

-2-(1-карбокси-1-циклопентоксиимино )ацетамид -4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат .

Следуя методике примера 24, с использованием 1,1 ммоль (3S, 4R) -(-)-3-амино-4-фторметш1-2-оксо-1-азетидинсульфокислоты и 512 мг (1,1 ммоль) (г)-2-(2-амино-4-тиазолил )-2-(1-дифенилметоксикарбонил ,Q -1-(циклопентоксиимино)уксусной кислоты получили 170 мг (выход 30,6%) целевого соединения. . -10.4® (, Н О). ИК-спектр (КВг), см- : 1775, 1660, 5 1585, 1535, 1395, 1270, 1245, 1200, 1050.

ЯМР (диметилсульфоксид-d) сЛ. ч. на млн: 1,4-2,3 (8Н, мультиплет)J 3,8-4,2 (1Н, мультйплет)-, 4,3-5,2 Q (ЗН, мультиплет), 6,80 (1Н, синглет ); 7,20 (2Н, широкий синглет); 12,1 (1Н, дуплет, J 8 Гц).

Пример 26. (3S,4R)-(-)-3- (г)-2-(2-Амино-4-тиазолш1)-2-(15 -карбокси-1 -метилпропоксшшино) ацетамидо -4-фторметил-2-оксо-1 -азетидинсульфонат калия.

Аналогично методике, описанной в примере 24, используя в качестве Q исходного соединения (г)-2-(2-ами .но-4-тиазолил)-2-(1-дифенилметоксикарбонил- 1-метилпропорксиимино)уксусную кислоту, получают 80 мг (выход 21,0%) целевого соединения

ЙК-спектр(КВг), см-- : 1770, 1660, 1580, 1595, 1395, 1270, 1245, 1050.

ЯМР (ДМСО-а сГ, ч, на млн: 0,88 (ЗН, t, Гц)-, 1,40 (3H,S)i 1,80

(2Н, q, J V Гц)-, 3,,25 (1Н, m)i 4,3 -v5,2 (3H,m), 6,80 (1Н, S),7 ,2 (2H,.BrS)i 11,7 (1Н, d, Гц).

Пример 27. (3S, 4R)-(-)-3- (г)-2-(2-Амино-4-тиазолил)-2- (1-карбокси-1-циклопропоксиимино )ацетамидо 2-4-фторметш1-2-оксо-1-азетидинсульфоксиал кксло-га.

Используя в качестве исходного соединения (Е)-2-(2-амино-4-тиазолш1 )-2-(1-трет-бутоксикарбонш1-1-цикдопропоксиимино )-уксусную кислоту , проводят процесс таким же образом , как в примере 24, путем кристаллизации нерастворимого этилацетата из смеси 95%-ного этанола и метиленхлорида, взятых в соотношении 1:2, и получают 390 мг (выход 36,0%) целевого соединения. Температура плавления 163-195°С -27,0 (, Н,0), Ж-спектр (КВг), 1750, 1670, 1630, 1570, 1250, 1240, 1200 1050. ЯМР (дасо-df,) сГ, ч. на млн: 1,3 -1,5 (4Н, т); 3,7 4,1 (1Н.,га 4,3-5,1 (ЗН,т), 7,1 (1H.S)- 9,45 (1Н, d, Гц. Найдено,%: С 34,25| Н 2,98-, N 15,29i S 14,30. . : -C,jH,FN,-OgS2. Рассчитано, %: С 34,59; Н 3,13j N 15,51; S 14,21. Соединения формулы (l) или их фармацевтиче.ски приемлемые соли мо гут быть использованы для профилак тики или лечения бактериальных инфекций . Предлагаемые соединения могут применяться в чистом виде либо в сочетании с фармацевтически приемлемым разбавителем или носите лем орально или парентерально. Для таблеток и капсул обычно при меняют гуммиарабик, желатин, сорбитол , трагакант, поливинил пирролидон , лактозу, сукрозу, пшеничный крахмал, фосфат кальция, глицин сте арат магния, тальк, полиэтиленгли ,.коль, окись кремния, лаурилсульфат натрия и так-далее. Для жидких препаратов обычно применяют сироп сорбитола, метилцеллюлозу , глюкозу, сироп сукрозы, желатин, гидроксизтилцеллюлозу, карбоксиметйлцеллюлозу, гель стеара та алюминия, съедобные масла, леци тин, сорбитан моноолеат, гуммиараби миндальное масло, кокосовое масло, масляные сложные зфиры, пропиленгли коль, этиловый спирт, метил парагидроксибензоат , пропионовую кислот и сорбиновую кислоту. Суппозитории могут содержать обычные суппозиторные. основы, такие как масло какао и глицериды. Антибактериальная композиция по изобретению может применяться орал но в различных формах, таких как капсулы,таблетки, гранулы, жидкие препараты, суспензии, эмульсии, сиропы или эликсиры, а также парен терально, например в виде инъекций суппозиториев и внешних или локаль ных агентов, таких как масляные ма 311,крЕг-м, примочки, покрывающие агенты, порошки и капли. Содержание соединения формулы (I) или его соли в КОМПОЗИ1ЩИ составляет 0,199 вес.%. Доза соединения формулы (I) или его соли может варьироваться в зависимо-ти от состояния пациента, типа контролируемых бактерий и так далее . Средняя разовая доза составляет 50; 100; 250 или 500 мг и, как установлено, эффективна при лечении инфекций, вызванных многими патогенными бактериями. Дневная доза обычно составляет 1-1000 мг и более. Антибактериальная композицияэффективна при леченииИ профилактике таких бактериальных инфекций, как гематосепсис, бронхит, пневмония, легочный абсцесс, перитонит, пиелонефрит , цистит, уретрит, холецистит, инфекции в матке (например,эндометрит и миометрит), вторичные инфекции после язв, ожогов и хирургических операций, который вызваны гранположительными бактериями, такими как Е. CoEi, KCebsieKCa, Serratia, Enterobacter, Sagmonegfa, Pseudoliionas и Proteus. В таблице представлены минимальные ингибирующие концентрации некоторых активных соединений по изобретению (соединения А-Р). В. таблице условно обозначены следующие соединения: калий (3S, 4R)-(-)-3-(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил )-2-метоксиимииоацетамидо3-4-фторметил-2-оксо 1-азетидинсульфонат (А); калий (3S, 4R)-(-)-3-(Z)-2-(2-амино-4-тиа золил)-2-э то ксииминоацетамидо3-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат (В); калий (3S, 4R)-(-)-3-(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил )-2-карбоксиметоксииминоацетамидо }-4-фторметил-2-аксо-1-айетидинсульфонат (C)j . калий (3S, 4R)-(-)-3-(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил )-2-(1 -карбокси-1 -метилэтоксиимино )ацетамидо -5-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат (D); калий (3S, 4R)-(-)-3-C(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил )-2-бензилоксииминоацетамидо -4-фторметид-2-оксо-1-азетидинсульфонат (Е); калий (3S, 4R)-(-)-3-(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил )-2-(1-карбоксил-1-циклобутоксиимино )-ацетамидоJ-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат (F) i

23

калий (3S, 4R)-(-)-3-C(Z)-(2-амино-4-тиазолил )-2-(1-карбокси-1-циклопентоксиимино )ацетамидоJ-4-фторметил-2-оксо-1-аз етидинсульФат (G)}

.калий (3S, 4R)-(-)-3-(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил )-2-н-пропоксииминоацетамидо -4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат (Н) -,

калий. (3S, 4R)-(-)-3-(Z)-(2-амино-4-тиазолил )-2-изопропоксиими ноацётамидо 3-4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат ( I)J

калий (3S, 4R)-(--)-3-(Z)-2-амино-4-тиазолш11-2- (-пропенилокси имино)ацетамидоЗ-4-фторметил-2-оксо -1-азетидинсульфонат (J)j

-калий (3S, 4R)-(-r)(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил )-2-(2-пропинилоксиимино .) ацетамидо )-4-фторметш1-2-ОКСО-1-азетидинсульфонат (К);

калий. (3S, 4R)-(-)-3-t(Z)-2-(2-амино-4-тиазолил )-2-цианометоксииминоацетамидо -4-фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат (L);

калий (3S, 4R)-(-)-3-C(Z)-2-(2-амино-4-тиазолш1 )-2-циклопентилАнтибактериальная Испытуемые бактерии

ABCDЕрТс1 Escherichia NIHJ rO,05 0,05 0,2 K8ebsieC a pneumoniae D-11 0,05 U,05 0,2 Serratia marcescens IAM-1223 0,1 0,05 0,1 Interobacter aerogenes lAM-12348 0,1 0,1 SagmoneBKa paratyphi A-1015 0,05 0,05 0,05 Pseudomonas aeru 25 25 25 ginosa D-15 Pseudomonas aeru- ginosa A-9930 25 25 25 Aeinetobacter IAM-12087 12,5 25 25

1959082 4

оксииминоацетамидо -4-фторметил-2- -оксо-1-азе ,тидинсульфонат (М),

калий (3S, 4R)-(-)-3-(Z)-2-(2/ -(2-амино- 4-тиазолил)-2-феноксиими 5 ноацетамидо }-4-фтopмeтшI-2-oкco-1-aзeтидинcyльфoнaт CN)

калий (3S, 4R)-(-)-3-C(Z)-2-(2-амино-4-тиазолш1 )-2-(1-карбокси-1-метилщ )опоксиимино)ацетамидо -410 -фторметил-2-оксо-1-азетидинсульфонат (О) -,

(3S, 4R)-(-)-(Z)-2-(2-aMHHO-4гтиазолил )-2-(1-карбокси-1-циклопропоксиимино )ацетамидо -4-фторме15 тил-2-оксо-1-азетидинсульфоновая кислота.

В качестве контрольного известного соединения использовали азтреонам: 20О

С-,-CNHv.vCHj

N

al

II

N СН,

I

iH,N

е

0-с-соон

о

SOj t . снз ток 10

Н активность соединений, число клеСРи /мл питательного агара :0,05 0,2 0,05 0,05 0,05 :0,05 ,05, 0,05 1,56 0,05 0,78 :0,05 :Q,05 0,05 0,1 6,25 0,05 0,1 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 12,5 256,25 6,25 25 6,25 7251,56 1,56 25 25 725 25 25 25 Proteus vu garis 0,1 rO,05 0,1 A-9438 I Proteus mirabi is 0,05 ;0,05 0,05 A-9554 Proteus morganii 6,25 12,5. 6,25 A-9553 ABcaJigenes faeca ic ATCC-8750 12,5 12,5 725 Staptiyfocbccus 25 25 25 aureus 209-P StaphyJococcus epiderraidis 25 6,25 25 IAM-12012 Sarcina utea 6,25 1,56 725 PCI-1001 BaciBSus subtigis 25 6,25 25 PCI-219

Escherichia

cogi NIHJ XU,05 0,05 0,05

KEebsieefa

pneumoniae

D-11 ,0,1 -0,1

Serratia marcescans IAM-1223 -CO,05 0,05 0,1

Interobacter aerogenes :

IA I-12348 0,2 -0,1

Продолжение таблицы

0,1 rO,05 0,2 0,05 0,05 40,05

0,05 0,05 0,05

0,2 0,1 0,39 0,05 0,05 0,05

6,25 0,2 1,56 1,56 :0,05 0,1 /0,05 0,05 .0,05 0,05 6,25 ,05 .0,05 0,1 12,5 252512,5 1,56 25 25 725 25 25 25 6,25 25 25 6,25 25 1,56 12,5 0,39 25 12,3 1,56 25 3,13 25 12,5 6,25

27119590828

--Продолжение таблицы