Ингибиторы тромбина - RU2221808C2
Код документа: RU2221808C2
Чертежи
Показать все 92 чертежа(ей)
Описание
Текст описания в факсимильном виде (см. графическую часть)а
Реферат
Изобретение относится к соединениям формулы I, значения радикалов определены в формуле изобретения, и их фармацевтически приемлемым солям. Соединения по изобретению являются ингибиторами тромбина и могут использоваться для модулирования функционирования тромбина, а также в качестве антикоагулянтов. Соединения также обладают высокой биологической доступностью. 2 с. и 7 з.п. ф-лы, 2 табл.
Формула
1. Соединение, имеющее формулу I
и его фармацевтически приемлемые соли,
где n равно 1, 2 или 3;
А обозначает водород, C1-С6-алкил, -SO2R1, -SO3R1, -CO2R2 или -(CH2)mCO2R1, где R1 обозначает водород, C1-С6-алкил, С3-С7-циклоалкил, -(СН2)mарил или –NR3R4; R2 обозначает C1-С6-алкил или C1-С6-алкенил; m равно 1, 2 или 3; где арил обозначает фенил и R3 и R4 независимо означают водород,
C1-С6-алкил или С3-С7-циклоалкил;
В обозначает водород или C1-С6-алкил;
С и D
независимо означают водород, фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя галогенами, или С3-С7-циклоалкил;
Е обозначает
или
где X обозначает S, О или
NR5;
Y и Z независимо означают N или CR6, где
R5 обозначает водород или С1-С4-алкил; R6
обозначает водород или С1-С4-алкил;
F обозначает -С(NН)N(R7)2, -C(NH2)NN(R7)2 или CH2
N(R7), где R7 обозначает водород;
при условии, что, когда Е обозначает
и F обозначает -C(NH)N(R7)2, исключены соединения,
где n равно 1 или 2;
А
обозначает водород, C1-С6-алкил, SO2R', -CO2R2 или -(СH2)mСО2R1; R1 обозначает водород или
C1-С6-алкил; R2 обозначает C1-С6-алкил; R5 и R6 одновременно не обозначают водород;
В обозначает
водород;
С и D независимо означают фенил, незамещенный или замещенный одним или двумя галогенами, или С3-С7-циклоалкил.
2. Соединение по п.1, где А выбран из группы, включающей водород, -SO2R1, -SO3Н, -CO2R2 и -(CH2)mCO2
R1, где m, R1 и R2 такие, как указано в п.1.
3. Соединение по п.2, где А выбран из группы, включающей -SO2
NR3R4 и -(CH2)mCO2R1, где m, R1, R3 и R4 такие, как указано в п.1.
4. Соединение по п.2, где А выбран из группы, включающей водород, -SO2R1, -CO2R2, -(СН2)mСO2Н и -(СН2
)mСO2(С1-С6-алкил), где m равно 1 или 2, и R1обозначает C1-С6-алкил, -(СН2)mарил или -NR3
R4, где R3 и R4 такие, как указано в п.1.
5. Соединение по п.1, где С и D независимо выбраны из фенила, незамещенного
или замещенного одним или двумя галогенами, или циклогексила.
6. Соединение по п.5, где С и D независимо выбраны из фенила или циклогексила.
7. Соединение по п.1, где соединение выбрано из группы, включающей
N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-аминометил-2-тиенил)метил]амид,
N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L,
-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидразоно-2-тиенил)метил]амид,
N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-аминометил-2-тиенил)метил]амид,
N-бензилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-трет-бутоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-аминосульфонил-D-3,4-дихлорфенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-метоксикарбонил-D-дициклогексилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-аминометил-2-тиенил)метил]амид,
N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-3-тиенил)метил]амид,
N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-3-тиенил)метил]амид,
N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидразоно-3-тиенил)метил]амид,
N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-аминометил-3-тиенил)метил]амид,
N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-3-тиенил)метил]амид,
N-циклогексилсульфамоил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-аллилоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-бензилсульфонил-D-циклогексилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-циклогексилсульфамоил-D-циклогексилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-метилсульфамоил-D-циклогексилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-метилсульфонил-D-циклогексилглицинил-L-пролил-[(5-амидино-3-тиенил)метил]амид,
N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-мeтил-N-кapбoкcимeтил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo2-тиенил)метил]амид,
N-гидроксисульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-мeтилcyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-aзeтидин-2-кapбoкcил-[(5-aмидинo-2-тиeнил)метил]амид,
N-мeтилcyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(4-aмидинo-5-мeтил-2-тиенил)метил]амид,
N-мeтилcyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-{(5-амидино-2-фуранил)метил]амид,
N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-фуранил)метил]амид,
N-aминocyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-3-фypaнил)мeтил]aмид,
N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-тиазолил)метил]амид,
N-мeтилcyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-1-метил-2-пирролил)метил]амид,
N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-3-тиенил)метил]амид,
N-кapбoкcимeтил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(4-aмидинo-2-тиaзoлил)мeтил]aмид,
N-(2-кapбoкcиэтил)-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиeнил)мeтил]aмид,
N-Вос-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидразоно-2-тиенил)метил]амид,
D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидразоно-2-тиенил)метил]амид,
N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-азетидин-2-карбоксил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-(2-карбоксиэтил)-D-дифенилаланил-L-азетидин-2-карбоксил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-(3-кapбoкcипpoпил)-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиeнил)мeтил]aмид,
N-мeтил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиeнил)мeтил]aмид,
N-фенил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-[(N,N-диэтилкарбоксамидо)метил]-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-[(N,N-диэтилкapбoкcaмидo)этил]-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиенил)метил]амид,
N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиазолил)метил]амид,
N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-4-тиазолил)метил]амид,
N-aминocyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(4-aмидинo-2-тиaзoлил)мeтил]aмид,
N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-5-тиазолил)метил]амид,
N-мeтилcyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиaзoлил)мeтил]aмид,
N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-4-тиазолил)метил]амид,
N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-тиазолил)метил]амид,
N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-5-тиазолил)метил]амид,
N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиазолил)метил]амид,
N-мeтoкcикapбoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(2-aмидинo-4-тиaзoлил)мeтил]aмид,
N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-тиазолил)метил]амид,
N-мeтoкcикapбoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(2-aмидинo-5-тиaзoлил)мeтил]aмид,
N-кapбoкcимeтил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиaзoлил)мeтил]aмид,
N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-4-тиазолил)метил]амид,
N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-5-тиазолил)метил]амид,
N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-оксазолил)метил]амид,
N-aминocyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(2-aмидинo-4-oкcaзoлил)мeтил]aмид,
N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-оксазолил)метил]амид,
N-aминocyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(2-aмидинo-5-oкcaзoлил)мeтил]aмид,
N-мeтилcyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-oкcaзoлил)мeтил]aмид,
N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-4-оксазолил)метил]амид,
N-мeтилcyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(4-aмидинo-2-oкcaзoлил)мeтил]aмид,
N-мeтилcyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(2-aмидинo-5-oкcaзoлил)мeтил]aмид,
N-мeтoкcикapбoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-oкcaзoлил)мeтил]aмид,
N-мeтoкcикapбoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(2-aмидинo-4-oкcaзoлил)мeтил]aмид,
N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-оксазолил)метил]амид,
N-мeтoкcикapбoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(2-aмидинo-5-oкcaзoлил)мeтил]aмид,
N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-оксазолил)метил]амид,
N-кapбoкcимeтил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(2-aмидинo-4-oкcaзoлил)мeтил]aмид,
N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-оксазолил)метил]амид,
N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-5-оксазолил)метил]амид,
N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-4-изоксазолил)метил]амид,
N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-изоксазолил)метил]амид,
N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-4-изоксазолил)метил]амид,
N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-изоксазолил)метил]амид,
N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-4-изоксазолил)метил]амид,
N-мeтoкcикapбoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(4-aмидинo-2-изoкcaзoлил)мeтил]aмид,
N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-изоксазолил)метил]амид,
N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(2-амидино-4-изоксазолил)метил]амид,
N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-пиразолил)метил]амид,
N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-пиразолил)метил]амид,
N-мeтoкcикapбoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(4-aмидинo-2-пиpaзoлил)мeтил]aмид,
N-кapбoкcимeтил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(4-aмидинo-2-пиpaзoлил)мeтил]aмид,
N-aминocyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-пиppoлил)мeтил]aмид,
N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-пирролил)метил]амид,
N-аминосульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-3-пирролил)метил]амид,
N-мeтилcyльфoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-пиppoлил)мeтил]aмид,
N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-пирролил)метил]амид,
N-метилсульфонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-3-пирролил)метил]амид,
N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-пирролил}метил]амид,
N-метоксикарбонил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-пирролил)метил]амид,
N-мeтoкcикapбoнил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-3-пиppoлил)мeтил]aмид,
N-кapбoкcимeтил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-пиppoлил)мeтил]aмид,
N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(4-амидино-2-пирролил)метил]амид,
N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-3-пирролил)метил]амид,
N-аминосульфонил-D-бис-(пара-метоксифенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-метилсульфонил-D-бис-(пара-метоксифенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-мeтoкcикapбoнил-D-биc-(пapa-мeтoкcифeнил)aлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиенил)метил]амид,
N-карбоксиметил-D-бис-(пара-метоксифенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-аминосульфонил-D-бис-(пара-аминофенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-метилсульфонил-D-бис-(пара-аминофенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-метоксикарбонил-D-бис-(пара-аминофенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-карбоксиметил-D-бис-(пара-аминофенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-аминосульфонил-D-бис-(пара-хлорфенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-метилсульфонил-D-бис-(пара-хлорфенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-метоксикарбонил-D-бис-(пара-хлорфенил)аланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-кapбoкcимeтил-D-биc-(пapa-xлopфeнил)aлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиенил)метил]амид,
N-(тpeт-бyтoкcикapбoнил)мeтил-D-дифeнилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиенил)метил]амид,
N-(трет-бутоксикарбонил)метил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-гидроксиамидино-2-тиенил)метил]амид,
N-[2-(метоксикарбонил)этил]-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид
N-карбоксиметил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-гидроксиамидино-2-тиенил)метил]амид,
N-(метоксикарбонил)метил-D-дифенилаланил-L-пролил-[(5-гидроксиамидино-2-тиенил}метил]амид,
N-аминосульфонил-D-дициклогексилаланил-L-пролил-[(5-амидино-2-тиенил)метил]амид,
N-мeтилcyльфoнил-D-дициклoгeкcилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиeнил)мeтил]aмид,
N-кapбoкcимeтил-D-дициклoгeкcилaлaнил-L-пpoлил-[(5-aмидинo-2-тиeнил)мeтил]aмид,
и их фармацевтически приемлемые соли.
8. Способ модуляции тромбина, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения по п.1.
9. Способ по п.8, представляющий собой
ингибирование тромбина.
Приоритет по пунктам и признакам:
29.12.1998 - по пп.1-9;
14.08.1999 - по пп.1-9 (уточнение радикалов).
Документы, цитированные в отчёте о поиске
Производные глицина или их физиологически приемлемые соли, обладающие способностью тормозить связывание фибриногена у фибриногенного рецептора тромбоцитов
