Новые соединения в качестве противотуберкулезных препаратов - RU2016152499A
Код документа: RU2016152499A
Формула
1. Соединение со структурной формулой (1), включая его соли, гидраты и стереоизомеры:
отличающееся тем, что
X может представлять собой О, NH- или Н(алкил)- группу;
R1 и R2 могут независимо представлять собой водород, дейтерий, гидроксильную группу, прямую или разветвленную алкильную цепь С1-10, 3-7-членное циклоалкильное соединение, алкокси- C1-6, арильную, амино-, NH(алкил), N(алкил)2, OCOR5 или гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, которые выбираются из группы, содержащей О, N или S; или R1 и R2 могут сочетаться с образованием арильного или гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, которые выбираются из группы, содержащей О, N или S;
R3 может представлять собой водород, гидроксильную группу, прямую или разветвленную алкильную цепь C1-6, 3-7-членное циклоалкильное соединение, алкокси- С1-6, арильную группу, ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо или конденсированное гетероциклическое кольцо, такое как:
X может связываться с R3 с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, которые выбираются из группы, содержащей N, О или S, гетероциклическое кольцо в дальнейшем может быть замещено одной или несколькими низшими алкильными группами, галогенами, аминогруппами, NH(алкил), N(алкил)2, NH-аралкильными группами;
R4 может представлять собой водород, низшую прямую или разветвленную алкильную цепь, галоген, дейтерий, алкокси- C1-6, амино-, NH(алкил), N(алкил)2, -COOR8, CONR8R9 группу;
R5 - это водород, гидроксильная, алкильная С1-6, алкокси С1-6, амино-, NH(алкил), N(алкил)2 группы;
R6 и R7 независимо выбираются из группы, содержащей водород, алкильную группу С1-10, -COR8, -CH2OCOR8, -CH2OCONHR8R9, -COOR8, -CONR8R9, -SO2R8, арильную, аралкильную группу;
R8 и R9 независимо выбираются из группы, содержащей водород, прямую или разветвленную алкильную цепь C1-6;
n=1, 2 или 3.
2. Соединение со структурной формулой (1) по п. 1, включая его соли, гидраты и стереоизомеры:
отличающееся тем, что
X - это NH;
R1 и R2 могут независимо представлять собой водород, гидроксильную, алкильную С1-10, алкокси- С1-6 группу;
R3 может представлять собой замещенное ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо или конденсированное гетероциклическое кольцо, такое как:
R4 может представлять собой водород, дейтерий, галоген, прямую или разветвленную алкильную цепь C1-6, алкокси- C1-6, амино-, NH(алкил), N(алкил)2 группу;
R6 и R7 могут независимо представлять собой водород, алкильную группу С1-10, -COR8, -CH2OCOR8, -CH2OCONHR8R9, -COOR8, -CONR8R9, -SO2R8, фенильную, бензильную группу;
R8 и R9 могут независимо представлять собой водород, прямую или разветвленную алкильную цепь C1-6;
n=1, 2 или 3.
3. Соединения с формулой (1), включая их соли, гидраты и стереоизомеры, отличающиеся тем, что названное соединение выбрано из группы, содержащей:
i. 1-метилпиперидин-3-ил-2-гидрокси-2,2-дифенилацетат;
ii. 3-(2-гидрокси-2,2-дифенилацетокси)-1-(((изопропилкарбамоил)окси)метил)-1 -метилпиперидин-1-ий;
iii. пиперидин-3-ил 2-гидрокси-2,2-дифенилацетат;
iv. 1-бензилпиперидин-3-ил 2-гидрокси-2,2-дифенилацетат;
v. 1-(метилсульфонил)пиперидин-3-ил 2-гидрокси-2,2-дифенилацетат;
vi. 1-(диметилкарбамоил)пиперидин-3-ил 2-гидрокси-2,2-дифенилацетат;
vii. 1-бензилпиперидин-4-ил 2-гидрокси-2,2-дифенилацетат;
viii. 3-(2-гидрокси-2,2-дифенилацетокси)-1-метилхинуклидин-1-ий;
ix. 1-бензилпирролидин-3-ил 2-гидрокси-2,2-дифенилацетат;
x. 1-этилпиперидин-3-ил 2-гидрокси-2,2-дифенилацетат;
xi. 1-(изопропилкарбамоил)пиперидин-3-ил 2-гидрокси-2,2-дифенилацетат;
xii. 1-пропилпиперидин-3-ил 2-гидрокси-2,2-дифенилацетат;
xiii. 1-метилпиперидин-4-ил 2-гидрокси-2,2-дифенилацетат;
xiv. 1-бензилазетидин-3-ил 2-гидрокси-2,2-дифенилацетат;
xv. 1-ацетилпиперидин-3-ил 2-гидрокси-2,2-дифенилацетат;
xvi. 2-гидрокси-2,2-дифенил-N-(пиперидин-3-ил)ацетамид;
xvii. N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-гидрокси-2,2-дифенилацетамид;
xviii. 1-метилпирролидин-3-ил 2-гидрокси-2,2-дифенилацетат;
xix. хинуклидин-3-ил 2-гидрокси-2,2-дифенилацетат;
xx. 2-гидрокси-N-(1-метилпиперидин-3-ил)-2,2-дифенилацетамид;
xxi. N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-гидрокси-2,2-дифенилацетамид;
xxii. N-(1-бензилазетидин-3-ил)-2-гидрокси-2,2-дифенилацетамид;
xxiii. азетидин-3-ил 2-гидрокси-2,2-дифенилацетат;
xxiv. (S)-1-бензилпиперидин-3-ил 2-гидрокси-2,2-дифенилацетат;
xxv. (R)-1-бензилпиперидин-3-ил 2-гидрокси-2,2-дифенилацетат;
xxvi. (S)-1-метилпиперидин-3-ил 2-гидрокси-2,2-дифенилацетат;
xxvii. (R)-1-метилпиперидин-3-ил 2-гидрокси-2,2-дифенилацетат;
xxviii. (R)-N-(1-бензилпиперидин-3-ил)-2-гидрокси-2,2-дифенилацетамид;
xxix. (R)-N-(1-бензилпиперидин-3-ил)-2-гидрокси-2,2-дифенилацетамид;
xxx. 2-гидрокси-2,2-дифенил-N-(пиперидин-4-ил)ацетамид;
xxxi. (S)-2-гидрокси-N-(1-метилпиперидин-3-ил)-2,2-дифенилацетамид;
xxxii. (R)-2-гидрокси-N-(1-метилпиперидин-3-ил)-2,2-дифенилацетамид;
xxxiii. 1-бензилазетидин-3-ил 2-гидрокси-2-фенилпропаноат;
xxxiv. (R)-N-(1-бензилпиперидин-3-ил)-2,2-дифенилацетамид;
xxxv. N-((S)-1-бензилпиперидин-3-ил)-2-гидрокси-2-фенилацетамид;
xxxvi. N-((R)-1-бензилпиперидин-3-ил)-2-гидрокси-2-фенилпропанамид;
xxxvii. (R)-(R)-1-метилпиперидин-3-ил 2-гидрокси-2-фенилацетат;
xxxviii. (R)-(S)-1-метилпиперидин-3-ил 2-гидрокси-2-фенилацетат;
xxxix. (S)-(R)-1-метилпиперидин-3-ил 2-гидрокси-2-фенилацетат;
xl. (S)-(S)-1-метилпиперидин-3-ил 2-гидрокси-2-фенилацетат;
xli. (R)-l-мeтилпипepидин-4-ил 2-гидрокси-2-фенилацетат;
xlii. (S)-2-гидрокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-фенилацетамид;
xliii. (R)-2-гидрокси-N-(1-метилпиперидин-4-ил)-2-фенилацетамид;
xliv. (R)-2-гидрокси-N-((R)-1-метилпиперидин-3-ил)-2-фенилацетамид;
xlv. (R)-2-гидрокси-N-((S)-1-метилпиперидин-3-ил)-2-фенилацетамид;
xlvi. (S)-2-гидрокси-2-фенил-N-(пиридин-3-ил)ацетамид;
xlvii. (S)-1-метилпиперидин-4-ил 2-гидрокси-2-фенилацетат;
xlviii. (S)-1-бензилазетидин-3-ил 2-гидрокси-2-фенилацетат;
xlix. (S)-(R)-хинуклидин-3-ил 2-гидрокси-2-фенилацетат;
l. (S)-(S)-хинуклидин-3-ил 2-гидрокси-2-фенилацетат;
li. (R)-N-(l-бензилпиперидин-4-ил)-2-гидрокси-2-фенилацетамид;
lii. (S)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-гидрокси-2-фенилацетамид;
liii. (R)-3-((R)-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1,1-диметилпиперидин-1-ий;
liv. (S)-3-((R)-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1,1-диметилпиперидин-1-ий;
lv. (R)-2-гидрокси-2-фенил-N-(пиридин-3-ил)ацетамид;
lvi. (R)-(S)-1-метилпиперидин-3-ил 2-ацетокси-2-фенилацетат;
lvii. (R)-(R)-1-метилпирролидин-3-ил 2-гидрокси-2-фенилацетат;
lviii. (R)-(S)-1-метилпирролидин-3-ил 2-гидрокси-2-фенилацетат;
liх. (S)-(R)-1-метилпиперидин-3-ил 2-метокси-2-фенилацетат;
lх. 2-метокси-2-фенилуксусная кислота;
lxi. (R)-2-гидрокси-2-фенил-N-(пиперидин-4-ил)ацетамид;
lxii. (R)-пиперидин-4-ил 2-гидрокси-2-фенилацетат;
lxiii. (R)-3-(2-гидрокси-2,2-дифенилацетокси)-1,1-диметилпиперидин-1-ий;
lxiv. (R)-3-(2-гидрокси-2,2-дифенилацетокси)-1,1-диметилпиперидин-1-ий;
lxv. (R)-3-((R)-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1,1-диметилпиперидин-1-ий;
lxvi. (R)-3-((R)-2-гидрокси-2-фенилацетокси)-1,1-диметилпиперидин-1-ий;
lxvii. (S)-(R)-1-метилпиперидин-3-ил 2-метокси-2-фенилацетат;
lxviii. (S)-(S)-1-метилпиперидин-3-ил 2-метокси-2-фенилацетат;
lxix. (S)-2-гидрокси-N-((R)-1-метилпиперидин-3-ил)-2-фенилацетамид;
lхх. (S)-2-гидрокси-N-((S)-1-метилпиперидин-3-ил)-2-фенилацетамид;
lxxi. 3-(2,2-дифенилацетамидо)-1,1-диметилпиперидин-1-ий;
lxxii. (2S)-1-бензил-2-((2,2-дифенилацетамидо)метил)-1-метилпирролидин-1-ий;
lxxiii. 3-(2-гидрокси-2,2-дифенилацетамидо)-1,1-диметилпиперидин-1-ий;
lxxiv. (R)-2-метокси-1-((S)-3-метилморфолино)-2-фенилэтанон;
lxxv. (R)-2-метокси-1-((R)-3-метилморфолино)-2-фенилэтанон;
lxxvi. (R)-1-((2R,3S)-2,3-диметилморфолино)-2-метокси-2-фенилэтанон;
lxxvii. (S)-2-метокси-1-((S)-3-метилморфолино)-2-фенилэтанон;
lxxviii. (1R,3R)-1-бензил-3-(2,2-дифенилацетамидо)-1-метилпиперидин-1-ий;
lxxix. (1S,3R)-1-бензил-3-(2,2-дифенилацетамидо)-1-метилпиперидин-1-ий;
lxxx. (1S,3R)-1-бензил-3-(2,2-дифенилацетамидо)-1-метилпиперидин-1-ий;
lxxxi. (1R,3R)-1-бензил-3-(2,2-дифенилацетамидо)-1-метилпиперидин-1-ий;
lxxxii. 1-(3-(бензиламино)пиперидин-1-ил)-2,2-дифенилэтанон;
lxxxiii. N-((1-бензилпирролидин-2-ил)метил)-2,2-дифенилацетамид;
lxxxiv. 1-бензил-2-((2,2-дифенилацетамидо)метил)-1-метилпирролидин-1-ий;
lxxxv. (R)-2-мeтoкcи-2-фeнил-N-(пипepидин-4-ил)aцeтaмид;
lxxxvi. 2-гидрокси-2-фенил-N-(пиперидин-4-ил)ацетамид;
lxxxvii. (S)-2-гидрокси-2-фенил-N-(пиперидин-4-ил) ацетамид;
lxxxviii. (S)-2-метокси-2-фенил-N-(пиперидин-4-ил) ацетамид;
lxxxix. 2-гидрокси-2-фенил-N-(пиперидин-4-ил)пропанамид;
хс. 2-(3-бром-2,6-дифторфенил)-2-гидрокси-N-(пиперидин-4-ил)ацетамид;
xci. (R)-2-метокси-N-метил-2-фенил-N-(пиперидин-4-ил)ацетамид;
xcii. (R)-N-(1-бензилпиперидин-4-ил)-2-метокси-N-метил-2-фенилацетамид;
xciii. (S)-1-бензилпиперидин-4-ил 2-метокси-2-фенилацетат;
xciv. (R)-этил 4-(2-метокси-2-фенилацетамидо)пиперидин-1-карбоксилат;
4. Соединения с формулой (1), включая их соли, гидраты и стереоизомеры, отличающиеся тем, что названное соединение выбрано из группы, содержащей:
i. (R)-2-метокси-2-фенил-N-(пиперидин-4-ил)ацетамид;
ii. 2-гидрокси-2-фенил-N-(пиперидин-4-ил)ацетамид;
iii. (S)-2-гидрокси-2-фенил-N-(пиперидин-4-ил)ацетамид;
iv. (S)-2-метокси-2-фенил-N-(пиперидин-4-ил)ацетамид;
v. 2-гидрокси-2-фенил-N-(пиперидин-4-ил)пропанамид;
vi. 2-(3-бром-2,6-дифторфенил)-2-гидрокси-N-(пиперидин-4-ил)ацетамид;
(R)-2-гидрокси-2-фенил-N-(пиперидин-4-ил)ацетамид;
vii. (R)-3-(2-гидрокси-2,2-дифенилацетокси)-1,1-диметилпиперидин-1-ий.
5. Процесс получения соединений с формулой (1) по п. 1, включающих в себя:
соединение вещества А с веществом В в присутствии связывающего агента (i) и органического растворителя;
отличающееся тем, что
X может представлять собой О, NH- или N(алкил)- группу;
R1 и R2 могут независимо представлять собой водород, дейтерий, гидроксильную группу, прямую или разветвленную алкильную цепь С1-10, 3-7-членное циклоалкильное соединение, алкокси- C1-6, арильную, амино-, NH(алкил), N(алкил)2, OCOR5 или гетероарильную группу, содержащую 1-3 гетероатома, которые выбираются из группы, содержащей О, N или S; или R1 и R2 могут сочетаться с образованием арильного или гетероарильного кольца, содержащего 1-3 гетероатома, которые выбираются из группы, содержащей О, N или S;
R3 может представлять собой водород, гидроксильную группу, прямую или разветвленную алкильную цепь C1-6, 3-7-членное циклоалкильное соединение, алкокси- С1-6, арильную группу, ароматическое или неароматическое гетероциклическое кольцо или конденсированное гетероциклическое кольцо, такое как:
X может связываться с R3 с образованием 5-7-членного гетероциклического кольца, содержащего 1-3 гетероатома, которые выбираются из группы, содержащей N, О или S, гетероциклическое кольцо в дальнейшем может быть замещено одной или несколькими низшими алкильными группами, галогенами, аминогруппами, NH(алкил), N(алкил)2, NH-аралкильными группами;
R4 может представлять собой водород, низшую прямую или разветвленную алкильную цепь, галоген, дейтерий, алкокси- C1-6, амино-, NH(алкил), N(алкил)2, -COOR8, CONR8R9 группу;
R5 - это водород, гидроксильная, алкильная C1-6, алкокси С1-6, амино-, NH(алкил), N(алкил)2 группа;
R6 и R7 независимо выбираются из группы, содержащей водород, алкильную группу С1-10, -COR8, -CH2OCOR8, -CH2OCONHR8R9, -COOR8, -CONR8R9, -SO2R8, арильную, аралкильную группу;
R8 и R9 независимо выбираются из группы, содержащей водород, прямую или разветвленную алкильную цепь C1-6;
n=1, 2 или 3; и соответствующие соли, гидраты и стереоизомеры.
6. Соединения по пп. 1-4 для использования в лечении инфекции, вызванной стойкими и нестойкими к лекарствам бактериями Mycobacterium tuberculosis.
7. Соединения по п. 1, в сочетании с циклосерином, амикацином, линезолидом, этамбутолом, рифампицином, изониазидом, этионамидом, моксифлоксацином, кларитромицином, пара-аминосалициловой кислотой, клофазамином, стрептомицином, карпеомицином, канамицином и другими противотуберкулезными препаратами для лечения инфекции, вызванной стойкими и нестойкими к лекарствам бактериями Mycobacterium tuberculosis.
8. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение с формулой (1) по пп. 1-4, в сочетании с фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, которая в дальнейшем должна использоваться или самостоятельно, или в сочетании, по меньшей мере, с одним дополнительным фармацевтическим соединением для лечения инфекции, вызванной стойкими и нестойкими к лекарствам бактериями Mycobacterium tuberculosis, как определено выше.
10. Фармацевтическая композиция по п. 8, отличающаяся тем, что названное фармацевтическое соединение выбирается из группы, содержащей циклосерин, амикацин, линезолид, этамбутол, рифампицин, изониазид, этионамид, моксифлоксацин, кларитромицин, пара-аминосалициловую кислоту, клофазамин, стрептомицин, карпеомицин и канамицин.
11. Применение фармацевтической композиции по п. 8 для лечения туберкулеза, выбранного из группы, включающей лекарственно-чувствительный, монорезистентный туберкулез, туберкулез с множественной (MDR), широкой (XDR) и тотальной (TDR) лекарственной устойчивостью, вызванный штаммом бактерий Mycobacterium tuberculosis.
12. Применение фармацевтической композиции по п. 11, отличающееся тем, что соединение с формулой (1) должно использоваться для лечения туберкулеза с множественной (MDR), широкой (XDR) и тотальной (TDR) лекарственной устойчивостью, вызванного штаммом бактерий Mycobacterium tuberculosis.
13. Применение фармацевтической композиции по п. 11 для лечения инфекции, вызванной стойкими и нестойкими к лекарствам бактериями Mycobacterium tuberculosis, как определено выше, путем подавления GPR109A действующим веществом.
