Ингибиторы гистонацетилазы - RU2019122815A
Код документа: RU2019122815A
Формула
1. Соединение, имеющее структуру формулы (I), или его фармацевтически приемлемая соль:
где
кольцо А представляет собой 4–7–членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо или 7–12–членное гетероциклоалкильное спиро–кольцо, где кольцо А содержит один циклообразующий атом азота и необязательно содержит один дополнительный циклообразующий атом, независимо выбранный из О, N и S;
R1 представляет собой Н, С1–6–алкил, С2–6–алкенил, С1–6–гидроксиалкил, С(O)С1–6–алкил, С0–3–алкилен–С3–10–циклоалкил или С0–3–алкилен–C2–5–гетероциклоалкил, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, S, N и N(C1–4–алкила);
R2 представляет собой Н, F, Cl или СН3;
R3 представляет собой С1–3–алкил;
R4 представляет собой Н, F или Сl; и
n представляет собой 0, 1 или 2,
при условии, что
(a) кольцо A не является морфолиновым или тиоморфолиновым; и
(б) если кольцо А представляет собой пиперазинил, R1 представляет собой С2–6–алкенил, С1–6–гидроксиалкил, С(O)С1–6–алкил, С0–3–алкилен–С3–10–циклоалкил или C0–3–алкилен–C2–5–циклогетероалкил, имеющий 1 или 2 гетероатома, выбранных из O, S, N и N(C1–4–алкила).
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что R1 представляет собой Н, С1–6–алкил, С3–6–гидроксиалкил, С3–6–алкенил или С1–2–алкилен–С3–10–циклоалкил; R2 представляет собой Н; R3, если присутствует, представляет собой СН3; и R4 представляет собой H.
3. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что кольцо A представляет собой 7–12–членное гетероциклоалкильное спиро–кольцо, содержащее один или два циклообразующих атома азота или один циклообразующий атом азота и один циклообразующий атом кислорода.
4. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что кольцо A представляет собой 4–7–членное моноциклическое гетероциклоалкильное кольцо, содержащее один или два циклообразующий атома азота.
5. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что кольцо А содержит пиперидинил, пиперазинил, азетидинил, азепанил, пирролидинил или диазепанил.
6. Соединение по п. 5, отличающееся тем, что кольцо А содержит пиперидинил или пиперазинил.
7. Соединение по п. 1 или 2, отличающееся тем, что кольцо А выбирают из группы, состоящей из:
,
,
,
,
,
,
,
,
,
и
.
8. Соединение по любому из пп. 1–7, отличающееся тем, что R1 представляет собой Н, С1–5–алкил, С3–5–алкенил, С3–6–гидроксиалкил или С1–2–алкилен–С3–10–циклоалкил.
9. Соединение по любому из пп. 1–7, отличающееся тем, что R1 представляет собой H, CH3, CH=C(CH3)2, CH2C(CH3)2OH, CH2C(CH3)3, CH2циклопропил или CH2адамантил.
10. Соединение по любому из пп. 1–7, отличающееся тем, что R1 представляет собой Н.
11. Соединение по любому из пп. 1–7, отличающееся тем, что R1 представляет собой C1–6–алкил.
12. Соединение по любому из пп. 1–7, отличающееся тем, что R1 представляет собой метил, изопропил, втор–бутил или СН2С(СН3)3.
13. Соединение по любому из пп. 1–7, отличающееся тем, что R1 представляет собой C1–6–гидроксиалкил.
14. Соединение по п. 13, отличающееся тем, что R1 представляет собой
.
15. Соединение по любому из пп. 1–7, отличающееся тем, что R1 представляет собой C3–10–циклоалкил или C1–3–алкилен–C3–10–циклоалкил.
16. Соединение по п. 15, отличающееся тем, что циклоалкильная группа представляет собой циклопропил.
17. Соединение по любому из пп. 1–7, отличающееся тем, что R1 представляет собой C0–3–алкилен–C10–циклоалкил.
18. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что
выбирают из группы, состоящей из:
,
,
,
,
,
,
,
,
и
;
R1 выбирают из группы, состоящей из Н, СН3,
,
,
,
и
;
R2 представляет собой Н, F, Cl или СН3;
R3 представляет собой СН3;
R4 представляет собой Н или F; и
n представляет собой 0, 1 или 2.
19. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что
R1 выбирают из группы, состоящей из Н, СН3,
,
,
,
и
;
R2 представляет собой Н, F, Cl или СН3;
R3 представляет собой СН3;
R4 представляет собой Н или F; и
n представляет собой 0, 1 или 2.
20. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что
R1 выбирают из группы, состоящей из
,
,
и
;
R2 представляет собой Н, F, Cl или СН3;
R3 представляет собой СН3;
R4 представляет собой Н или F; иn представляет собой 0, 1 или 2.
21. Соединение по любому из пп. 1–20, отличающееся тем, что R2 представляет собой Н.
22. Соединение по любому из пп. 1–20, отличающееся тем, что R2 представляет собой F.
23. Соединение по любому из пп. 1–20, отличающееся тем, что R2 представляет собой СН3.
24. Соединение по любому из пп. 1–23, отличающееся тем, что R3 представляет собой СН3.
25. Соединение по любому из пп. 1–23, отличающееся тем, что n представляет собой 0.
26. Соединение по любому из пп. 1–24, отличающееся тем, что n представляет собой 1.
27. Соединение по любому из пп. 1–24, отличающееся тем, что n представляет собой 2.
28. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что каждый R3 замещен у одного и того же атома в кольце А.
29. Соединение по п. 27, отличающееся тем, что каждый R3 замещен у разных атомов в кольце А.
30. Соединение по любому из пп. 1–29, отличающееся тем, что R4 представляет собой H или F.
31. Соединение по любому из пп. 1–29, отличающееся тем, что R4 представляет собой Н.
32. Соединение, имеющее структуру, указанную в Таблице 1 или Ттаблице 2, или его фармацевтически приемлемая соль.
33. Соединение по любому из пп. 1–32 в виде соли.
34. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1–33 и фармацевтически приемлемый носитель.
35. Способ избирательного ингибирования HDAC3 (in vitro или in vivo), включающий контактирование клетки с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1–33 или его фармацевтически приемлемой солью, или композицией по п. 34.
36. Способ избирательного ингибирования HDAC1 или HDAC2 (in vitro или in vivo), включающий контактирование клетки с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1–33 или его фармацевтически приемлемой солью, или композицией по п. 34.
37. Способ избирательного ингибирования HDAC1, HDAC2 и HDAC3 (in vitro или in vivo), включающий контактирование клетки с эффективным количеством соединения по любому из пп. 1–33 или его фармацевтически приемлемой солью, или композицией по п. 34.
38. Способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного HDAC1 или HDAC2, у нуждающегося в этом субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1–33 или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции по п. 34.
39. Способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного HDAC3, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1–33 или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции по п. 34.
40. Способ лечения заболевания или расстройства, опосредованного HDAC1, HDAC2 и HDAC3, у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1–33 или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции по п. 34.
41. Способ лечения неврологического расстройства, а именно атаксии Фридрейха, миотонической дистрофии, спинальной мышечной атрофии, синдрома ломкой X–хромосомы, болезни Хантингтона, спиноцеребеллярной атаксии, болезни Кеннеди, бокового амиотрофического склероза, болезни Ниманна–Пика, болезни Питс–Хопкинса, спинальной и бульбарной мышечной атрофии и болезни Альцгеймера; воспалительного заболевания; нарушения памяти, лобно–височной деменции или наркомании у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1–33 или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции по п. 34.
42. Способ лечения атаксии Фридрейха, миотонической дистрофии, спинальной мышечной атрофии, синдрома ломкой Х–хромосомы, болезни Хантингтона, спиноцеребеллярной атаксии, болезни Кеннеди, бокового амиотрофического склероза, болезни Ниманна–Пика, болезни Питта–Хопкинса, спинальной и бульбарной мышечной атрофии или болезни Альцгеймера у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1–33 или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции по п. 34.
43. Способ лечения атаксии Фридрейха у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1–33 или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции по п. 34.
44. Способ лечения инфекции у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение субъекту эффективного количества соединения по любому из пп. 1–33 или его фармацевтически приемлемой соли, или композиции по п. 34.
45. Соединение по любому из пп. 1–33 или его фармацевтически приемлемая соль, или композиция по п. 34 для применения в качестве лекарственного препарата.
46. Соединение по любому из пп. 1–33 или его фармацевтически приемлемая соль, или композиция по п. 34 для применения при лечении неврологического расстройства, а именно атаксии Фридрейха, миотонической дистрофии, спинальной мышечной атрофии, синдрома ломкой X–хромосомы, болезни Хантингтона спиноцеребеллярной атаксии, болезни Кеннеди, бокового амиотрофического склероза, болезни Нимана–Пика, болезни Пита–Хопкинса, спинальной и бульбарной мышечной атрофии и болезни Альцгеймера; воспалительного заболевания; ухудшения памяти, лобно–височной деменции или наркомании у субъекта, нуждающегося в этом.
47. Соединение по любому из пп. 1–33 или его фармацевтически приемлемая соль, или композиция по п. 34 для применения при лечении атаксии Фридрейха, миотонической дистрофии, спинальной мышечной атрофии, синдрома ломкой Х–хромосомы, болезни Хантингтона, спиноцеребеллярной атаксии, болезни Кеннеди, бокового амиотрофического склероза, болезни Ниманна–Пика, болезни Питта–Хопкинса, спинальной и бульбарной мышечной атрофии или болезни Альцгеймера у субъекта, нуждающегося в этом.
48. Соединение по любому из пп. 1–33 или его фармацевтически приемлемая соль, или композиция по п. 34 для применения при лечении атаксии Фридрейха у субъекта, нуждающегося в этом.
