Способы получения фенилалкиновых производных - RU2005116846A

Реферат

1. Способ получения соединения формулы (I)

где n равно целому числу от 0 до 1;

R¹ и R² независимо выбраны из С_1-3алкила, аллила и С_3-8циклоалкила, или взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют неароматический 4-7-членный гетероциклил, необязательно включающий до двух дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N;

один из R³, R⁴ и R⁵ является G, один из оставшихся двух является водородом, и другой выбирают из водорода, фтора и хлора;

G является L²Q;

L² является метиленом;

Q является NR⁸R^9,, где R⁸ независимо выбран из водорода, С_1-6алкила, С_3-6алкенила, 6-9-членного карбоциклила, 3-12-членного гетероциклила, фенила, (5-9-членный гетероциклил)C_1-6алкилена и (фенил)C_1-6алкилена; и R⁹ независимо выбран из С_1-6алкила, С_3-6алкенила, 6-9-членного карбоциклила, 3-12-членного гетероциклила, фенила, (5-9-членный гетероциклил)C_1-6алкилена и (фенил)C_1-6алкилена;

или

Q является насыщенным 3-13-членным N-связанным гетероциклилом, где, в дополнение к N-связывающему азоту, указанный 3-13-членный гетероциклил может необязательно содержать от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из О, S и N;

где каждая из вышеуказанных алкильных, алкиленовых, алкенильных, гетероциклических, циклоалкильных, карбоциклических и арильных групп в формуле (I) может независимо и необязательно иметь от 1 до 3 заместителей, выбранных из метокси, галогена, амино, нитро, гидроксила и С_1-3алкила;

и где 1-3 заместителя Q могут быть далее независимо выбраны (в дополнение к предшествующему разделу) из трет-бутилоксикарбонила, карбоксамида, C_1-6алкила, 5-9-членного гетероциклила, N(C_1-6алкил)(5-9-членного гетероциклила), NH(5-9-членного гетероциклила), О(5-9-членного гетероциклила), (5-9-членный гетероциклил)С_1-3алкилена, фенила, C_1-2гидроксиалкилена, C_2-6алкокси, (C_3-6циклоалкил)-O-, фенила, (фенил)C_1-3алкилена и (фенил)C_1-3алкилен-O-, и где указанные замещающие группы Q могут необязательно иметь от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из трифторметила, галогена, нитро, циано и гидрокси; его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или амида, включающий, по меньшей мере, одну из следующих стадий: взаимодействие соединения формулы (VI) с соединением формулы (V)

и

проведение нуклеофильного замещения X₁ в соединении формулы (VIII) органическим основанием R¹R² NH, где X² является подходящей уходящей группой в реакции сочетания с алкином, и X¹ является подходящей уходящей группой в нуклеофильном замещении амином.

2. Способ по п.1, где Q является замещенным или незамещенным N-морфолинилом.

3. Способ по п.1, где указанным органическим основанием R¹R²NH является пиперидин, и указанное нуклеофильное замещение проводят при комнатной температуре.

4. Способ по п.1, где указанное нуклеофильное замещение проводят при комнатной температуре с 10 эквивалентами пиперидина в присутствии этанола.

5. Способ по п.1, где указанное нуклеофильное замещение проводят при комнатной температуре с 10 эквивалентами пиперидина в присутствии этанола и X¹ является мезилатом, с получением смеси замещенного основания и продукта элиминирования.

6. Способ по п.5, далее включающий воздействие на указанную смесь HCl с получением солевого раствора, селективное осаждение и кристаллизацию из указанного солевого раствора дигидрохлорида фенилалкина.

7. Способ по п.6, где указанный дигидрохлорид фенилалкин представляет собой дигидрохлорид 4-[3-(4-пиперидин-1-илбут-1-инил)бензил]морфолина.

8. Способ по п.1, где указанным органическим основанием R¹R²NH является пиперидин.

9. Способ по п.1, где указанное нуклеофильное замещение проводят в присутствии этанола при комнатной температуре.

10. Способ по п.1, где указанное нуклеофильное замещение проводят в присутствии этанола при комнатной температуре и указанным органическим основанием R¹R²NH является пиперидин.

11. Способ по п.10, где количество указанного пиперидина составляет 10 эквивалентов.

12. Способ по п.1, где n равно 1, R³ является Н, R⁵ является Н, R⁴ является L²Q, где Q является морфолинилом, L² такой, как определено в п.1, указанным органическим основанием R¹R²NH является пиперидин, и указанное нуклеофильное замещение проводят в присутствии этанола при комнатной температуре.

13. Способ по п.1, где указанное нуклеофильное замещение дает смесь продукта замещения и продукта элиминирования и проводится в спиртовой среде при такой температуре, что указанный продукт замещения получают с выходом, по меньшей мере, 80%.

14. Способ по п.1, где указанное нуклеофильное замещение дает смесь продукта замещения и продукта элиминирования и его проводят в присутствии этанола при комнатной температуре, и указанным органическим основанием R¹R²NH является пиперидин, далее включающий обработку указанной смеси кислотой с получением солевого раствора, селективное осаждение и кристаллизацию указанного солевого раствора с получением соли.

15. Способ по п.14, где указанной кислотой является HCl.

16. Способ по п.14, где диэтиловый эфир и этанол используют в указанной кристаллизации.

17. Способ по п.16, где n равно 1, R³ является Н, R⁵ является Н, R⁴ является L²Q, где Q является морфолинилом, L² такой, как определено в п.1, и NR¹R², взятые вместе, образуют пиперидинил, указанный продукт замещения представляет собой 4-[3-(4-пиперидин-1-илбут-1-инил)бензил]морфолин и указанная соль представляет собой дигидрохлорид указанного продукта замещения.

18. Способ по п.10, далее включающий преобразование спирта формулы (VII) в указанное соединение формулы (VIII).

19. Способ по п.18, далее включающий восстановительное аминирование соединения формулы (VIIa) амином R⁸R⁹NH, где один из R^3', R^4' и R^5' является C(O)Н и другие два выбирают из Н, хлора и брома, с получением соединения формулы (VII), где один из R³, R⁴ и R⁵ является NR⁸R⁹, и другие два выбирают из Н, хлора и брома,

20. Способ по п.19, где указанным амином является морфолин.

21. Способ по п.19 далее включающий сочетание в присутствии катализатора, содержащего палладий и соли меди, соединения формулы (II) с дизамещенным бензолом, где один из указанных заместителей бензола является C(O)Н и другой из указанных заместителей бензола выбирают из хлора и брома, с получением соединения формулы (VIIa).

22. Способ получения соединения формулы (I)

где n равно целому числу от 0 до 1;

R¹ и R² независимо выбраны из С_1-3алкила, аллила и С_3-8циклоалкила, или взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют неароматический 4-7-членный гетероциклил, необязательно включающий до двух дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N;

один из R³ и R⁵ является G, один из оставшихся и R⁴ является Н, и другой выбирают из водорода, фтора и хлора;

G является L²Q;

L² является метиленом;

Q является NR⁸R⁹, где R⁸ независимо выбран из водорода, С_1-6алкила, С_3-6алкенила, 6-9-членного карбоциклила, 3-12-членного гетероциклила, фенила, (5-9-членный гетероциклил)C_1-6алкилена и (фенил)C_1-6алкилена; и R⁹ независимо выбран из С_1-6алкила, С_3-6алкенила, 6-9-членного карбоциклила, 3-12-членного гетероциклила, фенила, (5-9-членный гетероциклил)C_1-6алкилена и (фенил)C_1-6алкилена;

или

Q является насыщенным 3-13-членным N-связанным гетероциклилом, где, в дополнение к N-связывающему азоту, указанный 3-13-членный гетероциклил может необязательно содержать от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N;

где каждая из вышеуказанных алкильных, алкиленовых, алкенильных, гетероциклических, циклоалкильных, карбоциклических и арильных групп в формуле (I) может независимо и необязательно иметь от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из метокси, галогена, амино, нитро, гидроксила и С_1-3алкила;

и где 1-3 заместителя Q могут быть далее независимо выбраны (в дополнение к предшествующему разделу) из трет-бутилоксикарбонила, карбоксамида, C_1-6алкила, 5-9-членного гетероциклила, N(C_1-6алкил)(5-9-членного гетероциклила), NH(5-9-членного гетероциклила), О(5-9-членного гетероциклила), (5-9-членный гетероциклил)C_1-3алкилена, фенила, C_1-2гидроксиалкилена, C_2-6алкокси, (C_3-6циклоалкил)-O-, фенила, (фенил)C_1-3алкилена и (фенил)C_1-3 алкилен-O-, и где указанная замещающая группа Q может необязательно иметь от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из трифторметила, галогена, нитро, циано и гидрокси; его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или амида, включающий взаимодействие, по меньшей мере, одного из соединений формул (XXIIIw) и (XXIIIow) c соединением формулы (V)

где W является C(O)Н или G, и X² является подходящей уходящей группой в реакции сочетания с алкином.

23. Способ по п.22, где Q является замещенным или незамещенным N-морфолинилом.

24. Способ получения соединения формулы (I)

где n равно целому числу от 0 до 1;

R¹ и R² независимо выбраны из С_1-3алкила, аллила и С_3-8циклоалкила, или взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют неароматический 4-7-членный гетероциклил, необязательно включающий до двух дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N;

один из R³, R⁴ и R⁵ является G, один из оставшихся двух является водородом, и другой выбирают из водорода, фтора и хлора;

G является L²Q;

L² является метиленом;

Q является NR⁸R⁹, где R⁸ независимо выбран из водорода, С_1-6алкила, С_3-6алкенила, 6-9-членного карбоциклила, 3-12-членного гетероциклила, фенила, (5-9-членный гетероциклил)С_1-6алкилена и (фенил)C_1-6алкилена; и R⁹ независимо выбран из С_1-6алкила, С_3-6алкенила, 6-9-членного карбоциклила, 3-12-членного гетероциклила, фенила, (5-9-членный гетероциклил)C_1-6алкилена и (фенил)C_1-6алкилена;

или

Q является насыщенным 3-13-членным N-связанным гетероциклилом, где, в дополнение к N-связывающему азоту, указанный 3-13-членный гетероциклил может необязательно содержать от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, независимо выбранных из O, S и N;

где каждая из вышеуказанных алкильных, алкиленовых, алкенильных, гетероциклических, циклоалкильных, карбоциклических и арильных групп в формуле (I) может независимо и необязательно иметь от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из метокси, галогена, амино, нитро, гидроксила и С_1-3алкила;

и где 1-3 заместителя Q могут быть далее независимо выбраны (в дополнение к предшествующему разделу) из трет-бутилоксикарбонила, карбоксамида, C_1-6алкила, 5-9-членного гетероциклила, N(C_1-6алкил)(5-9-членного гетероциклила), NH(5-9-членного гетероциклила), О(5-9-членного гетероциклила), (5-9-членный гетероциклил)C_1-3алкилена, фенила, C_1-2гидроксиалкилена, C_2-6алкокси, (C_3-6циклоалкил)-O-, фенила, (фенил)C_1-3алкилена и (фенил)С_1-3алкилен-O-, и где каждая из замещающих групп Q может необязательно иметь от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из трифторметила, галогена, нитро, циано и гидрокси; его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или амида, включающий взаимодействие соединения формулы (VII)

с органическим основанием R¹R²NH в присутствии галогенида триалкилфосфония и основания.

25. Способ по п.24, где указанный галогенид триалкилфосфония представляет собой йодид (цианометил)триметилфосфония, и указанным основанием является DIPEA.

26. Способ получения соединения формулы (I)

где n равно целому числу от 0 до 1;

R¹ и R² независимо выбраны из С_1-3алкила, аллила и С_3-8циклоалкила, или взятые вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют неароматический 4-7-членный гетероциклил, необязательно включающий до двух дополнительных гетероатомов, выбранных из O, S и N;

R⁴ является G, один из оставшихся R³ и R⁵является водородом, и другой выбирают из водорода, фтора и хлора;

G является L²Q;

L² является метиленом;

Q является NR⁸R⁹, где R⁸ независимо выбран из водорода, С_1-6алкила, С_3-6алкенила, 6-9-членного карбоциклила, 3-12-членного гетероциклила, фенила, (5-9-членный гетероциклил)C_1-6алкилена и (фенил)C_1-6алкилена; и R⁹ независимо выбран из С_1-6алкила, С_3-6алкенила, 6-9-членного карбоциклила, 3-12-членного гетероциклила, фенила, (5-9-членный гетероциклил)C_1-6алкилена и (фенил)C_1-6алкилена;

или

Q является насыщенным 3-13-членным N-связанным гетероциклилом, где, в дополнение к N-связывающему азоту, указанный 3-13-членный гетероциклил может необязательно содержать от 1 до 3 дополнительных гетероатомов, необязательно выбранных из O, S и N;

где каждая из вышеуказанных алкильных, алкиленовых, алкенильных, гетероциклических, циклоалкильных, карбоциклических и арильных групп в формуле (I) может независимо и необязательно иметь 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из метокси, галогена, амино, нитро, гидроксила и С_1-3алкила;

и где 1-3 заместителя Q могут быть далее независимо выбраны (в дополнение к предшествующему разделу) из трет-бутилоксикарбонила, карбоксамида, C_1-6алкила, 5-9-членного гетероциклила, N(C_1-6 алкил)(5-9-членного гетероциклила), NH(5-9-членного гетероциклила), О(5-9-членного гетероциклила), (5-9-членный гетероциклил)C_1-3алкилена, фенила, C_1-2гидроксиалкилена, C_2-6алкокси, (C_3-6циклоалкил)-O-, фенила, (фенил)C_1-3алкилена и (фенил)С_1-3алкилен-O-, и где указанные замещающие группы Q могут необязательно иметь от 1 до 3 заместителей, независимо выбранных из трифторметила, галогена, нитро, циано и гидрокси; его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или амида, включающий: взаимодействие соединения формулы (XXIIImw) с соединением формулы (V)

где W является C(O)Н или G, и X² является подходящей уходящей группой в реакции сочетания с алкином.

27. Способ по п.26, где указанный W является C(O)Н, далее включающий проведение восстановительного аминирования указанного W органическим основанием R⁹R⁸ NH.

28. Способ по п.26, где n равно 1, R³ является H, R⁵ является Н, W является C(O)Н, и X² является хлором или бромом, и соединение формулы (V) является 1-бут-3-инилпиперидином, с образованием фенилалкина.

29. Способ по п.28, где указанное взаимодействие проводят в присутствии пирролидина и при температуре около 50°C с образованием фенилалкина.

30. Способ по п.29, где указанное взаимодействие проводят в присутствии катализатора, содержащего палладий и соли меди.

31. Способ по п.28, где X² является бромом, и указанное взаимодействие проводят в таких условиях, что выход указанного фенилалкина составляет, по меньшей мере, 80%.

32. Способ по п.28, далее включающий восстановительное аминирование R⁸R⁹NH указанного фенилалкина с получением основания.

33. Способ по п.32, где указанный R⁸R⁹NH является морфолином и указанное основание представляет собой 4-[3-(4-пиперидин-1-илбут-1-инил)бензил]морфолин.

34. Способ по п.32, далее включающий образование солевого раствора с HCl.

35. Способ по п.34, далее включающий получение дигидрохлорида указанного основания путем кристаллизации.

36. Способ по п.35, где указанное основание представляет собой 4-[3-(4-пиперидин-1-илбут-1-инил)бензил]морфолин.

37. Способ по п.22, где n равно 1, R⁴ является Н, R³ является Н, R⁵ является C(O)Н, NR¹R², взятые вместе, образуют пиперидинил, где указанное взаимодействие проводят при комнатной температуре.

38. Способ по п.22, где n равно 1, R⁴ является Н, R³ является Н, R⁵ является C(O)Н, NR¹R², взятые вместе, образуют пиперидинил, где указанное взаимодействие проводят при комнатной температуре в присутствии катализатора, содержащего палладий и соли меди, и указанное взаимодействие дает фенилалкин.

39. Способ по п.22, где n равно 1, R⁴ является Н, R³ является Н, R⁵ является C(O)Н, NR¹R², взятые вместе, образуют пиперидинил, X² является бромом, где указанное взаимодействие проводят при комнатной температуре в присутствии катализатора, содержащего палладий и соли меди, и указанное взаимодействие дает фенилалкин.

40. Способ по п.22, где n равно 1, R⁴ является Н, R³ является Н, R⁵ является C(O)Н, NR¹R², взятые вместе, образуют пиперидинил, где указанное взаимодействие проводят при комнатной температуре в присутствии катализатора, содержащего палладий и соли меди, и указанное взаимодействие дает фенилалкин, далее включающий восстановительное аминирование R⁸R⁹NH указанного фенилалкина с получением основания.

41. Способ по п.40, где указанный R⁸R⁹NH является морфолином, и указанным основанием является 4-[4-(4-пиперидин-1-илбут-1-инил)бензил]морфолин.

42. Способ по п.40, далее включающий образование солевого раствора с HCl.

43. Способ по п.42, далее включающий получение дигидрохлорида указанного основания путем кристаллизации.

44. Способ по п.43, где указанным основанием является 4-[4-(4-пиперидин-1-илбут-1-инил)бензил]морфолин.