Аминокислотные и пептидные конъюгаты и направления их использования - RU2017126206A
Код документа: RU2017126206A
Формула
1. Способ образования пептидного конъюгата, отличающийся тем, что способ, содержит получение липидированной аминокислоты или пептида, и связывание липидированной аминокислоты или пептида с одной или боле аминокислотами или пептидами с получением пептидного конъюгата, и при этом пептидный конъюгат содержит один или более эпитопов EBV LMP2.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что партнер по конъюгации, содержащий аминокислоту, представляет собой партнера по конъюгации, включающего пептид.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что партнер по конъюгации, содержащий аминокислоту, содержит эпитоп.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что способ дополнительно содержит связывание аминокислоты аминокислотного конъюгата с аминокислотой или пептидом с получением пептидного конъюгата.
5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что способ дополнительно содержит связывание аминокислоты аминокислотного конъюгата или аминокислоты пептидного конъюгата с аминокислотой или пептидом с получением пептидного конъюгата, содержащего пептидный эпитоп.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что способ дополнительно содержит связывание эпитопа с аминокислотой аминокислотного конъюгата или с аминокислотой пептидного конъюгата.
7. Способ по любому из пп. 3, 5 и 6, отличающийся тем, что эпитоп представляет собой пептидный эпитоп.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что эпитоп является связанным или связанным через линкерную группу.
9. Способ по любому из пп. 4-8, отличающийся тем, что аминокислота пептидного конъюгата, с которой конъюгирован конъюгат, включающий липид, представляет собой N-концевой аминокислотный остаток.
10. Способ по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что все или одна аминокислота партнера по конъюгации, содержащего аминокислоту, содержит двойную углерод-углеродную связь или тиол.
11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что аминокислота, содержащая двойную углерод-углеродную связь или тиол, представляет собой N-концевой аминокислотный остаток.
12. Способ по п. 10 или 11, отличающийся тем, что аминогруппа аминокислоты, содержащей двойную углерод-углеродную связь или тиол, является ацилированной.
13. Способ по любому из пп. 1-12, отличающийся тем, что способ дополнительно содержит ацилирование аминогруппы аминокислоты аминокислотного конъюгата или аминокислотного остатка пептидного конъюгата, с которым конъюгирован партнер по конъюгации, включающий липид.
14. Способ по любому из пп. 10-13, отличающийся тем, что все или одна аминокислота партнера по конъюгации, содержащего аминокислоту, содержит тиол.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что тиол представляет собой тиол цистеинового остатка.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что аминогруппу цистеинового остатка ацилируют с жирной кислотой фракции С2-20.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что жирная кислота фракции С2-20 представляет собой ацетил.
18. Способ по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что пептидный конъюгат или партнер по конъюгации, содержащий аминокислоту, содержит одну или более солюбилизирующих групп.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что солюбилизирующая группа представляет собой аминокислотную последовательность, содержащую последовательность из двух или более последовательных гидрофильных аминокислотных остатков в пептидной цепи.
20. Способ по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что пептидный конъюгат или партнер по конъюгации, содержащий аминокислоту, содержит сериновый остаток, примыкающий к аминокислотному остатку, с которым конъюгирован партнер по конъюгации, включающий липид.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что пептид дополнительно содержит жесткую последовательность из двух или более гидрофильных аминокислотных остатков, примыкающих с сериновому остатку.
22. Способ по любому из пп. 1-3, 5, 7, 8 и 10-21, отличающийся тем, что одна или более реакционноспособных функциональных групп из одной или более аминокислот партнера по конъюгации, содержащего аминокислоту, являются незащищенными.
23. Способ по любому из пп. 1-3, 5, 7, 8 и 10-22, отличающийся тем, что партнер по конъюгации, содержащий аминокислоту, состоит из пептида.
24. Способ по любому из пп. 1, 4-10 и 12-21, отличающийся тем, что партнер по конъюгации, содержащий аминокислоту, состоит из аминокислоты.
25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что карбоксильная группа аминокислоты защищена карбоксильной защитной группой, и/или аминогруппа аминокислоты защищена аминозащитной группой.
26. Способ по любому из пп. 1-25, отличающийся тем, что партнер по конъюгации, включающий липид, содержит одну или более необязательно замещенных алифатических или гетероалифатических цепей с прямой или разветвленной цепью, каждая из которых включает, по меньшей мере, 4 или, по меньшей мере, 6 связанных атомов цепи.
27. Способ по п. 26, отличающийся тем, что одна или более цепей ковалентно связаны с фрагментом, содержащим двойную углерод-углеродную связь, или тиол, с помощью функциональной группы, включающей гетероатом.
28. Способ по любому из пп. 1-27, отличающийся тем, что партнер по конъюгации, включающий липид, представляет собой соединение формулы (А1):
при этом
Z выбирают из группы, состоящей из -О-, -NR-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -С(O)O-, -ОС(О)-, -C(O)NR- -NRC(O)-, -ОС(O)O-, -NRC(O)O-, -OC(O)NR- и -NRC(O)NR-;
R представляет собой водород, С1-6алкил или С3-6циклоалкил, при этом алкил или циклоалкил является необязательно замещенным;
m представляет собой целое число от 0 до 4;
R1 и R2 при каждом m каждый независимо представляет собой водород, C1-6алкил или C3-6циклоалкил; или R1 представляет собой L2-С(O)-ОС1-6алкил;
R3, R4 и R5 каждый независимо представляет собой водород, С1-6алкил или C3-6циклоалкил; или R3 представляет собой L2-С(O)-ОС1-6алкил;
L1 и L2 каждый независимо представляет собой С5-21алкил или С4-20гетероалкил;
при условии, что:
когда R3 представляет собой L2-C(O)-ОС1-6алкил, R1 не представляет собой L2-С(O)-ОС1-6алкил; а также
когда m представляет собой целое число от 2 до 4, не более одного R1 представляет собой L2-С(O)-ОС1-6алкил; а также
при этом любой алкил, циклоалкил или гетероалкил, присутствующие в любом из R1, R2, R3, R4, R5, L1 и L2, является необязательно замещенным,
или их фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
29. Способ по любому из пп. 1-27, отличающийся тем, что партнер по конъюгации, включающий липид, представляет собой соединение формулы (В1):
при этом
Z выбирают из группы, состоящей -О-, -NR-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -С(O)O-, -ОС(О)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, -ОС(O)O-, -NRC(O)O-, -OC(O)NR- и -NRC(O)NR-;
R представляет собой водород, С1-6 алкил или С3-6 циклоалкил, при этом алкил или циклоалкил является необязательно замещенным;
р представляет собой целое число от 0 до 4;
R11 и R22 при каждом р каждый независимо представляет собой водород, C1-6алкил или C3-6циклоалкил; или R11 представляет собой L2-C(O)-OC1-6алкил;
R33 и R44 каждый независимо представляет собой водород, С1-6алкил или C3-6циклоалкил; или R33 представляет собой L2-C(O)-OC1-6алкил;
L1 и L2 каждый независимо представляет собой С5-21алкил или С4-20 гетероалкил; при условии, что:
когда R33 представляет собой L2-C(O)-OC1-6алкил, R11 не представляет собой L2-C(O)-OC1-6алкил; а также
когда р представляет собой целое число от 2 до 4, не более одного R11 представляет собой L2-C(O)-OC1-6алкил; а также
при этом любой алкил, циклоалкил или гетероалкил, присутствующие в любом из R11, R22, R33, R44, L1 и L2 является необязательно замещенным;
или их фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
30. Способ по любому из пп. 1-28, отличающийся тем, что аминокислотный или пептидный конъюгат содержит структуру формулы (А):
при этом
Z выбирают из группы, состоящей из -О-, -NR-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -С(O)O-, -ОС(О)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, -ОС(O)O-, -NRC(O)O-, -OC(O)NR- и -NRC(O)NR-;
R представляет собой водород, C1-6алкил или C3-6циклоалкил, при этом алкил или циклоалкил является необязательно замещенным;
m представляет собой целое число от 0 до 4;
n представляет собой 1 или 2;
R1 и R2 при каждом m каждый независимо представляет собой водород, C1-6алкил или C3-6циклоалкил; или R1 представляет собой L2-C(O)-OC1-6алкил;
R3, R4, R5, R8 и R9 каждый независимо представляет собой водород, C1-6алкил или C3-6циклоалкил; или R3 представляет собой L2-C(O)-OC1-6алкил;
или R9 представляет собой аминозащитную группу, L3-C(O) или А2;
R6 и R7 при каждом n каждый независимо представляет собой водород, C1-6алкил или C3-6циклоалкил;
L1 и L2 каждый независимо представляет собой С5-21алкил или С4-20гетероалкил;
L3 представляет собой С1-21алкил или С4-20гетероалкил;
А1 и А2 каждый независимо представляет собой аминокислоту или пептид; или А1 представляет собой ОН или ОР1, при этом Р1 представляет собой карбоксилзащитную группу;
при условии, что:
когда R3 представляет собой L2-C(O)-OC1-6алкил, R1 не представляет собой L2-С(O)-ОС1-6алкил; а также
когда m представляет собой целое число от 2 до 4, не более одного R1 представляет собой L2-C(O)-OC1-6алкил; а также
при этом любой алкил, циклоалкил или гетероалкил, присутствующие в любом из R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, L1, L2 и L3 является необязательно замещенным;
или их фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
31. Способ по любому из пп. 1-27 и 29, отличающийся тем, что аминокислотный или пептидный конъюгат содержит структуру формулы (В):
при этом
Z выбирают из группы, состоящей из -О-, -NR-, -S-, -S(O)-, -SO2-, -С(O)O-, -ОС(О)-, -C(O)NR-, -NRC(O)-, -ОС(O)O-, -NRC(O)O-, -OC(O)NR- и -NRC(O)NR-;
R представляет собой водород, C1-6алкил или C3-6циклоалкил, при этом алкил или циклоалкил является необязательно замещенным;
р представляет собой целое число от 0 до 4;
q представляет собой целое число от 0 до 2;
R11 и R22 при каждом р каждый независимо представляет собой водород, C1-6алкил или C3-6циклоалкил; или R11 представляет собой L2-C(O)-OC1-6алкил;
R33, R44, R55, R66, R77, R8 и R9 каждый независимо представляет собой водород, С1-6алкил или C3-6циклоалкил; или R33 представляет собой L2-C(O)-OC1-6алкил;
или R9 представляет собой аминозащитную группу, L3-C(O) или А2;
Ra и Rb при каждом q каждый независимо представляет собой водород, C1-6алкил или C3-6циклоалкил;
L1 и L2 каждый независимо представляет собой С5-21алкил или С4-20 гетероалкил;
L3 представляет собой С1-21алкил или С4-20гетероалкил;
А1 и А2 каждый независимо представляет собой аминокислоту или пептид; или А1 представляет собой ОН или ОР1, при этом Р1 представляет собой карбоксилзащитную группу, и при этом А1 или А2 содержат один или более эпитопов EBV LMP2, или при этом A1, А2, или оба А1 и А2 содержат один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 1 - 101;
при условии, что:
когда R33 представляет собой L2-C(O)-OC1-6алкил, R11 не представляет собой L2-C(O)-OC1-6алкил; а также
когда р представляет собой целое число от 2 до 4, не более одного R11 представляет собой L2-C(O)-OC1-6алкил; а также
при этом любой алкил, циклоалкил или гетероалкил, присутствующий в любом из R11, R22, R33, R44, R55, R66, R77, R8, R9, Ra, Rb, L1, L2 и L3 является необязательно замещенным;
или их фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
32. Способ по п. 30 или 31, отличающийся тем, что R9 независимо представляет собой водород, C1-6алкил или C3-6циклоалкил;
или R9 представляет собой L3-C(O) или А2; а также
А1 и А2 каждый независимо представляет собой пептид; или А1 представляет собой ОН;
при условии, что:
когда R9 не представляет собой А2, А1 представляет собой пептид.
33. Способ по любому из пп. 1-28, 30 и 32, отличающийся тем, что аминокислотный или пептидный конъюгат содержит структуру формулы (I)
при этом m, n, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, L1 и А1 представляют собой таковые, как это определено в п. 30;
или их фармацевтически приемлемую соль или сольват; а также
способ содержит вступление в реакцию партнера по конъюгации, включающего липид, формулы (II)
и партнера по конъюгации, включающего пептид, содержащего структуру формулы (III)
в условиях, эффективных для конъюгации соединения формулы (II) с соединением формулы (III) путем гидротиолирования двойной углерод-углеродной связи в соединении формулы (II) с тиолом в соединении формулы (III).
34. Способ по любому из пп. 1-27, 29, 31 и 32, отличающийся тем, что аминокислотный или пептидный конъюгат содержит структуру формулы (IA),
при этом р, q, R11, R22, R33, R44, R55, R66, R77, R8, R9, Ra, Rb, L1 и A1 представляют собой таковые, как это определено в п. 31;
или их фармацевтически приемлемую соль или сольват; а также
способ содержит вступление в реакцию соединение формулы (IIA)
и соединение формулы (IIIA)
в условиях, эффективных для конъюгации соединения формулы (IIA) с соединением формулы (IIIA) путем гидротиолирования двойной углерод-углеродной связи в соединении формулы (IIIA) с тиолом в соединении формулы (IIA).
35. Способ по любому из пп. 29, 31, 32 и 34, отличающийся тем, что р представляет собой целое число от 0 до 2.
36. Способ по п. 35, отличающийся тем, что р представляет собой 0 или 1.
37. Способ по любому из пп. 29, 31, 32 и 34-36, отличающийся тем, что R11 и R22 при каждом р каждый независимо представляет собой водород.
38. Способ по любому из пп. 29, 31, 32 и 34-37, отличающийся тем, что каждый из R33 и R44 представляет собой водород.
39. Способ по любому из пп. 31, 32 и 34-38, отличающийся тем, что q представляет собой 0 или 1.
40. Способ по любому из пп. 31, 32 и 34-39, отличающийся тем, что каждый из R55, R66 и R77 представляет собой водород.
41. Способ по любому из пп. 31, 32 и 34-40, отличающийся тем, что Ra и Rb при каждом q каждый представляет собой водород.
42. Способ по любому из пп. 28, 30, 32 и 33, отличающийся тем, что m представляет собой целое число от 0 до 2.
43. Способ по п. 42, отличающийся тем, что m представляет собой 0 или 1.
44. Способ по любому из пп. 28, 30, 32, 33, 42 и 43, отличающийся тем, что R1 и R2 при каждом m каждый независимо представляет собой водород.
45. Способ по любому из пп. 28, 30, 32, 33 и 42-44, отличающийся тем, что каждый из R4 и R5 представляет собой водород.
46. Способ по любому из пп. 30, 32, 33 и 42-45, отличающийся тем, что каждый из R6 и R7 представляет собой водород.
47. Способ по любому из пп. 30, 32, 33 и 42-46, отличающийся тем, что соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (IV):
при этом
R3 представляет собой водород или L2-С(O)-ОСН2;
R9 представляет собой водород, аминозащитную группу, L3-С(О) или А2; а также
L1 и L2 каждый независимо представляет собой С5-21алкил или С4-20 гетероалкил;
L3 представляет собой С1-21алкил или С4-20гетероалкил;
А1 и А2 каждый независимо представляет собой аминокислоту или пептид; или А1 представляет собой ОН или ОР1, при этом Р1 представляет собой карбоксилзащитную группу, и при этом А1 или А2 содержат один или более эпитопов EBV LMP2, или при этом А1, А2, или оба А1 и А2 содержат один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 1 - 101; или их фармацевтически приемлемую соль или сольват.
48. Способ по п. 47, отличающийся тем, что К9 представляет собой водород, L3-С(О) или А2; а также
А1 и А2 каждый независимо представляет собой пептид; или А1 представляет собой ОН;
при условии, что:
когда R9 не представляет собой А2, А1 представляет собой пептид.
49. Способ по любому из пп. 28-48, отличающийся тем, что L1 представляет собой С5-21алкил.
50. Способ по п. 49, отличающийся тем, что L1 представляет собой линейный С15алкил.
51. Способ по любому из пп. 28-50, отличающийся тем, что L2 представляет собой С5-21алкил.
52. Способ по любому из пп. 28, 30, 32, 33 и 42-51, отличающийся тем, что R3 представляет собой водород.
53. Способ по любому из пп. 30-52, отличающийся тем, что R9 представляет собой водород, аминозащитную группу или L3-С(О).
54. Способ по любому из пп. 30-53, отличающийся тем, что R9 представляет собой водород или аминозащитную группу, и способ дополнительно включает ацилирование аминокислотного конъюгата или пептидного конъюгата, с тем чтобы заменить водородную или аминозащитную группу с R9 на L3-С(О).
55. Способ по любому из пп. 30-54, отличающийся тем, что L3 представляет собой метил или линейный С15алкил.
56. Способ по п. 55, отличающийся тем, что L3 представляет собой метил.
57. Способ по п. 25-56, отличающийся тем, что аминозащитная группа представляет собой Boc или Fmoc.
58. Способ по любому из пп. 30-57, отличающийся тем, что А1 и/или А2 представляют собой аминокислоту или пептид.
59. Способ по любому из пп. 30-57, отличающийся тем, что А1 представляет собой ОР1 или ОН, и R9 представляет собой водород, аминозащитную группу или L3-С(О).
60. Способ по п. 59, отличающийся тем, что способ дополнительно включает связывание аминокислоты или пептида с тем, чтобы заменить А1 и/или R9 на аминокислоту или пептид.
61. Способ по п. 58 или 60, отличающийся тем, что пептид содержит эпитоп ЕВР LBM.
62. Способ по любому из пп. 3 и 5-66, отличающийся тем, что пептид содержит, состоит по существу или состоит из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из
а. 8 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-101;
b. 10 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-101;
с. 12 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-101;
d. 15 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-101;
е. 20 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-101;
f. последовательности, любой одной из SEQ ID NOs: 1-101,
g. 8 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-93;
h. 10 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-93;
i. 12 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-93;
j. 15 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-93;
k. 20 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-93;
l. последовательности, любой одной из SEQ ID NOs: 1-93,
m. 8 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-75;
n. 10 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-75;
о. 12 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-75;
р. 15 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-75;
q. 20 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-75;
r. последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-75,
s. или из любой комбинации из двух или более вышеуказанных (а)-(r).
63. Способ по любому из пп. 1-62, отличающийся тем, что условия, эффективные для конъюгации партнера по конъюгации, включающего липид, с партнером по конъюгации, содержащим аминокислоту, содержат генерацию одного или более свободных радикалов, инициированных термической деградацией термического инициатора или фотохимической деградацией фотохимического инициатора.
64. Способ по п. 63, отличающийся тем, что термический инициатор представляет собой AIBN.
65. Способ по п. 64, отличающийся тем, что фотоинициатором является DMPA.
66. Способ по п. 63 или 65, отличающийся тем, что фотохимическая деградация инициатора свободных радикалов содержит облучение ультрафиолетовым светом с длиной волны около 365 нм.
67. Способ по любому из пп. 1-66, отличающийся тем, что реакцию проводят в жидкой среде, содержащей растворитель, при этом растворитель содержит NMP, DMSO или их смесь.
68. Способ по любому из пп. 1-67, отличающийся тем, что реакцию проводят в присутствии одной или нескольких добавок, которые ингибируют димеризацию, теломеризацию или полимеризацию.
69. Способ по п. 68, отличающийся тем, что добавка представляет собой DTT или трет-бутилмеркаптан.
70. Аминокислотный или пептидный конъюгат, полученный способом по любому из пп. 1-69.
71. Соединение формулы (V):
при этом
m представляет собой целое число от 0 до 4;
n представляет собой 1 или 2;
R1 и R2 при каждом m каждый независимо представляет собой водород, C1-6алкил или С 3-6 циклоалкил;
R3, R4, R5, R8 и R9 каждый независимо представляет собой водород, C1-6алкил или C3-6циклоалкил; или R9 представляет собой аминозащитную группу, L3-С(О) или А2;
R6 и R7 при каждом n каждый независимо представляет собой водород, C1-6алкил или C3-6циклоалкил,
L1 представляет собой С5-21алкил или С4-20гетероалкил;
L3 представляет собой С1-6алкил или C3-6циклоалкил;
А1 и А2 каждый независимо представляет собой аминокислоту или пептид; или А1 представляет собой ОН или ОР1, при этом Р1 представляет собой карбоксилзащитную группу, и при этом А1 или А2 содержат один или более эпитопов EBV LMP2, или при этом А1, А2, или оба А1 и А2 содержат один или более пептидов, выбранных из группы, состоящей из SEQ ID NOs: 1 - 101;
при этом любой алкил, циклоалкил или гетероалкил, присутствующие в любом из R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, L1 и L3 является необязательно замещенным и/или их фармацевтически приемлемой солью или сольватом.
72. Соединение по п. 71, отличающееся тем, что R9 независимо представляет собой водород, С1-6алкил или C3-6циклоалкил; или R9 представляет собой L3-С(О) или А2; а также
А1 и А2 каждый независимо представляет собой пептид; или А1 представляет собой ОН;
при условии, что:
по меньшей мере, один из А1 и А2 содержит эпитоп EBV LMP2; а также
когда R9 не представляет собой А2, А1 представляет собой пептид.
73. Соединение по п. 71 или 72, отличающееся тем, что L1 представляет собой таковой, как это определено в п. 49 или 50.
74. Соединение по любому из пп. 71-73, отличающееся тем, что m представляет собой таковой, как это определено в п. 42 или 43.
75. Соединение по любому из пп. 71-74, отличающееся тем, что m представляет собой 0.
76. Соединение по любому из пп. 71-75, отличающееся тем, что R1 и R2 при каждом m каждый независимо представляет собой водород.
77. Соединение по любому из пп. 71-76, отличающееся тем, что R3 представляет собой водород.
78. Соединение по любому из пп. 71-77, отличающееся тем, что R4 и R5 каждый представляет собой водород.
79. Соединение по любому из пп. 71-78, отличающееся тем, что R6 и R7 каждый представляет собой водород.
80. Соединение по любому из пп. 71-79, отличающееся тем, что R8 представляет собой водород, а R9 представляет собой водород, аминозащитную группу, L3-C(О) или А2.
81. Соединение по любому из пп. 71-80, отличающееся тем, что А1 представляет собой ОР1 или ОН, а R9 представляет собой водород, аминозащитную группу или L3-С(О).
82. Соединение по любому из пп. 71-81, отличающееся тем, что L3 представляет собой Ме.
83. Соединение по любому из пп. 71-82, отличающееся тем, что А1 и/или А2 представляют собой аминокислоту или пептид.
84. Соединение по любому из пп. 71-83, отличающееся тем, что пептид содержит эпитоп, выбранный из группы, состоящей из аминокислотной последовательности, любой одной из SEQ ID NOs: 76-101.
85. Соединение по любому из пп. 71-80 и 82-84, отличающееся тем, что А1 представляет собой серии или пептид, содержащий серии в качестве первого концевого аминокислотного остатка.
86. Соединение по любому из пп. 71-80 и 82-85, отличающееся тем, что А1 и/или А2 представляют собой пептид, содержащий солюбилизирующую группу, содержащую аминокислотную последовательность, содержащую два или более гидрофильных аминокислотных остатка в пептидной цепи.
87. Соединение по любому из пп. 83-86, отличающееся тем, что пептид содержит, состоит по существу или состоит из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из
а. 8 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-101;
b. 10 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-101;
с. 12 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-101;
d. 15 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-101;
е. 20 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-101;
f. последовательности, любой одной из SEQ ID NOs: 1-101,
g. 8 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-93;
h. 10 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-93;
i. 12 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-93;
j. 15 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-93;
k. 20 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-93;
l. последовательности, любой одной из SEQ ID NOs: 1-93,
m. 8 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-75;
n. 10 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-75;
о. 12 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-75;
р. 15 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-75;
q. 20 или более заменимых аминокислотных остатков из последовательности, любой одной из SEQ ID NO: 1-75;
r. последовательности, любой одной из SEQ ID NOs: 1-75,
s. или из любой комбинации из двух или более вышеуказанных (а)-(r).
88. Изолированный, очищенный или рекомбинантный пептид, содержащий, состоящий или состоящий по существу из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из любой одной из SEQ ID NOs: 1-75.
89. Пептид по п. 88, отличающийся тем, что пептид состоит из аминокислотной последовательности, выбранной из группы, состоящей из любой одной из SEQ ID NOs: 1-75.
90. Фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество пептидного конъюгата по любому из пп. 71-87, или пептида по п. 88 или 89, или их фармацевтически приемлемую соль или сольват, или любую их комбинацию и фармацевтически приемлемый носитель.
91. Фармацевтическая композиция по п. 89, содержащая эффективное количество двух или более пептидных конъюгатов по любому из пп. 71-87, или двух или более пептидов по п. 88 или 89, или любую комбинацию одного или более пептидных конъюгатов по любому из пп. 71-87 и один или более пептидов по п. 88 или 89.
92. Способ вакцинации или вызывания иммунного ответа у пациента, содержащий введение пациенту эффективного количества пептидного конъюгата по любому из пп. 71-87, или пептида по п. 88 или 89, или их фармацевтически приемлемой соли или сольвата.
93. Способ вакцинации или вызывания иммунного ответа у субъекта, включающий введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции по п. 90 или 91.
94. Способ образования пептидного конъюгата, отличающийся тем, что способ содержит вступление в реакцию
партнера по конъюгации, включающего липид, и
партнера по конъюгации, содержащего аминокислоту,
в условиях, эффективных для конъюгации партнера по конъюгации, включающего липид, с партнером по конъюгации, содержащим аминокислоту, путем гидротиолирования двойной углерод-углеродной связи с тиолом,
при этом способ дополнительно содержит связывание аминокислоты аминокислотного конъюгата с аминокислотой или пептидом с получением пептидного конъюгата, и при этом пептидный конъюгат содержит один или более эпитопов EBV LMP2.
95. Способ образования пептидного конъюгата, отличающийся тем, что способ содержит вступление в реакцию партнера по конъюгации, включающего липид, и партнера по конъюгации, содержащего пептид, при этом партнер по конъюгации, содержащий пептид, содержит один или более эпитопов EBV LMP2, в условиях, эффективных для конъюгации партнера по конъюгации, включающего липид, с партнером по конъюгации, содержащим пептидом, путем гидротиолирования двойной углерод-углеродной связи с тиолом.
