Метасиликаты кальция и способы их получения - RU2343902C2

Код документа: RU2343902C2

Чертежи

Описание

Многие потребительские продукты, такие как продукты здравоохранения и личной гигиены, производятся и упаковываются в твердой компактной форме. Форма твердого компактного продукта имеет несколько преимуществ по сравнению с другими формами продуктов, такие как относительная простота производства, и стойкость при транспортировке, и удобство при хранении как для продавцов, так и для потребителей. Таблетированная твердая форма является особенно пригодной для свободно продаваемых рецептурных продуктов и питательных продуктов, которые должны вводиться перорально, поскольку фактически любое фармацевтически активное лекарственное средство способно к гранулированию и получается в порошкообразной форме без воздействия на его лекарственные свойства. Кроме того, после проглатывания таблетки быстро дезинтегрируются в кислотной среде желудка и активное лекарственное средство внутри таблетки легко переваривается и поглощается в потоке крови.

Однако, в определенных ситуациях было бы выгодно, если бы таблетка дезинтегрировалась во рту с тем, чтобы активное фармацевтическое средство могло бы доставляться в поток крови пациента без необходимости проглатывания таблетки. Например, дети и пациенты пожилого возраста (старше 80 лет) часто имеют проблемы с проглатыванием пилюль (таблеток), и таблетка, которая растворяется или быстро дезинтегрируется во рту, обеспечивала бы удобную и эффективную систему доставки твердых форм для таких пациентов. В дополнение к этому, таблетка, которая растворяется или дезинтегрируется во рту, была бы полезной для индивидуумов с психическими расстройствами, которые требуют лечения фармацевтическими средствами, но отказываются проглатывать таблетки. Еще одна ситуация, где оральная дезинтеграция была бы полезной, представляет собой случай, когда при проглатывании таблетки вода не может быть легко доступной, например, когда пациент передвигается в автомобиле или в определенных рабочих условиях.

К сожалению, большинство таблеток не растворяется легко во рту, но вместо этого дезинтегрируется медленно и неравномерно, так что если таблетка не проглатывается, то в поток крови будет доставляться доза, значительно меньшая, чем терапевтически эффективный уровень. Это является особенно серьезным, когда таблетка фармацевтического средства вводится для лечения бактериальных заболеваний и отказ пациента проглатывать таблетку приводит к тому, что в поток крови доставляется недостаточное терапевтически эффективное количество антибиотика, что дает возможность бактериям выработать устойчивость к антибиотикам. С учетом сказанного выше существует постоянная потребность в твердых формах фармацевтических препаратов, которые быстро дезинтегрируются. Особенно востребованными являются таблетированные композиции, которые легко дезинтегрируются во рту и тем самым устраняют необходимость в проглатывании таблетки.

Описание изобретения

Настоящее изобретение относится к метасиликату кальция, имеющему отношение размеров (средний большой осевой диаметр/ средний малый осевой диаметр) от примерно 1:1 до примерно 2,5:1 и абсорбцию масла от примерно 20 мл/100 г до примерно 220 мл/100 г.

Настоящее изобретение также относится к способу получения дегидратированного метасиликата кальция, включающему стадии: обеспечения источника кальция и источника диоксида кремния при молярном отношении кальция в источнике кальция к диоксиду кремния в источнике диоксида кремния от примерно 0,75 до примерно 1,3, предпочтительно от примерно 0,95 до примерно 1,05; смешивания источника кальция с источником диоксида кремния с получением гомогенной смеси; и нагревания гомогенной смеси с получением дегидратированного метасиликата кальция.

Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим, пищевым, сельскохозяйственным и косметическим продуктам, содержащим метасиликат кальция, полученный в соответствии с настоящим изобретением.

Краткое описание чертежей

Представленное выше краткое описание, а также следующее далее подробное описание предпочтительных воплощений настоящего изобретения будет лучше понято в сочетании с прилагаемыми чертежами. Для целей иллюстрации настоящего изобретения на чертежах представлены воплощения, которые являются предпочтительными в настоящее время. Однако необходимо понимать, что настоящее изобретение не ограничивается представленными точными выполнениями и способами их осуществления.

Фиг.1 представляет собой сделанную с помощью сканирующего электронного микроскопа (SEM) микрофотографию материала метасиликата кальция, полученного в примере 4.

Фиг.2 представляет собой рентгенограмму на метасиликате кальция, полученного в примере 4.

Описание изобретения

Все доли, проценты и отношения, используемые здесь, выражены как массовые, если конкретно не указано иного. Все документы, цитируемые здесь, включаются в описание в качестве ссылок.

Под термином "смесь" подразумевается любое сочетание из двух или более веществ, например, без намерения ограничения, в форме гетерогенной смеси, суспензии, раствора, золя, геля, дисперсии или эмульсии.

Настоящая заявка относится к синтетическому метасиликату кальция, пригодному в качестве добавки в фармацевтические, пищевые, сельскохозяйственные продукты, продукты личной гигиены, продукты для ухода за домом и тому подобное, которая при включении в твердый формованный продукт (например, таблетку) значительно повышает скорость дезинтеграции формованного продукта при контактировании с, по существу, водной средой (такой как слюна или слизистые оболочки млекопитающих). Не желая ограничиваться теорией, предполагается, что метасиликаты кальция, полученные в соответствии с настоящим изобретением, обеспечивают эти улучшенные характеристики дезинтеграции благодаря их высокой абсорбции масла и низкому отношению размеров. В частности, высокая абсорбция масла указывает на то, что метасиликаты кальция абсорбируют большие количества воды, в то время как низкое отношение размеров означает, что метасиликаты кальция образуют блокирующую структуру с большим объемом внутричастичных пустот. Таким образом, вода поглощается метасиликатами кальция и проникает в пустоты частиц, отталкивая друг от друга частицы твердого продукта. Настоящие метасиликаты кальция являются особенно эффективными при повышении скорости дезинтеграции таблетированных композиций, которые содержат один или несколько дезинтегрантов, поскольку метасиликат кальция обеспечивает начальное разделение и расцепление соседних частиц, и затем дезинтегранты обеспечивают более существенное дезинтегрирующее воздействие на разделенные частицы.

Настоящие метасиликаты кальция являются особенно пригодными для фармацевтических препаратов, полученных в твердой форме и предназначенных для орального введения. Когда они включаются в такие продукты, таблетка легко дезинтегрируется во рту и таким образом устраняет необходимость в проглатывании. Кроме того, эти метасиликаты кальция являются пригодными для использования не только в таблетках, предназначенных для потребления людьми, но могут быть также особенно пригодными для использования в ветеринарных фармацевтических средствах для домашних животных, поскольку многие домашние животные имеют репутацию неохотно проглатывающих фармацевтические препараты в виде твердых форм. В дополнение к этому эти метасиликаты кальция являются пригодными для использования в продуктах, которые могут находиться в формах, иных чем таблетки, таких как некоторые твердые формованные пищевые продукты, такие как бульонные кубики, дрожжевые брикеты и тому подобное; в сельскохозяйственных продуктах, таких как гербициды, фунгициды, пестициды и удобрения; и в продуктах личной гигиены и для ухода за домом, таких как гранулы для ванны, парфюмерии, мыла и шампуня для кемпинга или водных походов, где транспортировка водных растворов является неудобной, и в детергентах для автоматических посудомоечных машин, детергентах для стирки, моющих средствах для унитазов, и тому подобное.

Метасиликаты кальция, полученные в соответствии с настоящим изобретением, а также способы их получения далее будут обсуждаться подробно. Затем будут обсуждаться продукты, содержащие эти ингредиенты, в частности твердые формованные фармацевтические препараты, и будут приведены примеры таких продуктов.

Термин "метасиликат кальция" (CaSiO3) используется для описания материалов, которые характеризуются отношением молей кальция к молю кремния, равным примерно 1,0. Существующие в природе минеральные формы материала имеют молярное отношение CaO/SiO2 примерно 0,8-1,3. Чаще и конкретно, термин "метасиликат кальция" используется для описания различных типов минералов и синтетических (аморфных и кристаллических) материалов, химически подобных волластониту. Считается, что волластонитовые минералы существуют в трех кристаллических типах, типа 1A, 2M и 7M, но тип 1A представляет собой единственную преобладающую форму волластонита, при этом типы 2M и 7M являются очень редкими и, как правило, не встречаются в природе. Подробности относительно типов 1A, 2M и 7M представлены в таблице I.

Таблица IРаспространенные виды метасиликата кальцияВидыРаспространенное наименованиеКристаллические типыРаспространенность1AВолластонитТриклиннаяПовсеместно2MПараволластонитМоноклиннаяОчень редко7MПсевдоволластонитТриклиннаяОчень редко

Природно-встречающийся метасиликат кальция добывают во всем мире во множестве различных мест. После добычи метасиликат кальция обогащают с получением различных сортов и в зависимости от конкретного сорта используют в различных промышленных применениях, таких как реологические модификаторы и структурные добавки. Эти природно-встречающиеся метасиликаты кальция имеют кристаллическую форму и высокие отношения размеров (более 3:1, а в некоторых случаях даже выше чем 20:1), что обеспечивает жесткость и прочность. Свойства общедоступного природно-встречающегося добытого волластонита представлены в таблице II.

Таблица IIСвойства добытого, природно-встречающегося, коммерчески доступного волластонитаПродукт волластонитаПлотность,
г/см3
Кристаллическая морфологияОтношение размеров кристалловАбсорбция масла,
мл/100 г
Белизна, %
VANSIL W100,29Игольчатый>3:11980Reade 400 Powder0,39Игольчатый>3:14589Boud Grade 2RF0,37Игольчатый20:14065Boud Grade W40,77-3:12875

В дополнение к природно-встречающимся метасиликатам кальция метасиликаты кальция могут быть также получены синтетически для использования в специальной керамике и в материаловедении. Однако эти метасиликаты кальция не являются кристаллическими, но скорее имеют стекловидную или аморфную микроструктуру. Более того, плохие характеристики абсорбции масла синтетических метасиликатов кальция, которые имеют примерно половину от емкости поглощения масла природно-встречающихся метасиликатов кальция (представлены в таблице III), указывают на то, что скорее синтетические метасиликаты кальция имеют низкий объем внутричастотных пустот.

Таблица IIIФизические свойства синтетически получаемых метасиликатов кальцияСиликат кальцияМорфологияАбсорбция масла, см3/100 гПлощадь поверхности по БЭТ, м2Белизна,
%
AldrichАморфная,
стеклообразная, неупорядоченная
8284
CERACСмешанная, стеклообразная и пористая, неупорядоченная 10285

В отличие от либо природно-встречающихся, либо синтетических метасиликатов кальция, обсужденных выше, метасиликаты кальция по изобретению, описываемые в настоящей заявке, имеют низкое отношение размеров и образуют структурированные агрегаты из однородных частиц, дающие высокие характеристики абсорбции масла или воды. Конкретно, низкое отношение размеров (средний большой осевой диаметр/средний малый осевой диаметр) метасиликата кальция составляет от примерно 1:1 до примерно 2,5:1, предпочтительно от примерно 1:1 до примерно 1,5:1, и абсорбция масла составляет от примерно 20 мл/100 г до примерно 220 мл/100 г, предпочтительно от примерно 20 мл/100 г до примерно 100 мл/100 г. (Методики для измерения отношения размеров и абсорбции масла обсуждаются более подробно ниже. Основная ось является перпендикулярной, хотя и необязательно копланарной, к малой оси). Предпочтительно, метасиликат кальция дегидратируют (или "кальцинируют"). Источник диоксида кремния может быть выбран из природно-встречающихся чистых форм кристаллического диоксида кремния или из синтетического аморфного диоксида кремния. Предпочтительной формой диоксида кремния является аморфный диоксид кремния, такой как осажденный диоксид кремния, силикагель, мелкодисперсный диоксид кремния или коллоидный диоксид кремния, как описано в монографии USP/NF, "Dental-Type Silica, Silicon Dioxide and Colloidal Silicon Dioxide". Источник кальция может быть выбран из группы, включающей силикаты, оксиды, карбонаты, сульфаты, гидроксиды и их соли или их смеси. Предпочтительным источником кальция является гидроксид кальция.

Когда они смешиваются вместе, отношение CaO/SiO2 находится в пределах от примерно 0,75 до 1,3, предпочтительно от примерно 0,95 до 1,05. В настоящем изобретении обнаружено, что, поддерживая во время перемешивания молярное отношение CaO/SiO2 вблизи примерно 1:1 (например, в указанных выше пределах), предотвращается образование кристаллического диоксида кремния во время последующего высокотемпературного дегидратирования.

Смешивание диоксида кремния и кальция должно продолжаться до тех пор, пока не образуется гомогенная смесь. Предпочтительно кальций и диоксид кремния объединяются с количеством воды, достаточным для обеспечения легко перемешиваемой суспензии материалов.

После получения гомогенной смеси она может быть высушена для удаления какого-либо избытка воды. Затем гомогенная смесь смешанных твердых продуктов (либо высушенная, либо невысушенная) дегидратируется (или "кальцинируется") при температурах в пределах от примерно 600°C до примерно 1200°C, предпочтительно 700°C-900°C, в течение периода времени от 10 до 120 минут, предпочтительно от примерно 10 до 60 минут.

В особенно предпочтительном воплощении настоящего изобретения известковое молоко объединяется с суспензией аморфного диоксида кремния в хорошо перемешиваемой емкости с получением гомогенных перемешанных твердых продуктов, имеющих молярное отношение CaO/SiO2 в пределах между 0,95 и 1,05. Гомогенные перемешанные твердые продукты удаляют из емкости и сушат в распылительной сушке с получением порошка, в котором значительная часть частиц имеет размер меньше чем 300 мкм. Затем частицы кальцинируют в кальцинаторе с косвенным нагревом псевдоожиженного слоя при 800°C в течение 10-60 минут, предпочтительно 10-30 минут, и извлекают в виде агрегатов высокодисперсных частиц волластонита. Извлеченные частицы могут необязательно измельчаться до частиц меньших размеров с помощью любых обычных средств.

Метасиликаты кальция по изобретению включаются в твердые формованные фармацевтические препараты вместе с одним или несколькими фармацевтически активными ингредиентами. Подходящие фармацевтически активные ингредиенты включают питательные агенты и агенты для укрепления здоровья, антипиретики, анальгетики, противовоспалительные агенты, антипсихотические лекарственные средства, лекарственные средства от тревожных состояний, антидепрессанты, гипнотические-седативные средства, спазмолитики, лекарственные средства, воздействующие на центральную нервную систему, замедлители церебрального метаболизма, противоэпилептические средства, симпатомиметические агенты, агенты для восстановления функций желудочно-кишечного тракта, антациды, противоязвенные агенты, противокашлевые-отхаркивающие средства, противорвотные средства, респираторные стимуляторы, бронходилататоры, антиаллергические агенты, зубные внутриротовые лекарственные средства, антигистаминные средства, кардиотонические средства, антиаритмические агенты, диуретики, гипотензивные агенты, вазоконстрикторы, коронарные вазодилататоры, периферические вазодилататоры, антигиперлипидемические агенты, желчегонные средства, антибиотики, химиотерапевтические агенты, антидиабетические агенты, лекарственные средства против остеопороза, релаксанты скелетных мышц, средства от головокружения, гормоны, алкалоидные наркотики, сульфамидные лекарственные средства, средства от подагры, антикоагулянты, агенты против злокачественных опухолей, агенты против болезни Альцгеймера, и тому подобное. Эти метасиликаты кальция также могут включаться в ветеринарные фармацевтические препараты.

Эти твердые формованные фармацевтические препараты могут также включать одну или несколько дезинтегрирующих добавок. Предпочтительно дезинтегрирующая добавка действует путем набухания в воде или проникания воды в поры. Подходящие дезинтегранты включают природный, модифицированный или предварительно желатинизированный крахмал; природную или химически модифицированную целлюлозу, в частности сшитую натрийкарбоксиметилцеллюлозу (натрийкросскармелоза); смолу, в частности агар и гуаровую смолу; альгиновую кислоту или ее соли; ацетаты и цитраты; сахара (в частности, лактозу, маннит и сорбит); оксид алюминия; синтетические полимеры, такие как кроссповидон, а также шипучие дезинтегрирующие системы.

Как обсуждалось выше, настоящие метасиликаты кальция могут использоваться в разнообразных твердых, формованных фармацевтических продуктах, особенно в таблетированной форме. Таблетки изготавливают путем объединения указанных выше ингредиентов, присутствующих при различных уровнях концентрации, в гомогенную смесь. Таблетки затем изготавливают путем использования способа прессования таблеток. Может быть использован стандартный пресс с простым ходом или роторный пресс. Таблетки, полученные в соответствии с настоящим изобретением, могут иметь любую форму, такую как круглая или продолговатая (каплета), и любой размер, пригодный для использования человеком или животным.

Метасиликаты кальция, описанные в настоящей заявке, могут также использоваться в других продуктах личной гигиены, ухода за домом, в сельскохозяйственных и пищевых продуктах.

Настоящее изобретение теперь будет описываться более подробно по отношению к следующим далее, конкретным, неограничивающим примерам.

Пример 1

Метасиликат кальция получают в соответствии с обычными, известными из уровня техники способами путем смешивания 10 г аморфного силиката кальция Hubersorb® 250, коммерчески доступного от J.M. Huber Corporation, Havre de Grace, Maryland, с 5,4 г сухого порошкообразного гидроксида кальция (Chemstone Corporation, Strasburg, VA) в V-смесителе в течение 15 минут. Затем эту смесь дегидратируют (или "кальцинируют") в автоклаве при 900°C в течение 4 часов. Конечный дегидратированный продукт извлекают и с использованием порошковой рентгенографии, его состав определяют как метасиликат кальция, преимущественно в форме волластонита с присутствующими малыми количествами кристаллического диоксида кремния (полиморф кристобалита) (см. таблицу V). Свойства метасиликата кальция из примера 1 представлены в таблице IV.

Пример 2

На первой стадии этого примера аморфный диоксид кремния, пригодный для использования при получении метасиликата кальция, получают путем добавления серной кислоты к разбавленному раствору жидкого стекла в хорошо перемешиваемой емкости для осуществления осаждения аморфного гидратированного диоксида кремния. Конкретно, в целом 278 галлонов серной кислоты при концентрации 11,5% добавляют со скоростью 4,7 г/мин к 500 галлонам раствора жидкого стекла (молярное отношение SiO2/Na2O 3,3), содержащему 13% твердых продуктов силиката натрия, при перемешивании при температуре 95°C. Добавление серной кислоты продолжают до тех пор, пока не установится pH 5,5, и реакционная смесь отстаивается в течение 1 часа. Полученную суспензию частиц диоксида кремния извлекают путем фильтрования и промывают, сушат с получением высокодисперсного порошка реакционно-способного диоксида кремния. Затем 90 кг водного раствора этого реакционно-способного порошка диоксида кремния, полученного выше (16% твердых продуктов), перемешивают вместе с 105 кг известковой суспензии (18% твердых продуктов) в перемешиваемой емкости до тех пор, пока не получится гомогенно перемешанная суспензия твердых продуктов. Эта суспензия отстаивается в течение 2 часов при 95°C, и суспендированные твердые продукты извлекают и сушат в печи с принудительной продувкой воздухом при 150°C до уровня влажности ниже 5%. Высушенный аморфный гидрат силиката кальция дегидратируют при 900°C в печи для обжига в течение 1 часа. Образуется высокоструктурированный волластонит. Рентгенографический анализ (XRD), см. таблицу IV, не указывает на присутствие фаз других полиморфов метасиликата кальция или какого-либо кристаллического диоксида кремния. Свойства метасиликата кальция, полученного в примере 2, представлены в таблице IV.

Таблица IVФизические свойства метасиликата кальция, полученного в примерах 1 и 2Отношение CaO/SiO2XRD,
фаза A
XRD,
фаза B
Отношение размеров кристалловАбсорбция
масла,
мл/100 г
Пример 10,67Волластонит 2MКристобалит1:180Пример 21,01Волластонит 2MНикакой1:132

Абсорбция масла, представленная в таблице V (и по всей этой заявке), измеряется с помощью способа растирания. В этом исследовании масло смешивают с порошкообразным образцом и растирают с помощью шпателя на гладкой поверхности, пока не образуется густая замазкообразная паста. Путем измерения количества масла, необходимого для получения смеси в виде пасты, которая будет образовывать завитки при размазывании, можно вычислить значение абсорбции масла метасиликатом, значение, которое представляет собой объем масла, необходимый на единицу массы метасиликата, чтобы полностью насытить абсорбционную емкость метасиликата. Вычисление значения абсорбции масла осуществляют в соответствии с уравнением (I):

Отношение размеров, приведенное в таблице IV, представляет собой средний большой осевой диаметр/средний малый осевой диаметр и может быть измерено следующим образом. Сначала образцы материала метасиликата кальция измельчают с получением отдельных индивидуальных частиц. Этот материал диспергируют в изопропаноле, чтобы сделать возможным получение образцов с неагломерированными индивидуальными частицами. Образец покрывают углеродом перед получением изображения с использованием стандартной сканирующей электронной микроскопии (SEM). Фотографии, сделанные с помощью SEM при увеличении 1000×, на изображениях 77 мм × 114 мм, оцифровывают либо с использованием прямой оцифровки изображения, либо путем использования настольного сканера. Цифровые микрофотографии оценивают с помощью программного обеспечения ImagePro Plus 3.0. Изображения преобразуют в 2-цветные высококонтрастные цифровые изображения с использованием порогового значения серого пикселя 140. Индивидуальный пиксель на изображении составляет приблизительно 0,162 микрона по высоте и ширине. Отношение размеров частиц метасиликата кальция измеряют с помощью анализа изображений для вычисления ширины частицы и длины частицы с использованием информации о частице. Гистограмма отношений размеров делает возможным определение профиля отношений размеров. Проделывают минимум 100 измерений для обеспечения статистической значимости.

Пример 3

Метасиликат кальция в соответствии с настоящим изобретением получают путем смешивания 10,5 г чистого сухого Ca(OH)2 (от Chemstone Corporation) с 56,25 г водной суспензии из суспензии реакционно-способного диоксида кремния, полученной в примере 2 (с 16% твердых продуктов), с получением гомогенной смеси. После этого смесь фильтруют для извлечения твердых продуктов, затем сушат при 105°C в течение 16 часов, затем дегидратируют (кальцинируют) при 900°C в печи для обжига в течение 1 часа. Извлеченный продукт характеризуется с помощью порошковой рентгенографии как волластонит 2M без каких-либо следов кристаллического диоксида кремния. Свойства метасиликата кальция примера 3 представлены в таблице V.

Пример 4

Воплощение способа получения метасиликата кальция в соответствии с настоящим изобретением в промышленном масштабе осуществляется следующим образом. Сначала 4688 фунтов (приблизительно 2131 кг) суспензии реакционно-способного диоксида кремния, полученного в примере 2 (15,2% твердых продуктов), добавляют в емкость с мешалкой при 40°C. Затем 424 галлона (приблизительно 1611 литров) известкового молока (20% твердых продуктов) добавляют со скоростью 25 галлонов в минуту (приблизительно 95 литров в минуту). Перемешивание продолжают в течение 20 минут с получением тщательно перемешанной гомогенной суспензии. Эту суспензию обезвоживают с использованием роторного устройства для вакуумного фильтрования и сушат в сушке с распылением. Затем высушенный порошок из высокодисперсных частиц кальцинируют в кальцинаторе с псевдоожиженным слоем с косвенным подогревом горящим газом в течение 30 минут при 800°C. Извлеченный высокодисперсный метасиликат кальция анализируют с помощью порошковой рентгенографии. Используют дифрактометр типа θ/2θ, снабженный рентгеновской трубкой, имеющей медный анод. Картина дифракции, полученная при этом анализе, показана на фиг.2. Эта картина указывает на присутствие волластонита 2M без каких-либо следов кристаллического диоксида кремния. Свойства метасиликата кальция примера 4 представлены в таблице V.

Пример 5

В этом примере синтетический метасиликат кальция получают в соответствии с примером 4, за исключением того, что извлеченный сухой порошок кальцинируют в течение 1 часа при 700°C. Кальцинированный извлеченный материал характеризуется порошковой рентгенографией как дегидратированный аморфный метасиликат кальция. Свойства метасиликата кальция примера 5 представлены в таблице V.

Все метасиликаты кальция, полученные в соответствии с примерами 3-5, имеют структурированную сфероидальную форму, молярное отношение CaO/SiO2, равное примерно 0,85, и не содержат кристаллический диоксид кремния. Метасиликаты кальция из примеров 3 и 4 кальцинируют при 900°C и 800°C соответственно, оба дают волластонит 2M с моноклинной кристаллической структурой, в то время как продукт примера 5, кальцинированный при 700°C, остается аморфным, хотя и дегидратированным. Уникальная агрегированная сфероидальная структура метасиликата кальция, полученного в соответствии с настоящим изобретением, приводит к получению структуры материала, имеющего более высокий объем внутричастичных пустот, на что указывает высокая абсорбция масла. Площадь поверхности по БЭТ в таблице V определяется с помощью метода абсорбции азота БЭТ, Brunauer et al., согласно сообщению в J. Am. Chem. Soc. 60, 309 (1938).

Белизну образцов порошка, полученных в примерах 3-5, измеряют с использованием Technidyne Brightmeter S-5/BC в соответствии с методами исследований TAPPI T452 и T646 и стандартом ASTM D985. Technidyne Brightmeter имеет двухлучевую оптическую систему, где образец освещается под углом 45°, и отраженный свет наблюдается при 0°. Порошкообразные материалы спрессовываются в гранулу толщиной примерно 1 см при давлении, достаточном для получения поверхности гранулы, которая является гладкой и плоской и без рыхлых частиц или блеска.

Примеры 6-7

В примере 6 материал, полученный в соответствии с примером 4, уплотняют валиком при давлении валика 15 бар с получением сыпучего высокодисперсного гранулированного материала с улучшенной сыпучестью, имеющего средний размер приблизительно 300 мкм с плотностью 0,34 г/см3. В примере 7 материал, полученный в соответствии с примером 5, уплотняют с помощью валика, как рассмотрено в примере 6, до среднего размера приблизительно 300 мкм с плотностью 0,34 г/см3.

Пример 8

Для демонстрации пригодности метасиликата кальция, полученного в соответствии с настоящим изобретением для использования в твердых компактных фармацевтических препаратах, метасиликат кальция добавляют к фармацевтическим препаратам, препараты формуют в таблетки и измеряют функциональные свойства этих таблеток. Функциональные свойства таблеток, содержащих метасиликат кальция, полученный в соответствии с настоящим изобретением, сравнивают с функциональными свойствами таблеток, содержащих обычный эксципиент, такой как дикальций фосфат дигидрат (также известный как "DCP"). DCP представляет собой Emcompress X14CX, доступный от Mendell-Penwest Company, Patterson, NY. Получают три различные композиции таблеток, при этом одна композиция таблетки, не содержащая метасиликата кальция, служит в качестве контроля, в то время как в двух других композициях таблеток силикат кальция, как получено в примере 3, заменяется дикальций фосфатом при уровнях 5 мас.% и 20 мас.% Точные композиции таблеток приведены в таблице VI. (Различия в реальных массах таблеток отражают различия в объемных плотностях смесей).

При получении композиций таблеток 2 и 3 Emcompress DCP смешивают с метасиликатом кальция по настоящему изобретению до тех пор, пока смесь не станет гомогенной. Затем добавляют стеарат магния и перемешивание продолжают в течение дополнительных 3 минут. Полученный порошок прессуют в таблетки при двух различных усилиях прессования, 7,5 кН и 12 кН, на 16-позиционном роторном прессе Stokes B-2, приспособленном для измерения сил сжатия и сил выталкивания.

Таблица VIКомпозиции таблетокТаблетка 1Таблетка 2Таблетка 3Метасиликат кальция (из примера 3)0%5%20%Дикальций фосфат (Emcompress)99%94%79%Стеарат магния1%1%1%Средняя масса таблетки, мг700540460

После изготовления способом, описанным выше, измеряют твердость и силу выталкивания таблеток. Твердость таблетки (или "прочность на раздавливание", эти два термина используются взаимозаменяемо) выражается как нагрузка, необходимая для измельчения таблетки на конце, и измеряется с помощью измерителя твердости таблеток, такого как измеритель твердости таблеток SCHLEUNIGER® Pharmatron, доступный от Dr. Schleuniger Pharmatron AG, Solothurn, Germany. Как правило, чем больше таблетка, тем больше твердость. Меньшие таблетки (около 1/4 дюйма) обычно имеют твердость менее чем примерно 5 кПа, в то время как таблетки большего размера обычно имеют твердость менее примерно чем 20 кПа.

Сила выталкивания относится к силе, необходимой для освобождения уплотненной таблетки из матрицы, используемой для формования таблетки. Сила выталкивания является важной для таблетирования сжатием с высокой скоростью, соответственно, является желательным поддержание низкой силы выталкивания с тем, чтобы поддержать таблетирование сжатием при высоких скоростях. Она связана с силами трения, возникающими в матрице и поверхности стенки матрицы с материалом, подвергающимся сжатию. Силы выталкивания таблеток, выражаемые здесь в кг, измеряются путем использования загружаемых ячеек нагрузки на прессе для таблетирования. Получается график, который демонстрирует таблетку, сначала отрывающуюся от стенок матрицы с последующим периодом скольжения, где измеряется трение между стенкой матрицы и таблеткой, и, наконец, демонстрирующий отделение таблетки от матрицы и отделение от лицевой поверхности пуансона матрицы.

Для каждой из индивидуальных композиций таблеток 1-3 прессуют десять таблеток. Свойства, представленные в таблице VII, представляют средние значения свойств, измеренные для каждой из десяти таблеток.

Таблица VIIФункциональные свойства таблетокСила сжатия 7,5 кНСила сжатия 12 кНТвердость (кПа)Сила выталкивания (кг)Твердость (кПа)Сила выталкивания (кг)Таблетка 14,63,36,56,6Таблетка 23,35,75,57,6Таблетка 33,86,66,18,5

Как можно увидеть в таблице VII, твердость (прочность на раздавливание) таблеток, содержащих 5% или 20% метасиликата кальция, является сходной. Замена части DCP метасиликатом кальция не снижает значительно функциональных свойств таблеток. В то время как увеличение концентрации метасиликата кальция от 5 мас.% до 20 мас.% (сопровождаемое одновременным уменьшением уровня DCP) повышает силу выталкивания, тем не менее сила выталкивания не увеличивается до избыточных значений. Подобным же образом уплотняемость смесей DCP с метасиликатами кальция только немного уменьшается по сравнению с материалом, содержащим только DCP.

Пример 9

Полезность метасиликатов кальция, полученных в соответствии с настоящим изобретением, в виде твердых компактных фармацевтических препаратов изучают с использованием метасиликата кальция, полученного в примере 6. В этом примере обычный эксципиент для сравнения представляет собой микрокристаллическую целлюлозу (конкретно Emcocel 90M, доступный от Mendell-Penwest, Patterson, NY). Изготавливают четыре различные композиции таблеток, при этом одна композиция таблетки, не содержащая метасиликата кальция, служит в качестве контроля, а другая таблетка, содержащая 5 мас.% мелкодисперсного диоксида кремния (конкретно, Cab-O-Sil M5®, доступный от Cabot Corporation, Bellrica, MA) и микрокристаллическую целлюлозу - для целей сравнения. В оставшихся двух композициях таблеток содержащийся метасиликат кальция, полученный в примере 6, замещается на микрокристаллическую целлюлозу при уровнях 5 мас.% и 20 мас.%. Точные композиции таблеток представлены в таблице VIII. Порошкообразные композиции таблеток прессуют в таблетки при двух различных силах сжатия, 7,5 кН и 12 кН, на 16-позиционном роторном прессе Stokes B-2, приспособленном для измерения сил сжатия и выталкивания. Для каждой композиции таблетки изготавливают десять образцов, измеряют свойства каждого образца, и средние значения измерений представлены в таблице IX.

Таблица VIIIКомпозиции таблетокТаблетка 4Таблетка 5Таблетка 6Таблетка 7Метасиликат кальция
(пример 6)
0%5%20%0%
Микрокристаллическая целлюлоза99%94%79%94%Диоксид кремния
Cab-O-Sil M5
0%0%0%5%
Стеарат магния1%1%1%1%Общая масса таблетки, мг330315320290

Таблица IXФункциональные свойства таблетокСила сжатия 7,5 кНСила сжатия 12 кНТвердость (кПа)Сила выталкивания (кг)Твердость (кПа)Сила выталкивания (кг)Таблетка 413,21,3Образование колпачка1,4Таблетка 515,42,122,52,2Таблетка 615,84,323,84,6Таблетка 7Не исследуетсяНе исследуется18,86,1

Из таблицы IX можно увидеть, что твердость или прочность на раздавливание таблеток, содержащих 5% или 20% метасиликата кальция из примера 6, является сходной. Хотя увеличение содержания метасиликата от 5% до 20% увеличивает силу выталкивания, сила выталкивания не является избыточной.

Наблюдается одно особенно интересное явление. В таблице IX можно увидеть, что контроль с микрокристаллической целлюлозой, таблетка 4, с таким же содержанием стеарата магния 1%, не позволяет изготавливать хорошие таблетки, когда его сжимают до 12 кН. Контроль (таблетка 4, содержащая только микрокристаллическую целлюлозу и без метасиликата кальция) не дает изготовить хорошие таблетки, когда сжимается до 12 кН, из-за образования выпуклости (когда таблетка расслаивается во время выгрузки из пресса для таблетирования или после этого). Однако, когда композиция таблетки включает 5% или 20% метасиликата кальция из примера 6 (таблетка 5 и таблетка 6 соответственно), образование выпуклости устраняется и значения прочности таблеток на раздавливание для типичных таблеток являются очень высокими, достигая более чем 20 кПа при силе сжатия 12 кН.

Эти результаты говорят о том, что компактный метасиликат кальция обладает способностью обеспечивать меру защиты для микрокристаллической целлюлозы ("MCC") от вредных воздействий стеарата магния. Хорошо известно, что стеарат магния может существенно снизить уплотняемость MCC. Обычно это не является серьезной проблемой, поскольку уплотняемость MCC является настолько высокой, что потеря прочности на раздавливание, вызванная стеаратом магния, как правило, не влияет на характеристики композиций, содержащих как стеарат магния, так и MCC. Однако, когда добавляется при относительно высоких концентрациях и сжимается с достаточным усилием, таблетки, содержащие MCC и стеарат магния, могут демонстрировать образование выпуклости, и на самом деле эта система используется в качестве модельной системы "образования выпуклости" в исследованиях фармацевтических таблеток.

Ранее было отмечено, что мелкодисперсные диоксиды кремния дают сходное защитное воздействие против "размягчения" таблеток, содержащих MCC, вызываемого "избыточным примешиванием" стеарата магния в композиции таблеток. Предполагается, что размягчение, наблюдаемое при избыточном примешивании, происходит, когда избыточное примешивание вызывает расслоение стеарата магния с получением избыточных частиц в смеси, которые в избытке покрывают собой поверхности эксципиента.

Объяснение защитных воздействий, обеспечиваемых мелкодисперсным диоксидом кремния (и в данном случае, метасиликатом кальция), против размягчения таблеток не является достаточно изученным, но в случае мелкодисперсного диоксида кремния, как предполагается, оно является результатом взаимодействия мелкодисперсного диоксида кремния со свободными частицами стеарата магния. В настоящем примере подтверждается защитное воздействие 5% диоксида кремния Cab-O-Sil. Однако, что также определяется, так это то, что при включении в композицию таблетки, метасиликаты кальция, полученные в соответствии с примером 6, обеспечивают гораздо лучшую защиту против размягчения таблеток, чем материалы мелкодисперсного диоксида кремния. Как можно видеть из таблицы IX, таблетки, содержащие метасиликат кальция, полученный в соответствии с настоящим изобретением (5 мас.% метасиликата кальция из примера 6), имеют большие значения прочности на раздавливание, чем обычные композиции таблеток, содержащие мелкодисперсный диоксид кремния (5 мас.% диоксида кремния Cab-O-Sil). В дополнение к этому, сила выталкивания для композиции таблеток, содержащей метасиликат кальция из примера 6, является значительно меньшей, чем сила выталкивания композиции таблеток, содержащей мелкодисперсный диоксид кремния Cab-O-Sil.

Пример 10

В качестве дополнительного исследования характеристик таблетирования метасиликата кальция, полученного в соответствии с настоящим изобретением, уплотняемость таблеток, содержащих метасиликаты кальция, полученные в соответствии с настоящим изобретением, сравнивается с таблетками, содержащими стандартные эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза и дикальций фосфат дигидрат, с помощью Heckel анализа.

Heckel анализ представляет собой способ описания и определения важных свойств фармацевтических порошков и таблеток, таких как предельная прочность. Heckel анализ обсуждается более подробно в R.W. Heckel, 221 Trans. Metall. Soc. A.I.M.E. 671 (1961), и в R.W. Heckel, 221 Trans. Metall. Soc. A.I.M.E. 1001 (1961).

Для Heckel анализа используется пресс для гранулирования, такой как однопозиционный пресс Colton 321, который приспособлен для измерения сил сжатия. Во время сжатия порошка частицы подвергаются упругой деформации, которая имеет тенденцию к понижению пористости слоя порошка. Heckel анализ анализирует воздействие упругой деформации на вычисление пористости таблетки. Эффекты малого изменения пористости, индицируемые изменениями плотности, при Heckel анализе представляются математически в уравнении 2:

Ln [1/(1-D)]=KP+A (Уравнение 2)

где D=плотность в сжатом состоянии/истинная плотность;

P представляет собой приложенное давление сжатия;

и A представляет собой константу, связанную с уплотнением, благодаря перегруппировке частиц.

В настоящем случае компактные таблетки, имеющие диаметр 8,8 мм, получают при силах сжатия, равных 200±20 МПа. Графики Heckel получают путем построения зависимости натурального логарифма обратной величины пористости компактной таблетки от соответствующих давлений сжатия. Регрессионный анализ осуществляют на линейной части кривой. Полученные значения крутизны (K) преобразуют в среднее предельное давление деформации (Py), используя соотношение уравнения 3:

Py=1/K (Уравнение 3)

Упругая деформация вызывает положительное отклонение на графике Heckel и, следовательно, приводит к значению предельной прочности, которое является ниже, чем истинное значение. Чем ниже модуль упругости порошка, тем больше отклонение от истинного значения. Низкие значения Py описывают порошки, которые являются податливыми (текучими) по природе, в то время как высокие значения Py описывают порошки, состоящие из хрупких частиц. Площадь под кривой Heckel используется для выражения степени уменьшения объема (то есть сжимаемости (прессуемости)), которой подвергается материал во всем диапазоне значений давления сжатия.

Отдельные таблетки получают с использованием метасиликатов кальция, полученных в примерах 4-6. Кроме того, отдельно изготавливают две контрольные таблетки, содержащие обычные эксципиенты, DCP и микрокристаллическую целлюлозу. Все таблетки изготавливают аккуратно. Перед Heckel анализом необходимо знать истинные плотности оцениваемых материалов. Для каждого таблетированного порошка и эксципиента изготавливают образцы для измерений, истинные плотности для 3-9 образцов каждого таблетированного порошка измеряют с использованием мультиобъемного пикнометра Micromeritics Model 1305 и измеренные значения истинной плотности усредняют. Усредненные результаты истинной плотности представлены в таблице X.

Таблица XИстинная плотность и параметры HeckelЭксципиент в таблеткахСредняя сила раздавливания, кПИстинная плотность г/см3K МПа-1APy, МПаEmcompress DCP5,72,2970,00451,033225Emcocel 90M MCCЗа пределом измерений1,5490,01160,82787Пример 43,62,7740,00200,481505Пример 515,91,7110,00440,358229Пример 619,61,8650,00320,339316

в фармацевтической промышленности широко известно, что микрокристаллическая целлюлоза является наиболее сжимаемым эксципиентом, доступным для твердых дозированных форм. Но, как можно видеть в таблице X, таблетки, полученные с использованием метасиликатов кальция примеров 5 и 6, имеют силы раздавливания, далеко превосходящие контрольные таблетки, полученные с дикальций фосфатом. Такие значительные улучшенные характеристики не являются ожидаемыми для специалиста в данной области.

Пример 11

В этом примере метасиликаты кальция, полученные в соответствии с примером 4, используются в таблетках в сочетании с другими обычными эксципиентами и дезинтегрантами для стимулирования быстрой дезинтеграции таблетки. Таблетки по 500 мг изготавливают путем непосредственного сжатия на прессе для гранул Angstrom при 1,3 кН. Форма имеет круговую форму и диаметр 1,4 см. Композиции таблеток представлены в таблице XI. Обычная таблетка аспирина включается в исследования на дезинтеграцию для целей сравнения. Таблетки погружают в деионизованную воду при 37°C, и время, необходимое для начального разрушения таблетки, а также описание динамики дезинтеграции, представлены в таблице XI.

Таблица XIСвойства таблетокЭксципиент или дезинтегрантмас.% эксципиента или дезинтегрантамас.% продукта примера 4Время начального разрушения таблетки, секундыДинамика дезинтеграцииNymcel ZSX6040>60НабуханиеSuper-Tab604018Разламывание/дезинтегрированиеAc-Di-Sol604015/17Набухание/дезинтегрированиеSatialgine H860405/8Набухание/расслоениеAmberlite IRP 88604012Отделение от поверхностиExplotab604018Набухание/расслоениеТаблетка аспирина --72Легкое набухание, разламывание

Используемые таблетки аспирина представляют собой продаваемую в розницу 325 мг дозировку от Bayer Corporation, Morriston, NJ. Explotab® представляет собой натрий крахмал гликолят квалитета NF (натуральные продукты питания), доступный от Penwest Pharmaceuticals, Patterson, NY, и Satialgine H8 представляет собой альгиновую кислоту квалитета NF, также доступную от Penwest Pharmaceuticals. Amberlite® IRP 88 представляет собой калий полиакрилин квалитета NF от Rohm и Haas, Philadelphia, PA. Nymcel® ZSX представляет собой микрокристаллическую целлюлозу квалитета NF от Noviant Ltd., Nijmegen, NL. Super-Tab® представляет собой моногидрат лактозы квалитета NF, высушенный распылением, от FMC, Inc., Philadelphia, PA, и Ac-Di-Sol® представляет собой натрийкросскармелозу квалитета NF, также доступную от FMC, Inc.

Как можно видеть в таблице, когда метасиликат кальция по настоящему изобретению используется в сочетании с несколькими обычно использующимися дезинтегрантами, результат представляет собой быстрое дезинтегрирование таблетки. Силикат кальция является эффективным вне зависимости от механизма, используемого дезинтегрантом, и во всех случаях, кроме одного, таблетки дезинтегрируют менее чем через 20 секунд. Такое значительное улучшение характеристик дезинтеграции не ожидалось специалистами в данной области.

Пример 12

Ряд композиций таблеток (изготовленных в соответствии с формулами, представленными в таблице XII) прессуются в таблетки в диапазоне непосредственных давлений сжатия (см. таблицу XIII). Эксципиенты и дезинтегранты квалитета эксципиентов объединяют с DCP, MCC или метасиликатом кальция, полученным в примере 4, с образованием гомогенной смеси. После этого к смеси добавляют смазывающее вещество стеарат магния и перемешивание продолжают в течение дополнительных 3 минут. Для каждой смеси 500 мг таблетки изготавливают путем прямого сжатия в прессе для гранул Angstrom при усилии 3,6, 4,4, и 8,9 кН. Форма пресса Angstrom имеет круговую форму и диаметр 1,4 см. Композиции каждой из таблеток представлены в таблице XII, как формулы 1-5. Каждая таблетка содержит одно и то же относительное количество эксципиента, дезинтегранта, наполнителя и смазывающего вещества, но конкретный эксципиент, дезинтегрант и наполнитель, используемые в каждой таблетке, изменяются, как представлено в таблице XII. Одно и то же смазывающее вещество, стеарат магния, используют при одних и тех же концентрациях, во всех пяти формулах. Таблетки погружают в деионизованную воду при 37°C, и время, необходимое для начального разрушения таблетки, а также динамика дезинтегрирования представлены в таблице XIII.

Таблица XIIТаблетированная композицияКомпонент, мас.%Формула 1Формула 2Формула 3Формула 4Формула 5Эксципиент, 40%MCCПример 4DCPПример 4Пример 4Дезинтегрант, 10%ExplotabAc-Di-SolExplotabExplotabExplotabНаполнитель, 49%СахарозаСахарозаСахарозаЛактоза моногидратСахарозаСмазывающее вещество, 1%Стеарат магнияСтеарат магнияСтеарат магнияСтеарат магнияСтеарат магния Масса таблетки, мг500500500500500

DCP представляет собой двухосновный фосфат кальция, доступный от Rhodia Corporation, Cranbury, NJ.

MCC представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, доступную от Mendell-Penwest, Patterson, NY.

Таблица XIIIСкорость дезинтеграции для таблеток, полученных в соответствии с примером 12, при различных эксципиентах и силах сжатия Формула 1Формула 2Формула 3Формула 4Формула 5Первичный эксципиентMCCПример 4DCPПример 4Пример 4Сила сжатия3,6 кН411Несжимаемый7154,4 кН>30010135128,6 кН>30027>120649

Числа, приведенные в таблице XIII, показывают количество времени (в секундах), необходимое для таблеток, чтобы достичь визуально момента, по существу, полной дезинтеграции.

Эти исследования показывают, что метасиликат кальция по настоящему изобретению дает возможность для специалиста, изготавливающего лекарственное средство, конструировать быстро дезинтегрирующуюся таблетку, которая сочетает превосходную целостность таблетки и быстрые времена дезинтеграции, когда используется в сочетании с другими обычными эксципиентами, дезинтегрантами и наполнителями.

Специалисту в данной области будет понятно, что изменения воплощений, описанных выше, могут осуществляться без отклонения от широкой концепции изобретения. Понятно, следовательно, что настоящее изобретение не ограничивается конкретными описанными воплощениями, но предназначается для охватывания модификаций в пределах духа и объема настоящего изобретения, как они определяются прилагаемой формулой изобретения.

Реферат

Изобретение относится к области медицины, а именно к производству лекарственных средств. Предложен аморфный дегидратированный метасиликат кальция, имеющий отношение размеров (средний большой осевой диаметр/средний малый осевой диаметр) от примерно 1:1 до примерно 2,5:1 и абсорбцию масла от примерно 20 мл/100 г до примерно 220 мл/100 г, а также способ его получения. Аморфный дегидратированный метасиликат кальция применяют для получения твердой фармацевтической формы для орального введения. Изобретение обеспечивает получение быстродезинтегрированной твердой фармацевтической формы. 3 н. и 16 з.п. ф-лы, 13 табл., 2 ил.

Формула

1. Аморфный дегидратированный метасиликат кальция, имеющий отношение размеров (средний большой осевой диаметр/средний малый осевой диаметр) от примерно 1:1 до примерно 2,5:1 и абсорбцию масла от примерно 20 мл/100 г до примерно 220 мл/100 г.
2. Метасиликат кальция по п.1, где метасиликат кальция имеет молярное отношение CaO/SiC2 0,75-1,3.
3. Метасиликат кальция по п.1, где метасиликат кальция имеет молярное отношение CaO/SiO2 0,95-1,05.
4. Метасиликат кальция по п.1, где метасиликат кальция является кальцинированным.
5. Метасиликат кальция по п.1, где метасиликат кальция представляет собой волластонит.
6. Кальцинированный метасиликат кальция по п.6, где метасиликат кальция представляет собой волластонит, имеющий моноклинный габитус кристалла.
7. Метасиликат кальция по п.1, где метасиликат кальция содержит меньше, чем 0,5% кристаллического диоксида кремния.
8. Применение аморфного дегидратированного метасиликата кальция, имеющего отношение размеров (средний большой осевой диаметр/средний малый осевой диаметр) от примерно 1:1 до примерно 2,5:1 и абсорбцию масла от примерно 20 мл/100 г до примерно 220 мл/100 г, для изготовления твердой фармацевтической формы для орального введения.
9. Применение по п.8, где фармацевтическая форма находится в форме таблетки.
10. Применение по п.8, где фармацевтическая форма находится в форме гранул.
11. Применение по п.8, где фармацевтическая форма дополнительно содержит дезинтегрант, выбранный из группы, содержащей крахмал, модифицированный крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, целлюлозу, химически модифицированную целлюлозу, смолы, агар, гуаровую смолу, смолу семян акации, смолу карайи, пектиновую смолу, смолу трагаканта, альгиновую кислоту, соли альгиновой кислоты, ацетаты, цитраты, сахара, оксид алюминия, кроссповидон, кросскармелозу и шипучие дезинтегранты.
12. Способ получения аморфного дегидратированного метасиликата кальция по п.1, включающий стадии
обеспечения источника кальция и источника аморфного диоксида кремния, где молярное отношение кальция в источнике кальция к диоксиду кремния в источнике диоксида кремния составляет от примерно 0,75 до примерно 1,3, предпочтительно, от примерно 0,95 до примерно 1,05;
смешивания источника кальция с источником аморфного диоксида кремния с получением гомогенной смеси; и
нагревания гомогенной смеси с образованием дегидратированного метасиликата кальция.
13. Способ по п.12, где источник кальция выбирают из группы, состоящей из оксида кальция, гидроксида кальция, силиката кальция, хлорида кальция, и источник аморфного диоксида кремния представляет собой синтетический аморфный диоксид кремния.
14. Способ по п.13, где синтетический аморфный диоксид кремния выбирают из группы, состоящей из мелкодисперсного диоксида кремния, силикагелей, осажденного диоксида кремния, золей диоксида кремния и кремниевой кислоты.
15. Способ по п.12, где воду добавляют на стадии (а), так что гомогенная смесь находится в форме суспензии.
16. Способ по п.12, где после стадии (b) способ дополнительно включает стадию (b') сушки суспензии.
17. Способ по п.12, где на стадии (с) дегидратирование осуществляют при температуре от примерно 600 до 1200°С.
18. Способ по п.12, где дегидратирование на стадии (с) представляет собой процесс кальцинирования.
19. Способ по п.12, включающий дегидратирование гомогенной смеси в течение от примерно 10 до примерно 120 мин, предпочтительно от примерно 10 до примерно 60 мин.

Авторы

Патентообладатели

Заявители

0
0
0
0
Невозможно загрузить содержимое всплывающей подсказки.
Поиск по товарам