Способ получения травопроста - RU2631316C2

Чертежи

Описание

Объектом настоящего изобретения является новый способ получения травопроста.

Травопрост формулы (I):

(I)

является известным производным простагландина, применяющимся для лечения глаукомы и высокого внутриглазного давления (US 5510383).

Способы получения травопроста раскрыты, например, в EP 2143712, WO 2011/046569, WO 2011/055377.

Способ, соответствующий EP 2143712, представлен на фиг. 1.

Стереоселективность восстановления енон→енол составляет 88,7% (пример 10).

В соответствии со способом, раскрытым в WO 2011/046569, примесь 15-эпи удаляют путем защиты групп OH диола трет-бутилдиметилсилильной группой (TBDMS) и кристаллизации полученного таким образом защищенного диола.

В способе, описанном в WO 2011/055377, преобразование енон→енол проводят с помощью комплекса N,N-диэтиланилин/боран в качестве восстановительного реагента в присутствии катализатора Corey (CBS-оксазаборолидин). Продукт очищают с помощью препаративной ВЭЖХ.

Полный выход равен 7%.

Задачей настоящего изобретения является разработка способа, имеющего более высокую стереоселективность и лучший выход.

Объектом настоящего изобретения является получение травопроста формулы (I):

(I)

с помощью

стереоселективного восстановления соединения формулы (II):

(II)

восстановления лактонной группы полученного соединения формулы (III):

(III)

удаления п-фенилбензоильной защитной группы из полученного таким образом соединения формулы (IV):

(IV)

преобразования полученного триола формулы (V) по реакции Виттига:

(V)

в кислоту формулы (VI):

(VI)

которую затем этерифицируют.

Исходное соединение формулы (II) можно получить, например, путем окисления PPB-Corey-лактона формулы (XII):

(XII)

в альдегид, который затем превращают в фосфонат формулы (XIII):

(XIII)

по реакции HWE в безводной среде в присутствии твердого гидроксида калия и затем в соединение формулы (II).

В одном варианте осуществления способа, основанного на настоящем изобретении, PPB-Corey-лактон окисляют по реакции Pfitzner-Moffatt в альдегид (Pfitzner, K.E., Moffatt J.G.; J.Am.Chem.Soc. 1963, 85, 3027), затем меньшую цепь формируют по реакции Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) (Wadsworth, W.; Org. React., 1977, 25, 73) - с использованием подходящего фосфоната - в безводной среде в присутствии твердого гидроксида калия. Для депротонирования фосфоната - вместо использования подробно описанных гидрида натрия, трет-бутилата калия, карбоната лития, DBU, галогенидов лития или магния, триэтиламина, гексаметилдисилазида калия (KHMDS) или краун-эфиров - оснований заявители настоящего изобретения использовали твердый гидроксид калия, который является экономичным и может безопасно использоваться в промышленном масштабе.

Реакцию HWE проводят в апротонном органическом растворителе при температуре в диапазоне от 40 до -50°C, предпочтительно при -10°C, с использованием в качестве растворителя ароматического углеводорода, такого как толуол, или простого эфира, такого как тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, циклопентилметиловый эфир, диметоксиэтан, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир, диэтиловый эфир или их смеси.

В другом варианте осуществления настоящего изобретения селективное восстановление соединения формулы (II) проводят восстановительным реагентом типа борана.

В качестве восстановительного реагента типа борана можно использовать боран-диметилсульфид, (-)-В-хлордиизопинокамфенилборан (DIP-C1), катехолборан, предпочтительно катехолборан. В другом варианте осуществления способа восстановление соединения формулы (II) проводят в присутствии хирального катализатора. В качестве хирального катализатора можно использовать CBS-оксазаборолидин. Реакцию проводят в присутствии органического растворителя, при температуре от -10°C до -90°C, от 10°C до -80°C, предпочтительно от -10 до -20°C. В качестве растворителя можно использовать

толуол, гексан, гептан, пентан, тетрагидрофуран, метилтетрагидрофуран, циклопентилметиловый эфир, диметоксиэтан, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир, диэтиловый эфир или их смеси, в частности, используют смеси толуол/тетрагидрофуран.

Полученное соединение формулы (III) очищают с помощью кристаллизации, при которой количество нежелательного изомера в значительной степени уменьшается. Кристаллическая форма соединения формулы (III) ранее не была известна, она является новой формой. Кристаллизацию проводят в полярных или аполярных растворителях или в их смеси.

В одном варианте осуществления способа, предлагаемого в настоящем изобретении, кристаллизацию проводят при температуре от -20 до 70°C таким образом, что вещество растворяют в спирте при кипячении с обратным холодильником и кристаллизуют путем постепенного охлаждения. Затем кристаллы отфильтровывают, промывают и сушат.

Восстановление соединения формулы (III) можно провести диизобутилалюминийгидридом (DIBAL-H). В качестве растворителя можно использовать инертные апротонные растворители, такие как ТГФ, толуол, гексан и гептан. Реакцию проводят при температуре от -80 до -50°C, предпочтительно от -80 до -70°C.

Продукт восстановления с помощью DIBAL-H, промежуточное соединение формулы (IV), является новым соединением.

Защитную группу РРВ можно удалить по известным методикам путем метанолиза в щелочной среде, предпочтительно в присутствии карбоната калия.

В другом варианте осуществления способа полученное промежуточное соединение формулы (V) очищают с помощью кристаллизации, при которой количество нежелательного изомера уменьшается до необходимого ограниченного значения. Кристаллическая форма соединения формулы (V) ранее не была описана, она является новой формой. Кристаллизацию проводят в смеси полярных и аполярных растворителей. В качестве смеси полярных и аполярных растворителей можно использовать смесь этилацетат/гексан.

Превращение соединения формулы (V) в соединение формулы (VI) проводят по реакции Виттига, а этерификацию соединения формулы (VI) проводят изопропилйодидом.

В реакции этерификации в качестве растворителей используют циклические третичные амиды, такие как N-метилпирролидон и/или 1,3-диметилимидазолидинон. Этерификацию проводят при температуре от 20 до 90°C, предпочтительно в диапазоне от 40 до 50°C.

Другим объектом настоящего изобретения является новое соединение формулы (IV):

(IV)

и его применение для получения травопроста.

Кроме того, объектом настоящего изобретения является кристаллическое соединение формулы (III):

(III)

имеющее температуру плавления 129,5-134,5°C, и его применение для получения травопроста.

Кроме того, объектом настоящего изобретения является кристаллическое соединение формулы (V):

(V)

имеющее температуру плавления 85,4-86,6°C, и его применение для получения травопроста.

Один вариант осуществления полного синтеза травопроста, предлагаемого в настоящем изобретении, представлен ниже на схеме 1:

Схема 1

В одном варианте осуществления настоящего изобретения, который начинается с PPB-Corey-лактона, меньшую цепь формируют с помощью подходящего фосфоната по реакции Horner-Wadsworth-Emmons. Для депротонирования фосфоната используют недорогой и безопасно использующийся в промышленном масштабе твердый гидроксид калия. Восстановление полученного промежуточного соединения 1 для получения травопроста (енон - соединение формулы (II)) проводят в присутствии 2-метил-CBS-оксазаборолидинового катализатора восстановительным реагентом типа борана, таким как катехолборан, и обеспечивают стереоселективность, равную 90%. Полученное таким образом промежуточное соединение 2 для получения травопроста (енол - соединение формулы (III)) очищают с помощью кристаллизации и восстанавливают диизобутилалюминийгидридом (DIBAL-H). Из полученного промежуточного соединения 3 для получения травопроста (PPB-триол - соединение формулы (IV)) удаляют защитную группу PPB, и полученное таким образом промежуточное соединение 4 для получения травопроста (триол - соединение формулы (V)) очищают с помощью кристаллизации. Промежуточное соединение 5 для получения травопроста (кислота - соединение формулы (VI)) получают по реакции Виттига. В заключение проводят этерификацию изопропилйодидом в ДМИ (1,3-диметилимидазолидин-2-он) и получают эфир (травопрост - соединение формулы (I)).

Преимущества способа, предлагаемого в настоящем изобретении:

- В реакции HWE, для получения исходного соединения формулы (II) депротонирование фосфоната проводят недорогим и безопасно использующимся в промышленном масштабе твердым гидроксидом калия - вместо дорогого и огнеопасного гидрида натрия, который обычно и широко используется в современной практике.

- Применение CBS-оксазаборолидина и катехолборана для восстановления 15-оксогруппы при синтезе травопроста является новым подходом, не использовавшимся ранее, с помощью которого можно обеспечить диастереоизомерный избыток (ДИ), даже превышающий 90-92%. В способе, описанном в EP 2143712, при использовании DIP-Cl селективность составляет ДИ(S)=88,7%. В способе, раскрытом в WO 2011/055377 A1, кроме катализатора CBS, используют комплекс N,N-диэтиланилинборана, но степень стереоселективности не указана.

- Методика очистка является совершенно новой, поскольку удаление примеси 15-эпи проводят путем кристаллизации, без хроматографии, с высоким выходом, в отличие от методик MPLC (методика очистки с помощью хроматографии среднего давления) (WO 2011/046569 A1) или препаративной ВЭЖХ (WO 2011/055377 A1), известных в литературе.

- Кристаллическая форма соединения формулы (III) и форма соединения формулы (V) ранее не описаны в литературе. В способе, предлагаемом в настоящем изобретении, кристаллическая форма также используется для очистки промежуточных соединений и удаления нежелательного изомера.

- На стадии этерификации в качестве нового растворителя используют 1,3-диметилимидазолидинон (ДМИ), который не сильно токсичен в отличие от обычно использующегося диметилформамида (EP 2143712 A1, WO 2011/046569 A1). ДМИ является растворителем, использующимся в косметической промышленности. Дополнительным преимуществом является то, что при использовании ДМИ не образуются содержащие формил примеси, которые образуются из широко использующегося растворителя диметилформамида. Реакцию этерификации можно провести с очень высокой степенью превращения без образования новых примесей (приблизительно 100%).

- Полный выход нового способа является очень высоким, 16%, что более чем вдвое больше выхода, описанного в WO 2011/055377 A1 (7%).

- В приведенных ниже примерах приведено дополнительное подробное описание настоящего изобретения, но оно не ограничивается приведенными ниже примерами.

Примеры

1. Формирование меньшей цепи (окисление и реакция HWE)

Получение (3aR,4R,5R,6aS)-гексагидро-2-оксо-4-[(1E)-3-оксо-4-[3-(трифторметил)фенокси]-1-бутен-1-ил]-2H-циклопента[b]фуран-5-илового эфира [1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (соединения формулы (II))

1069 г PPB-Corey-лактона суспендируют в инертной атмосфере в 11,1 л безводного толуола. К этой суспензии добавляют 1,4 л диизопропилкарбодиимида и затем 0,855 л диметилсульфоксида в фосфорной кислоте. Реакционную смесь нагревают до 50°C и порциями добавляют еще 0,34 л диметилсульфоксида в фосфорной кислоте. После завершения реакции окисления смесь охлаждают до -10°C и, поддерживая это значение температуры, добавляют 316 г гидроксида калия и затем 1,45 кг раствора фосфоната травопроста в толуоле. После завершения реакции HWE, реакционную смесь выливают в 1 M раствор хлористоводородной кислоты, и смесь перемешивают. Осадившиеся кристаллы отфильтровывают и промывают. Фазы фильтрата разделяют, органическую фазу промывают 1 M раствором гидрокарбоната натрия и затем разбавляют раствором хлористоводородной кислоты. Органическую фазу выпаривают и очищают с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (элюент: смесь толуол/этилацетат). Главную фракцию выпаривают и кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан.

Выход: 915 г, 55%.

Температура плавления: 112,5-114,5°C.

ИК-спектр промежуточного соединения 1 для получения травопроста приведен на фиг. 2.

Данные¹H-,¹³C- и¹⁹F-ЯМР промежуточного соединения 1 для получения травопроста:

Промежуточное соединение 1 для получения травопроста (енон формулы (II)):Нумерация¹³C/¹⁹F
(м.д.)¹H
(м.д.)Количество¹H МультиплетностьКонстанта взаимодействия
(Гц)
(±0,2 Гц)6176,56--734,46β: 2,96*
α: 2,551
1м (дд)
дJ_gem=17,3; J_7β,8=10,2
842,173,00*1м (дддд)983,325,131тдJ_8,9=J_9,10β=6,4; J_9,10α=1,3

2. Восстановление 15-оксогруппы (стереоселективное восстановление)

Получение (3aR,4R,5R,6aS)-гексагидро-4-[(1E,3R)-3-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенокси]-1-бутен-1-ил]-2-оксо-2H-циклопента[b]фуран-5-илового эфира [1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (соединения формулы (III))

279 мл катехолборана растворяют в 4,6 л тетрагидрофурана (ТГФ) и к нему добавляют 549 мл 1 M раствора R-(+)-2-метил-CBS-оксазаборолидина в толуоле. Смесь охлаждают до -10°C и, поддерживая это значение температуры, добавляют 915 г промежуточного соединения 1 для получения травопроста (енон - соединение формулы (II)) в 6,9 л ТГФ. После завершения реакции смесь разлагают путем перемешивания с 13 л 1 M раствора NaHSO₄. Затем добавляют этилацетат, и фазы разделяют. Органическую фазу промывают раствором NaOH и затем раствором хлористоводородной кислоты. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют, выпаривают и для удаления нежелательного изомера кристаллизуют сначала из смеси гексан/ацетон, затем из метанола ДИ(S)92% - >ДИ(S)98%.

(ДИ означает: диастереоизомерный избыток)

Выход: 701 г, 55% ДИ(S): 98%.

Температура плавления: 129,5-134,5°C.

ИК-спектр промежуточного соединения 2 для получения травопроста приведен на фиг. 3.

Данные¹H-,¹³C- и¹⁹F-ЯМР промежуточного соединения 2 для получения травопроста:

Нумерация¹³C/¹⁹F
(м.д.)¹H
(м.д.)Количество¹H МультиплетностьКонстанта взаимодействия
(Гц)
(±0,2 Гц)6176,76---734,53β: 2,93
α: 2,461
1дд
ддJ_gem=17,8; J₇β_,8=10,0
J₇α_,8=0,9842,142,85*1м (дддд)983,285,091тдJ_8,9=J_9,10β=6,5; J_9,10α=1,41037,20β: 2,55
α: 2,051
1дт
м (дд)J_gem=15,2; J_10β,11=6,4
J_10α,11=4,61179,585,201м (ддд/дт)J_11,12~5,5

3. Восстановление лактона (получение лактола)

Получение (3aR,4R,5R,6aS)-гексагидро-4-[(1E,3R)-3-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенокси]-1-бутен-1-ил]-2-гидроксициклопента[b]фуран-5-илового эфира [1,1'-бифенил]-4-карбоновой кислоты (соединения формулы (IV))

В многогорлую колбу в атмосфере азота помещают 701 г енола, который затем при комнатной температуре растворяют в 6,8 л ТГФ. Прозрачный раствор охлаждают до -75°C, и к нему в течение примерно 30 мин добавляют предварительно охлажденный (-75°C) 1 M раствор 2921 мл диизобутилалюминийгидрида (DIBAL-H) в гексане. Реакционную смесь перемешивают при -75°C до завершения реакции. После достижения подходящей степени превращения реакционную смесь выливают в смесь раствора NaHSO₄ и этилацетата. Фазы разделяют, водную фазу экстрагируют этилацетатом, объединенную органическую фазу промывают раствором NaHCO₃ и разбавленным раствором хлористоводородной кислоты и затем выпаривают, добавив к ней триэтиламин (ТЭА). Получают 639,5 г масла.

Выход: 639,5 г, 91%.

ИК-спектр промежуточного соединения 3 для получения травопроста приведен на фиг. 4.

Данные¹H-,¹³C- и¹⁹F-ЯМР промежуточного соединения 3 для получения травопроста:
А)

В)

4. Удаление защитной группы (получение триола)

4a

Получение (3aR,4R,5R,6aS)-гексагидро-4-[(1E,3R)-3-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенокси]-1-бутен-1-ил]-2H-циклопента[b]фуран-2,5-диола (соединения формулы (V))

639,5 г PPB-триола растворяют в 6,4 л метанола, и раствор нагревают при 40°C. Добавляют 95 г K₂CO₃, и смесь перемешивают при 40°C до завершения реакции. После достижения подходящей степени превращения реакционную смесь охлаждают до 2°C, и порциями добавляют раствор фосфорной кислоты. Осадившиеся кристаллы PPB-метилового эфира отфильтровывают и промывают. Фильтрат концентрируют, добавляют воду и этилацетат, и фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, сушат над Na₂SO₄, и раствор выпаривают. Неочищенное масло кристаллизуют из смеси этилацетат/гексан. Осадившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают смесью гексан/этилацетат и сушат.

Выход: 367 г, 85%.

Температура плавления: 85,4-86,6°C.

4b

Перекристаллизация (3aR,4R,5R,6aS)-гексагидро-4-[(1E,3R)-3-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенокси]-1-бутен-1-ил]-2H-циклопента[b]фуран-2,5-диола (соединения формулы (V) - триола)

Осадившиеся кристаллы растворяют в 10-кратном количестве этилацетата, затем добавляют 10-кратное количество н-гексана, и раствор перемешивают при комнатной температуре. К полученной суспензии кристаллов добавляют 20-кратное количество н-гексана и перемешивают при комнатной температуре. Осадившиеся кристаллы фильтруют, промывают смесью гексан/этилацетат и сушат. В случае проводимого в любое время повторения указанной выше процедуры количество нежелательного изомера может быть уменьшено до любого значения, меньшего пренебрежимо малого предельного значения (<0,05%).

Выход: 52-85% (в зависимости от количества операций перекристаллизации).

ИК-спектр промежуточного соединения 4 для получения травопроста приведен на фиг. 5.

Данные¹H-,¹³C- и¹⁹F-ЯМР промежуточного соединения 4 для получения травопроста:А)

В)

Данные¹H-,¹³C- и¹⁹F-ЯМР промежуточного соединения 4 для получения травопроста, диастереоизомер A:Нумерация¹³C/¹⁹F
(м.д.)¹H
(м.д.)Количество¹H МультиплетностьКонстанта взаимодействия
(Гц)
(±0,2 Гц)698,735,421тдJ_6,7~4,6 и 2,66-OH5,901дJ_6,OH=4,6739,04^$1,752м844,652,27**1м978,294,345***1тдJ_8,9=J_9,10β=7,1; J_9,10α=4,3

5. Формирование большой цепи (получение травопроста в форме кислоты)

Получение (5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-дигидрокси-2-[(1E,3R)-3-гидрокси-4-[3-(трифторметил)фенокси]-1-бутен-1-ил]циклопентил]-5-гептановой кислоты (соединения формулы (VI))

В атмосфере азота 1509 г 4-карбоксибутилфосфонийбромида (KBFBr) растворяют в 12,8 л ТГФ, раствор охлаждают до 0°C и, поддерживая это значение температуры, к нему порциями добавляют 1,12 кг трет-бутилата калия. После перемешивания в течение 15 мин, реакционную смесь охлаждают до -10°C, затем добавляют 367 г триола, растворенного в 2,24 л ТГФ, и смесь перемешивают при -10°C. После завершения реакции реакционную смесь разлагают водой и добавляют толуол. Водную фазу экстрагируют дихлорметаном (ДХМ) и подкисляют раствором NaHSO₄. Затем добавляют этилацетат, фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют этилацетатом. Объединенную органическую фазу промывают разбавленным раствором хлорида натрия, сушат над Na₂SO₄, осушающий материал отфильтровывают, фильтрат промывают, и раствор фильтрата выпаривают. Остаток кристаллизуют из смеси ацетон/диизопропиловый эфир. Кристаллы отфильтровывают, промывают смесью диизопропиловый эфир/ацетон. Маточный раствор выпаривают.

Выход: 463 г, 103%.

ИК-спектр промежуточного соединения 5 для получения травопроста приведен на фиг. 6.

Данные¹H-,¹³C- и¹⁹F-ЯМР промежуточного соединения 5 для получения травопроста:

Нумерация¹³C/¹⁹F
(м.д.)¹H
(м.д.)Количество¹H МультиплетностьКонстанта взаимодействия
(Гц)
(±0,2 Гц)1174,37---1-COOH11,951широкий (с)233,092,13*2тJ_2,3=7,4324,461,49**2м (тт)J_3,4=7,4426,061,96***2м5128,565,231дтJ_5,6=10,7; J_4,5=7,2

6. Получение травопроста (соединения формулы (I))

463 г травопроста в форме кислоты растворяют в 2,3 л 1,3-диметилимидазолидинон (ДМИ), и добавляют 420 г K₂CO₃ и 300 мл изопропилйодида. Реакционную смесь перемешивают при 45°C. После завершения реакции добавляют раствор NaHSO₄, воду, гексан и этилацетат. Смесь встряхивают, затем фазы разделяют, и нижнюю водную фазу экстрагируют смесью гексан/этилацетат. Объединенную органическую фазу промывают водой, сушат над Na₂SO₄, осушающий материал отфильтровывают, и раствор выпаривают. Продукт очищают с помощью хроматографии на силикагеле, с использованием смеси диизопропиловый эфир, ацетон, дихлорметан, изопропанол в качестве элюента.

Выход: 338,7 г, 67%.

ИК-спектр травопроста приведен на фиг. 7.

Данные¹H-,¹³C- и¹⁹F-ЯМР травопроста:

Нумерация¹³C/¹⁹F
(м.д.)¹H
(м.д.)Количество¹H МультиплетностьКонстанта взаимодействия
(Гц)
(±0,2 Гц)1172,23---233,192,16*2тJ_2,3=7,3324,421,49**2ттJ_3,4=7,3425,931,96***2м (кв.)J_4,5=7,35128,365,231дтJ_5,6=10,76129,855,441дтJ_6,7=7,4

Реферат

Изобретение относится к способу получения травопроста формулы (I), отличающемуся тем, что соединение формулы (II) стереоселективно восстанавливают восстановительным реагентом типа борана в присутствии хирального катализатора, полученное соединение формулы (III) при желании кристаллизуют, лактонную группу соединения формулы (III) восстанавливают диизобутилалюминийгидридом, п-фенилбензоильную защитную группу полученного таким образом соединения формулы (IV) удаляют путем метанолиза, полученный триол формулы (V) при желании после кристаллизации превращают по реакции Виттига вкислоту формулы (VI), которую затем этерифицируют в растворителях типа циклического третичного амида изопропилйодидом. Способ имеет более высокую селективность и лучший выход.(I)(II)(III)(IV)(V)(VI)4 н. и 24 з.п. ф-лы, 7 ил., 6 пр.

Формула