Полимерные гидрогели и способы их приготовления - RU2493170C2

Чертежи

Описание

Настоящее изобретение относится к полимерным гидрогелям и способам их приготовления.

Полимерные гидрогели представляют собой поперечно-сшитые гидрофильные полимеры, способные поглощать большие количества воды. В частности, поперечно-сшитые полимерные гидрогели, способные поглощать количества воды, в 10 раз превышающие их сухую массу, называются «суперабсорбентами (сверхпоглотителями)». Некоторые из указанных материалов способны поглотить более 1 литра воды на 1 грамм сухого полимера.

Поперечные связи или поперечные сшивки, т.е. физические или химические связи между цепочками макромолекул, образующие сетку полимерного гидрогеля, гарантируют структурную целостность системы полимер-жидкость, с одной стороны, предотвращая полную солюбилизацию полимера и, с другой стороны, способствуя удержанию водной фазы внутри молекулярной сетки.

Коммерчески доступные в настоящее время сверхпоглощающие полимерные гидрогели отличаются не только своими уникальными поглощающими свойствами, но и биосовместимостью, которая, по-видимому, объясняется высоким содержанием воды и, прежде всего, способностью регулировать поглощающие свойства в соответствии с внешними воздействиями. Таким образом, эти полимерные гидрогели могут быть использованы в ряде промышленных отраслей в качестве «интеллектуальных» материалов, например, для изготовления сенсорных датчиков или исполнительных устройств. Кроме обычного применения в качестве поглощающей основы в отрасли производства изделий личной гигиены, их стали применять и в развившихся в последнее время инновационных отраслях, например, в биомедицине для разработки лекарственных препаратов с контролируемым высвобождением, для изготовления искусственных мышц, датчиков и т.д., и в сельском хозяйстве и садоводстве, например, в устройствах с контролируемым высвобождением воды и питательных веществ в сухие почвы.

Тем не менее, имеющиеся в настоящее время сверхпоглощающие полимерные гидрогели почти исключительно представляют собой изделия на основе акриловых полимеров, и, следовательно, не являются биоразлагаемыми.

В связи с растущим интересом к защите окружающей среды, в последнее время значительный интерес уделяют разработке сверхпоглощающих материалов на основе биоразлагаемых полимеров, свойства которых аналогичны свойствам традиционно применяемых сверхпоглощающих полиакриловых материалов.

Примеры биоразлагаемых полимеров, применяемых для получения сверхпоглощающих полимерных гидрогелей, включают производные крахмала и целлюлозы.

В 1990 году Anbergen и Oppermann [1] предложили способ синтеза сверхпоглощающего материала, целиком изготовленного из производных целлюлозы. В частности, они использовали гидроксиэтилцеллюлозу (ГЭЦ) и натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы (CMCNa), в которых поперечные сшивки образовывали химическим способом в щелочном растворе под действием дивинилсульфона. Тем не менее, поглотительные свойства таких материалов невысоки по сравнению со свойствами сверхпоглощающих материалов, полученных на основе акриловых полимеров.

В 1996 году Esposito с сотрудниками [2], исследуя способ синтеза, предложенный Anbergen и Opperman, разработали способ повышения поглотительных свойств геля, в основном воздействуя на физические свойства материала. Основная идея состояла в создании в структуре полимера микропор, способствующих поглощению и удержанию воды за счет капиллярных сил. Указанные микропоры получали на стадии сушки, в процессе фазовой инверсии в среде, не растворяющей полимер (нерастворителе), и поглотительные свойства получаемого материала были заметно выше, чем у геля, высушенного на воздухе.

Поперечные сшивки в CMCNa могут быть образованы химическим способом при действии любого бифункционального в отношении целлюлозы реагента. Кроме дивинилсульфона, применяемого в способе синтеза, предложенном Anbergen и Opperman, в качестве веществ, образующих поперечные связи, применяют эпихлоргидрин, формальдегид и различные диэпоксиды. Тем не менее, в непрореагировавшем состоянии указанные соединения высоко токсичны [3]. Среди нетрадиционных веществ, образующих поперечные связи, известны некоторые карбодиимиды. В частности, применение карбодиимидов для получения поперечных связей в солях карбоксиметилцеллюлозы или в самой карбоксиметилцеллюлозе (CMC) было описано в публикации [4]. Карбодиимиды вызывают образование сложноэфирных связей между макромолекулами целлюлозы, но сами связей не образуют, превращаясь в производное мочевины, имеющее очень низкую токсичность [5]. Сверхпоглощающий полимерный гидрогель, получаемый при образовании поперечных связей в натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы и в гидроксиэтилцеллюлозе под действием карбодиимида, в качестве сшивающего агента, образующего поперечные связи, описан в международной патентной заявке WO 2006/070337 [6].

Тем не менее, недостатком карбодиимида, применяемого в соответствии с WO 2006/070337 в качестве сшивающего агента, является его чрезвычайно высокая стоимость. Кроме того, при проведении реакции образования поперечных связей в CMCNa, это вещество превращается в малотоксичное производное мочевины, которое должно быть удалено на стадии промывки, что также повышает себестоимость и сложность способа производства. Указанные недостатки очень неблагоприятны, особенно в тех случаях, в которых требуется получение больших объемов полимерных гидрогелей, и, следовательно, требуются значительные расходы на приобретение исходных материалов и значительные затраты на утилизацию токсичных веществ, получаемых в процессе синтеза.

Кроме того, образование веществ, имеющих некоторую, хотя и незначительную степень токсичности, представляет собой ключевой фактор, не позволяющий использовать такие полимеры для изготовления биомедицинской и фармацевтической продукции.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Задачей настоящего изобретения является обеспечение полимерных гидрогелей, не имеющих вышеуказанных недостатков, связанных с применением карбодиимида в качестве вещества, образующего поперечные связи.

Эти и другие задачи изобретения могут быть достигнуты посредством полимерных гидрогелей согласно изобретению и способа их изготовления, рассматриваемого в настоящем описании. Полимерные гидрогели согласно настоящему изобретению получают с использовании поликарбоновой кислоты, например, лимонной кислоты, в качестве сшивающего агента, и в предпочтительных примерах реализации также включают применение молекулярного спейсера (разделительного агента).

Частично, изобретение относится к тому обнаруженному факту, что образование поперечных связей в растворимых производных целлюлозы под действием лимонной кислоты (3-карбокси-3-гидрокси-1,5-пентандиовой кислоты, далее обозначаемой «ЛК») приводит к образованию полимерных гидрогелей и сверхпоглощающих полимерных гидрогелей. ЛК представляет собой природную кислоту, нетоксичную, коммерчески доступную и имеющую низкую рыночную стоимость. Несмотря на то, что ранее сообщалось о применении ЛК в качестве вещества, образующего поперечные связи в полимерах, например, целлюлозе, гидроксипропилметилцеллюлозе и крахмале в текстильной и пищевой промышленности [7-11], в этих отраслях ЛК используют для образования поперечных связей и дальнейшей стабилизации нерастворимых волокон, с целью получения тканей с повышенной упругостью и улучшенными механическими свойствами. Тем не менее, применение ЛК для образования поперечных связей в карбоксиметилцеллюлозе или других растворимых гидрофильных полимерах с целью приготовления полимерных гидрогелей и сверхпоглощающих полимерных гидрогелей ранее описано не было.

Способ приготовления полимерного гидрогеля, предлагаемый согласно настоящему изобретению, включает стадию образования поперечных связей в водном растворе, включающем гидрофильный полимер, под действием поликарбоновой кислоты, возможно в присутствии соединения, которое действует как молекулярный спейсер.

В одном из примеров осуществления, водный раствор включает два или более гидрофильных полимера, например, гидроксилированных полимера. Например, водный раствор может включать первый гидрофильный полимер и второй гидрофильный полимер, которые могут присутствовать в одинаковых или различных массовых количествах. В одном из примеров осуществления, первый гидрофильный полимер представляет собой ионный полимер, а второй полимер представляет собой неионный полимер.

В одном из предпочтительных примеров осуществления, изобретение относится к способу приготовления полимерного гидрогеля, включающему следующие стадии: (a) предоставление водного раствора карбоксиметилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, лимонной кислоты и молекулярного спейсера; (b) нагревание водного раствора, при котором происходит испарение воды и образование поперечных связей в карбоксиметилцеллюлозе и гидроксиэтилцеллюлозе с образованием полимерного гидрогеля; (c) промывку полимерного гидрогеля водой или полярным органическим растворителем с образованием промытого полимерного гидрогеля; (d) погружение промытого полимерного гидрогеля в среду, которая является нерастворителем для целлюлозы, в результате чего получают сухой полимерный гидрогель.

В другом примере осуществления, настоящее изобретение относится к полимерным гидрогелям, например, сверхпоглощающим полимерным гидрогелям, которые могут быть приготовлены способами, предлагаемыми согласно настоящему изобретению. Такие полимерные гидрогели включают по меньшей мере один гидрофильный полимер, поперечно-сшитый под действием поликарбоновой кислоты.

Кроме того, изобретение включает готовые изделия, которые включают такие полимерные гидрогели.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фиг.1 показан предлагаемый механизм образования поперечных связей в полимере под действием лимонной кислоты.

На Фиг.2 показан график зависимости общего потребления пищи от времени для крыс, которым перорально вводили полимерный гидрогель согласно изобретению, и крыс, которым перорально вводили только носитель.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к полимерным гидрогелям, способам приготовления полимерных гидрогелей, способам применения полимерных гидрогелей и готовых изделий, включающих полимерные гидрогели.

Способ приготовления полимерного гидрогеля, предлагаемый согласно настоящему изобретению, включает стадию образования поперечных связей в водном растворе, включающем гидрофильный полимер, под действием поликарбоновой кислоты, в результате чего образуется полимерный гидрогель. В некоторых примерах осуществления, водный раствор включает два или более гидрофильных полимеров. Например, водный раствор может включать первый гидрофильный полимер и второй гидрофильный полимер, которые могут присутствовать в одинаковых или различных массовых количествах. В предпочтительных примерах осуществления, первый гидрофильный полимер представляет собой ионный полимер, а второй полимер представляет собой неионный полимер.

Реакцию образования поперечных связей предпочтительно проводят при повышенной температуре, например, при температуре, превышающей комнатную температуру (25°C). Например, реакция может быть проведена при температуре, приблизительно составляющей от 30°C до 150°C, предпочтительно приблизительно от 50°C до 120°C. В одном из примеров осуществления, при проведении реакции образования поперечных связей при повышенной температуре, реакционный раствор концентрируют, удаляя из него воду. Удаление воды может быть осуществлено, например, испарением. В одном из примеров осуществления, удаляют часть воды. В другом примере осуществления, удаляют по существу всю воду, получая при этом сухой остаток. Возможно, реакционную смесь выдерживают при повышенной температуре в течение некоторого времени после испарения воды досуха.

В соответствии с настоящим описанием, термин «гидрофильный полимер» означает по существу водорастворимый полимер, который предпочтительно включает гидроксилированные мономерные звенья. Гидрофильный полимер может представлять собой гомополимер, который включает только одно повторяющееся мономерное звено, или сополимер, включающий два или более различных повторяющихся мономерных звеньев. В предпочтительном примере осуществления, гидрофильный полимер представляет собой гидроксилированный полимер, например, полиаллиловый спирт, поливиниловый спирт или полисахарид. Примеры подходящих полисахаридов включают замещенные целлюлозы, замещенные декстраны, крахмалы и замещенные крахмалы, гликозаминогликаны, хитозан и альгинаты.

Полисахариды, которые могут быть использованы, включают алкилцеллюлозы, например, C₁-C₆-алкилцеллюлозы, включающие метилцеллюлозу, этилцеллюлозу и н-пропилцеллюлозу; замещенные алкилцеллюлозы, включающие гидрокси-C₁-C₆-алкилцеллюлозы и гидрокси-C₁-C₆-алкил-C₁-C₆-алкилцеллюлозы, например, гидроксиэтилцеллюлозу, гидрокси-н-пропилцеллюлозу, гидрокси-н-бутилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, этилгидроксиэтилцеллюлозу и карбоксиметилцеллюлозу; крахмалы, например, кукурузный крахмал, гидроксипропилкрахмал и карбоксиметилкрахмал; замещенные декстраны, например, декстрансульфат, декстранфосфат и диэтиламинодекстран; гликозаминогликаны, включающие гепарин, гиалуронан, хондроитин, хондроитинсульфат и гепарансульфат; и полиуроновые кислоты, например, полиглюкуроновую кислоту, полимануроновую кислоту, полигалактуроновую кислоту и полиарабиновую кислоту.

В соответствии с настоящим описанием, термин «ионный полимер» означает полимер, включающий мономерные звенья, содержащие кислотные функциональные группы, например, карбоксильную, сульфатную, сульфонатную, фосфатную или фосфонатную группы, или основные функциональные группы, например, аминогруппу, замещенную амино- или гуанидильную группы. При нахождении в водном растворе в подходящем диапазоне pH, ионный полимер, включающий кислотные функциональные группы, будет представлять собой полианион, и в настоящем описании такой полимер называется «анионным полимером». Аналогично, в водном растворе в подходящем диапазоне pH, ионный полимер, включающий основные функциональные группы, будет представлять собой поликатион. В настоящем описании такой полимер называется «катионным полимером». В соответствии с настоящим описанием, термины «ионный полимер», «анионный полимер» и «катионный полимер» означают гидрофильные полимеры, в которых кислотные или основные функциональные группы не имеют заряда, а также полимеры, в которых некоторые или все кислотные или основные функциональные группы имеют заряд в сочетании с подходящим противоионом. Подходящие анионные полимеры включают альгинат, декстрансульфат, карбоксиметилцеллюлозу, гиалуроновую кислоту, полиглюкуроновую кислоту, полимануроновую кислоту, полигалактуроновую кислоту, полиарабиновую кислоту; хондроитинсульфат и декстранфосфат. Подходящие катионные полимеры включают хитозан и диметиламинодекстран. Предпочтительный ионный полимер представляет собой карбоксиметилцеллюлозу, которая может быть использована как в кислотной форме, так и в виде соли с подходящим катионом, например, катионом натрия или калия.

В соответствии с настоящим описанием, термин «неионный полимер», означает гидрофильный полимер, который не содержит мономерных звеньев, включающих ионизируемые функциональные группы, например, кислотные или основные группы. Такой полимер не имеет заряда в водном растворе. Примеры подходящих неионных полимеров, применяемых в соответствии с предлагаемым способом, включают полиаллиловый спирт, поливиниловый спирт, крахмалы, например, кукурузный крахмал и гидроксипропилкрахмал, алкилцеллюлозы, например, C₁-C₆-алкилцеллюлозы, включающие метилцеллюлозу, этилцеллюлозу и н-пропилцеллюлозу; замещенные алкилцеллюлозы, включающие гидрокси-C₁-C₆-алкилцеллюлозы и гидрокси-C₁-C₆-алкил-C₁-C₆-алкилцеллюлозы, например, гидроксиэтилцеллюлозу, гидрокси-н-пропилцеллюлозу, гидрокси-н-бутилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и этилгидроксиэтилцеллюлозу.

В соответствии с настоящим описанием, термин «поликарбоновая кислота» означает органическую кислоту, включающую две или более карбоксильных функциональных группы, например, дикарбоновые кислоты, трикарбоновые кислоты и тетракарбоновые кислоты, и также включает ангидридные формы таких органических кислот. Дикарбоновые кислоты включают щавелевую кислоту, малоновую кислоту, малеиновую кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, адипиновую кислоту, пимелиновую кислоту, октандиовую кислоту, азелаиновую кислоту, себациновую кислоту, фталевую кислоту, о-фталевую кислоту, изофталевую кислоту, мета-фталевую кислоту и терефталевую кислоту. Предпочтительные дикарбоновые кислоты включают C₄-C₁₂-дикарбоновые кислоты. Подходящие трикарбоновые кислоты включают лимонную кислоту, изолимонную кислоту, аконитовую кислоту и пропан-1,2,3-грикарбоновую кислоту. Подходящие тетракарбоновые кислоты включают пиромеллитовую кислоту, 2,3,3',4'-бифенилтетракарбоновую кислоту, 3,3',4,4'-тетракарбоксидифениловый эфир, 2,3',3,4'-тетракарбоксидифениловый эфир, 3,3',4,4'-бензофенонтетракарбоновую кислоту, 2,3,6,7-тетракарбоксинафталин, 1,4,5,7-тетракарбоксинафталин, 1,4,5,6-тетракарбоксинафталин, 3,3',4,4'-тетракарбоксидифенилметан, 2,2-бис(3,4-дикарбоксифенил)пропан, бутантетракарбоновую кислоту и циклопентантетракарбоновую кислоту. Особенно предпочтительная поликарбоновая кислота представляет собой лимонную кислоту.

Способ также может включать стадии очистки полимерного гидрогеля, например, промывкой полимерного гидрогеля в полярном растворителе, например, воде, полярном органическом растворителе, например, спирте, например, метаноле или этаноле, или в сочетании указанных растворителей. Полимерный гидрогель, погруженный в полярный растворитель, набухает и высвобождает любой компонент, например, побочные продукты или непрореагировавшую поликарбоновую кислоту, который не был включен в полимерную сетку. В качестве предпочтительного полярного растворителя используют воду, более предпочтительно использование дистиллированной воды. Объем воды, требуемый на этой стадии для достижения максимальной степени набухания геля, приблизительно составляет от 10 до 20 начальных объемов самого геля. Учитывая значительное количество воды, используемое при осуществлении этой стадии в промышленном масштабе, а также утилизацию и/или рециркуляцию промывных вод, становится понятной необходимость отсутствия любых токсичных побочных продуктов синтеза. Стадия промывки полимерного гидрогеля может быть произведена более одного раза; при этом возможна замена используемого полярного растворителя. Например, полимерный гидрогель может быть промыт метанолом или этанолом, а затем дистиллированной водой, и обе указанные стадии могут быть повторены один или более раз.

Способ также может включать сушку полимерного гидрогеля. Стадию сушки выполняют погружением полностью набухшего полимерного гидрогеля в среду, нерастворяющую целлюлозу (нерастворитель для целлюлозы); этот способ известен как фазовая инверсия. Подходящие нерастворители для целлюлозы включают, например, ацетон и этанол. Сушка полимерного гидрогеля методом фазовой инверсии приводит к получению в готовом изделии микропористой структуры, которая усиливает поглотительные свойства полимерного гидрогеля за счет действия капиллярных сил. Кроме того, если поры соединены или открыты, т.е. микропоры соединены друг с другом, кинетика абсорбции/десорбции геля также улучшается. При погружении полностью или частично набухшего геля в нерастворяющую среду (нерастворитель), гель подвергается фазовой инверсии, сопровождающейся удалением воды, до тех пор, пока гель не осаждается в виде стеклообразного твердого вещества, образующего белые частицы. Для получения сухого геля в течение короткого периода времени могут потребоваться несколько промывок различными нерастворителями. Например, если набухший полимерный гидрогель погружают в такую нерастворяющую среду (нерастворитель), как ацетон, получается смесь вода/ацетон, содержание воды в которой увеличивается по мере высушивания полимерного гидрогеля; при определенном отношении вода/ацетон, например, при концентрации ацетона приблизительно равной 55%, вода уже не может выделяться из полимерного гидрогеля, и, таким образом, для продолжения сушки в полимерный гидрогель следует добавить дополнительное количество ацетона. Чем выше отношение ацетон/вода в процессе сушки, тем быстрее она осуществляется. Скорость сушки и начальные размеры частиц полимерного гидрогеля влияют на размеры получаемых пор: более крупные частицы и более высокая скорость сушки увеличивают размер пор; при этом предпочтительно получение микропор, поскольку они обеспечивают высокий капиллярный эффект, приводящий к повышению сорбции и удержанию большего количества воды.

Полимерные гидрогели согласно изобретению могут быть высушены и другими способами, такими как сушка на воздухе, сушка замораживанием или сушка в сушильном шкафу. Указанные способы сушки могут быть использованы как по отдельности, так и в сочетании, или в сочетании со стадией сушки, включающем использование нерастворяющей среды (нерастворителя), описанным выше. Например, полимерный гидрогель может быть высушен с применением нерастворяющей среды (нерастворителя) с последующей сушкой на воздухе, сушкой замораживанием, сушкой в сушильном шкафу или сочетанием указанных способов, позволяющих удалить все остаточные следы нерастворяющей среды (нерастворителя). Сушка в сушильном шкафу может быть произведена при температуре, составляющей, например, приблизительно 30-45°C до полного удаления остатков нерастворяющей среды (нерастворителя). Промытый и высушенный полимерный гидрогель затем может быть направлен на использование как таковой, или он может быть размолот для получения частиц полимерного гидрогеля, имеющих требуемый размер.

Раствор, в котором осуществляют образование поперечных связей, может включать соединение, которое служит молекулярным спейсером (разделительным агентом). Используемый в настоящем описании термин «молекулярный спейсер» относится к полигидроксилированному соединению, которое, несмотря на то, что он не принимает активного участия в реакции, приводящей к образованию поперечно-сшитой полимерной структуры гидрогеля, приводит к получению полимерного гидрогеля с повышенной поглощающей способностью. Несмотря на то, что в некоторых случаях, молекулярный спейсер может принимать некоторое участие в реакции образования поперечных связей, полагают, что функция молекулярных спенсеров заключается в стерическом блокировании доступа к полимерным цепочкам, которое увеличивает среднее расстояние между полимерными цепочками. Таким образом, образование поперечных связей может происходить на участках, расположенных не слишком близко друг к другу, что повышает способность полимерной сетки к растяжению, т.е. сильно повышает поглотительные свойства полимерного гидрогеля. Подходящие соединения, применяемые в качестве молекулярных спейсеров в способах согласно настоящему изобретению, включают моносахариды, дисахариды и сахарные спирты, включающие сахарозу, сорбит, растительный глицерин, маннит, трегалозу, лактозу, мальтозу, эритрит, ксилит, лактит, мальтит, арабит, глицерин, изомальт и целлобиозу. Молекулярный спейсер предпочтительно вносят в раствор, в котором происходит образование поперечных связей, в количестве, приблизительно составляющем от 0,5% до 10% масс. в пересчете на массу растворителя, более предпочтительно приблизительно от 2% до 8%, и еще более предпочтительно в количестве, приблизительно составляющем 4%.

В соответствии с предпочтительным примером осуществления изобретения, молекулярный спейсер, применяемый в синтезе полимерного гидрогеля, выбирают из группы, состоящей из сорбита, сахарозы и растительного глицерина.

В соответствии с особенно предпочтительным примером осуществления способа настоящего изобретения, в качестве молекулярного спейсера применяют сорбит в концентрации, составляющей от 0,5 до 10% масс. в пересчете на массу воды, предпочтительно составляющей от 2 до 8% масс. в пересчете на массу воды, еще более предпочтительно в концентрации, составляющей 4% масс. в пересчете на массу воды.

В одном из примеров осуществления, указанный водный раствор включает ионный полимер, предпочтительно анионный полимер и наиболее предпочтительно карбоксиметилцеллюлозу. В особенно предпочтительном примере осуществления, анионный полимер представляет собой карбоксиметилцеллюлозу, и поликарбоновая кислота представляет собой лимонную кислоту.

В другом примере осуществления, указанный водный раствор включает ионный полимер и неионный полимер. Ионный полимер предпочтительно представляет собой анионный полимер, и наиболее предпочтительно карбоксиметилцеллюлозу. Неионный полимер предпочтительно представляет собой замещенную целлюлозу, более предпочтительно гидроксиалкилцеллюлозу или гидроксиалкилалкилцеллюлозу, и наиболее предпочтительно, гидроксиэтилцеллюлозу («ГЭЦ»). Предпочтительная поликарбоновая кислота представляет собой лимонную кислоту.

Массовые отношения ионных и неионных полимеров (ионный: неионный) могут приблизительно находиться в диапазоне от 1:10 до 10:1, предпочтительно приблизительно от 1:5 до 5:1. В предпочтительных примерах осуществления, массовое отношение превышает 1:1, например, приблизительно составляет от 2 до 5. В особенно предпочтительном примере осуществления, ионный полимер представляет собой карбоксиметилцеллюлозу, неионный полимер представляет собой гидроксиэтилцеллюлозу, и массовое отношение (ионный: неионный) приблизительно составляет 3:1.

В предпочтительном примере осуществления способа согласно изобретению, который приводит к получению сверхпоглощающих полимерных гидрогелей, имеющих особенно высокий коэффициент набухания (SR (swelling ratio)), общая концентрация предшественника в водном растворе составляет по меньшей мере 2% масс. в пересчете на массу воды исходного водного раствора, и количество вещества, образующего поперечные связи, приблизительно составляет от 1% до 5% масс. в пересчете на массу предшественника. В соответствии с настоящим описанием, термин «предшественник» означает гидрофильный полимер (полимеры), применяемые в качестве предшественников при образовании полимерной сетки полимерного гидрогеля, например, в некоторых примерах осуществления, термин «масса предшественника» означает массу используемой CMCNa или общую массу применяемых CMCNa и ГЭЦ. Указанный водный раствор предпочтительно включает сорбит в количестве, составляющем приблизительно 4% масс. в пересчете на массу воды.

Коэффициент набухания (SR) представляет собой меру способности полимерного гидрогеля поглощать воду. Значение SR получают при равновесных измерениях набухания (с использованием, например, микровесов Sartorius, имеющих чувствительность 10¹⁵) и рассчитывают, исходя из следующей формулы:

SR=(W_s-W_d)W_d

в которой

W_s - масса полимерного гидрогеля после погружения в дистиллированную воду на 24 часов, и W_d - масса полимерного гидрогеля до погружения; при этом полимерный гидрогель предварительно высушивали для удаления всей остаточной воды.

В соответствии со способом приготовления согласно этому примеру осуществления изобретения, реакцию образования поперечных связей предпочтительно проводят при температуре, приблизительно составляющей от 60°C до 120°C. Изменение температуры на данной стадии процесса позволяет повышать или понижать степень образования поперечных связей полимерной сетки. Предпочтительная температура проведения процесса образования поперечных связей составляет приблизительно 80°C.

Один особенно предпочтительный пример осуществления способа согласно изобретению включает следующие стадии: Стадия 1, гидрофильный полимер (полимеры), карбоновую кислоту и возможно молекулярный спейсер растворяют в воде при комнатной температуре; Стадия 2, воду удаляют из раствора при 40°C в течение двух суток; Стадия 3, продукт, полученный на Стадии 2, нагревают до 80°C в течение 10 часов для инициирования реакции образования поперечных связей и образования полимерного гидрогеля; Стадия 4, полимерный гидрогель три раза промывают водой в течение 24 часов; Стадия 5, промытый полимерный гидрогель погружают в ацетон на 24 часа для удаления воды; Стадия 6, полимерный гидрогель далее сушат в сушильном шкафу при 45°C в течение 5 часов; и Стадия 7, высушенный полимерный гидрогель измельчают, получая частицы полимерного гидрогеля.

Настоящее изобретение также относится к полимерным гидрогелям, которые могут быть приготовлены способами, предлагаемыми согласно изобретению. Такие полимерные гидрогели включают гидрофильный полимер, сшитый поликарбоновой кислотой. В других примерах осуществления, полимерные гидрогели согласно изобретению включают по меньшей мере два гидрофильных полимера, сшитых поликарбоновой кислотой. В одном из предпочтительных примеров осуществления, полимерный гидрогель включает ионный полимер и неионный полимер и поликарбоновую кислоту, предпочтительно C₄-C₁₂-дикарбоновую кислоту, трикарбоновую кислоту или тетракарбоновую кислоту, и при этом образование поперечных связей в ионном полимере и неионном полимере обеспечивается за счет поликарбоновой кислоты. Массовое отношение ионного полимера к неионному полимеру предпочтительно составляет приблизительно от 1:5 до 5:1, более предпочтительно приблизительно от 2:1 до 5:1, и наиболее предпочтительно приблизительно 3:1. В одном особенно предпочтительном примере осуществления, ионный полимер представляет собой карбоксиметилцеллюлозу, неионный полимер представляет собой гидроксиэтилцеллюлозу, и поликарбоновая кислота представляет собой лимонную кислоту. В другом предпочтительном примере осуществления, полимерный гидрогель включает ионный полимер, например, анионный полимер или катионный полимер. Более предпочтительно, ионный полимер представляет собой карбоксиметилцеллюлозу или ее соль, например, натрий-карбоксиметилцеллюлозу. В другом особенно предпочтительном примере осуществления, полимерный гидрогель включает карбоксиметилцеллюлозу, сшитую под действием лимонной кислоты.

Коэффициенты набухания полимерных гидрогелей согласно изобретению составляют по меньшей мере приблизительно 5. Предпочтительно, полимерные гидрогели согласно изобретению представляют собой сверхпоглощающие полимерные гидрогели, например, полимерные гидрогели, SR которых составляет по меньшей мере 10. В предпочтительных примерах осуществления, SR полимерных гидрогелей согласно изобретению, составляет по меньшей мере приблизительно 20, приблизительно 30, приблизительно 40, приблизительно 50, приблизительно 60, приблизительно 70, приблизительно 80, приблизительно 90 или приблизительно 100. Например, в некоторых примерах осуществления, SR полимерных гидрогелей согласно изобретению, составляет приблизительно от 10 до 100, приблизительно от 20 до 100, приблизительно от 30 до 100, приблизительно от 40 до 100, приблизительно от 50 до 100, приблизительно от 60 до 100, приблизительно от 70 до 100, приблизительно от 80 до 100 или приблизительно от 90 до 100. В некоторых примерах осуществления, изобретение включает полимерные гидрогели, SR которых составляет до 150, 200, 250, 300, 330 или 350.

В некоторых примерах осуществления полимерные гидрогели согласно изобретению могут поглощать такое количество одной или более физиологических жидкостей, например, крови, плазмы крови, мочи, кишечной жидкости или желудочного сока, которое по меньшей мере в 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 или 100 раз превышает их сухую массу. Способность полимерного гидрогеля поглощать физиологические жидкости может быть проверена традиционными способами, включающими испытание образцов физиологических жидкостей, полученных от одного или более пациентов, или с использованием синтетических физиологических жидкостей, например, синтетической мочи или желудочного сока. В некоторых примерах осуществления, полимерные гидрогели могут поглощать значительные количества жидкости, приготовленной из одного объема синтетического желудочного сока (СЖС) и восьми объемов воды. СЖС может быть приготовлен с помощью процедур испытания растворов, одобренных фармакопеей США (USP (United States Pharmacopeia)), которые известны в данной области техники. В некоторых примерах осуществления, полимерные гидрогели согласно изобретению могут поглощать такие массы смеси СЖС/вода, которые по меньшей мере приблизительно в 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100 или более раз превышают их сухую массу.

Полимерные гидрогели согласно изобретению включают сшитые полимеры, имеющие различную степень гидратации. Например, степень гидратации получаемых полимерных гидрогелей может варьироваться по существу от сухого или безводного состояния, например, состояния, в котором приблизительно от 0% до 5% масс. полимерного гидрогеля составляет вода или водная жидкость, до состояний, включающих значительные количества воды или водной жидкости, вплоть до состояния, в котором полимерный гидрогель поглотил максимальное количество воды или водной жидкости.

Полимерные гидрогели согласно изобретению могут быть использованы в способах лечения ожирения, снижения потребления пищи или калорийности, или достижения или поддержания чувства насыщения. Указанные способы включают стадию введения эффективного количества полимерного гидрогеля согласно изобретению в желудок пациента, предпочтительно путем проглатывания пациентом, например, млекопитающим, включая человека, полимерного гидрогеля. Такие полимерные гидрогели могут быть использованы для заполнения объема желудка, например, посредством увеличения пищевого кома без увеличения калорийности пищи. Полимерный гидрогель может быть принят пациентом внутрь перед едой или во время еды, например, в виде смеси полимерного гидрогеля с пищей. При проглатывании и контакте с желудочным соком или сочетанием желудочного сока и воды, полимерный гидрогель набухает. Полимерный гидрогель может быть принят внутрь сам по себе или в виде смеси с сухой или жидкой пищей в сухом, частично набухшем или полностью набухшем состоянии, но предпочтительно его принимают внутрь в гидратированном состоянии, которое в значительной степени отличается от полностью гидратированного состояния, более предпочтительно полимерный гидрогель принимают внутрь безводном виде. Таким образом, объем желудка, занятый полимерным гидрогелем, будет значительно превышать объем полимерного гидрогеля, принятого пациентом. Полимерные гидрогели согласно изобретению также могут занимать объем и/или оказывать давление на стенку тонкого кишечника при продвижении из желудка в тонкий кишечник с одновременным набуханием. Предпочтительно, полимерный гидрогель остается в тонком кишечнике в набухшем состоянии в течение времени, достаточного для замедления потребления пищи пациентом, после чего сжимается до объема, достаточного для выведения из организма. Период времени, достаточный для замедления потребления пищи пациентом, обычно равен времени, необходимому для принятия пищи пациентом и для прохождения потребленной пищи через тонкий кишечник. Указанное сжатие может происходить, например, при разложении геля за счет разрушения поперечных связей, высвобождения жидкости и снижения объема до величины, достаточной для выведения из организма. Предпочтительные полимеры, применяемые для осуществления указанного способа, подвергаются pH-зависимому набуханию, достигая большего объема при более высоких значениях pH, по сравнению с более низкими pH. Таким образом, указанный полимер не подвергается значительному набуханию в желудке, если в нем нет пищи и/или воды, способных повышать pH содержимого желудка, и проходит в тонкий кишечник. При введении вместе с пищей, полимерный гидрогель сначала набухает в желудке, затем сжимается, когда пища удаляется из желудка и значение pH понижается, а затем поступает из желудка в тонкий кишечник. В среде тонкого кишечника, имеющей более высокие значения pH, полимерный гидрогель набухает, занимая объем тонкого кишечника и/или оказывая давление на стенку тонкого кишечника.

Полимерный гидрогель может быть введен в сочетании со средством, модифицирующим pH, которое представляет собой средство, изменяющее pH микроокружения полимерного гидрогеля, и, таким образом, модифицирующее его способность поглощать жидкости. Например, для полимерных гидрогелей, включающих анионный полимер, средства, повышающие pH микроокружения, также могут повышать способность полимерного гидрогеля к набуханию. Подходящие средства, модифицирующие pH, применяемые совместно с полимерными гидрогелями согласно изобретению, включают буферные агенты, H₂ блокаторы, ингибиторы протонного насоса, анатациды, белки, питательные коктейли и сочетания указанных средств. Подходящие буферные агенты и анатациды включают бикарбонат аммония, бикарбонат натрия, карбонат кальция, гидроксид кальция, гидроксид алюминия, карбонат алюминия, карбонат магния, гидроксид магния, бикарбонат калия, карбонат калия, гидроксид калия, карбонат натрия, гидроксид натрия и сочетания указанных веществ. Подходящие H₂ блокаторы включают циметидин, ранитидин, фамотидин, низатидин и сочетания указанных средств. Подходящие ингибиторы протонного насоса включают омепразол, лансопразол, эзомепразол, пантопразол, абепразол и сочетания указанных средств.

Предлагаемые полимерные гидрогели также могут быть использованы для удаления воды из желудочно-кишечного тракта, например, при лечении пациентов, страдающих заболеваниями почек, включающими хронические и острые почечные заболевания, в частности, пациентов, подвергаемых почечному диализу. Полимерные гидрогели также могут быть использованы для изменения содержания жидкости в желудочно-кишечном тракте пациента, нуждающегося в таком изменении, например, для лечения запора.

Изобретение также включает готовые изделия, которые включают полимерные гидрогели согласно изобретению. Указанные готовые изделия включают изделия, в которые традиционно вводят полиакриловые полимерные гидрогели, например, поглощающие изделия личной гигиены (т.е., пеленки для младенцев, гигиенические полотенца и т.д.) и сельскохозяйственные изделия (например, устройства для контролируемого высвобождения воды и питательных веществ). Поглотительные свойства полимерных гидрогелей согласно изобретению, которые в некоторых примерах осуществления зависят от количества используемой карбоксиметилцеллюлозы, и которые могут быть повышены за счет создания микропористой структуры геля, сравнимы с аналогичными свойствами полиакриловых гелей. Таким образом, полимерные гидрогели, получаемые согласно способу настоящего изобретения, обладают механическими свойствами, которые позволяют применять их во всех вышеуказанных областях. Тем не менее, предлагаемые полимерные гидрогели имеют преимущества по сравнению с акриловыми полимерными гидрогелями, например, биоразлагаемость, отсутствие каких-либо токсических побочных продуктов при изготовлении, и использование меньшего количества реагентов, которые, кроме того, легко доступны. Указанные особенности также позволяют использовать полимерные гидрогели согласно изобретению в биомедицинских и фармацевтических отраслях.

Таким образом, в объем настоящего изобретения также включено применение полимерных гидрогелей, получаемых способами согласно настоящему изобретении, в качестве поглощающих материалов в изделиях, которые могут поглощать воду и/или водные растворы и/или которые могут набухать при контакте с водой и/или водным раствором.

Полимерные гидрогели и сверхпоглощающие полимерные гидрогели настоящего изобретения могут быть использованы в качестве поглощающих материалов в отраслях, неограничивающие примеры которых приведены ниже:

- получение пищевых добавок (например, в качестве наполняющих средств в пищевых добавках, применяемых в гипокалорийных диетах, которые способны обеспечить долговременное чувство насыщения в желудке в течение ограниченного периода времени, или в качестве добавок, содержащих воду и низкомолекулярные соединения, например, минеральные соли или витамины, включаемых в напитки в сухом или набухшем виде);

- получение сельскохозяйственных изделий (например, в устройствах для контролируемого высвобождения воды и/или питательных веществ и/или фитохимических веществ, особенно при культивации засушливых и пустынных зон, и во всех случаях, в которых нет возможности производить частый полив; такие изделия, смешанные в сухом виде с почвой, распределяют вокруг корней растения, где они поглощают воду во время полива и удерживают ее, медленно высвобождая в определенных случаях, вместе питательными веществами и фитохимическими веществами, необходимыми для роста растений);

- изготовление изделий личной гигиены и поглощающих изделий домашнего обихода (например, в качестве поглощающих основ для детских пеленок, гигиенических полотенец и т.д.);

- изготовление игрушек и безделушек (например, изделий, которые могут значительно увеличиваться в размере при контакте с водой или водным раствором);

- в биомедицинской отрасли (например, для изготовления биомедицинских и/или медицинских устройств, например, поглощающих повязок для лечения высокоэкссудативыых повреждений, например, язв и/или ожогов, или для изготовления полимерных пленок с медленным высвобождением, подходящих для медленного высвобождения жидкостей, адаптированных для применения в офтальмологии);

- для поглощения физиологических жидкостей, т.е., для контроля количества жидкостей в организме, например, для изготовления изделий, которые могут способствовать удалению жидкостей из организма, например, в случае эдемы XCH (хронической сердечной недостаточности), диализа.

Вышеуказанные изделия, содержащие в качестве поглощающего материала полимерный гидрогель согласно настоящему изобретению, также включены в область настоящего изобретения.

Изобретение также включает применение любых полимерных гидрогелей согласно изобретению в медицине. Такое применение включает использование полимерного гидрогеля для изготовления медикамента для лечения ожирения или любого медицинского нарушения или заболевания, при лечении которого ограничение калорийности оказывает терапевтическое, временно облегчающее или профилактическое воздействие.

Нижеследующие примеры приведены для лучшей иллюстрации изобретения, но не ограничивают область настоящего изобретения.

Примеры

Лучшее понимание материалов и способов настоящего изобретения может быть достигнуто при рассмотрении нижеследующих примеров, которые приведены для иллюстрации изобретения, но не ограничивают область настоящего изобретения. Специалист в данной области техники может произвести в рассмотренных примерах осуществления различные изменения и модификации, неограничивающие примеры которых включают изменения и модификации, относящиеся к химическим структурам, производным, рецептурам и/или способам изобретения, которые, тем не менее, включены в область настоящего изобретения и прилагаемой формулы изобретения.

Пример 1

Образование поперечных связей в смесях карбоксиметилцеллюлоза/ гидроксиэтилцеллюлоза под действием лимонной кислоты

Материалы

CMCNa (MW 700 кДа, DS 0.9, пищевой продукт), ГЭЦ (MW 250кДа, пищевой продукт) были приобретены у Компании Eigenmann e Veronelli S. p.A. Milano, и лимонная кислота была поставлена Компанией Dal Cin S. p.A. Sesto San Giovanni Milano; вещества использовали в том виде, в котором они были получены.

Синтез полимерного гидрогеля

Образцы полимерного гидрогеля получали, проводя в воде реакцию между CMCNa и ГЭЦ и лимонной кислотой, применяемой в качестве вещества, образующего поперечные связи, в соответствии со следующей процедурой. Сначала, в дистиллированной воде при осторожном перемешивании при комнатной температуре растворяли смесь полимеров CMCNa и ГЭЦ общей концентрации, равной 2% масс. от массы воды при массовом отношении CMCNa/ГЭЦ, равном 3/1, до образования прозрачного раствора. Известно, что при использовании только CMCNa образование поперечных связей происходит плохо из-за электростатического отталкивания между цепочками полиэлектролита, обусловленного высокой степенью замещения гидроксильными группами при С6, т.е. в наиболее реакционно-способном положении [13]. При выбранной концентрации растворение CMCNa происходит медленно; таким образом, сначала в воду добавляли ГЭЦ до образования прозрачного раствора, который образовывался в течение 5 минут при небольшом повышении вязкости; затем добавляли CMCNa, и смесь перемешивали до образования прозрачного раствора (24 ч), уже при значительном повышении вязкости. Наконец, добавляли различные концентрации ЛК (1,75%, 2,75%, 3,75%, 10% и 20% масс. от массы полимеров) с целью получения образцов с различной плотностью поперечных сшивок. Готовый раствор использовали для формования образцов толщиной 10 мм. Все образцы подвергали предварительной сушке при 30°С в течение 24 ч для удаления поглощенной воды и затем выдерживали при 80°С для проведения реакции образования поперечных сшивок (24 ч с промежуточным контролем).

Кроме того, образцы, содержащие чистую ГЭЦ или чистую CMCNa, сшитые при действии ЛК, готовили в соответствии с указанной методикой и в тех же экспериментальных условиях, что и образцы смесей ГЭЦ/CMCNa.

Все образцы анализировали при помощи Фурье-ИКС. Образование ангидрида обнаруживали, отслеживая его характеристическую полосу поглощения, обусловленную деформациями растяжения, в карбонильной области при 1738 см^-1 [14].

Коэффициент набухания

Равновесное набухание для всех образцов измеряли в дистиллированной воде с использованием микровесов Sartorius (чувствительность 10^-5). Коэффициент набухания измеряли, взвешивая образцы до и после их выдержки в дистиллированной воде в течение приблизительно 24 ч. Коэффициент набухания (SR) определяли по следующей формуле:

SR=(W_s-W_d)/W_d

где W₅ - масса набухшего полимерного гидрогеля, Wa - масса высушенного образца [15].

Дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК)

Для термического анализа использовали дифференциальный сканирующий калориметр (Mettler-Toledo 822^e Mettler DSC). Диапазон сканирования температуры и скорость нагрева составляли 10-200°С и 5°С/мин соответственно.

Используемый термический цикл: (1) нагревание 10-100°C; (2) изотерма при 100°C в течение 3 минут; (3) охлаждение с 100°C до 10°C; (4) нагревание от 10°C до 200°C; (5) изотерма при 200°C; (6) охлаждение до комнатной температуры. В качестве эталона использовали пустой поддон.

Инфракрасная спектроскопия с Фурье-преобразованием

Все Фурье-ИКС спектры записывали на спектрометре JASCO Фурье-ИКС 660 плюс, снабженном устройством для анализа кристаллических образцов с затухающим общим отражением (ATR - attenuated total reflectance). Образцы пленки непосредственно помещали в устройство с ATR для анализа кристаллических образцов при разрешении 4 см^-1, 300 сканирований, в диапазоне поглощения от 4000 см^-1 до 600 см^-1.

Результаты и обсуждение

В термограмме ДСК чистой лимонной кислоты имеется пик приблизительно при 60°C, обусловленный потерей воды, связанной с дегидратацией, приводящей к образованию ангидрида. Во время второго сканирования, начиная приблизительно с 160°C, наблюдали полное разрушение.

Анализ ДСК чистых порошков CMCNa и ГЭЦ показывает, что некоторое количество абсорбированной воды все еще остается в полимерах. Выше 100°C обнаружен пик возможного разрушения CMCNa. Как CMCNa, так и ГЭЦ проявляют термическую стабильность ниже 100°C.

Проводили ДСК анализ пленки полимерного гидрогеля, полученного при использовании отношения CMCNa/ГЭЦ, равного 3:1, и 3,75% масс. лимонной кислоты от массы полимера, после сушки образца при 30°C в течение 24 ч и последующего измельчения. На термограмме виден большой эндотермический пик, обусловленный испарением воды при образовании ангидрида. На первый пик наложен небольшой экзотермический пик, обусловленный этерификацией. При проведении второго цикла нагревания, наблюдали стеклование (T_g=38°C) сшитой целлюлозной смеси.

После проведения предварительного ДСК исследования, готовили различные образцы полимерных гидрогелей в соответствии со следующими процедурами. После смешивания реагентов в воде, реакционный сосуд выдерживали при 30°C в течение 24 ч в сухих условиях для удаления воды. Затем температуру поднимали выше 60°C, в соответствии с результатами первого ДСК анализа, для получения ангидрида лимонной кислоты. Выше указанной ограничивающей температуры лимонный ангидрид может участвовать в реакции образования поперечных связей с ОН группами целлюлозы. Условия реакции варьировали с целью оптимизации процедуры синтеза, например, изменяли температуру и концентрации ЛК, как указано в Таблице 1. Применяли две разные температуры реакции образования поперечных связей, 80°C и 120°C. Тем не менее, как для предотвращения разрушения, так и для ограничения скорости реакции, была выбрана температура, равная 80°C. Кроме того, для усиления сигналов Фурье-ИКС, обусловленных каждой химической реакцией, сначала использовали очень высокие концентрации ЛК (10% и 20% масс.). Сначала, для исследования реакционной способности ЛК по отношению к каждому полимеру, чистые CMCNa и ГЭЦ подвергали реакции образования поперечных сшивок под действием ЛК.

Записывали Фурье-ИКС спектры лимонной кислоты, реакционной смеси A10 до нагревания и реакционной смеси A10 после 5-часового нагревания. В спектре ЛК можно наблюдать сильную полосу поглощения C=O при 1715 см^-1, обусловленную наличием карбоновой кислоты. В спектре Фурье-ИКС образца A10 имеется выраженная полоса поглощения при 1590 см^-1, характерная для целлюлозы [16]. После нагревания, все еще наблюдается полоса поглощения приблизительно при 1590 см^-1, и появляется новая полоса поглощения при 1738 см^-1. В спектрах ангидридов имеются две уширенные полосы поглощения, в карбонильной области при 1758 см^-1 и 1828 см^-1. Полоса поглощения в области более высоких частот имеет большую интенсивность в спектрах ациклических ангидридов, в то время как в спектрах циклических ангидридов уширенная полоса поглощения C=O, при более низкой частоте, более интенсивна, чем уширенная полоса поглощения при более высокой частоте [14]. Новый пик, наблюдаемый при 1738 см^-1, может быть отнесен к уширенной характеристической полосе поглощения карбонильной группы, при более низкой частоте, что связано с образованием ангидрида, промежуточной реакцией, необходимой для протекания реакции ЛК с гидроксильными группами целлюлозы. Напротив, пик карбонила, ожидаемый при более высокой частоте, не обнаруживается, вероятно, из-за его низкой интенсивности.

Записывали Фурье-ИКС спектры лимонной кислоты, реакционной смеси B10 до нагревания и реакционной смеси B10 после 6,5-часового нагревания. В спектр ГЭЦ также наблюдали полосу поглощения при 1590 см^-1 до и после нагревания, в то время как полоса поглощения карбонильной группы при 1738 см^-1 появлялась только после нагревания при 80°C, что наблюдали и для образца A10.

Несмотря на то, что анализ Фурье-ИКС обычно считают качественным способом, обзор литературы, проведенный Coma и сотрудниками, показал, что инфракрасная спектроскопия может быть использована как первое приближение для оценки скорости образование поперечных связей в сшитых производных целлюлозы [9]. Исходя из этого вывода, при 80°C был произведен мониторинг различных реакций, в конечном итоге приводящих к образованию поперечных связей, который осуществляли, записывая спектры Фурье-ИКС при различной продолжительности реакций.

Площадь под пиком поглощения при 1738 см^-1 (A₁), представляющая собой концентрацию карбонильной группы, сравнивали с площадью под эталонным пиком поглощения при 1592 см^-1 (A₂), одинаковым во всех спектрах. Изменения концентрации ангидрида определяли как отношение A₁/A₂ в зависимости от продолжительности реакции. Спектры Фурье-ИКС полимера CMCNa при проведении реакции при 80°C с 20% ЛК или 10% ЛК были аналогичны: полоса поглощения ангидрида, которой не было до нагревания, достигала максимума после одного часа нагревания, а затем снижалась до минимума спустя 3 часа, и затем вновь увеличивалась, достигая второго максимума спустя 5 часа. Наконец, более медленное проведении реакции снижало интенсивность полосы поглощения до нуля спустя 24 часа. Следует отметить, что в спектре реакционной смеси, содержащей 20% ЛК, второй максимум достигает более высокого значения (A₁/A₂=0,10), чем максимум, наблюдаемый в реакции с 10% ЛК (A₁/A₂=0,04).

Предполагается, что пик при 1738 см^-1 обусловлен процессом образования ангидрида, с участием свободной ЛК с последующим протеканием первой конденсации этого ангидрида с группами ОН целлюлозы, приводящим к быстрому исчезновению групп C=O ангидрида. Затем карбоксилатные группы, теперь связанные с полимером, могут вновь образовывать ангидрид, что приводит к увеличению пика при 1738 см^-1. Вторая реакция этого ангидрида, приводящая к образованию поперечных связей, приводит к очередному исчезновению ангидридных групп и сопутствующему уменьшению пика при 1738 см^-1. Указанная вторая реакция протекает медленнее, поскольку в ней участвуют группы, присоединенные к крупным макромолекулам и, следовательно, более стерически затрудненные, что также наблюдали ранее при проведении других реакций образования поперечных связей в целлюлозе [17]. Этот возможный механизм реакции подтверждается исследованием набухания.

Спектры Фурье-ИКС также записывали для реакций полимера ГЭЦ, при проведении реакции при 80°C с участием либо 20% ЛК, либо 10% ЛК. В случае использования 10% ЛК, интенсивность полосы поглощения ангидрида возрастает от 0 до 0,098 при увеличении продолжительности реакции от 0 часов до 6,5 часов, но снижается до 0, когда продолжительность реакции достигает 24 часа. Реакция с 20% ЛК имеет ту же тенденцию с достижением указанной полосой максимального значения 0,079 спустя 5 часов. Предполагая, что в данном случае механизм образования поперечных связей аналогичен описанному для CMCNa, и реакции образования ангидрида и этерификации в данном случае накладываются друг на друга. Таким образом, в Фурье-ИКС спектрах полимера ГЭЦ имеется один пик. Этот последний результат согласуется с заключением Xie и сотрудников [18]. Они исследовали степень замещения как меру этерификации с образованием поперечных связей на крахмале, который термически обрабатывали в присутствии ЛК при различной продолжительности реакции, и обнаружили максимум, спустя несколько часов после начала реакции.

Для объяснения данных, наблюдаемый во всех Фурье-ИКС спектрах, записанных спустя 24 часа, мы предположили, что во всех случаях полимер становится нестабильным при выдерживании в сушильном шкафу в течение 24 часов, поскольку в нем происходят неидентифицируемые вторичные реакции, модифицирующие структуру полимера, которые также затрагивают сложноэфирные функциональные группы. Работа Xie и сотрудников [18] показала, что степень замещения достигала максимума и затем понижалась из-за происходящей в крахмале диссоциации заместителей, если продолжительность реакции превышала 7 часов.

Наконец, для завершения настоящего исследования, проводили реакцию образования поперечных сшивок в смесях полимеров CMCNa и ГЭЦ. Структура CMCNa содержит функциональные группы карбоновой кислоты, которые увеличивают изменение объема при проведении процесса в растворе. Первоначальная попытка отследить ход реакции была неудачной.

Вероятно, рассматриваемые реакционные системы слишком сложны, поскольку имеют множество различных реакционных центров. Сравнивали спектры Фурье-ИКС реакции C10, записанные ранее, спустя 8 часов и спустя 13 часов нагревания. При проведении реакции образца C20 получены аналогичные спектры. Кроме того, следует отметить, что при использовании полимерных смесей (C10 и C20) приблизительно при 1715 см^-1 появлялся широкий сигнал, в особенности, при использовании в реакции более высокой концентрации ЛК. В самом деле, при концентрации ЛК, равной 20%, сигнал ЛК при 1715 см^-1 очень широкий и перекрывается с сигналом полимера при 1590 см^-1, затрудняя определение четкой полосы поглощения. Тем не менее, следует отметить, что полоса поглощения при 1715 см^-1 имеется и до нагревания. В спектре реакционной смеси C10 до нагревания имеется полоса поглощения при 1715 см^-1, закрывающая область поглощения, которую ранее отслеживали при протекании других реакций (A10, A20, B10, B20); следовательно, четкое отнесение карбонильной группы в этом случае затруднено. Тем не менее, из двух других спектров видно, что при протекании реакции образования поперечных связей, эта полоса поглощения перемещается в сторону больших длин волны. В частности, спустя 8 часов, в спектре Фурье-ИКС имеется широкая полоса поглощения в диапазоне 1711 см^-1-1736 см^-1, и спустя 13 часов эта полоса поглощения становится более четкой и выглядит как узкая полоса при 1737 см^-1, типичная для карбонильных групп. Спектры реакционной смеси C20 дают аналогичные результаты. Несмотря на то, что при проведении реакции образования поперечных сшивок в смесях C10 и C20 количественная оценка карбонильных групп невозможна, может быть проведена оценка пиков карбонильных групп, аналогичная оценке, проделанной для реакции чистых полимеров.

Кинетику образования поперечных связей также отслеживали, изучая набухание по мере протекания реакции. Коэффициент набухания вычисляли в виде функции от продолжительности реакции для: (a) CMCNa при 10% или 20% концентрации ЛК; (b) ГЭЦ при 10% или 20% концентрации ЛК; (c) смеси CMCNa и ГЭЦ (3/1) при 10% или 20% концентрации ЛК; (d) смеси CMCNa и ГЭЦ (3/1) при 1,75%, 2,75% или 3,75% концентрации ЛК.

Полученные результаты показывают, что набухание CMCNa, сшитого под действием 10% лимонной кислоты, превышает набухание ГЭЦ сшитого под действием лимонной кислоты в той же концентрации, спустя 24 часа. Если к целлюлозе добавляли 20% лимонной кислоты, форма кривых набухания была аналогична для ГЭЦ и CMCNa. В этом случае, по мере протекания реакции образования поперечных связей, набухание образцов, содержащих ГЭЦ, снижается быстрее, чем набухание образцов, содержащих CMCNa, что указывает на более высокую скорость реакции между ЛК и ГЭЦ. Это, вероятно, происходит из-за того, что молекулы ГЭЦ менее стерически перегружены, чем молекулы CMCNa, и реагируют быстрее, чем цепочки CMCNa. Кроме того, ГЭЦ содержит большее количество ОН групп в одном повторяющемся звене, чем CMCNa (3 вместо 2).

Максимальное набухание образца CMCNa/ЛК наблюдали в начале процесса гелеобразования, спустя 3 часа, в начале второй реакции этерификации, приводящей к образованию поперечных связей. Затем, по мере повышения плотности поперечных связей, снижается равновесное поглощение воды, подтверждая результаты Фурье-ИКС анализа.

Тот же механизм реакции может быть предложен для образования поперечных сшивок в чистой ГЭЦ под действием ЛК. Тем не менее, в этом случае общее протекание реакции слегка отличается из-за отсутствия в полимере карбоксильных групп. При интерпретации результатов экспериментов по набуханию следует учитывать то, что введение ЛК увеличивает количество высокогидрофильных карбоксильных групп, обеспечивающих образование сетки полиэлектролита. Таким образом, поглощение воды значительно повышается, по мере того, как карбоксильные группы сначала присоединяются к цепочкам ГЭЦ, а затем к гелеобразной сетчатой структуре. Этот эффект нельзя заметить в полимерных гидрогелях на основе CMCNa, поскольку большое количество групп -СООН, присоединенных к цепочкам CMCNa, уже связано с сетчатой структурой в начале гелеобразования. Аналогичную тенденцию наблюдают в смесях ГЭЦ и CMCNa.

Полимерные гидрогели, пригодные для практического использования, имеющие высокую степень набухания, были получены при использовании пониженных концентраций лимонной кислоты (1,75%, 2,75%, 3,75% масс. полимера). При концентрации лимонной кислоты, составляющей 3,75%, коэффициент набухания может достигать 900. После набухания такой полимерный гидрогель имеет адекватную жесткость и может сохранять форму емкости, используемой для синтеза. Ранее, полимерные гидрогели [13] получали с использованием в качестве вещества, образующего поперечные связи, токсичного дивинилсульфона, при том же отношении CMCNa к ГЭЦ, и максимальный коэффициент набухания полученных полимерных гидрогелей составлял 200. В данном случае, более высокой коэффициент набухания получают, используя экологически приемлемое вещество, образующее поперечные связи. Низкая плотность поперечных связей, получаемая при концентрациях ЛК менее 1,75%, приводит к получению полимеров с неудовлетворительными механическими свойствами.

Заключение

Проделанная впервые работа показала, что в качестве вещества, образующего поперечные связи в смесях CMCNa/ГЭЦ, может быть успешно использована ЛК. Как показано на Фиг.1, для объяснения механизма реакции целлюлозных полимеров с ЛК предложен механизм этерификации на основе промежуточного образования ангидрида.

Реакцию образования поперечных связей в системах CMCNa/ГЭЦ наблюдали как при помощи ДСК, так и при помощи Фурье-ИКС. Протекание различных реакций образования поперечных связей отслеживали при помощи Фурье-ИКС спектров, записанных при различных продолжительностях реакций с использованием избытка лимонной кислоты. Отслеживание коэффициента набухания при различных продолжительностях реакций подтвердило путь реакции, предложенный на основании Фурье-ИКС анализа. Оптимальная для практического применения степень набухания (900) была достигнута при использовании низких концентраций ЛК. Преимущества способа получения полимерного гидрогеля, описанного в Примере 1, состоят в снижении первичных и производственных затрат и отсутствии любых токсичных промежуточных веществ при осуществлении указанного способа синтеза.

Пример 2

Образование поперечных связей в карбоксиметилцеллюлозе и смесях карбоксиметилпеллюлоза/ гидроксиэтилцеллюлоза под действием лимонной кислоты в присутствии сорбита

Материалы и способы

Все применяемые материалы были приобретены у Компании Aldrich Italia и были использованы без дальнейших модификаций. Кроме стандартной лабораторной посуды, шкафов и столов, применяли устройства для получения характеристик вещества, которые включали сканирующий электронный микроскоп (СЭМ) JEOL JSM-6500F, высокоточные весы Sartorius (10^-5 г), смеситель Isco и реометр ARES.

Полимерные гидрогели готовили образованием поперечных связей в водном растворе натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (CMCNa) и гидроксиэтилцеллюлозы (ГЭЦ) с использованием лимонной кислоты (ЛК) в качестве вещества, образующего поперечные связи, и сорбита в качестве молекулярного спейсера. Состав геля определялся номинальным количеством реагентов в исходном растворе. Параметры, используемые для определения указанного состава, были следующим:

(i) массовая концентрация предшественника (%) = общая масса полимеров в растворе (например, CMCNa + ГЭЦ) (г) × 100/масса воды (г);

(ii) массовое отношение CMCNa к ГЭЦ = масса CMCNa (г) в растворе/масса ГЭЦ в растворе (г);

(iii) массовая концентрация вещества, образующего поперечные связи (ЛК) (%) = масса ЛК в растворе (г) × 100/масса предшественников в растворе (г); и

(iv) массовая концентрация молекулярного спейсера (например, сорбита) (%) = масса молекулярного спейсера (г) × 100/масса воды (г).

Лабораторные испытания показали, что при концентрации полимера менее 2% и концентрации ЛК менее 1% образование поперечных связей в геле либо не происходит, либо приводит к синтезу геля с неудовлетворительными механическими свойствами. С другой стороны, концентрации ЛК, превышающие приблизительно 5%, значительно повышают плотность поперечных сшивок и стабильность полимера, но сильно снижают поглотительные свойства сверхпоглощающего геля.

Так как CMCNa включает ионные полимерные частицы, требуемые поглотительные свойства могут быть достигнуты при регулировании массового отношения количества натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы (CMCNa) к количеству гидроксиэтилцеллюлозы (ГЭЦ). Было показано, что для синтеза полимерного гидрогеля с оптимальными поглотительными свойствами необходимо, чтобы массовое отношение CMCNa/ГЭЦ составляло от 0/1 до 5/1, предпочтительно от 1/1 до 3/1.

Ниже приведены примеры синтеза различных полимерных гидрогелей в соответствии с изобретением, отличающихся друг от друга массовым содержанием (% масс.) лимонной кислоты и составом полимерного предшественника.

Приготовление полимерного гидрогеля А: В стакан, содержащий дистиллированную воду, добавляли сорбит при концентрации 4% масс. в пересчете на массу дистиллированной воды, и перемешивали до полного растворения, которое происходило спустя несколько минут. Полимеры CMCNa и ГЭЦ добавляли в общей концентрации, равной 2% масс. в пересчете на массу дистиллированной воды, при массовом отношении CMCNa/ГЭЦ, равном 3/1. Перемешивание сопровождалось полной солюбилизацией всего количества полимера, и раствор становился прозрачным. На этой стадии в раствор добавляли лимонную кислоту в концентрации, равной 1% масс. в пересчете на массу предшественника, и вязкость раствора сильно повышалась. Полученный таким образом раствор выливали в сосуд и сушили при 48°С в течение 48 часов. Во время этого процесса, происходила стабилизация макромолекул с образованием полимерной сетки, которая представляла собой основу полимерного гидрогеля. По окончании процесса образования поперечных связей, полимерный гидрогель промывали дистиллированной водой в течение 24 часов при комнатной температуре. При проведении этой стадии, полимерный гидрогель набухал, выталкивая примеси. Для достижения максимальной степени набухания и удаления всех примесей, гель промывали дистиллированной водой по меньшей мере 3 раза в течение 24-часовой стадии промывки. По окончании стадии промывки, полимерный гидрогель сушили способом фазовой инверсии в ацетоне, применяемом в качестве нерастворяющей среды (нерастворителя), до получения стеклообразного осадка. Затем указанный осадок помещали в сушильный шкаф при температуре 45°C приблизительно на 3 часа для удаления оставшихся следов ацетона.

Приготовление полимерного гидрогеля B: Полимерный гидрогель В готовили так же, как и полимерный гидрогель A, с тем лишь исключением, что полимер включал только CMCNa, и концентрация CMCNa составляла 2% масс. в пересчете на массу дистиллированной воды.

Приготовление полимерного гидрогеля C: Полимерный гидрогель С готовили так же, как и полимерный гидрогель B, с тем лишь исключением, что концентрация лимонной кислоты составляла 2% масс. в пересчете на массу CMCNa.

Приготовление полимерного гидрогеля D: Полимерный гидрогель D готовили так же, как и полимерный гидрогель B, с тем лишь исключением, что концентрация лимонной кислоты составляла 0,5% масс. в пересчете на массу CMCNa.

Определение поглощения

Для испытания поглотительных свойств полимерных гидрогелей, приготовленных, как описано выше, проводили определение поглощения в дистиллированной воде. Определение поглощения по существу состояло в помещении сухого образца, полученного после проведения сушки, в дистиллированную воду, где его оставляли набухать до достижения равновесного состояния.

Поглотительные свойства геля оценивали на основании его коэффициента набухания (SR), определяемого в соответствии с формулой, приведенной выше. Для минимизации влияния ошибок эксперимента, каждое испытание проводили на трех образцах каждого геля, и в качестве эффективного значения принимали среднее из трех измерений.

Из испытуемых гелей отбирали по три образца разной массы и размеров. После регистрации массы, образцы оставляли набухать при комнатной температуре в избыточном количестве дистиллированной воды. После достижения равновесия спустя 24 часа, образцы взвешивали еще раз для определения коэффициента набухания.

Результаты

В нижеследующей Таблице 2 приведены некоторые результаты, полученные для коэффициента набухания при различных концентрациях реагентов и различной продолжительности проведения реакции образования поперечных связей (6 часов, 13 часов, 18 часов, 24 часа).

Следует отметить, что повышение концентрации полимера оказывает негативное воздействие на свойства набухания готового изделия, и также следует отметить, что продолжительность проведения реакции образования поперечных связей оказывает значительное воздействие на поглощающие свойства.

Таким образом, дальнейшие эксперименты проводили при концентрации полимера, равной 2%, и при различной концентрации лимонной кислоты. Результаты представлены в Таблице 3.

Из данных Таблицы 3 очевидно, что образец с наилучшим коэффициентом набухания - это образец g22, концентрация лимонной кислоты (ЛК) в котором составляет 1%.

Таким образом, дальнейшие эксперименты проводили, полностью удалив ГЭЦ из раствора. Это делает полимерный гидрогель более гидрофильным, т.е. ведет к повышению коэффициента набухания. В Таблице 4 показаны некоторые из полученных результатов.

Самый большой коэффициент набухания был получен при продолжительности реакции образования поперечных связей, составляющей 13 часов, и концентрации лимонной кислоты, составляющей 1%. Также следует отметить, что более высокие концентрации лимонной кислоты в сочетании с меньшей продолжительностью реакции образования поперечных связей также приводят к получению вполне приемлемых коэффициентов набухания, несмотря на то, что реакция протекает очень быстро, и ее трудно контролировать.

Наконец, оценивали возможность повышения коэффициента набухания за счет образования в материале пор, которые способствуют усилению поглощающих свойств. Для этой цели образец g31, полученный в 12-часовой реакции образования поперечных связей, оставляли набухать в дистиллированной воде в течение 24 часов и затем сушили путем фазовой инверсии в ацетоне. При помощи такой методики было получен коэффициент набухания, равный 200.

Пример 3

Набухание полимерного гидрогеля в синтетическом желудочном соке (СЖС) и смеси СЖС/вода

Смеси

В этом примере продемонстрированы сверхпоглощающие свойства полимерного гидрогеля, обозначенного в Примере 2 как полимерный гидрогель В, при помощи экспериментов по набуханию и коллапсированию геля in vitro в различных средах при 37°C.

Кинетика набухания (в 100% СЖС) при 37°C

100 мг высушенного полимерного гидрогеля погружали либо в искусственный желудочный сок («СЖС») или смесь СЖС с водой и оставляли набухать до достижения равновесного состояния. СЖС приготавливали в соответствии с процедурами испытания растворов, одобренными фармакопеей США (USP (United States Pharmacopeia)). Коэффициент набухания в каждой жидкости определяли спустя различные периоды времени. Результаты представлены в Таблицах 5 и 6.

Кинетика коллапсирования (с добавлением СЖС) при 37°C

Для моделирования эффекта переваривания гидратированного полимерного гидрогеля, к вышеуказанному набухшему полимерному гидрогелю (Таблица 6, СЖС/вода) спустя 60 минут медленно добавляли 100% СЖС для коллапсирования частиц геля.

Коэффициент набухания определяли в зависимости от общего объема добавленного СЖС. Результаты представлены в Таблице 7.

Кинетика набухания (в смеси 1:8 СЖС/вода), коллапсирования (в СЖС) и повторного набухания (в синтетической кишечной жидкости)

Эксперименты включали мониторинг коэффициента набухания в течение полного цикла набухания в смеси 1:8 СЖС/вода, коллапсирования в СЖС и повторного набухания (затем разрушения) в искусственной кишечной жидкости (СКЖ), проводимые при 37°С. Результаты экспериментов представлены в Таблице 8, в том числе кинетика повторного набухания/разрушение. Значения pH указаны в тех случаях, в которых они могли быть определены.

Заключение

Указанный полимерный гидрогель набухает в искусственных желудочных соках (pH 1,5) приблизительно в 15 раз, и в смесях искусственный желудочный сок/вода (pH 3) - приблизительно в 85 раз. Это показывает, что набухание полимерного гидрогеля зависит от pH, и при pH ниже 3 (pKa для CMC составляет - 3,1) набухание полимерного гидрогеля будет ограниченным из-за отсутствия эффекта Доннана. Полимер также подвергается набуханию при повышенных pH в искусственной кишечной жидкости.

Пример 4

Воздействие полимерного гидрогеля на пищевое поведение крыс

Для оценки воздействия полимерного гидрогеля В на лабораторных животных был проведен ряд экспериментов. Одной из целью указанных исследований было установление эффекта воздействия полимерного гидрогеля В на потребление пищи крысами. Исследования проводили на самцах крыс породы Sprague Dawley, которым вводили предварительно набухший полимерный гидрогель В через пероральный зонд.

Перед введением полимерного гидрогеля (полимерный гидрогель В подвергали предварительному набуханию в воде, 100 мг в 10 мл воды) или носителя, 22 самца крыс породы Sprague-Dawley случайным образом разделяли на две группы животных с приблизительно равной массой. Потребление пищи и воды (цифровые весы), а также двигательную активность (последовательные тормозные балки (consecutive beam brakes)) отслеживали в режиме он-лайн каждые 5 минут в течение 40 часов после введения вещества. Данные по потреблению пищи и воды собирали в программе MaNi FeedWin, при помощи компьютеризированной системы подачи корма, работающей режиме он-лайн, снабженной цифровыми датчиками массы. Отслеживали два типа базового потребления пищи (цифровые весы) и количество лаканий воды. Все данные заносили в электронные таблицы Excel и затем подвергали статистическому анализу. Если не указано обратное, результаты представляли как среднее±стандартная погрешность среднего. Статистическую оценку данных проводили с помощью одностороннего или двухстороннего дисперсионного анализа (ANOVA).

Результаты и заключение

На Фиг.2 представлен типичный для указанного исследования график зависимости общего потребления пищи от времени. Базовые значения для обеих групп не различаются. Введение 8 мл полимерного гидрогеля В вызывало у крыс насыщение, которое приводило к значительному снижению потребления пищи. Отметка желтой линией показывает, что указанный полимерный гидрогель вызывал значительное снижение потребления пищи, длящееся в течение 2 часов. Полученные данные показывают, что полимерный гидрогель В может вызывать у животных насыщение, ведущее к снижению потребления пищи.

Цитируемая литература

[1] Anbergen U., Opperman W., Polymer, 31, 1854 (1990)

[2] Esposito F. et al., J. Appl. Polym. Sci., 60, 2403 (1996)

[3] Denn W.L, Ferguson G.N, US 3589364, 1971

[4] Sachetto J.P. et al., ES 484964, 1978

[5] Choi Y.S. et al., Biomaterials, 20, 409 (1999)

[6] Международная патентная заявка WO 2006/070337

[7] Glusker J.P. Ace. Chem. Res. 1980; 13:345-352

[8] Wang C.C. et al.. Applied Catalysis A: General 2005; 293: 171-179

[9] Coma V. et al., Carbohydrate Polymers 2003; 51: 265-271

[10] Xie X.S. et al.. Food Research International 2006; 39: 332-341

[11] Yang C.Q. et al., J. Appl. Polym. Sci. 1998; 70: 2711-2718

[12] Flory P.J., Principles of Plymer Chemistry, Ithaca, NY: Comell University Press, 1953

[13] Sannino A. et al., Plymer 2005; 46: 4676

[14] Silverstein R.M., et al. Spectrometric Identification of Organic Compounds, Wiley, 1991, pp.120-130.

[15] Peppas N.A., Plymer Hydrogels in Medicine and Pharmacy; CRC Press, ВоЛК Raton, Florida, 1987, p.29

[16] Chen C.C. and Wang C.C., J. Sol-Gel Sci. Technol. 2006, 40:31

[17] Xie X.S. and Liu Q., Starch 2004, 56: 364

[18] Khutoyanskaya O.V. et al., Macromol. Chem. Phys. 2005, 206: 1497

Реферат

Изобретение относится к медикаментам для ограничения потребления калорий на основе полимерных гидрогелей. Предложен медикамент для ограничения потребления калорий у нуждающегося в этом пациента, включающий эффективное количество полимерного гидрогеля, приготовленного способом, включающим стадии получения водного раствора, включающего полисахарид и лимонную кислоту; и нагревания этого раствора для удаления воды и осуществления поперечной сшивки полисахарида лимонной кислотой с образованием полимерного гидрогеля. Предложены также варианты медикамента, в которых в качестве полисахарида используют карбоксиметилцеллюлозу. 4 н. и 33 з.п. ф-лы, 2 ил., 8 табл., 4 пр.

Формула