Жидкий продукт, содержащий нуклеотиды/нуклеозиды - RU2446807C2

Описание

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Изобретение относится к жидкому питательному продукту, содержащему нуклеотиды/нуклеозиды, предпочтительно, продукту, включающему в себя уридин-содержащие нуклеотиды/нуклеозиды, и к его получению и применению при лечении нейродегенеративных расстройств, предпочтительно, для борьбы с ухудшением памяти и/или когнитивной дисфункцией, болезнями Альцгеймера, Паркинсона и/или деменцией, и для усиления или поддержки здоровой деятельности мозга.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Потеря памяти, деменция и ухудшение работы мозга являются основными проблемами, особенно, в старости. Значительные усилия прилагаются для лечения и/или предупреждения этих расстройств, связанных с нарушенным функционированием нервной системы. Люди старше 50 лет особенно подвержены развитию таких расстройств.

В WO-A-2006/031683 предложено введение композиции, содержащей уридин, для улучшения когнитивных и неврологических функций субъекта. Уридин, в частности, в форме монофосфата уридина (УМФ), представляет собой питательное соединение, увеличивающее синтез и высвобождение нейротрансмиттеров и синтез мембран нейрональными клетками и клетками мозга. Для предупреждения ухудшения памяти пожилым пациентам вводят питательные продукты, содержащие уридин и высокие концентрации макро- и микронутриентов.

Однако для этой группы пациентов, у которых часто снижен аппетит и нарушено пищевое поведение, такой питательный продукт должен удовлетворять ряду требований. Он должен быть легок в употреблении, тем самым исключая недостаточный прием активных ингредиентов. Для этой цели необходим продукт, желательно, жидкий и с достаточно низкой вязкостью, так чтобы его можно было легко проглотить.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Пожилым пациентам и пациентам с болезнью Альцгеймера желательно вводить активные ингредиенты в жидкой форме. Кроме того, весьма желательно вводить активные ингредиенты в относительно небольшом объеме лекарственной формы, так чтобы введение не мешало нормальному питанию. Дополнительно, наиболее важным является приятный вкус, гарантирующий удовлетворение качеством продуктов, которые необходимо принимать в течение многих дней, недель, месяцев или лет.

Поэтому, исходя из знания того, что для пациентов, страдающих ухудшением памяти, полезно применение нуклеозидов/нуклеотидов, в частности, уридин- и/или цитидин-содержащих нуклеотидов, авторы настоящего изобретения разработали жидкую композицию, содержащую монофосфат уридина, подходящую для введения пожилым пациентам и пациентам с болезнью Альцгеймера, а именно жидкую композицию, приготовленную смешиванием различных ингредиентов, в том числе большого количества монофосфата уридина, белков, и также, предпочтительно, минеральных веществ.

Однако неожиданно через несколько недель в жидком продукте образовывался осадок. Образование осадка является крайне нежелательным, поскольку оно снижает срок хранения и вкусовую привлекательность продукта и может привести к приему разных концентраций активных ингредиентов. Это был первый случай обнаружения такой проблемы в данной области для этого типа продукта с высоким содержанием нуклеотидов и/или нуклеозидов.

Наиболее вероятно, что осадок образуется в результате объединения в композиции высоких концентраций фосфатов уридина и минералов. Анализ осадка выявил, что он содержит большое количество кальция, преимущественно в форме нерастворимой органической соли, например, цитрата кальция. Цитрат кальция обычно добавляют в композицию для включения полезного количества кальция в композицию. Следовательно, одним решением было бы снижение количества добавляемого цитрата кальция или замещение цитрата кальция другой солью кальция. Однако это оказалось невозможным. Добавление других солей кальция приводило к другим проблемам, например, добавление растворимой соли кальция приводило к весьма нежелательному агрегированию белков. Добавление (нерастворимого) фосфата кальция также не было возможным, так как приводило бы к приему нежелательно большого количества фосфора (т.е. нуклеотиды и часто белки уже обеспечивают фосфор в большом количестве). Снижение количества добавляемого кальция привело бы к неприемлемому снижению количества кальция в продукте. Следовательно, необходимо было найти решение для следующей проблемы: как предупредить образование осадка, одновременно сохранив вкусовую привлекательность и жидкую форму продукта. В дополнение, продукт должен иметь хорошую гомогенность.

К удивлению оказалось, что включение загустителя, предпочтительно, загустителя, выбранного из группы, состоящей из целлюлозы, ксантановой камеди, геллановой камеди, альгината, гуаровой камеди, камеди плодов рожкового дерева, камеди карайи, камеди трагаканта, каррагинана и их смесей, особенно целлюлозы, геллановой камеди и/или ксантановой камеди, дает выгодное решение проблемы. Было найдено, что добавление к продукту этих загустителей предупреждало образование частиц и последующее образование осадка. Авторами изобретения была высказана гипотеза о том, что высокая вязкость при низком усилии сдвига ограничивает взаимодействие между минералами, и, следовательно, способность образовывать частицы осадка. Кроме того, настоящий стабилизатор дает низкую вязкость при приеме внутрь, что в результате обеспечивает приятный вкус и легкий прием внутрь для пожилых пациентов и пациентов с болезнью Альцгеймера или Паркинсона. Это происходит вследствие снижения вязкости при сдвиге и/или тиксотропных свойств продукта с этими загустителями.

Таким образом, авторы настоящего изобретения обнаружили, что можно получить жидкий питательный продукт, содержащий нуклеотиды, в частности, продукт, который включает в себя компонент, содержащий уридиновый нуклеотид, который легко употреблять в пищу, и в котором осадок образуется в меньшей степени или не образуется совсем, путем использования загустителей, предпочтительно, загустителей, которые при добавлении к жидкости демонстрируют тиксотропное поведение или снижение вязкости при сдвиге. Питательный состав является текучим, однако способен удерживать нуклеотиды и дополнительные компоненты, в том числе холиновые соли, в суспензии без образования осадка, который трудно впоследствии диспергировать.

Настоящее решение проблемы также работает для жидких композиций, которые содержат нуклеозиды и/или нуклеотиды помимо фосфатов уридина, в частности, другие нуклеотиды, например, фосфаты цитидина.

В дополнительном аспекте настоящего изобретения найдено, что в содержащей белок композиции упомянутые выше нуклеозиды и/или нуклеотиды, в частности, нуклеотиды, можно соответственно использовать для уменьшения агрегации белков. Следовательно, настоящее изобретение также относится к тиксотропной жидкости и/или жидкости с уменьшающейся вязкостью при сдвиге, содержащей нуклеозид и/или нуклеотид и белок, в которой нуклеозид и/или нуклеотид обеспечивают, по меньшей мере, 25 мас.% от общей массы фосфора в композиции, предпочтительно, по меньшей мере, 30 мас.%.

В еще одном аспекте изобретение относится к питательной композиции, содержащей нуклеотид и загуститель, отличающейся тем, что нуклеотид обеспечивает более 30 мас.% от количества фосфора, присутствующего во всей композиции, а композиция содержит от 30 до 80 мг фосфора на 100 ккал. Композиция, предпочтительно, содержит белок, предпочтительно, интактный белок, и/или одно или несколько минеральных веществ.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном аспекте настоящее изобретение относится к жидкой композиции для предупреждения и/или лечения нейродегенеративных расстройств, предпочтительно, выбранных из группы, состоящей из ухудшения памяти, когнитивной дисфункции, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и/или деменции, причем указанная композиция содержит: по меньшей мере, 50 мг нуклеозида и/или нуклеотида на 100 мл; и от 0,2 до 10 граммов белка на 100 мл.

В дополнительном аспекте настоящий способ относится к способу лечения или предупреждения ухудшения памяти и/или когнитивной дисфункции, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и/или деменции, причем указанный способ включает введение композиции, содержащей: по меньшей мере, 50 мг нуклеозида и/или нуклеотида на 100 мл; и от 0,2 до 10 граммов белка на 100 мл.

В еще одном дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к жидкой композиции, содержащей, по меньшей мере, 50 мг нуклеозида и/или нуклеотида на 100 мл; и от 0,2 до 10 граммов белка на 100 мл.

В другом дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к, по меньшей мере, 50 мг нуклеозида и/или нуклеотида на 100 мл; и от 0,2 до 10 граммов белка на 100 мл.

Вышеупомянутые жидкие композиции предпочтительно отличаются тем, что имеют тангенс угла потерь δ между 0,1 и 100, измеренный при любом растяжении в диапазоне 1-100% при 0,1 Гц и 20°С.

Жидкая композиция, предпочтительно, отличается тем, что имеет (а) содержание нуклеотидов, обеспечивающих, по меньшей мере, 25 мас.% от общей массы фосфора в композиции, предпочтительно, по меньшей мере, 30 мас.%, или (б) массовое соотношение белка и кальция по меньшей мере 5, предпочтительно, по меньшей мере, 10, более предпочтительно, по меньшей мере, 25.

В одном аспекте нуклеотид, присутствующий в жидкой композиции, обеспечивает, по меньшей мере, 25 мас.% от общего фосфора в композиции, предпочтительно, по меньшей мере, 30 мас.%, более предпочтительно, по меньшей мере, 35 мас.%, более предпочтительно, от 40 до 90 мас.%, наиболее предпочтительно, от 50 до 85 мас.%.

Также изобретение относится к применению настоящих композиций в способе предупреждения и/или лечения нейродегенеративных расстройств, предпочтительно, выбранных из группы, состоящей из ухудшения памяти, когнитивной дисфункции, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и/или деменции.

В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к питательной композиции, содержащей нуклеотид и загуститель, отличающейся тем, что нуклеотид обеспечивает более 30 мас.%, предпочтительно, 40-90, более предпочтительно, 50-85 мас.% от количества фосфора, присутствующего во всей композиции, а композиция содержит от 30 до 80 мг фосфора на 100 ккал.

Загуститель

Настоящая композиция содержит загуститель. Предпочтительно, чтобы настоящая композиция содержала загуститель, выбранный из группы, состоящей из ксантановой камеди, геллановой камеди, целлюлозы, альгината, гуаровой камеди, камеди плодов рожкового дерева, камеди карайи, камеди трагаканта, каррагинана и их смесей.

Более предпочтительно, чтобы настоящая композиция содержала загуститель, выбранный из группы, состоящей из ксантановой камеди, геллановой камеди и целлюлозы. Эти загустители, предпочтительно, уменьшают вязкость при сдвиге и/или имеют тиксотропные свойства, которые считаются выгодными для этого продукта. Еще более предпочтительно, чтобы загуститель был выбран из группы, состоящей из ксантановой камеди и целлюлозы. Наиболее предпочтительно, чтобы настоящая композиция содержала целлюлозу. По предпочтительному варианту осуществления изобретения настоящая композиция содержит, по меньшей мере, 70 мас.% целлюлозы от общей массы загустителя.

Предпочтительно, настоящая композиция содержит от 0,05 до 3 мас.% одного или нескольких вышеупомянутых загустителей от общей массы композиции, предпочтительно, 0,1-2 мас.%, более предпочтительно, 0,3-1 мас.%.

Одним из предпочтительных загустителей является полисахарид ксантановая камедь. Ее каркас состоит из двух β-D-глюкозных единиц, соединенных через 1-й и 4-4 атомы углерода. Боковая цепь состоит из двух остатков маннозы и одного остатка глюкуроновой кислоты, так что цепь состоит из повторяющихся модулей из пяти сахарных единиц. Боковая цепь соединена с каждым вторым остатком глюкозы каркаса через 3-й атом углерода. Примерно половина концевых маннозных единиц имеет группу пировиноградной кислоты, присоединенную в качестве кеталя к атомам углерода в 4-ом и 6-ом положениях. Другая маннозная единица имеет ацетильную группу в 6-ом положении. Предпочтительно использовать ксантановую камедь, имеющую псевдопластичное поведение, которая стабильна в широком диапазоне температур и рН.

Геллановая камедь представляет собой линейный тетрасахарид 4)-L-рамнопиранозил-(α-1->3)-D-глюкопиранозил-(β-1->4)-D-глюкуронопиранозил-(β-1->4)-D-глюкопиранозил-(β-1-> с О(2)-L-глицерильными и О(6)-ацетильными заместителями в присоединенной по 3-му положению глюкозе. Геллановая камедь представляет собой бактериальный экзополисахарид, получаемый для продажи способом, аналогичным способу получения ксантановой камеди.

В предпочтительном варианте осуществления изобретения композиция содержит целлюлозу. Предпочтительно, чтобы настоящая композиция содержала от 0,05 до 3 мас.% целлюлозы от общей массы композиции, предпочтительно, 0,1-2 мас.%, более предпочтительно, 0,3-1 мас.%. Целлюлоза представляет собой линейный гомополимер из ангидроглюкозных единиц, соединенных вместе β-D-1,4-гликозидными связями. Предпочтительно выбирать целлюлозу из группы, состоящей из высоковязкой целлюлозы и производных целлюлозы, таких как гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ), микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) и метилцеллюлоза. Было найдено, что отличные результаты в отношении стабильности были получены с использованием большого количества неионного эфира целлюлозы микрокристаллической целлюлозы.

В этом контексте важно провести различие между замедлением осаждения уже образованных частиц и/или увеличением вязкости с одной стороны, и уменьшением скорости и/или предупреждением образования частиц с другой стороны. В данном случае менее важна стабилизация уже суспендированных частиц. В конце концов, в таком случае осадок все равно выпадает, поскольку со временем частицы, имеющие большую массу, достигнут дна упаковки. Для решения проблемы, поставленной в изобретении, в основном аспекте загуститель предупреждает и/или уменьшает образование частиц и тем самым снижает образование осадка на дне упаковки.

Вследствие низкой водорастворимости и/или диспергируемости неионного целлюлозного эфира, предпочтительно, чтобы композиция по изобретению дополнительно содержала соответствующее количество анионного полимерного полисахарида. В предпочтительном варианте осуществления изобретения анионный полисахарид выбран из группы, состоящей из гуаровой камеди, карбоксиметилцеллюлозы, гемицеллюлозы, пектина, альгината, конжаковой муки, псиллиума, камедей из трагаканта, ксантана, карайи, чии, веллана, гхатти или окры, или гидролизатов этих олиго- или полиуглеводов. Эти анионные полисахариды облегчают изготовление стабильного водного пищевого продукта, в частности, подвергаемого температурной обработке или стерилизации жидкого продукта, который содержит нуклеотиды и один или несколько белков. Анионный полимерный полисахарид, такой как гуаровая камедь или анионная целлюлоза, усиливает стабильность водной системы и предупреждает агломерацию целлюлозы. В одном варианте осуществления изобретения предпочтительно использовать анионную целлюлозу, предпочтительно, карбоксиметилцеллюлозу (КМЦ).

В предпочтительном варианте осуществления изобретения жидкая композиция содержит смесь МКЦ и анионного полимерного полисахарида, предпочтительно, КМЦ. Жидкая композиция, предпочтительно, содержит 0,05-3,0 мас.% смеси микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) и анионного полимерного полисахарида от общей массы композиции, предпочтительно, 0,3-1,0 мас.%. Относительное массовое соотношение неионной целлюлозы к анионному полимерному полисахариду составляет, предпочтительно, по меньшей мере, 3:1, более предпочтительно, от 4:1 до 9:1. В одном варианте осуществления изобретения предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, 70 мас.%, более предпочтительно, 75-90 мас.% от целлюлозных загустителей, присутствующих в композиции, составляла МКЦ. Часто имеющаяся в продаже МЦК покрыта КМЦ или целлюлозной смолой. В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения остаток формируется из КМЦ. Подходящими кандидатами являются Avicel-plus BV2312 и Vivapur MCG591F, доступные в продаже от FMC biopolymers и Rettenmaier, соответственно. Особенно хорошие результаты были получены с двумя последними соединениями.

Дополнительно было найдено, что оптимальные характеристики были получены с загустителями, имеющими определенный размер частиц. Предпочтительно, настоящий загуститель представляет собой смесь частиц, в которых, по меньшей мере, 50 мас.% частиц имели размер от 20 до 200 микрометров. Загуститель с более крупными частицами позволяет избежать образования осадка в течение более длительного периода времени.

Авторы изобретения также обнаружили, что количество одного или нескольких целлюлозных загустителей в жидкой композиции, предпочтительно, составляет, более 0,05 мас.%, более предпочтительно, по меньшей мере, 0,1 мас.%, более предпочтительно, по меньшей мере, 0,3 мас.% от общей массы композиции. Полагают, что при этих концентрациях образуется слабая трехмерная структура, удерживающая компоненты в жидком матриксе, в результате чего не формируется осадок. Для контроля вязкости композиции предпочтительно, чтобы композиция содержала менее 1,0 мас.%, более предпочтительно, менее 0,8 мас.% целлюлозного загустителя (целлюлозных загустителей).

Помимо целлюлозных, геллановых и/или ксантановых загустителей, предпочтительно, чтобы жидкая питательная композиция содержала небольшие количества других загустителей, т.е. веществ, известных, как увеличивающие вязкость композиции без значительного изменения ее других свойств, таких как вкус. Предпочтительно, чтобы композиция содержала менее 0,1 мас.%, более предпочтительно, менее 0,05 мас.% таких других пищевых загустителей, более предпочтительно, чтобы композиция совсем их не содержала. В одном варианте осуществления изобретения массовое соотношение загустителей помимо целлюлозы и ксантана к сумме целлюлозных и ксантановых загустителей по настоящему изобретению составляло менее 0,1, предпочтительно, менее 0,01, более предпочтительно, 0. Более предпочтительно, чтобы масса загустителей кроме целлюлозы относительно суммы массы целлюлозных загустителей, присутствующих в композиции, составляла менее 0,1, более предпочтительно, менее 0,01, наиболее предпочтительно, 0.

Физические характеристики

Предпочтительно, чтобы композиция отличалась по своему реологическому поведению. Для этого проводят измерение вязкости, используя геометрию «стакан и боб» или геометрию «плита и конус». Соответственно, анализ образца можно провести с использованием реометра MCR 300 (Anton Paar Physica, Graz, Austria).

Вискозиметры на основе геометрии «стакан и боб» работают путем определения точного объема образца, который необходимо сдвинуть в ячейке, и измерения и регистрации усилия, необходимого для получения определенной скорости вращения. Существует два классических типа геометрии вискозиметров «стакан и боб», известных как системы «Куэтта» или «Серла», различающихся по тому, что вращается - цилиндр или сфера. Можно использовать любой из них для определения модуля упругости G', модуля потерь G'' и тангенса угла потерь с растяжением между 1-100% при 0,1 Гц при 20°C. Тангенс угла потерь δ=G''/G'. Таким образом прочность структуры оценивают, измеряя G' и G''. Модуль упругости и модуль потерь, соответственно, можно определить, используя цилиндр DG 26.7 и массивный цилиндр (Anton Paar Physica, Graz, Austria). Эти измерения амплитудных колебаний можно провести с растяжением 0,01-1000% и скоростью сдвига 10 с^-1. Предпочтительно добавлять образцы в цилиндр, по меньшей мере, за 10 минут до начала измерений.

Оказалось, что хорошие результаты получаются с G' больше, чем G'', но близким к нему, т.е. 0,1 < тангенс δ < 100. В таком случае седиментация сильно замедляется или исчезает совсем. При высоких значениях потребители будут ощущать нежелательный «гелеподобный» вкус, который можно описать как немного липкий, скользкий или вязкий. Наилучшие результаты получены при тангенсе δ < 10, и, более предпочтительно, когда тангенс δ выше 0,2. Величина тангенса δ должна быть в пределах вышеупомянутого диапазона при любом растяжении от 1 до 100%, измеренная при частоте 0,1 Гц и при 20°C. В пределах растяжения 1-100% наблюдается по существу линейная зависимость. Для сравнения, без данных загустителей G'' > G', что указывает на продукт с низкой вязкостью с небольшой структурной прочностью. Он имеет характеристики чистой жидкости и тангенс δ > 1000.

Еще более предпочтительно, чтобы тангенс δ также оставался в пределах диапазона 0,1-100, предпочтительно, выше 0,2, при аналогичном методе измерения, но растяжении 100-1000%.

Композиция для использования по изобретению, предпочтительно, имеет низкую вязкость, предпочтительно, вязкость от 1 до 100 мП*с, измеренную при скорости сдвига 100 с^-1 при 20°С. Высоких значений вязкости следует избегать, так как они часто ассоциируются с неприемлемыми характеристиками ощущения во рту и трудностями при приеме внутрь у целевой группы, например, у пожилых пациентов или пациентов с болезнью Альцгеймера. Более предпочтительно, настоящая композиция представлена в форме напитка, который можно пить через соломинку, что обеспечивает еще более легкий прием внутрь продукта и улучшает его соответствие заявленным требованиям. В предпочтительном варианте осуществления изобретения настоящая композиция имеет вязкость меньше 80 мПа*с при скорости сдвига 100 с^-1 при 20°С, более предпочтительно, 1-40 мПа*с при скорости сдвига 100 с^-1 при 20°С. Это измерение вязкости можно провести, используя геометрию плиты и конуса. В вискозиметрах типа «плита и конус» используется конус с очень плоским углом в непосредственном контакте с плоской плитой. В этой системе скорость сдвига является постоянной до небольшой степени точности и обращения кривой текучести; график напряжения сдвига (усилия) относительно скорости сдвига (круговой скорости) позволяет прямое определение вязкости.

Предпочтительно, чтобы настоящая композиция удовлетворяла требованиям руководства по специальному медицинскому питанию (FSMP), и, следовательно, содержала значительное количество минералов и витаминов. Поэтому обычно продукт имеет осмоляльность от 300 до 800 мОсм/кг.

Для предупреждения увеличения вязкости в результате желирования белков, предпочтительно, поддерживать рН жидкости примерно нейтральным, в то время как для хорошей вкусовой привлекательности, предпочтительно, чтобы рН был слегка кислым. Жидкая питательная композиция, предпочтительно, имеет рН в диапазоне 5-7,5, более предпочтительно, 6-7.

Жидкая питательная композиция, предпочтительно, имеет содержание сухого вещества в диапазоне 10-40 мас.%, более предпочтительно, 10-30 мас.%.

Нуклеотиды/нуклеозиды

Предпочтительно, настоящая композиция содержит нуклеозиды и/или нуклеотиды, предпочтительно, нуклеотиды. Нуклеотиды вносят вклад в содержание фосфора и поэтому вызывают аналогичные проблемы, если продукт, в который они включены в большом количестве, также содержит белок и кальций. Обычно нуклеотиды более эффективно абсорбируются в организме. Жидкая композиция, предпочтительно, содержит 80-3000 мг нуклеотида и/или нуклеозида на 100 мл жидкого продукта, предпочтительно, 100-2000 мг нуклеотида и/или нуклеозида на 100 мл жидкого продукта, более предпочтительно, 200-1000 мг нуклеотида и/или нуклеозида на 100 мл жидкого продукта.

Предпочтительно, жидкая композиция отличается тем, что она содержит преимущественно нуклеотиды вместо нуклеозидов. Так что массовое отношение нуклеотидов к нуклеозидам составляет, предпочтительно, выше 2,0, более предпочтительно, выше 4,0, наиболее предпочтительно, выше 10,0, в частности, выше 20. Эти соотношения особенно предпочтительны для жидких продуктов с рН между 2,0 и 8,0, более предпочтительно, между 5 и 7,5, более предпочтительно, между 5,5 и 7,5, более предпочтительно, между 6 и 7.

Авторы изобретения обнаружили, что изобретение работает особенно хорошо, когда композиция содержит уридиновый нуклеотид или уридиновый нуклеозид, предпочтительно, уридиновый нуклеотид, предпочтительно, по меньшей мере, один фосфат уридина, выбранный из монофосфата уридина (УМФ), дифосфата уридина (УДФ) и трифосфата уридина (УТФ).

Также настоящая композиция, предпочтительно, содержит цитидиновый нуклеотид или цитидиновый нуклеозид, предпочтительно, цитидиновый нуклеотид, предпочтительно, по меньшей мере один фосфат цитидина, выбранный из монофосфата цитидина (ЦМФ), дифосфата цитидина (ЦДФ) и трифосфата цитидина (ЦТФ).

Наиболее предпочтительно, настоящая композиция содержит УМФ, поскольку УМФ наиболее эффективно поглощается организмом. В дополнение, авторы изобретения к удивлению обнаружили, что УМФ вносит вклад в стабильность продукта, поскольку он связывает кальций и, поэтому, дополнительно снижает вызванное кальцием агрегирование белков.

Следовательно, включение УМФ в настоящий продукт обеспечивает высокую эффективность при наименьшей дозировке и/или введении субъекту маленького объема. Предпочтительно, чтобы, по меньшей мере, 50 мас.% уридина в настоящей композиции было представлено УМФ, более предпочтительно, по меньшей мере, 75 мас.%, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 95 мас.%. Жидкая композиция, предпочтительно, содержит 0,08-3 г уридина на 100 мл, предпочтительно, 0,1-2 г уридина на 100 мл, более предпочтительно, 0,2-1 г уридина на 100 мл, где уридин является общим количеством уридина, дезоксиуиридина, фосфатов уридина, урацила и ацилированных производных уридина.

Настоящая жидкая композиция, предпочтительно, содержит 0,08-3 г УМФ на 100 мл жидкого продукта, предпочтительно, 0,1-2 г уридина на 100 мл жидкого продукта, более предпочтительно, 0,2-1 г уридина на 100 мл жидкого продукта. Предпочтительно вводить 1-37,5 мг УМФ на килограмм массы тела в день.

Предпочтительно, чтобы массовое соотношение уридина и цитидина было выше 1,0, более предпочтительно, по меньшей мере, выше 2,0, наиболее предпочтительно, выше 5,0. Используемый в настоящем описании термин цитидин относится к цитидину и/или его эквивалентам. Хотя цитидин является предшественником уридина, который проходит гематоэнцефалический барьер, в настоящую композицию более целесообразно и эффективно включать уридин.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления изобретения настоящая композиция, предпочтительно, не содержит большого количества других нуклеотидов. Следовательно, предпочтительно, массовое соотношение аденозина к уридину в настоящей композиции составляет меньше 0,1, более предпочтительно, меньше 0,01, наиболее предпочтительно, 0. Предпочтительно, массовое соотношение гуанозина к уридину в настоящей композиции составляет меньше 0,1, более предпочтительно, меньше 0,01, наиболее предпочтительно, 0. Предпочтительно, массовое соотношение инозина к уридину в настоящей композиции составляет меньше 0,1, более предпочтительно, меньше 0,01, наиболее предпочтительно, 0.

Холин

Комбинация уридина с холином является особенно эффективной для улучшения состояния при нейродегенеративных расстройствах, в частности, усиления образования мембран и улучшения функционирования памяти. Следовательно, предпочтительно, чтобы настоящая композиция содержала компонент, выбранный из группы, состоящей из холина (включая соли холина, например, хлорид холина), цитихолина, цитидилхолина и фосфатидилхолина, более предпочтительно, холина и/или фосфатидилхолина, более предпочтительно, холина. Введение холина в питание увеличивает содержание холина в плазме, и тем самым, предупреждает или замедляет разрушение мембран и увеличивает синтез новых мембран. Использование определенных метильных доноров будет увеличивать число пациентов, которые отвечают на лечение. Включение холина в диету особенно эффективно для пожилых людей, в частности, ослабленных пожилых людей.

Однако включение холина добавляет проблемы в отношении седиментации, поскольку дополнительное включение солей, таких как хлорид холина, дополнительно увеличивает риск образования осадка. Было обнаружено, что также при включении (соли) холина в настоящую композицию с загустителем осадок не образуется.

Настоящая композиция, предпочтительно, содержит от 50 мг до 3 граммов холина на 100 мл жидкого состава, предпочтительно, 200-1000 мг холина на 100 мл. Предпочтительно, чтобы композиция с холином содержала хлорид холина.

Минеральные вещества

Для соблюдения пищевых потребностей настоящая жидкая композиция содержит дивалентные катионы, в частности, кальций. Предпочтительно, настоящая жидкая композиция содержит 10-150 мг кальция на 100 ккал, предпочтительно, 40-100 мг кальция на 100 ккал. В качестве альтернативы или дополнения, предпочтительно, чтобы жидкая композиция содержала 10-150 мг кальция на 100 мл, более предпочтительно, 40-100 мг кальция на 100 мл. Кальций вызывает особую проблему в агрегировании белков. Поэтому настоящая композиция, предпочтительно, содержит источник нерастворимого кальция. В предпочтительном варианте осуществления изобретения кальциевая соль (кальциевые соли), используемая в настоящей композиции, имеет растворимость ниже 0,15, более предпочтительно, ниже 0,1, еще более предпочтительно, ниже 0,06 грамма на 100 мл (деминерализованной воды) при 20°C и pH 7.

Соль кальция, предпочтительно, выбрана из группы, состоящей из карбоната кальция, сульфата кальция, цитрата кальция (например, монокальция цитрата или трикальция цитрата), соли кальция, покрытой веществом, имеющим ограниченную растворимость в воде при рН 7 и растворимом при рН ниже примерно 5 (далее именуемые как покрытые оболочкой соли кальция), и их смесей. Примеры оболочек и способы получения покрытых оболочкой солей кальция приведены в W00/038829, полное содержание которого включено в настоящее описание путем ссылки. Предпочтительно, настоящая композиция содержит цитрат кальция.

В некоторых вариантах осуществления изобретения, в частности, к композициям, содержащим низкие количества нуклеотидов или нуклеозидов, желательно добавлять фосфатные соли. Фосфатная соль может быть добавлена для обеспечения потребности пациента в минеральных веществах (минералах). Предпочтительно, настоящая композиция содержит фосфатные соли натрия, калия, кальция и/или магния. Композиция, предпочтительно, содержит от 30 до 80 мг фосфора на 100 ккал.

LC-PUFA (Длинноцепочечные полиненасыщенные жирные кислоты)

Настоящая композиция, предпочтительно, содержит докозагексаеновую кислоту (22:6 ω-3; DHA) и/или эйкозапентаеновую кислоту (20:5 ω-3; EPA). Настоящая жидкая композиция, предпочтительно, содержит 100-5000 мг (DHA+EPA) на 100 мл, более предпочтительно, 500-3000 мг на 100 мл. Настоящая композиция, предпочтительно, содержит весьма низкое количество арахидоновой кислоты (AA; 20:4 ω-6). Полагают, что арахидоновая кислота противодействует эффектам настоящей композиции. Данные пациенты обычно потребляют достаточное количество и/или синтезируют (предшественников) АА, и избыточная дневная дозировка может стимулировать воспалительные ответы, нарушая повседневную деятельность. Предпочтительно, массовое соотношение DHA/AA в настоящей композиции составляет, по меньшей мере, 5, предпочтительно, по меньшей мере, 10, более предпочтительно, по меньшей мере, 15. Настоящий способ, предпочтительно, включает в себя введение композиции, содержащей меньше 5 мас.% арахидоновой кислоты от всех жирных кислот, более предпочтительно, меньше 2,5 мас.%. Соотношение жирных кислот омега-6/омега-3 в настоящем продукте, предпочтительно, ниже 0,5, более предпочтительно, ниже 0,2.

Белок

Настоящее изобретение содержит белок, предпочтительно, интактный белок. Белки обеспечивают возможность изготовления приятных на вкус продуктов. Белок особенно эффективен для пожилых пациентов и пациентов с болезнью Альцгеймера, поскольку он усиливает их двигательные навыки. Предпочтительно, настоящая композиция содержит молочный белок. Предпочтительно, настоящая композиция содержит белок, выбранный из группы, состоящей из белка молочной сыворотки, казеина или казеината. Предпочтительно, настоящая композиция содержит казеинат, более предпочтительно, настоящая композиция содержит, по меньшей мере, 70 мас.%, более предпочтительно, по меньшей мере, 90 мас.% казеина и/или казеината от общего белка.

Предпочтительно, белки включены в интактной (негидролизованной) форме для получения приятного на вкус продукта. Такие высокомолекулярные белки увеличивают вязкость получившего температурную обработку жидкого продукта по сравнению с гидролизованными формами. Авторам настоящего изобретения удалось создать приемлемый продукт, имеющий приятный вкус и ограниченную вязкость, путем применения средств по изобретению, тем не менее избегая образования осадка.

Предпочтительно, настоящая композиция содержит от 0,2 до 7 граммов белка на 100 мл, более предпочтительно, от 1 до 6 граммов белка на 100 мл, наиболее предпочтительно, от 2 до 5 граммов белка на 100 мл.

Другие компоненты

Предпочтительно, настоящая композиция содержит фосфолипиды, предпочтительно, 0,1-50 мас.% фосфолипидов от общей массы липидов, более предпочтительно, 0,5-20 мас.%, более предпочтительно, от 1 до 5 мас.% от общей массы липидов. Предпочтительно, настоящая композиция содержит, по меньшей мере, одно соединение, выбранное из группы, состоящей из фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, фосфатидилсерина и фосфатидилинозита. Общее количество липидов, предпочтительно, составляет от 10 до 30 мас.% от массы сухого вещества и/или от 2 до 6 г липидов на 100 мл для жидкой композиции. Включение фосфолипидов эффективно улучшает функционирование мембран, тем самым обеспечивая улучшение функций различных частей мозга, которые играют (главную) роль в способности выполнять повседневную деятельность. Кроме того, фосфолипиды улучшают стабильность настоящего продукта.

Преимуществом является то, что настоящая композиция содержит перевариваемые углеводы. Перевариваемые углеводы положительно влияют на функциональные навыки субъекта и имеют благоприятный эффект в дополнение к эффектам настоящей композиции, содержащей уридин. Настоящая композиция, предпочтительно, содержит от 1 до 50 граммов перевариваемых углеводов на 100 мл жидкого продукта, более предпочтительно, от 5 до 30 граммов на 100 мл, более предпочтительно, 10-30 граммов перевариваемых углеводов на 100 мл. Общее количество перевариваемых углеводов, предпочтительно, составляет от 25 до 80 мас.% от сухого остатка, предпочтительно, 40-80 мас.%.

Предпочтительно, настоящая композиция содержит органическую кислоту (органические кислоты), предпочтительно, от 0,5 до 10 мас.% органической кислоты от общей массы перевариваемых углеводов, более предпочтительно, от 1,5 до 6 мас.%. Предпочтительно, настоящая композиция содержит лимонную кислоту, предпочтительно, от 0,5 до 10 мас.% лимонной кислоты от общей массы перевариваемых углеводов, более предпочтительно, от 1,5 до 6 мас.%.

У людей, страдающих от нейропатий или неврологических проблем, часто возникают проблемы с потреблением пищи. Нарушаются их сенсорные способности и/или контроль мышц, а также в некоторых случаях у них нарушается правильное пищевое поведение. Часть этих пациентов может испытывать общую потерю аппетита, а относительно большая часть этой группы пациентов становится истощенными. Предпочтительно, продукт имеет удельную энергию 0,8-4,5 ккал на грамм композиции, более предпочтительно, от 0,9 до 2,5 ккал на миллилитр.

Жидкие питательные продукты, предпочтительно, имеют длительный срок хранения. Однако увеличение срока хранения путем термической обработки часто приводит к дестабилизации продуктов и/или нарушению вкусовой привлекательности, приводя к образованию неприемлемого продукта. Настоящий продукт может подвергаться термической обработке без особых отрицательных эффектов. Поэтому настоящая жидкая композиция, предпочтительно, является термически обработанной, более предпочтительно, чтобы композиция подвергалась стерилизации. В предпочтительном варианте осуществления изобретения настоящую композицию подвергают обработке ультра-высокой температурой (UHT-процесс). Такой UHT-процесс предпочтительно применять в потоке, т.е. перед фасовкой продукта в упаковки для продажи.

Применение

Изобретение, в частности, относится к применению вышеописанной жидкой композиции для предупреждения и/или лечения нейродегенеративных расстройств, предпочтительно, выбранных из группы, состоящей из ухудшения памяти и/или когнитивной дисфункции, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и/или деменции. В контексте изобретения под «деменцией», в частности, понимается «сенильная деменция». Считается, что сенильная деменция или деменция включают болезнь Альцгеймера. Изобретение также относится к применению вышеупомянутой композиции для усиления или поддержки здоровой деятельности мозга.

Композиция особенно пригодна для организации правильного питания субъектов, страдающих от нейродегенеративных расстройств, предпочтительно, выбранных из группы, состоящей из ухудшения памяти и/или когнитивной дисфункции, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и/или деменции.

Настоящий способ, предпочтительно, включает в себя введение от 25 до 500 мл настоящей композиции, предпочтительно, от 50 до 250 мл, предпочтительно, от 75 до 150 мл. Предпочтительно введение один раз в день. Относительно маленькие объемы легко принимать внутрь целевым группам пациентов, например, пожилым пациентам или пациентам с болезнью Альцгеймера.

Изобретение также относится к лечению и/или предупреждению нарушения памяти, в частности, к лечению и/или предупреждению возрастных нарушений памяти, умеренных когнитивных нарушений, значительных нарушений эпизодической памяти, продромальной стадии деменции и/или продромальной стадии болезни Альцгеймера, и/или для лечения пожилых людей с нарушениями памяти и/или когнитивными нарушениями, с использованием определенной выше композиции.

Также задачей изобретения является способ предупреждения и/или лечения одного из вышеупомянутых расстройств или сохранения здоровья мозга у субъекта, нуждающегося в этом, путем введения указанному субъекту жидкой композиции, описанной выше. Пациентом, предпочтительно, является лицо старше 50 лет.

ПРИМЕР 1: Образование осадка в УМФ-содержащем продукте без загустителя

Проводили исследование образования осадка в жидком составе, содержащем на 100 мл: калорийность - 100 ккал; белок - 3,06 г (казеин, белок молочной сыворотки 80/20); углеводы - 13,3 г (мальтодекстрины, сахароза); жир - 3,73 г (рыбий жир, фосфолипиды), в том числе 0,96 г DHA и 0,24 г EPA; монофосфат уридина 0,5 г (динатриевая соль); холин - 0,32 г; витамин E - 32 мг альфа-токоферола; витамин С - 64 мг; селен - 48 мкг; витамин В6 - 0,8 мг; фолиевая кислота - 0,32 мг; витамин B12 - 2,4 мкг; магний - 20 мг; цинк - 1,2 мг; марганец - 0,3 мг; молибден - 10 мкг; Na - 0,1 г; K - 0,15 г; Cl - 0,12 г; Ca - 80 мг; P - 70 мг; Fe - 1,6 мг; I - 27 мкг; Cu - 0,18 мг; Cr - 6,7 мкг; F - 0,1 мг; витамин A - 0,16 мг; витамин B1 - 0,15 мг; витамин B2 - 0,16 мг; витамин B3 - 1,8 мг; витамин B5 - 0,53 мг; витамин D 0,7 мкг; биотин - 4,0 мкг; и витамин K - 5,3 мкг. К удивлению оказалось, что продукт не образовывал осадка после инкубации в течение 0 месяцев, незначительный осадок выпадал через 1 месяц, значительный осадок - через два месяца и большое количество крупных частиц осадка - через 4 месяца (см. таблицу 1).

ПРИМЕР 2: Образование осадка в УМФ-содержащем продукте с различными концентрациями загустителя

Проводили исследования образования осадка в продукте, описанном в примере 1, используя различные концентрации загустителя (Avicel-plus BV2312 (смесь 85-92 мас.% целлюлозной смолы и 8-15 мас.% КМЦ). Было найдено, что уже относительно небольшие количества загустителя предупреждают выпадение осадка (см. таблицу 2). Образование осадка оценивали с помощью сита 150 микрон.

ПРИМЕР 3: Жидкий состав с композицией по примеру 1 и 0,4 г Vivapur MCG591F (смесь 85-91 мас.% целлюлозной смолы и 9-15 мас.% КМЦ) на 100 мл воды.

Реологические свойства (тангенс угла потерь δ) содержащего загуститель состава составлял примерно 1 даже после нескольких месяцев. Величины G' и G'' находились между 10 и 10³. Соответствующая контрольная композиция, свободная от загустителей, имела значения 10^-3, 1 и 10⁴ для динамического модуля упругости, модуля потерь и тангенса угла потерь, соответственно.

Эти числа были ориентировочно получены во всем диапазоне 1-100% растяжения при 0,1 Гц и 20°С с использованием вискозиметра Куэтта «стакан и боб» (цилиндрическая геометрия) Physica (Physica US200, USA).

Проводили исследования выпадения осадка в содержащем загуститель продукте с течением времени. В течение инкубационного периода длиной 8 месяцев не наблюдалось выпадение осадка (при 20°С и 37°С). Это указывает на то, что настоящее изобретение эффективно решает эту проблему.

Реферат

Изобретение относится к медицине, в частности, жидкой композиции для предупреждения и/или лечения ухудшения памяти и/или когнитивной дисфункции, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и/или деменции, причем указанная композиция содержит: (i) по меньшей мере, 50 мг нуклеозида и/или нуклеотида на 100 мл; (ii) от 0,2 до 10 граммов белка на 100 мл; и (iii) от 0,05 до 3 мас.% загустителя от общей массы композиции. Загуститель, предпочтительно, выбран из группы, состоящей из целлюлозы, ксантановой камеди, геллановой камеди. Композиция, предпочтительно, имеет тангенс угла потерь δ между 0,1 и 100, измеренный при любом растяжении в диапазоне 1-100% при 0,1 Гц и 20°С. Изобретение обеспечивает предупреждение образования осадка в продукте, а также хорошую гомогенность. 3 н. и 17 з.п. ф-лы, 3 пр., 2 табл.

Формула