Антагонист casr - RU2315036C2

Код документа: RU2315036C2

Описание

Область техники

Настоящее изобретение относится к соединению, обладающему антагонистическим действием в отношении кальций-чувствительного рецептора (CaSR, далее упоминаемый для простоты как кальциевый рецептор), фармацевтической композиции, содержащей соединение, в частности антагонисту кальциевого рецептора, и терапевтическому агенту для лечения остеопороза.

Уровень техники

Кальциевые рецепторы распознают внеклеточную концентрацию Ca²⁺ и увеличивают внутриклеточное содержание Ca²⁺, подавляя, таким образом, продуцирование паратиреоидного гормона (РТН), вовлеченного в контроль метаболизма Ca²⁺ и костного метаболизма.

Концентрация кальция в сыворотке крови здорового млекопитающего жестко поддерживается на уровне примерно 9-10 мг/100 мл (приблизительно 2,5 мМ), который упоминается как гомеостаз кальция живых организмов. Когда данная величина падает до уровня, составляющего не более 50%, наступает тетания, и наоборот, когда она превышает на 50% данный уровень, сознание затуманивается, оба случая представляют угрозу для жизни. Для поддержания кальциевого гомеостаза двенадцатиперстная кишка выступает в роли органа поглощения Ca²⁺, кости выступают в качестве органа хранения Ca²⁺, а почки действуют в качестве органа выведения Ca²⁺. Такая кинетика Ca²⁺ контролируется различными гормонами, обычно упоминаемыми как «кальций-контролирующий гормон». Иллюстративные гормоны включают активный витамин D [1α, 25(OH)₂D₃], PTH, кальцитонин, паратиреоидный гормон-связанный белок (PTH-связанный белок (PTHrP)) и тому подобное.

Кости играют важную роль не только в качестве поддерживающего каркаса и двигательного органа тела, но также в качестве органа хранения Ca²⁺, который представляет собой составляющих их компонент. Для выполнения данных функций костные ткани повторяют его образование (остеогенез) и поглощение (костная ресорбция) на протяжении всей жизни. В остеогенезе главную роль играют остеобласты, образующиеся из мезенхимальных клеток, а в костной резорбции главную роль играют остеокласты, образующиеся из гематопоэтических клеток. Механизм остеогенеза включает образование остеоида посредством костного органического матрикса (костные матриксные белки, такие как коллаген типа I и тому подобное), продуцируемого остеобластом, присутствующим на остеогенезной поверхности, с последующим кальцинированием. С другой стороны, механизм костной ресорбции включает адгезию остеокласта к поверхности кости, внутриклеточную абсорбцию Ca²⁺ посредством секреции протеазной кислоты и ионного транспорта и выделение абсорбированного Ca²⁺ к стороне костного мозга, высвобождая, таким образом, Ca²⁺ в кровь. Недостающая часть кости, абсорбированная остеокластом, восстанавливается за счет остеогенеза посредством остеобласта. Такой ряд явлений называется ремоделированием костей, и посредством ремоделирования старая кость заменяется на новую, поддерживая, таким образом, прочность всех костей, в то время как поддерживается кальциевый гомеостаз.

РТН представляет собой гормон, который играет ключевую роль в поддержании кальциевого гомеостаза. Когда концентрация Ca²⁺ в крови понижается, немедленно промотируется секреция РТН из околощитовидной железы, который в кости действует на остеобласт (активация остеокласта с помощью остеобласта, продуцирование костного органического матрикса, разложение фермента и тому подобное) для промотирования остеокластной ресорбции костей, при этом Ca²⁺ переносится из костей в кровь. В почке РТН промотирует ресорбцию Ca²⁺ в периферических скрученных канальцах и активирует 25(OH) витамин D₃ в проксимальных канальцах, промотируя таким образом продуцирование активного витамина D₃ [1α, 25(OH)₂D₃], функцией которого является промотирование ресорбции Ca²⁺ из кишечника. Он также подавляет ресорбцию фосфора. Как отмечалось выше, РТН непосредственно и косвенно повышает концентрацию Ca²⁺ в крови.

Когда концентрация Ca²⁺ в крови увеличивается, кальциевый рецептор ощущает это, немедленно подавляя секрецию РТН из околощитовидной железы, чтобы снизить количество Ca²⁺, поставляемого в кровь [Brown, E.М., Homeostatic mechanisms regulating extracellular и intracellular calcium metabolism in the parathyroids, p.19, (1994), Raven press, New York]. Секреция PTH также подавляется активным витамином D [1α, 25(OH)₂D₃].

Поскольку РТН представляет собой гормон, принимающий на себя важную роль в контролировании метаболизма Ca²⁺ и костного метаболизма, предпринимались попытки использовать РТН при лечении остеопороза. В 1982 г. Tam и др. установили, что продолжительное введение бычьего PTH (1-84) крысам с удаленной щитовидной/околощитовидной железой, приводит к промотированию как остеогенеза, так и костной ресорбции бедренной губчатой кости, приводя к снижению чистой костной массы, тогда как его подкожное периодическое введение не приводит к промотированию резорбции костей, а к промотированию только остеогенеза, вызывая увеличение костной массы [Endocrinology, 110, 506-512 (1982)]. В дальнейшем, Uzawa и др., сравнили действие продолжительного введения и периодического введения РТН в отношении эпифизарной длинной кости и метафизарной губчатой кости у молодых крыс. В результате было выяснено, что продолжительное введение РТН приводит к значительному увеличению костной массы метафизарной губчатой кости, высоко подверженной действию эндохондрального окостенения, тем не менее связанному с аномальными открытиями, такими как гиперплазия эпифизарного плоского хряща, фиброзный остит и тому подобное, и к заметному промотированию костной ресорбции и снижению костной массы, сопровождающемуся разжижением трубчатой кости, в эпифизарной губчатой кости, где эффект был небольшим [Bone, 16, 477-484 (1995)]. Кроме того, сообщалось, что периодическое введение РТН приводит к заметному увеличению костной массы и костной перекладины как в эпифизарной, так и в метафизарной губчатых костях без увеличения остеокласта или уменьшения трубчатой кости.

Более того, Scutt и др., сообщали, что для остеобластов, полученных из свода черепа цыпленка, короткое время обработки (10-20 мин) с использованием РТН промотирует рост клеток по сравнению с продолжительной обработкой (18 часов) [Calcif. Tissue Int., 55, 208-215 (1994)]. Это позволяет предположить, что некоторые из воздействий РТН на остеобласты являются временными и что проявление действия при обработке в течение чрезвычайно короткого промежутка времени может быть связано с тем фактом, что продолжительное введение и периодическое введение РТН in vivo оказывают различное действие на костные ткани.

Ishizuya и др. дополнительно прояснили при исследовании действия РТН на дифференциацию остеобластов с использованием экспериментальных систем in vitro, что действие РТН меняется в зависимости от времени обработки. Они сообщали, что продолжительное действие РТН на остеобласты, полученные из свода черепа крысы, приводит к сильному ингибированию дифференциации остеобластов и почти полному ингибированию остеогенеза in vitro, тогда как повторное воздействие РТН в течение первых 6 часов 48-часового цикла приводит к значительному промотированию дифференциации остеобластов и промотированию остеогенеза in vitro.

Предполагается, что РТН не только предотвращает снижение костной массы на модели остеопороза, но также оказывает восстанавливающее действие на костную массу даже на животных, уже страдающих от заметного снижения костной массы. Wronski и др. периодически вводили PTH (1-34) человека крысе SD в возрасте 90 дней, которой 4 недели назад была проведена овариэктомия и у которой наблюдалось заметное уменьшение губчатых костей, в течение 15 недель, начиная от 4 недель после овариэктомии. В результате промотирование остеогенеза и ингибирование ресорбции костей наблюдались в течение периода от 5 недели до 10 недели после начала введения, что проявлялось в увеличении костной массы примерно в два раза по сравнению с костной массой крыс из фиктивной оперированной группы [Endocrinology, 132, 823-831 (1993)]. Авторы также сообщали, что в данном эксперименте эстроген и бисфосфонат предотвращали уменьшение костной массы, вызванное овариэктомией, но в отличие от РТН они не приводили к повышению костной массы. Авторы подробно проанализировали трубчатую кость в данной экспериментальной системе и выявили образцы, показывающие промотированный остеогенез и увеличение костной массы на надкостничной и эндостальной стороне при периодическом введении PTH (1-34) человека, на основании чего они выяснили, что увеличение спонгиозной кости благодаря РТН не сопровождается уменьшением трубчатой кости [Bone, 15, 51-58 (1994)].

Кроме того, Mosekilde et al. сообщали, что периодическое введение РТН (1-34) человека или РТН (1-84) человека вызывает не только увеличение костной массы, но и доза-зависимое увеличение прочности на сжатие и прочности на изгиб, которые являются показателями для костного вещества, спонгиозной кости [Endocrinology, 129, 421-428 (1991)] и трубчатой кости [J. Bone Miner. Res., 8, 1097-1101 (1993)] костей позвоночника крысы. Как обсуждалось выше, поскольку РТН оказывает очевидное повышающее массу костей действие на экспериментальных животных, проводятся различные исследования, касающиеся ограничительных условий, ожидаемых в реальных клинических применениях.

Mizoguchi исследовал, наблюдается или не наблюдается в действительности фармакологическое действие при периодическом введении РТН, даже когда РТН содержится в крови, что рассматривается как один из факторов, ответственных за остеопороз, и сделал вывод, что костная масса увеличивалась обычным образом [Journal of Japanese Society of Bone Morphometry, vol. 5, pp. 33 - 39 (1995)]. Takao и др. исследовали частоту введения РТН и сообщили, что введение один раз в неделю на протяжении 12 недель здоровой крысе почти не промотирует ресорбцию костей, но увеличивает костную массу доза-зависимым образом [Japanese Journal of Bone Metabolism, vol. 12 (Suppl.), p. S343 (1994)], выдвигая предположение о возможной клинической эффективности низкой частоты введения. Вышеуказанные достижения позволили предположить возможность использования РТН для создания сильного и перспективного терапевтического лекарственного средства для лечения постменопаузного остеопороза или постовариэктомического остеопороза, которое увеличивает костную массу и снижает процент перелома костей.

Данные результаты четко показывают, что периодическое введение РТН могло бы дать возможность лечения остеопороза. С другой стороны, для РТН проблемой является необходимость инъекции в качестве пути введения, что болезненно для многих пациентов. Однако можно ожидать в значительной мере, что перорально вводимый фармацевтический агент, который мог бы периодически увеличивать концентрацию РТН в крови и который основан на новом механизме действия в отличие от вышеуказанного РТН и общепринятого кальцитонина, станет терапевтическим лекарственным средством для лечения остеопороза.

Кальциевый рецептор представляет собой связанный с G-белком рецептор, который клонирован в качестве молекулы, необходимой для контролирования секреции РТН, и который проникает через клеточную мембрану 7 раз. Кальциевый рецептор человека состоит из 1078 аминокислот и имеет 93%-ную аминокислотную гомологию с бычьим кальциевым рецептором. Кальциевый рецептор человека состоит из большой N-концевой внеклеточной области, состоящей из 612 аминокислот, области проникновения через клеточную мембрану, состоящей из 250 аминокислот, и С-концевой внутриклеточной области, состоящей из 216 аминокислот.

Установлено, что экспрессия кальциевого рецептора происходит в околощитовидной железе, почках, щитовидных С-клетках, мозге и тому подобном, а также в костях (клетки костного мозга).

Когда кальциевый рецептор связан с лигандом, таким как Ca²⁺ и тому подобное, он активирует фосфолипазу С в сочетании с G-белком, вызывает продуцирование инозитолтрифосфата и повышение внутриклеточной концентрации Ca²⁺ и в результате подавляет секрецию РТН [Nature, 366, 575-580 (1993)].

Как отмечено выше, фармацевтический агент, который ингибирует активацию кальциевого рецептора, или фармацевтический агент, который является антагонистом кальциевого рецептора, прекращает подавление секреции РТН в клетках околощитовидной железы и промотирует секрецию РТН. Предполагается, что если антагонистическое действие может повышать концентрацию РТН в крови периодически и дискретно, то его антагонист, как ожидается, будет демонстрировать то же действие, которое обеспечивается при периодическом введении РТН, и тем самым может быть обеспечен фармацевтический агент, чрезвычайно эффективный для лечения остеопороза.

Напротив, цитохром (цитохром Р450, далее Р450) представляет собой белок, имеющий молекулярную массу примерно 50000, который содержит протогем. И его физические функции могут изменяться в широком диапазоне. Например, он обладает функцией фермента, катализирующего различные реакции метаболизма лекарственных средств. CYP2D6, принадлежащий к семейству P450 (CYP), является важным ферментом человека для метаболизма лекарственных средств и вовлечен в метаболизм множества соединений. Когда вводится лекарственное средство, ингибирующее метаболическую функцию CYP2D6, лекарственное средство накапливается в теле и может оказывать сильное влияние. Соответственно, в качестве лекарственного средства желательно соединение, обладающее слабым ингибирующим действием в отношении метаболической функции CYP2D6.

Ранее сообщалось о различных соединениях, полезных в качестве антагонистов CaSR.

Конкретно, например, отмечено соединение, представленное следующей формулой:

где A представляет собой арил и т.д., D представляет собой C или N, каждый из X₁ и X₅ представляет собой водород, циано и т.д. и каждый из X₂, X₃ и X₄ представляет собой водород, галоген, C_1-4алкил и т.д. (WO 02/38106).

Дополнительно отмечено соединение, представленное следующей формулой:

где A представляет собой арил и т.д., D представляет собой C или N, каждый из X₁ и X₅ представляет собой водород, циано и т.д., X₂ представляет собой водород и т.д. и каждый из X₃ и X₄ представляет собой водород, C_1-4алкил и т.д. (WO 02/34204).

Кроме того, отмечено соединение, представленное следующей формулой:

где A представляет собой C или N, D представляет собой C или N, X представляет собой циано, нитро и т.д., Y представляет собой хлор, фтор и т.д. и Ar представляет собой фенил, нафтил и т.д. (WO 02/07673).

В дополнение описано соединение, представленное следующей формулой:

где X представляет собой циано, нитро и т.д., Y представляет собой хлор, фтор и т.д. и Ar представляет собой фенил, нафтил и т.д. (JP 2002-536330-T, WO 00/45816, EP 1148876-A, US 6417215),

и соединение, представленное следующей формулой:

где каждый из X₁, X₂, X₃, X₄ и X₅ представляет собой H, галоген и тому подобное, Y₁ представляет собой ковалентную связь или незамещенный или замещенный алкилен и т.д., Y₂ представляет собой незамещенный или замещенный метилен, Y₃ представляет собой ковалентную связь, О и т.д., каждый из R₃ и R₄ независимо представляет собой метил, этил и т.д., R₅ представляет собой арил, конденсированный арил и т.д., R₇ представляет собой H, OH и т.д., R₈ представляет собой H, C_1-4 алкил и т.д., A и B независимо представляют собой связь, CH₂ и т.д., G представляет собой ковалентную связь, CHR₆ (R₆ представляет собой H и т.д.) и т.д. (JP 2002-510671-T, WO 99/51569, EP 1070048-A, US 6395919).

В качестве антагониста CaSR описано соединение, представленное следующей формулой:

где X имеет следующую формулу:

где каждый из X₁, X₂, X₃ и X₄ независимо представляет собой CN, NO₂ и т.д., затем W представляет собой R₁, SO₂R₁ и т.д., R₂ представляет собой H, C_1-4алкил и т.д., и тому подобное, Y₁ представляет собой ковалентную связь, или незамещенный или замещенный алкилен и т.д., Y₂ представляет собой незамещенный или замещенный метилен, Y₃ представляет собой ковалентную связь, O и т.д., R₃ и R₄ независимо представляют собой метил, этил и т.д., R₅ представляет собой гетероарил, конденсированный гетероарил и т.д., R₇ представляет собой H, OH и т.д., R₈ представляет собой H, C_1-4 алкил и т.д., A и B, каждый независимо, представляет собой связь, CH₂ и т.д., и G представляет собой ковалентную связь, CHR₆(R₆ представляет собой H и т.д.) и т.д. (JP 2002-510636-T, WO 99/51241, EP 1069901-A, US 2002052509-A).

В качестве антагониста CaSR описаны следующие соединения: соединение, представленное следующей формулой:

где Y₁ представляет собой ковалентную связь, алкилен и т.д., Y₂ представляет собой незамещенный или замещенный метилен, C_1-4алкил и т.д., Z представляет собой ковалентную связь, O и т.д., R₃ и R₄ каждый из независимо представляет собой метил, этил и т.д., R₅ представляет собой фенил, нафтил и т.д., G представляет собой ковалентную связь или C-R₆ где R₆ представляет собой H, OH и т.д., R₇ представляет собой H, OH и т.д., R₈ представляет собой H, C_1-4алкил и т.д., фрагмент A-B представляет собой CH₂CH₂, ковалентную связь и т.д. и X имеет следующую формулу:

где W представляет собой R₁, SO₂R₁, где R₁ представляет собой водород, C_1-4 алкил и т.д., и тому подобное, каждый из X₁, X₂, X₃ и X₄ независимо представляет собой CN, NO₂ и т.д., R₂ представляет собой водород, C_1-4 алкил и т.д., и тому подобное (JP 2001-523223-T, WO 98/45255, EP 973730-A, US 6294531),

соединение, представленное следующей формулой:

где R₁ представляет собой арил и т.д., R₂ представляет собой гидроксильную группу и т.д., каждый из R₃ и R₄ представляет собой низший алкил и т.д., R₅ представляет собой замещенный нафтил, замещенный фенил и т.д., Y₁ представляет собой алкилен и т.д., Y₂ представляет собой алкилен, Y₃ представляет собой алкилен и Z представляет собой кислород и т.д. (JP 2001-501584-T, WO 97/37967, EP 901459-A, US 6022894),

соединение, представленное следующей формулой:

где X представляет собой нитро и т.д., Y представляет собой водород и т.д., Q представляет собой C_1-4 алкил и т.д., Ar представляет собой фенил, нафтил и т.д., m равно 0-2 и n равно 1-3 (JP 2002-522499-T, WO 00/09132, EP 1112073-A),

и соединение, представленное следующей формулой:

где X представляет собой циано и т.д., Y представляет собой хлор и т.д., Q представляет собой водород и т.д., W представляет собой кислород и т.д., D представляет собой водород и т.д. и n равно 2-4 (JP 2002-522532-T, WO 00/09491, EP 1104411-A).

Maxine Gowen et al. вводили соединение, обладающее CaSR антагонистическим действием, названное NPS-2143,

перорально крысам OVX и измеряли его концентрацию в крови и плотность костей, исследуя таким образом влияние NPS-2143 на остеогенез, и сообщили о полученных результатах (The Journal of Clinical Investigation, vol. 105, pp. 1595-1604 (2000)).

В соответствии с этим сообщением NPS-2143 существенно промотирует высвобождение PTH, но он не продемонстрировал какого-либо прямого действия на остеобласты и остеокласты in vitro и уменьшение костной массы или увеличение костной массы от него не зависело. Одной из причин, на которую указывали в этой связи, является слишком длинный период полувыведения NPS-2143 в крови. То есть, когда крысиный PTH (1-34) вводили крысе OVX в дозе 5 мкг/кг, концентрация PTH в крови достигала максимума в 175 пг/мл в течение 30 минут и возвращалась к первоначальному уровню в течение 2 часов, но когда NPS-2143 вводили в дозе 100 мкмоль/кг, концентрация PTH в крови достигала примерно 115 пг/мл в течение 30 минут и продолжала повышаться, демонстрируя уровень в 140 пг/мл даже через 4 часа (The Journal of Clinical Investigation, vol. 105, p.1595-1604 (2000), особенно стр. 1598, фиг. 3).

В то же время концентрация в крови самого NPS-2143 поддерживалась на уровне не менее 100 нг/мл даже через 8 часов после введения. Прошло 24 часа, пока концентрация достигла уровня в 10 нг/мл или стала ниже обнаруживаемого уровня.

Указанная выше ссылка на Maxine Gowen et al. показывает, что антагонист кальциевого рецептора, имеющий слишком длинный период полувыведения в крови, приводит к тем же результатам, как при непрерывном введении PTH, где нельзя ожидать увеличения костной массы. Таким образом, большинство из обычных антагонистов кальциевого рецептора постоянно повышает концентрацию РТН в крови и не способно обеспечить достаточное остеогенез-промотирующее действие. Среди традиционных антагонистов кальциевого рецептора описано соединение, представленное следующей формулой [I]:

где R¹ представляет собой необязательно замещенную арильную группу и т.д., R² представляет собой C_1-6 алкильную группу, C_3-7циклоалкильную группу и т.д., R³ представляет собой гидроксильную группу и т.д., R⁴ представляет собой атом водород и т.д., R⁵ и R⁶ представляют собой C_1-6 алкильную группу и т.д., R⁷ представляет собой необязательно замещенную арильную группу и т.д., X¹ представляет собой простую связь, C_1-6 алкилен и т.д., X²представляет собой необязательно замещенный C_1-6 алкилен, X³представляет собой простую связь или необязательно замещенный C_1-6 алкилен и X⁴ и X⁵ связаны, образуя простую связь, метилен и т.д., которое обладает превосходным антагонистическим действием в отношении кальциевого рецептора, которое можно вводить перорально и периодически и которое может повышать концентрацию РТН в крови периодически и дискретно (WO 02/14259). При сравнении активности соединения, раскрытого в данной публикации, и соединения по настоящему изобретению неожиданно было установлено, что соединение по настоящему изобретению обладает более высокой активностью и меньшим ингибирующим действием в отношении метаболического фермента CYP2D6.

Однако имеется не так много сообщений о таких эффективных соединениях и желательно проводить дальнейшие исследования в данной области.

Сущность изобретения

Задача настоящего изобретения заключается в разработке соединения, обладающего превосходным антагонистическим действием в отношении кальциевого рецептора, которое можно было бы вводить перорально и периодически и которое могло бы повышать концентрацию РТН в крови периодически и дискретно. Также задача настоящего изобретения заключается в разработке фармацевтической композиции для перорального введения, которая содержит данное соединение и является эффективной в качестве терапевтического лекарственного средства при заболеваниях, сопровождающихся аномальным кальциевым гомеостазом, таких как остеопороз, гипопаратиреоидизм, остеосаркома, периодонтит, хрупкость костей, остеоартрит, хронический ревматоидный артрит, болезнь Педжета, синдром гуморальной гиперкальцемии, аутосомная доминантная гиперкальцемия и тому подобное, в частности в качестве лекарственного средства для лечения остеопороза.

Недавно сообщалось, что увеличение концентрации кальция в крови вызывает повышение допамина в мозге и затем улучшает состояние при болезни Паркинсона и слабоумии. Также ожидается, что соединение по настоящему изобретению может представлять собой лекарственное средство при болезни Паркинсона и слабоумии, поскольку оно увеличивает концентрацию РТН в крови и, следовательно, повышает концентрацию кальция в крови.

Для решения вышеуказанных проблем авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования, в результате которых установили, что соединение, представленное следующей формулой (1), обладает превосходным действием в качестве антагониста кальциевого рецептора, и его можно вводить перорально и периодически, что привело к созданию настоящего изобретения. Неожиданно оказалось, что соединение, представленное следующей формулой (1), повышает концентрацию РТН в крови периодически и дискретно, и в большой степени можно ожидать, что оно найдет практическое применение в качестве превосходного терапевтического лекарственного средства для лечения остеопороза.

Соединение, представленное следующей формулой (1), по настоящему изобретению отличается тем, что атом углерода, смежный с атомом кислорода, имеет структуру

где каждый символ является таким, как определено ниже. Как это ясно из последующих экспериментальных примеров, имеющее такую структуру соединение по настоящему изобретению является превосходным по своему антагонистическому действию в отношении кальциевого антагониста, и также обладает дискретным и временным продуцирующим РТН действием. Соответственно, при введении соединения по настоящему изобретению может обеспечиваться воздействие, аналогичное воздействию при периодическом введении РТН, которое рассматривается как чрезвычайно эффективное для лечения остеопороза. В дополнение, как показано ниже в экспериментальных примерах, соединение по настоящему изобретению обладает слабым ингибирующим действием на метаболическую функцию P450, особенно CYP2D6, что является желательным для фармацевтического продукта. Показано, что действие соединения по настоящему изобретению, вызывающее секрецию РТН, оказывается даже при более низкой дозе, чем для известного ранее соединения. Соединение по настоящему изобретению усовершенствовано в отношении таких свойств, как поглощение и растворимость. Также очевидно, что соединение по настоящему изобретению обладает слабым побочным действием.

Настоящее изобретение относится к соединению, представленному следующей формулой (1), антагонисту кальциевого рецептора и лекарственному средству для лечения остеопороза, включающему данное соединение в качестве активного ингредиента. Более конкретно, настоящее изобретение относится к следующим пунктам [1] - [44].

[1] Соединение, представленное следующей формулой (1), его фармацевтически приемлемая соль или оптически активная форма (далее иногда совокупно называемые сокращенно как соединение (1)):

где n равно 0 или 1,

p представляет собой целое число от 1 до 3,

R¹ представляет собой гидроксильную группу, C_1-6 алкоксильную группу или R^A,

где R^A представляет собой R^C-OC(=O)O-C_1-4алкилен-O- или OH-NH-,

где R^C представляет собой C_1-6 алкильную группу или C_3-6циклоалкильную группу,

R² и R³ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, атом галогена, аминогруппу, C_1-7 ациламиногруппу, галоген-C_1-6 алкильную группу, карбоксильную группу, C_1-6 алкоксикарбонильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галоген-C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу, C_1-7ациламино-C_1-6 алкильную группу, C_2-6 алкенильную группу, аралкильную группу, фенильную группу, C_1-6 алкиламиногруппу, ди(C_1-6 алкил)аминогруппу, C_1-6 алкокси-C_1-6 алкильную группу, меркаптогруппу, цианогруппу, нитрогруппу, морфолиногруппу, пиперидиногруппу или пирролидиногруппу, или R² и R³ объединены с образованием этиленоксигруппы,

X¹ представляет собой -C=C-, -C=N-, атом кислорода или атом серы,

Z представляет собой -S-, -SO-, -SO₂-, -(CH₂)_m1-O-, -O-(CH₂)_m1-, -(CH₂)_m2-NH-, -NH-(CH₂)_m2-, -(CH₂)_m3-N(CH₃)-, -N(CH₃)-(CH₂)_m3-, C_1-4 алкиленовую группу, -SO₂-N(CH₃)-, -N(CH₃)-SO₂-, -NHCO-, -CONH- или C_2-4 алкениленовую группу,

где каждый из m1, m2 и m3 представляет собой целое число от 0 до 2,

X² представляет собой -C=C-, атом кислорода или атом серы,

R⁴ представляет собой C_1-6 алкильную группу или C_3-6циклоалкильную группу,

R⁵ представляет собой атом водорода или R^B,

где R^B представляет собой C_1-7 ацильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой,

Y представляет собой атом углерода или атом азота и

R⁶, R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или разными, и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галоген-C_1-6 алкильную группу, галоген-C_1-6 алкоксильную группу, карбоксильную группу, гидроксильную группу, цианогруппу, нитрогруппу, фенильную группу, C_3-6 циклоалкильную группу, ди(C_1-6 алкил)аминокарбонильную группу или гидрокси-C_1-6 алкильную группу, или смежные R⁶ и R⁷ объединены с образованием -CH=CH-CH=CH-, -C(OH)=CH-CH=CH-, -CH=C(OH)-CH=CH-, -O-(CH₂)_k1-O-, -O-(CH₂)_k2- или -(CH₂)_k3-,

где k1 представляет собой целое число от 1 до 4, k2 представляет собой целое число от 2 до 5, k3 представляет собой целое число от 3 до 6,

при условии, что когда оба R² и R³ представляют собой атомы водорода и n равно 1, то Z должен представлять собой группу, отличающуюся от -SO₂-N(CH₃)-, где атом серы связан с кольцом V и атом азота связан с кольцом W.

[2] Соединение по вышеуказанному пункту [1], имеющее строение, представленное следующей формулой (1'):

где каждый символ является таким, как определено выше в пункте [1], или его фармацевтически приемлемая соль.

[3] Соединение по вышеуказанным пунктам [1] или [2], где n равно 1, или его фармацевтически приемлемая соль или оптически активная форма.

[4] Соединение по вышеуказанному пункту [3], где

n равно 1,

p равно 1,

R¹ представляет собой гидроксильную группу или C_1-6алкоксильную группу,

R² и R³ являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, атом галогена, аминогруппу, C_1-7 ациламиногруппу, трифторметильную группу, C_1-6 алкоксикарбонильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкильную группу, гидрокси-С_1-6 алкильную группу, C_2-6алкенильную группу, фенильную группу, бензильную группу, ди(C_1-6алкил)аминогруппу или нитрогруппу

или R² и R³ объединены с образованием этиленоксигруппы,

X¹ представляет собой -C=C- или -C=N-,

X² представляет собой -C=C-,

Z представляет собой -S-, -SO-, -SO₂-, -(CH₂)_m1-O-, -O-(CH₂)_m1-, -(CH₂)_m2-NH-, -NH-(CH₂)_m2-, -(CH₂)_m3-N(CH₃)-, -N(CH₃)-(CH₂)_m3-, C_1-4 алкиленовую группу или C_2-4 алкениленовую группу,

где каждый из m1, m2 и m3 представляет собой целое число от 0 до 2,

R⁴ представляет собой C_1-6 алкильную группу или C_3-6циклоалкильную группу,

R⁵ представляет собой атом водорода,

Y представляет собой атом углерода или атом азота и

R⁶, R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или разными, и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксильную группу, или смежные R⁶ и R⁷ объединены с образованием -CH=CH-CH=CH-,

его фармацевтически приемлемая соль или оптически активная форма.

[5] Соединение по вышеуказанному пункту [4], где

n равно 1,

p равно 1,

R¹ представляет собой гидроксильную группу или C_1-6алкоксильную группу,

R² и R³ являются одинаковыми или разными, и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6алкоксильную группу или C_1-6 алкильную группу,

X¹ представляет собой -C=C-,

Z представляет собой -S-, -SO-, -SO₂-, -(CH₂)_m1-O-, -O-(CH₂)_m1-, -CH₂-NH-, -NH-CH₂-, -N(CH₃)-, метилен или винилен,

где m1 равно 0 или 1,

X² представляет собой -C=C-,

R⁴ представляет собой метильную группу или циклопропильную группу,

R⁵ представляет собой атом водорода,

Y представляет собой атом углерода или атом азота и

R⁶, R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или разными, и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена или C_1-6алкильную группу, или смежные R⁶ и R⁷ объединены с образованием -CH=CH-CH=CH-,

его фармацевтически приемлемая соль или оптически активная форма.

[6] Соединение по вышеуказанному пункту [3], которое выбирают из группы, состоящей из

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]бензойной кислоты,

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]-3-метоксибензойной кислоты,

метил-4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]бензоата,

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]бензойной кислоты,

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(хинолин-3-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]бензойной кислоты,

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]бензойной кислоты,

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]бензойной кислоты,

3-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]бензойной кислоты,

4-[2-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенил]винил]бензойной кислоты,

3-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенилтио]бензойной кислоты,

4-[2-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенил]винил]бензойной кислоты,

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]-3,5-диметилбензойной кислоты,

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]-3,5-диметилбензойной кислоты,

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бензил]бензойной кислоты,

3-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бензил]бензойной кислоты,

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенилтио]бензойной кислоты,

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенилсульфинил]бензойной кислоты,

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенилсульфонил]бензойной кислоты,

4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фениламино]метил]бензойной кислоты,

2-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]метил]бензойной кислоты,

3-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]метил]бензойной кислоты,

4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]метил]бензойной кислоты,

3-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]метил]бензойной кислоты,

4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]метил]бензойной кислоты,

3-фтор-4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]метил]бензойной кислоты,

4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]метил]-3-метилбензойной кислоты,

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]-3,5-диметоксибензойной кислоты,

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]-3-нитробензойной кислоты,

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]-2-нитробензойной кислоты,

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]-3-хлорбензойной кислоты,

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]-2-хлорбензойной кислоты,

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]-2-трифторметилбензойной кислоты,

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]-3-трифторметилбензойной кислоты,

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]-3-фторбензойной кислоты,

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]бензойной кислоты и

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]-5-метилбензойной кислоты,

его фармацевтически приемлемая соль или оптически активная форма.

[7] Соединение по вышеуказанным пунктам [1] или [2], где n равно 0, его фармацевтически приемлемая соль или оптически приемлемая форма.

[8] Соединение по вышеуказанному пункту [7], где

n равно 0,

p равно 1,

R¹ представляет собой гидроксильную группу или C_1-6алкоксильную группу,

R² и R³ являются одинаковыми или разными, и каждый из них представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, атом галогена, аминогруппу, C_1-7 ациламиногруппу, трифторметильную группу, C_1-6 алкоксикарбонильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкильную группу, гидрокси-С_1-6 алкильную группу, C_2-6алкенильную группу, фенильную группу, бензильную группу, ди(C_1-6алкил)аминогруппу или нитрогруппу, или

R² и R³ объединены с образованием этиленоксигруппы,

X¹ представляет собой -C=C- или -C=N-,

X² представляет собой -C=C-,

R⁴ представляет собой C_1-6 алкильную группу или C_3-6циклоалкильную группу,

R⁵ представляет собой атом водорода,

Y представляет собой атом углерода или атом азота и

его фармацевтически приемлемая соль или оптически активная форма.

[9] Соединение по вышеуказанному пункту [8], где

n равно 0,

p равно 1,

R¹ представляет собой гидроксильную группу или C_1-6алкоксильную группу,

X¹ представляет собой -C=C- или -C=N-,

X² представляет собой -C=C-,

R⁴ представляет собой метильную группу или циклопропильную группу,

R⁵ представляет собой атом водорода,

Y представляет собой атом углерода и

его фармацевтически приемлемая соль или оптически активная форма.

[10] Соединение по вышеуказанному пункту [7], выбранное из группы, состоящей из

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-хлор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(2, 3-дифтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(2-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-этил-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

3-метил-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-5-карбоновой кислоты,

метил-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-3,5-дикарбоксилата,

2'-[(циклопропил)[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]метил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[(циклопропил)[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]метил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-5-карбоновой кислоты,

2'-[(циклопропил)[(2R)-3-[[1-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]метил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[(циклопропил)[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]метил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

3-метил-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3, 4-диметилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-метоксифенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-этилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-2, 5-дифторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метоксибифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-2-метоксибифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-(трифторметил)бифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-(трифторметил)бифенил-4-карбоновой кислоты,

3-этил-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3, 4-дихлорфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-(трифторметил)бифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-изопропилбифенил-4-карбоновой кислоты,

3-этил-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-изопропилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2-хлор-6-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенил]пиридин-3-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-пропилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2, 3-диметил-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-пропилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2-хлор-6-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенил]пиридин-3-карбоновой кислоты,

3, 5-диметил-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновой кислоты,

2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-м-терфенил-4'-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-2,3-диметилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3,5-диметилбифенил-4-карбоновой кислоты,

4-(гидроксиметил)-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-3-карбоновой кислоты,

3-изобутил-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-изобутилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-4-(гидроксиметил)бифенил-3-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-(2-метил-1-пропенил)бифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-гидроксибифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-гидроксибифенил-4-карбоновой кислоты,

3-этил-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-изопропилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-(1-метилпропил)бифенил-4-карбоновой кислоты,

2-метил-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновой кислоты,

3-метил-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновой кислоты,

4-фтор-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-3-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3, 4-дихлорфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-2-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

6-фтор-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-3-карбоновой кислоты,

3-фтор-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-хлорфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3, 4-дихлорфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2-фтор-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[(циклопропил)[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]метил]-3-фторбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[(циклопропил)[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]метил]-2-фторбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[(циклопропил)[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]метил]-2-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3, 4-дихлорфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-2-фторбифенил-4-карбоновой кислоты,

3-хлор-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-нитробифенил-4-карбоновой кислоты,

3-амино-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновой кислоты,

3-(ацетиламино)-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновой кислоты,

3-хлор-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-метокси-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2, 3-дигидро-5-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенил]бензофуран-7-карбоновой кислоты,

2, 6-диметил-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-2,6-диметилбифенил-4-карбоновой кислоты,

3-(диметиламино)-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновой кислоты,

2, 3-дигидро-5-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенил]бензофуран-7-карбоновой кислоты,

3-бензил-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метоксибифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метоксибифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метоксибифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-2-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-2-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

4-метил-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-3-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-4-метилбифенил-3-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3, 5-дихлорфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(2, 5-дифторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(5-хлор-2-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-хлор-2-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(5-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3, 5-дитрифторметилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-метил-3, 5-диметоксифенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3, 5-диметоксифенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-трет-бутилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-трет-бутилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-трет-бутилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-морфолинобифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-(трифторметокси)бифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-трифторметил-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-(гидроксиметил)бифенил-4-карбоновой кислоты и

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-карбоксилбифенил-4-карбоновой кислоты,

его фармацевтически приемлемая соль или оптически активная форма.

[11] Соединение, представленное следующей формулой (1"), его фармацевтически приемлемая соль или оптически активная форма:

где R¹' представляет собой гидроксильную группу или C_1-6алкоксильную группу,

R²' представляет собой гидроксильную группу, атом галогена, аминогруппу, C_1-7ациламиногруппу, галоген C_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксикарбонильную группу, C_1-6алкоксильную группу, галоген C_1-6алкоксильную группу, C_1-6алкильную группу, гидрокси-С_1-6алкильную группу, ди(C_1-6 алкил)аминогруппу или нитрогруппу,

R⁴' представляет собой C_1-6алкильную группу или C_3-6циклоалкильную группу,

R⁶' представляет собой атом галогена, C_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксильную группу или галоген C_1-6алкильную группу, или если R⁷' является смежной группой, R⁶' и R⁷' связаны с образованием -CH=CH-CH=CH- и

R⁷' представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6алкильную группу, C_1-6 алкоксильную группу или галоген-C_1-6алкильную группу.

[12] Соединение, представленное следующей формулой (1'"), его фармацевтически приемлемая соль или оптически активная форма:

где R²" представляет собой C_1-6алкильную группу,

R⁴" представляет собой метильную группу или циклопропильную группу,

R⁶" представляет собой атом галогена или C_1-6алкильную группу и

R⁷" представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6алкильную группу, C_1-6алкоксильную группу или галоген-C_1-6алкильную группу.

[13] Соединение по вышеуказанным пунктам [11] или [12], выбранное из группы, состоящей из

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-этилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-хлорфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты,

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-трет-бутилбифенил-4-карбоновой кислоты и

его фармацевтически приемлемая соль или оптически активная форма.

[14] Соединение по вышеуказанному пункту [13], выбранное из группы, состоящей из

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-хлор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновой кислоты и

его фармацевтически приемлемая соль или оптически активная форма.

[15] 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-Фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота, ее фармацевтически приемлемая соль или оптически активная форма.

[16] 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-Хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота, ее фармацевтически приемлемая соль или оптически активная форма.

[17] 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-Хлор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота, ее фармацевтически приемлемая соль или оптически активная форма.

[18] 2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-Хлор-2-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота, ее фармацевтически приемлемая соль или оптически активная форма.

[19] Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому одному из вышеуказанных пунктов [1]-[18], его фармацевтически приемлемую соль или оптически активную форму в качестве активного ингредиента.

[20] Фармацевтическая композиция по вышеуказанному пункту [19], где активный ингредиент представляет собой соединение по любому из вышеуказанных пунктов [3]-[6], его фармацевтически приемлемую соль или оптически активную форму.

[21] Фармацевтическая композиция по вышеуказанному пункту [19], где активный ингредиент представляет собой соединение по любому из вышеуказанных пунктов [7]-[10], его фармацевтически приемлемую соль или оптически активную форму.

[22] Фармацевтическая композиция по вышеуказанному пункту [19], где активный ингредиент представляет собой соединение по любому из вышеуказанных пунктов [11]-[18], его фармацевтически приемлемую соль или оптически активную форму.

[23] Терапевтическое лекарственное средство для лечения остеопороза, включающее фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому одному из вышеуказанных пунктов [1]-[18], его фармацевтически приемлемую соль или оптически активную форму в качестве активного ингредиента.

[24] Терапевтическое лекарственное средство для лечения остеопороза по вышеуказанному пункту [23], где активный ингредиент представляет собой соединение по любому из вышеуказанных пунктов [3]-[6], его фармацевтически приемлемую соль или оптически активную форму.

[25] Терапевтическое лекарственное средство для лечения остеопороза по вышеуказанному пункту [23], где активный ингредиент представляет собой соединение по любому из вышеуказанных пунктов [7]-[10], его фармацевтически приемлемую соль или оптически активную форму.

[26] Терапевтическое лекарственное средство для лечения остеопороза по вышеуказанному пункту [23], где активный ингредиент представляет собой соединение по любому из вышеуказанных пунктов [11]-[18], его фармацевтически приемлемую соль или оптически активную форму.

[27] Терапевтическое лекарственное средство для лечения остеопороза по любому из вышеуказанных пунктов [23]-[26], которое предназначено для сопутствующего применения вместе с другим терапевтическим лекарственным средством для лечения остеопороза.

[28] Терапевтическое лекарственное средство для лечения остеопороза по вышеуказанному пункту [25], где другое терапевтическое лекарственное средство для лечения остеопороза выбирают из группы, состоящей из кальциевого агента, препарата витамина D, препарата витамина К, препарата женского гормона, препарата антагониста эстрогена, анаболического стероидного препарата, паратиреоидного гормонального препарата, препарата кальцитонина, препарата бисфосфоната и препарата иприфлавона.

[29] Способ лечения остеопороза, включающий введение эффективного количества соединения по любому из вышеуказанных пунктов [1]-[18], его фармацевтически приемлемой соли или оптически активной формы пациенту, страдающему от остеопороза.

[30] Антагонист кальциевого рецептора, включающий фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому из вышеуказанных пунктов [1]-[18], его фармацевтически приемлемую соль или оптически активную форму в качестве активного ингредиента.

[31] Антагонист кальциевого рецептора по вышеуказанному пункту [30], где активный ингредиент представляет собой соединение по любому из вышеуказанных пунктов [3]-[6], его фармацевтически приемлемую соль или оптически активную форму.

[32] Антагонист кальциевого рецептора по вышеуказанному пункту [30], где активный ингредиент представляет собой соединение по любому из вышеуказанных пунктов [7]-[10], его фармацевтически приемлемую соль или оптически активную форму.

[33] Антагонист кальциевого рецептора по вышеуказанному пункту [30], где активный ингредиент представляет собой соединение по любому из вышеуказанных пунктов [11]-[18], его фармацевтически приемлемую соль или оптически активную форму.

[34] Антагонист кальциевого рецептора, имеющий значение IC₅₀ антагонистического действия в отношении кальциевого рецептора, которое не меньше чем в 10 раз значения IC₅₀ ингибирующего действия в отношении метаболического фермента P450.

[35] Антагонист кальциевого рецептора по вышеуказанному пункту [34], имеющий значение IC₅₀ антагонистического действия в отношении кальциевого рецептора, которое не меньше чем в 100 раз значения IC₅₀ ингибирующего действия в отношении метаболического фермента P450.

[36] Антагонист кальциевого рецептора по вышеуказанному пункту [34], где метаболический фермент P450 представляет собой CYP2D6.

[37] Антагонист кальциевого рецептора по вышеуказанному пункту [35], где метаболический фермент P450 представляет собой CYP2D6.

[38] Антагонист кальциевого рецептора, имеющий значение IC₅₀ антагонистического действия в отношении кальциевого рецептора не больше чем 0,1 мкМ и значение IC₅₀ ингибирующего действия в отношении метаболического фермента CYP2D6 не меньше чем 1 мкМ.

[39] Антагонист кальциевого рецептора по вышеуказанному пункту [38], имеющий значение IC₅₀ антагонистического действия в отношении кальциевого рецептора не больше чем 0,1 мкМ и значение IC₅₀ ингибирующего действия в отношении метаболического фермента CYP2D6 не меньше чем 10 мкМ.

[40] Антагонист кальциевого рецептора по любому из вышеуказанных пунктов [34]-[37], где антагонист кальциевого рецептора описан в любом из вышеуказанных пунктов [30]-[33].

[41] Способствующий выделению PTH агент, включающий фармацевтически приемлемый носитель и соединение по любому вышеуказанному пункту [1]-[18], его фармацевтически приемлемую соль или оптически активную форму в качестве активного ингредиента.

[42] Способствующий выделению PTH агент по вышеуказанному пункту [41], где активный ингредиент представляет собой соединение по любому из вышеуказанных пунктов [3]-[6], его фармацевтически приемлемую соль или оптически активную форму.

[43] Способствующий выделению PTH агент по вышеуказанному пункту [41], где активный ингредиент представляет собой соединение по любому из вышеуказанных пунктов [7]-[10], его фармацевтически приемлемую соль или оптически активную форму.

[44] Способствующий выделению PTH агент по вышеуказанному пункту [41], где активный ингредиент представляет собой соединение по любому из вышеуказанных пунктов [11]-[18], его фармацевтически приемлемую соль или оптически активную форму.

Подробное описание изобретения

Термины, использованные в настоящей заявке, определены следующим образом.

Термин «атом галогена» относится к атому фтора, атому хлора, атому брома или атому иода, предпочтительно к атому фтора или атому хлора, особенно предпочтительно к атому хлора.

Термин «C_1-6 алкильная группа» относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, такой как метильная группа, этильная группа, пропильная группа, изопропильная группа, бутильная группа, изобутильная группа, трет-бутильная группа, пентильная группа, изопентильная группа, трет-пентильная группа или гексильная группа и тому подобные, где предпочтение отдается C_1-4 алкильной группе, выбранной из метильной группы, этильной группы, пропильной группы, изопропильной группы, бутильной группы, изобутильной группы и трет-бутильной группы.

Термин «галоген C_1-6 алкильная группа» относится к вышеуказанной «C_1-6 алкильной группе», замещенной одним или несколькими атомами галогена с образованием галогеналкильных групп, при этом положение замещения не имеет какого-либо конкретного ограничения до тех пор, пока это химически приемлемо. Примеры «галоген C_1-6 алкильной группы» включают фторметильную группу, дифторметильную группу, трифторметильную группу, хлорметильную группу, дихлорметильную группу, трихлорметильную группу, бромметильную группу, дибромметильную группу, трибромметильную группу, иодметильную группу, дииодметильную группу, трииодметильную группу, 2-фторэтильную группу, 2,2-дифторэтильную группу, 2,2,2-трифторэтильную группу, 2-хлорэтильную группу, 2, 2-дихлорэтильную группу, 2,2,2-трихлорэтильную группу, 2-бромметильную группу, 2,2-дибромметильную группу, 2,2,2-трибромметильную группу, 3-хлорпропильную группу или 4-хлорбутильную группу и тому подобные, предпочтительно галоген C_1-2 алкильную группу, такую как трифторметильная группа и 2,2,2-трихлорэтильная группа, особенно предпочтительной является трифторметильная группа.

Термин «гидрокси-C_1-6 алкильная группа» относится к гидроксиалкильной группе, где вышеуказанная «C_1-6 алкильная группа» замещена гидроксильной группой, при этом положение замещения не имеет какого-либо конкретного ограничения до тех пор, пока это химически приемлемо. Примеры «гидрокси-C_1-6 алкильной группы» включают гидроксиметильную группу, 1-гидроксиэтильную группу, 2-гидроксиэтильную группу, 1-гидроксипропильную группу, 2-гидроксипропильную группу, 3-гидроксипропильную группу, 2-гидрокси-1-метилэтильную группу, 1-гидроксибутильную группу, 2-гидроксибутильную группу, 3-гидроксибутильную группу, 4-гидроксибутильную группу, 3-гидрокси-2-метилпропильную группу, 2-гидрокси-1,1-диметилэтильную группу, 5-гидроксипентильную группу или 6-гидроксигексильную группу и тому подобное, предпочтительно гидрокси-C_1-4 алкильную группу выбирают из гидроксиметильной группы, 2-гидроксиэтильной группы, 3-гидроксипропильной группы и 4-гидроксибутильной группы.

Термин «C_1-6 алкоксильная группа» относится к линейной или разветвленной алкоксильной группе, содержащей от 1 до 6, предпочтительно от 1 до 4, атомов углерода, такой как, например, метоксильная группа, этоксильная группа, пропоксильная группа, изопропоксильная группа, бутоксильная группа, трет-бутоксильная группа, пентилоксильная группу, трет-пентилоксильная группа или гексилоксильная группа и тому подобное, предпочтительно C_1-4алкоксильную группу выбирают из метоксильной группы, этоксильной группы, пропоксильной группы, изопропоксильной группы, бутоксильной группы и трет-бутоксильной группы.

Термин «галоген C_1-6 алкоксильная группа» относится к галогеналкоксильной группе, где вышеуказанная «C_1-6 алкоксильная группа» замещена одним или более атомами галогена. Положение замещения не имеет какого-либо особого ограничения до тех пор, пока это химически приемлемо. «Галоген C_1-6 алкоксильная группа» представляет собой, например, фторметоксильную группу, дифторметоксильную группу, трифторметоксильную группу, хлорметоксильную группу, дихлорметоксильную группу, трихлорметоксильную группу, бромметоксильную группу, дибромметоксильную группу, трибромметоксильную группу, иодметоксильную группу, дииодметоксильную группу, трииодметоксильную группу, 2-фторэтоксильную группу, 2,2-дифторэтоксильную группу, 2,2,2-трифторэтоксильную группу, 2-хлорэтоксильную группу, 2,2-дихлорэтоксильную группу, 2,2,2-трихлорэтоксильную группу, 2-бромэтоксильную группу, 2,2-дибромэтоксильную группу, 2,2,2-трибромэтоксильную группу, 3-хлорпропоксильную группу или 4-хлорбутоксильную группу и тому подобное, предпочтительно галоген C_1-2 алкоксильную группу, такую как трифторметоксильная группа и 2,2,2-трихлорэтоксильная группа, особенно предпочтительно трифторметоксильную группу.

Термин «C_1-6 алкокси-C_1-6 алкильная группа» относится к алкоксиалкильной группе, где вышеуказанная «C_1-6 алкильная группа» замещена вышеуказанной «C_1-6 алкоксильной группой». Положение замещения не имеет какого-либо особого ограничения до тех пор, пока это химически приемлемо. Примеры «C_1-6 алкокси-C_1-6 алкильной группы» включают метоксиметильную группу, этоксиметильную группу, пропоксиметильную группу, бутоксиметильную группу, пентилоксиметильную группу, гексилоксиметильную группу, 1-метоксиэтильную группу, 1-этоксиэтильную группу, 2-метоксиэтильную группу, 2-этоксиэтильную группу, 1-метоксипропильную группу, 1-этоксипропильную группу, 2-метоксипропильную группу, 2-этоксипропильную группу, 3-метоксипропильную группу, 3-этоксипропильную группу, 2-метокси-1-метилэтильную группу, 1-метоксибутильную группу, 1-этоксибутильную группу, 2-метоксибутильную группу, 2-этоксибутильную группу, 3-метоксибутильную группу, 3-этоксибутильную группу, 4-метоксибутильную группу, 4-этоксибутильную группу, 3-метокси-2-метилпропильную группу, 2-метокси-1,1-диметилэтильную группу, 2-этокси-1,1-диметилэтильную группу, 5-метоксипентильную группу или 6-метоксигексильную группу и тому подобное, предпочтительно C_1-4 алкокси-C_1-4 алкильную группу выбирают из метоксиметильной группы, этоксиметильной группы, пропоксиметильной группы, бутоксиметильной группы, 2-метоксиэтильной группы, 3-метоксипропильной группы и 4-метоксибутильной группы.

Термин «C_1-6 алкоксикарбонильная группа» относится к алкоксикарбонильной группе, где C_1-6 алкоксильный фрагмент представляет собой вышеуказанную «С_1-6 алкоксильную группу», например метоксикарбонильную группу, этоксикарбонильную группу, пропоксикарбонильную группу, изопропоксикарбонильную группу, бутоксикарбонильную группу, изобутоксикарбонильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, пентилоксикарбонильную группу или гексилоксикарбонильную группу и тому подобные, предпочтительно C_1-4 алкоксикарбонильную группу, выбранную из метоксикарбонильной группы, этоксикарбонильной группы, пропоксикарбонильной группы, изопропоксикарбонильной группы, бутоксикарбонильной группы и трет-бутоксикарбонильной группы.

Термин «C_1-6 алкиламиногруппа» относится к алкиламиноагруппе, где вышеуказанная «C_1-6 алкильная группа» замещена аминогруппой, такой как метиламиногруппа, этиламиногруппа, пропиламиногруппа, изопропиламиногруппа, бутиламиногруппа, изобутиламиногруппа, трет-бутиламиногруппа, пентиламиногруппа, изопентиламиногруппа, трет-пентиламиногруппа или гексиламиногруппа и тому подобное, предпочтительно C_1-4 алкиламиногруппу выбирают из метиламиногруппы, этиламиногруппы, пропиламиногруппы, изопропиламиногруппы, бутиламиногруппы, изобутиламиногруппы и трет-бутиламиногруппы.

Термин «ди(C_1-6 алкил)аминогруппа» относится к диалкиламиногруппе, где аминогруппа является дизамещенный вышеуказанной «C_1-6алкильной группой» и алкильные группы могут быть различного вида. Например, можно отметить диметиламиногруппу, этилметиламиногруппу, диэтиламиногруппу, метилпропиламиногруппу, этилпропиламиногруппу, дипропиламиногруппу, диизопропиламиногруппу, дибутиламиногруппу, диизобутиламиногруппу, ди-трет-бутиламиногруппу, дипентиламиногруппу, диизопентиламиногруппу, ди-трет-пентиламиногруппу или дигексиламиногруппу и тому подобные, предпочтительно ди-C_1-4алкиламиногруппу выбирают из диметиламиногруппы, диэтиламиногруппы, дипропиламиногруппы, диизопропиламиногруппы, дибутиламиногруппы, диизобутиламиногруппы и ди-трет-бутиламиногруппы.

Термин «ди(C_1-6 алкил)аминокарбонильнаягруппа» относится к диалкиламинокарбонильной группе, где аминокарбонильная группа является дизамещенной вышеуказанной «C_1-6 алкильной группой» и алкильные группы могут быть различного вида. Например, можно отметить диметиламинокарбонильную группу, этилметиламинокарбонильную группу, диэтиламинокарбонильную группу, метилпропиламинокарбонильную группу, этилпропиламинокарбонильную группу, дипропиламинокарбонильную группу, диизопропиламинокарбонильную группу, дибутиламинокарбонильную группу, диизобутиламинокарбонильную группу, ди-трет-бутиламинокарбонильную группу, дипентиламинокарбонильную группу, диизопентиламинокарбонильную группу, ди-трет-пентиламинокарбонильную группу или дигексиламинокарбонильную группу и тому подобные, предпочтительно ди(C_1-4 алкил)аминокарбонильную группу выбирают из диметиламинокарбонильной группы, диэтиламинокарбонильной группы, дипропиламинокарбонильной группы, диизопропиламинокарбонильной группы, дибутиламинокарбонильной группы, диизобутиламинокарбонильной группы и ди-трет-бутиламинокарбонильной группы.

Термин «C_1-7 ацильная группа» относится к алканоильной группе, алкеноильной группе или ароильной группе, содержащей от 1 до 7 атомов углерода, например, можно отметить такие группы как формильная группа, ацетильная группа, пропионильная группа, бутирильная группа, пивалоильная группа, этеноильная группа, пропеноильная группа, бутеноильная группа или бензоильная группа и тому подобное, предпочтительно формильная группа, ацетильная группа, пивалоильная группа или бензоильная группа. Ацильная группа может быть замещена карбоксильной группой, например, карбоксиацетильная группа, 3-карбоксипропионильная группа, 4-карбоксибутирильная группа и тому подобное.

Термин «C_1-7 ациламиногруппа» относится к ациламиногруппе, где число атомов углерода в ацильном фрагменте предпочтительно составляет от 1 до 7, более предпочтительно от 2 до 5, где ацильный фрагмент является цепочечным (линейная цепь или разветвленная цепь) или циклическим. В качестве ацильной части, например, могут быть отмечены группы, проиллюстрированные для вышеуказанной «C_1-7 ацильной группы». Примеры ациламиногруппы включают алканоиламиногруппу, такую как формиламиногруппа, ацетиламиногруппа, пропиониламиногруппа, бутириламиногруппа или пивалоиламиногруппа и тому подобные, и ароиламиногруппу, такую как бензоиламиногруппа и тому подобные, предпочтительно формиламиногруппу, ацетиламиногруппу, пивалоиламиногруппу или бензоиламиногруппу.

Термин «C_3-6 циклоалкильная группа» относится к циклической алкильной группе, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, такой как циклопропильная группа, циклобутильная группа, циклопентильная группа, циклогексильная группа или циклогептильная группа и тому подобное, предпочтительно к C_3-5циклоалкильной группе, такой как циклопропильная группа, циклобутильная группа или циклопентильная группа и тому подобное, более предпочтительно циклопропильная группа или циклобутильная группа, особенно предпочтительно циклопропильная группа.

Термин «C_2-6 алкенильная группа» относится к алкенильной группе, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, такой как винильная группа, 1-пропенильная группа, 2-метил-1-пропенильная группа, аллильная группа, 1-бутенильная группа, 2-бутенильная группа, 3-бутенильная группа, 1-пентенильная группа, 2-пентенильная группа, 3-пентенильная группа, 4-пентенильная группа или 5-гексенильная группа и тому подобные, предпочтительно к C_2-4 алкенильной группе, такой как винильная группа, 2-метил-1-пропенильная группа или аллильная группа и тому подобные.

Термин «C_1-4 алкиленовая группа» относится к линейной или разветвленной алкиленовой группе, содержащей от 1 до 4, предпочтительно от 1 до 3, атомов углерода, например, можно отметить метиленовую группу, этиленовую группу, пропиленовую группу, бутиленовую группу,

и тому подобные. Предпочтительными являются метиленовая группа, этиленовая группа или пропиленовая группа.

В качестве «C_1-4 алкиленовой группы», содержащейся в R^A, предпочтительными являются

в особенности

является предпочтительной.

Термин «C_2-4 алкениленовая группа» относится к алкениленовой группе, содержащей от 2 до 4, предпочтительно 2 или 3, атома углерода, такой как виниленовая группа, 1-пропениленовая группа, 2-пропениленовая группа, 1-бутениленовая группа, 2-бутениленовая группа, 3-бутениленовая группа и тому подобные, предпочтительно к виниленовой группе, 1-пропениленовой или 2-пропениленовой группе.

Термин «C_1-7 ациламино-C_1-6 алкильная группа» относится к группе, где вышеуказанная «C_1-6 алкильная группа» замещена «C_1-7ациламиногруппой». Примеры такой группы включают алканоиламино-C_1-6 алкильную группу, такую как формиламинометильная группа, ацетиламинометильная группа, пропиониламинометильная группа, бутириламинометильная группа, пивалоиламинометильная группа, формиламиноэтильная группа, ацетиламиноэтильная группа, пропиониламиноэтильная группа, бутириламиноэтильная группа, пивалоиламиноэтильная группа, формиламинопропильная группа, ацетиламинопропильная группа, пропиониламинопропильная группа, бутириламинопропильная группа, пивалоиламинопропильная группа, формиламинобутильная группа, ацетиламинобутильная группа, пропиониламинобутильная группа, бутириламинобутильная группа, пивалоиламинобутильная группа, формиламинопентильная группа, ацетиламинопентильная группа, пропиониламинопентильная группа, бутириламинопентильная группа, пивалоиламинопентильная группа, формиламиногексильная группа, ацетиламиногексильная группа, пропиониламиногексильная группа, бутириламиногексильная группа, пивалоиламиногексильная группа и тому подобное, и ароиламино-C_1-6 алкильную группу, такую как бензоиламинометильная группа, бензоиламиноэтильная группа, бензоиламинопропильная группа, бензоиламинобутильная группа, бензоиламинопентильная группа, бензоиламиногексильная группа и тому подобное, где предпочтитение отдается ацетиламинометильной группе или ацетиламиноэтильной группе.

Термин «аралкильная группа» относится к группе, в которой «C_1-6 алкильная группа» замещена вышеуказанной «арильной группой». Как указано в данном описании «арильной группой» предпочтительно является та, которая содержит от 6 до 14 атомов углерода, например фенильная группа, нафтильная группа, антранильная группа или бифенильная группа и тому подобное. Примеры «аралкильной группы» включают бензильную группу, фенэтильную группу, фенилбутильную группу, фенилпропильную группу, фенилпентильную группу, фенилгексильную группу, нафтилметильную группу, антранилметильную группу или бифенилметильную группу и тому подобное, где предпочтение отдается бензильной группе.

В качестве «соли» соединения по настоящему изобретению можно отметить, не ограничиваясь указанным, кислотно-аддитивные соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, сульфат, фосфат или нитрат и тому подобное; кислотно-аддитивные соли органических кислот, такие как ацетат, пропионат, сукцинат, гликолят, лактат, малат, оксалат, тартрат, цитрат, малеат, фумарат, метансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат или аскорбат и тому подобное; аминокислотные аддитивные соли, такие как аспартат или глутамат и тому подобное; соли неорганических оснований, такие как соли натрия, калия, кальция, магния или цинка и тому подобное; соли органических оснований, таких как метиламин, диметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, триэтаноламин, трисгидроксиметиламинометан, дициклогексиламин, этиленедиамин, гуанидин, меглумин или 2-аминоэтанол и тому подобное, и основные соли аминоксилот, таких как аспарагин, глутамин, аргинин, гистидин или лизин и тому подобное. Предпочтительные соли представляют собой гидрохлорид, соль натрия, соль калия и соль кальция и особенно предпочтительными являются гидрохлорид или соль натрия.

Соединение по настоящему изобретению включает сольват. Как использовано в данном описании термин «сольват» соединения означает соединение по настоящему изобретению, связанное с молекулой растворителя, такого как вода, спирт и тому подобное, сравнительно слабой связью, такой как Ван-дер-Ваальсовы силы, статическое взаимодействие, водородная связь, связь с переносом заряда, координационная связь и тому подобное. В некоторых случаях сольват может означать соединение, соединенное в твердом состоянии с водой, спиртом и тому подобным. Предпочтительный сольват представляет собой гидрат.

«Пролекарство» соединения представляет собой производное соединения по настоящему изобретению, которое содержит химически или метаболически разлагаемую группу, которая разрушается при гидролизе или сольволизе или в физиологических условиях, демонстрируя физиологическую активность. Заместитель, представленный R^А, и заместитель, представленный R^B, в формуле (1) по настоящему изобретению представляют собой заместители, относящиеся к пролекарству, и -COR^A и/или -OR^B представляет(ют) собой заместитель(ли), превращающиеся в -CO₂H и/или -OH в живом организме.

«Кольцо V» в настоящем изобретении представляет собой кольцо, представленное как

в формуле (1), где X¹ является таким, как определено выше, и «кольцо W» представляет собой кольцо, представленное как

в формуле (1), где X² является таким, как определено выше.

Термин «величина IC₅₀ антагонистического действия кальциевого рецептора» означает величину, измеренную способом, описанным в экспериментальном примере 1 настоящего описания.

Термин «метаболический фермент P450» означает цитохром Р450, имеющийся у животного, в особенности можно отметить CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4.

Термин «величина IC₅₀ ингибирующего действия в отношении метаболического фермента CYP2D6» означает величину, измеренную способом, описанным в экспериментальном примере 4 настоящего описания.

Выражения «величина IC₅₀антагонистического действия в отношении кальциевого рецептора составляет не меньше чем в 10 раз значения величины IC₅₀ ингибирующего действия в отношении метаболического фермента CYP2D6», «величина IC₅₀антагонистического действия в отношении кальциевого рецептора составляет не меньше чем в 100 раз значения величины IC₅₀ ингибирующего действия в отношении метаболического фермента CYP2D6» относятся к величинам, рассчитанным при сравнении вышеуказанной «величины IC₅₀антагонистического действия в отношении кальциевого рецептора» и «величины IC₅₀ ингибирующего действия в отношении метаболического фермента CYP2D6».

Выражение «величина IC₅₀антагонистического действия соединения в отношении кальциевого рецептора составляет не более чем 0,1 мкМ» означает, что вышеуказанная «величина IC₅₀антагонистического действия соединения в отношении кальциевого рецептора» составляет 0,1 мкМ или меньше.

Выражения «величина IC₅₀ ингибирующего действия в отношении метаболического фермента CYP2D6 составляет не меньше чем 10 мкМ» и «величина IC₅₀ ингибирующего действия в отношении метаболического фермента CYP2D6 составляет не меньше чем 1 мкМ» означают, что вышеуказанная «величина IC₅₀ ингибирующего действия в отношении метаболического фермента CYP2D6» составляет не меньше чем 10 мкМ и не меньше чем 1 мкМ соответственно.

Соединение, представленное формулой (1) по настоящему изобретению, имеет различные изомеры, такие как оптические изомеры, стереоизомеры, геометрические изомеры, таутомеры и тому подобное. Настоящее изобретение охватывает все такие изомеры и их смеси.

В соединении, представленном формулой (1) по настоящему изобретению,

R¹ предпочтительно представляет собой гидроксильную группу или C_1-4 алкоксильную группу, более предпочтительно гидроксильную группу, метоксильную группу или этоксильную группу, особенно предпочтительно гидроксильную группу,

каждый из R² и R³ предпочтительно представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, атом галогена (особенно предпочтительно атом хлора, атом фтора), аминогруппу, C_1-7ациламиногруппу (особенно предпочтительно C_1-4алкилкарбониламиногруппу), галоген-C_1-6 алкильную группу (особенно предпочтительно трифторметильную группу), карбоксильную группу, C_1-6 алкоксильную группу (особенно предпочтительно C_1-4 алкоксильную группу), галоген-C_1-6 алкоксильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу (особенно предпочтительно гидрокси-C_1-4 алкильную группу), C_1-7 ациламино-C_1-6 алкильную группу (особенно предпочтительно C_1-4 алкилкарбониламино-C_1-4 алкильную группу), C_1-6 алкильную группу (особенно предпочтительно C_1-4 алкильную группу), C_2-4алкенильную группу, C_1-6 алкоксикарбонильную группу, ди(C_1-6 алкил)аминогруппу (особенно предпочтительно ди(C_1-4 алкил)аминогруппу) или фенильную группу, или R² и R³ объединены с образованием этиленоксигруппы,

R² предпочтительно представляет собой гидроксильную группу, атом галогена, аминогруппу, C_1-7 ациламиногруппу, галоген-C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксикарбонильную группу, C_1-6алкоксильную группу, галоген-C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6алкильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу, ди(C_1-6 алкил)аминогруппу или нитрогруппу, более предпочтительно C_1-6алкильную группу, особенно предпочтительно C_1-4 алкильную группу,

R³ предпочтительно представляет собой атом водорода,

X¹ предпочтительно представляет собой -C=C- или -C=N-, особенно предпочтительно -C=C-,

X² предпочтительно представляет собой -C=C-,

Z предпочтительно представляет собой -S-, -SO-, -SO₂-, -(CH₂)_m1-O-, -O-(CH₂)_m1-, -(CH₂)_m2-NH-, -NH-(CH₂)_m2-, -(CH₂)_m3-N(CH₃)-, -N(CH₃)-(CH₂)_m3-, C_1-4 алкилен или C_2-4 алкенилен,

каждый из m1, m2 и m3 предпочтительно представляет собой 0 или 1,

алкилен для Z предпочтительно представляет собой метилен или этилен,

R⁴ предпочтительно представляет собой C_1-6 алкильную группу или циклопропильную группу, особенно предпочтительно C_1-4алкильную группу, такую как метильная группа и тому подобное,

R⁵ предпочтительно представляет собой атом водорода,

p предпочтительно представляет собой 1,

Y предпочтительно представляет собой атом углерода и

каждый из R⁶, R⁷ и R⁸ предпочтительно представляет собой атом водорода, атом галогена (особенно предпочтительно атом хлора или атом фтора), C_1-4 алкильную группу или C_1-4 алкоксильную группу или смежные R⁶ и R⁷ объединены с образованием -CH=CH-CH=CH-.

Случай, когда R⁶ и R⁷ выбирают из группы, состоящей из атома галогена и C_1-4 алкильной группы, и случай, когда R⁸ представляет собой атом водорода является особенно предпочтительным.

Положение R⁶ и R⁷ является предпочтительным следующим:

или

В соединении, представленном формулой (1) по настоящему изобретению, когда n равно 1, например, вариант осуществления, в котором

R¹ представляет собой гидроксильную группу или C_1-6алкоксильную группу,

R² и R³ являются одинаковыми или разными, и каждый из них представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, атом галогена, аминогруппу, C_1-7 ациламиногруппу, трифторметильную группу, C_1-6 алкоксикарбонильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу, C_2-6алкенильную группу, фенильную группу, бензильную группу, ди(C_1-6алкил)аминогруппу или нитрогруппу или R² и R³ объединены с образованием этиленоксигруппы,

X¹ представляет собой -C=C- или -C=N-,

X² представляет собой -C=C-,

где каждый из m1, m2 и m3 представляет собой целое число от 0 до 2,

R⁴ представляет собой C_1-6 алкильную группу или C_3-6циклоалкильную группу,

R⁵ представляет собой атом водорода,

p равно 1,

Y представляет собой атом углерода или атом азота и

R⁶, R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или разными, и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксильную группу или смежные R⁶ и R⁷ объединены с образованием -CH=CH-CH=CH-,

является предпочтительным. Среди таких соединений соединение, где

R¹ представляет собой гидроксильную группу или C_1-4алкоксильную группу, особенно гидроксильную группу, метоксильную группу или этоксильную группу,

R² и R³ являются одинаковыми или разными, и каждый и них представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, атом галогена (особенно атом хлора или атом фтора), аминогруппу, C_1-7 ациламиногруппу (особенно C_1-4 алкилкарбониламиногруппу), трифторметильную группу, C_1-4 алкоксильную группу (особенно метоксильную группу), гидрокси-C_1-4 алкильную группу, C_1-4алкильную группу, C_2-4 алкенильную группу, C_1-4 алкоксикарбонильную группу или фенильную группу или R² и R³ объединены с образованием этиленоксигруппы,

X¹ и X² представляют собой -C=C-,

Z представляет собой -S-, -SO-, -SO₂-, -(CH₂)_m1 -O-, -O-(CH₂)_m1-, -(CH₂)_m2-NH-, -NH-(CH₂)_m2-, -(CH₂)_m3-N(CH₃)-, -N(CH₃)-(CH₂ )_m3-, C_1-4 алкиленовую группу (особенно метилен или этилен) или C_2-4 алкениленовую группу,

где каждый из m1, m2 и m3 равен 0 или 1,

R⁴ представляет собой C_1-6 алкильную группу или циклопропильную группу, особенно C_1-4 алкильную группу (метильную группу и т.д.),

R⁵ представляет собой атом водорода,

p равно 1,

Y представляет собой атом углерода и

R⁶, R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или разными, и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена (предпочтительно атом хлора или атом фтора), C_1-4 алкильную группу или C_1-4алкоксильную группу или смежные R⁶ и R⁷ объединены с образованием -CH=CH-CH=CH-,

является предпочтительным.

R¹ представляет собой гидроксильную группу или C_1-6алкоксильную группу (предпочтительно метоксильную группу),

R² и R³ являются одинаковыми или разными, и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена (предпочтительно атом фтора или атом хлора), C_1-6 алкоксильную группу (предпочтительно метоксильную группу) или C_1-6 алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу или изопропильную группу),

X¹ представляет собой -C=C-,

X² представляет собой -C=C-,

Z представляет собой -S-, -SO-, -SO₂ -, -(CH₂)_m1-O-, -O-(CH₂)_m1-, -CH₂-NH-, -NH-CH₂-, -N(CH₃)-, метилен или винилен,

где m1 равно 0 или 1,

R⁴ представляет собой метильную группу или циклопропильную группу,

R⁵ представляет собой атом водорода,

p равно 1,

Y представляет собой атом углерода или атом азота и

R⁶, R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или разными, и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена (предпочтительно атом фтора или атом хлора) или C_1-6 алкильную группу (предпочтительно метильную группу) или смежные R⁶ и R⁷ объединены с образованием -CH=CH-CH=CH-,

является более предпочтительным. Среди вышеуказанного вариант осуществления, в котором

R¹ представляет собой гидроксильную группу или C_1-4алкоксильную группу, в частности атом водорода, метоксильную группу или этоксильную группу,

R² и R³ являются одинаковыми или разными, и каждый из них представляет собой атом водорода или C_1-4 алкильную группу (особенно метильную группу),

X¹ представляет собой -C=C-,

X² представляет собой -C=C-,

Z представляет собой -S-, -SO-, -SO₂-, -(CH₂)_m1-O-, -O-(CH₂)_m1-, -CH₂-NH-, -NH-CH₂-, -N(CH₃)-, метилен или винилен,

где m1 равно 0 или 1,

R⁴ представляет собой метильную группу или циклопропильную группу,

R⁵ представляет собой атом водорода,

p равно 1,

Y представляет собой атом углерода и

R⁶, R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или разными, и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена (особенно атом хлора или атом фтора) или C_1-4 алкильную группу (особенно метильную группу) или смежные R⁶ и R⁷ объединены с образованием -CH=CH-CH=CH-,

является предпочтительным.

Для соединения, представленного формулой (1) по настоящему изобретению, когда n равно 0, например, вариант осуществления, в котором

R¹ представляет собой гидроксильную группу или C_1-6алкоксильную группу,

R² и R³ являются одинаковыми или разными, и каждый из них представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, атом галогена, аминогруппу, C_1-7 ациламиногруппу, трифторметильную группу, C_1-6 алкоксикарбонильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу, C_2-6алкенильную группу, фенильную группу, бензильную группу, ди(C_1-6 алкил)аминогруппу или нитрогруппу или R² и R³ объединены с образованием этиленоксигруппы,

X¹ представляет собой -C=C- или -C=N-,

X² представляет собой -C=C-,

R⁴ представляет собой C_1-6 алкильную группу или C_3-6 циклоалкильную группу,

R⁵ представляет собой атом водорода,

p равно 1,

Y представляет собой атом углерода или атом азота и

является предпочтительным, особенно предпочтительным является вариант осуществления, где

X¹ представляет собой -C=C- или -C=N-,

X² представляет собой -C=C-,

R⁵ представляет собой атом водорода,

p равно 1,

Y представляет собой атом углерода и

R⁶, R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или разными, и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена (особенно атом хлора или атом фтора), C_1-4 алкильную группу или C_1-4 алкоксильную группу, или смежные R⁶ и R⁷ объединены с образованием -CH=CH-CH=CH-.

В соединении, представленном формулой (1) по настоящему изобретению, когда n равно 0, например, вариант осуществления, в котором

R² и R³ являются одинаковыми или разными, и каждый из них представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, атом галогена (предпочтительно атом фтора или атом хлора), аминогруппу, C_1-7 ациламиногруппу (предпочтительно ацетиламиногруппу), трифторметильную группу, C_1-6 алкоксикарбонильную группу (предпочтительно метоксикарбонильную группу), C_1-6алкоксильную группу (предпочтительно метоксильную группу), C_1-6 алкильную группу (предпочтительно метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, изобутильную группу), гидрокси-C_1-6 алкильную группу (предпочтительно гидроксиметильную группу), C_2-6 алкенильную группу (предпочтительно 2-метил-1-пропенильную группу), фенильную группу, бензильную группу, ди(C_1-6 алкил)аминогруппу (предпочтительно диметиламиногруппу) или нитрогруппу, или R² и R³ объединены с образованием этиленоксигруппы,

X¹ представляет собой -C=C- или -C=N-,

X² представляет собой -C=C-,

R⁴ представляет собой метильную группу или циклопропильную группу,

R⁵ представляет собой атом водорода,

p равно 1,

Y представляет собой атом углерода и

R⁶, R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или разными, и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена (предпочтительно атом фтора или атом хлора), C_1-6 алкильную группу (предпочтительно метильную группу или этильную группу) или C_1-6алкоксильную группу (предпочтительно метоксильную группу), или смежные R⁶ и R⁷ объединены с образованием -CH=CH-CH=CH-,

является более предпочтительным, особенно вариант осуществления, в котором

R¹ представляет собой гидроксильную группу или C_1-4алкоксильную группу (особенно метоксильную группу или этоксильную группу),

R² и R³ являются одинаковыми или разными, и каждый из них представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, атом галогена (особенно атом хлора или атом фтора), аминогруппу, C_1-7ациламиногруппу (особенно C_1-4 алкилкарбониламиногруппу (например, ацетиламиногруппу)), трифторметильную группу, C_1-4алкоксильную группу (особенно метоксильную группу), гидрокси-C_1-4 алкильную группу (особенно гидроксиметильную группу), C_1-4алкильную группу (особенно метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, пропильную группу или изобутильную группу), C_2-4 алкенильную группу (особенно 2-метил-1-пропенильную группу), C_1-4 алкоксикарбонильную группу (особенно ацетилкарбонильную группу), бензильную группу или фенильную группу, или R² и R³ объединены с образованием этиленоксигруппы,

X¹ представляет собой -C=C- или -C=N-,

X² представляет собой -C=C-,

R⁴ представляет собой метильную группу или циклопропильную группу,

R⁵ представляет собой атом водорода,

p равно 1,

Y представляет собой атом углерода,

R⁶, R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или разными, и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена (особенно атом хлора или атом фтора), C_1-4 алкильную группу (особенно метильную группу) или C_1-4 алкоксильную группу (особенно метоксильную группу), или смежные R⁶ и R⁷ объединены с образованием -CH=CH-CH=CH-,

является предпочтительным.

Соединение, представленное формулой (1) по настоящему изобретению, предпочтительно имеет конфигурацию, представленную следующей формулой (1'):

где каждый символ является таким, как определено выше для формулы (1).

Предпочтительные примеры соединений, где n=0, приведены далее, при этом номер, помещенный перед названием каждого соединения, соответствует номеру примера.

1-1

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-2

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-3

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-хлор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-4

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-5

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(2, 3-дифтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-6

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-7

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(2-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-8

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-этил-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-9

3-метил-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-5-карбоновая кислота

1-10

метил-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-3,5-дикарбоксилат

1-11

2'-[(циклопропил)[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]метил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-12, 1-13

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-14

2'-[(циклопропил)[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]метил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-15, 1-16

1-17

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-5-карбоновая кислота

1-18

2'-[(циклопропил)[(2R)-3-[[1-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]метил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-19

2'-[(циклопропил)[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]метил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-20

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-21

3-метил-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3, 4-диметилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновая кислота

1-22

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-23

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-метоксифенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-24

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-этилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-25

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-2, 5-дифторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-26

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метоксибифенил-4-карбоновая кислота

1-27

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-2-метоксибифенил-4-карбоновая кислота

1-28

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота

1-29

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(2-фтор-4-метоксифенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота

1-30

3-этил-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновая кислота

1-31

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3, 4-дихлорфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-(трифторметил)бифенил-4-карбоновая кислота

1-32

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-изопропилбифенил-4-карбоновая кислота

1-33

3-этил-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновая кислота

1-34

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-изопропилбифенил-4-карбоновая кислота

1-35

2-хлор-6-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенил]пиридин-3-карбоновая кислота

1-36

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-пропилбифенил-4-карбоновая кислота

1-37

2, 3-диметил-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновая кислота

1-38

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-пропилбифенил-4-карбоновая кислота

1-39

2-хлор-6-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенил]пиридин-3-карбоновая кислота

1-40

3, 5-диметил-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновая кислота

1-41

2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-м-терфенил-4'-карбоновая кислота

1-42

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-2,3-диметилбифенил-4-карбоновая кислота

1-43

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3,5-диметилбифенил-4-карбоновая кислота

1-44

4-(гидроксиметил)-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-3-карбоновая кислота

1-45

3-изобутил-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновая кислота

1-46

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-изобутилбифенил-4-карбоновая кислота

1-47

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-4-(гидроксиметил)бифенил-3-карбоновая кислота

1-48

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-(2-метил-1-пропенил)бифенил-4-карбоновая кислота

1-49

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-гидроксибифенил-4-карбоновая кислота

1-50

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-гидроксибифенил-4-карбоновая кислота

1-51

3-этил-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновая кислота

1-52

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-изопропилбифенил-4-карбоновая кислота

1-53

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-(1-метилпропил)бифенил-4-карбоновая кислота

1-54

2-метил-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновая кислота

1-55

3-метил-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновая кислота

1-56

4-фтор-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-3-карбоновая кислота

1-57

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3, 4-дихлорфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-58

6-фтор-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-3-карбоновая кислота

1-59

3-фтор-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновая кислота

1-60

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-хлорфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-61

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3, 4-дихлорфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-62

2-фтор-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновая кислота

1-63

1-64

2'-[(циклопропил)[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]метил]-3-фторбифенил-4-карбоновая кислота

1-65

2'-[(циклопропил)[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]метил]-2-фторбифенил-4-карбоновая кислота

1-66

2'-[(циклопропил)[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]метил]-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-67

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3, 4-дихлорфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-2-фторбифенил-4-карбоновая кислота

1-68

3-хлор-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновая кислота

1-69

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-нитробифенил-4-карбоновая кислота

1-70

3-амино-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновая кислота

1-71

3-(ацетиламино)-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновая кислота

1-72

3-хлор-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновая кислота

1-73

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-метокси-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-74

2, 3-дигидро-5-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенил]бензофуран-7-карбоновая кислота

1-75

2, 6-диметил-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновая кислота

1-76

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-2,6-диметилбифенил-4-карбоновая кислота

1-77

3-(диметиламино)-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновая кислота

1-78

2, 3-дигидро-5-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенил]бензофуран-7-карбоновая кислота

1-79

3-бензил-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-4-карбоновая кислота

1-80

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метоксибифенил-4-карбоновая кислота

1-81

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метоксибифенил-4-карбоновая кислота

1-82

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метоксибифенил-4-карбоновая кислота

1-83

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-84

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-2-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-85

4-метил-2'-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бифенил-3-карбоновая кислота

1-86

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-4-метилбифенил-3-карбоновая кислота

1-87

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3, 5-дихлорфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-89

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(2, 5-дифторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-90

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(5-хлор-2-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-91

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-хлор-2-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-92

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-трифторметилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-93

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(5-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-94

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3, 5-дитрифторметилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-95

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-метил-3, 5-диметоксифенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-96

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3, 5-диметоксифенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-97

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-98

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-трет-бутилбифенил-4-карбоновая кислота

1-99

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-трет-бутилбифенил-4-карбоновая кислота

1-100

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-трет-бутилбифенил-4-карбоновая кислота

1-101

1-102

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-морфолинобифенил-4-карбоновая кислота

1-103

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-(трифторметокси)бифенил-4-карбоновая кислота

1-104

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(3-трифторметил-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

1-106

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-(гидроксиметил)бифенил-4-карбоновая кислота

1-107

2'-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-карбоксилбифенил-4-карбоновая кислота

Предпочтительные примеры соединений, где n=1, представлены ниже.

2-1

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]бензойная кислота

2-2

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]-3-метоксибензойная кислота

2-3

метил-4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]бензоат

2-4

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]бензойная кислота

2-5

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(хинолин-3-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]бензойная кислота

2-6

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]бензойная кислота

2-7

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]бензойная кислота

2-8

3-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]бензойная кислота

2-9

4-[2-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенил]винил]бензойная кислота

2-10

3-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенилтио]бензойная кислота

2-11

4-[2-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенил]винил]бензойная кислота

2-12

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]-3,5-диметилбензойная кислота

2-13

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-2-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]-3,5-диметилбензойная кислота

2-14

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бензил]бензойная кислота

2-15

3-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]бензил]бензойная кислота

2-16

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенилтио]бензойная кислота

2-17

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенилсульфинил]бензойная кислота

2-18

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенилсульфонил]бензойная кислота

2-19

4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фениламино]метил]бензойная кислота

2-20

2-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]метил]бензойная кислота

2-21

3-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]метил]бензойная кислота

2-22

4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(нафталин-2-ил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]метил]бензойная кислота

2-23

3-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]метил]бензойная кислота

2-24

4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]метил]бензойная кислота

2-25

3-фтор-4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]метил]бензойная кислота

2-26

4-[[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]метил]-3-метилбензойная кислота

2-27

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]-3,5-диметоксибензойная кислота

2-28

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]-3-нитробензойная кислота

2-29

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]-2-нитробензойная кислота

2-30

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]-3-хлорбензойная кислота

2-31

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]-2-хлорбензойная кислота

2-32

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]-2-трифторметилбензойная кислота

2-33

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]-3-трифторметилбензойная кислота

2-34

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]-3-фторбензойная кислота

2-35

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]бензойная кислота

2-36

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]-5-метилбензойная кислота

Формой, в которой соединение по настоящему изобретению будет использоваться в качестве фармацевтического продукта, является само соединение (в свободном виде), соль соединения, сольват соединения или пролекарство соединения. Предпочтительной формой является соединение в свободном виде, соль соединения или сольват соединения, особенно предпочтительной является соль соединения.

Соединение по настоящему изобретению можно использовать в виде пролекарства. В таком случае, например, соединение, представленное формулой (1), где R¹ представляет собой гидроксильную группу, преобразовывают в соединение, где R¹ представляет собой R^A, т.e. C_1-6 алкил-OC(=O)O-C_1-4 алкилен-O-, C_3-6 циклоалкил-OC(=O)O-C_1-4 алкилен-O- или OH-NH-, и используют в качестве пролекарства, и/или соединение, где R⁵ представляет собой атом водорода преобразовывают в соединение, где R⁵ представляет собой R^B, т.e. C_1-7 ацильную группу, необязательно замещенную карбоксильной группой, используют в качестве пролекарства.

Терапевтическое лекарственное средство для лечения остеопороза, содержащее соединение по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, можно использовать вместе с другим терапевтическим лекарственным средством для лечения остеопороза. Другое терапевтическое лекарственное средство для лечения остеопороза представляет собой, например, кальциевый агент (лактат кальция, глюконат кальция, L-аспартат кальция, хлорид кальция, гидрофосфат кальция и т.д.), препарат витамина D (Альфакальцидол (Alfacalcidol), Кальцитриол (Calcitriol), Максакальцитол (Maxacalcitol), Фалекальцитриол (Falecalcitriol) и т.д.), препарат витамина K (Менатетренон (Menatetrenone) и т.д.), препарат женского гормона (Эстрадиол, Эстриол и т.д.), препарат антагониста эстрогена (Ралоксифен (Raloxifen) и т.д.), анаболический стероидный препарат, препарат паратиреоидного гормона (Терипаратид (Teriparatide), PTH(1-84) и т.д.), препарат кальцитонина (Элкатонин (Elcatonin), Кальцитонин салмон (Calcitonin salmon) и т.д.), препарат бисфосфоната (Алендронат натрия гидрат, Ризедронат натрия гидрат, Этидронат динатрий, Памидронат динатрий, инкадронат динатрий и т.д.), препарат иприфлавона (Иприфлавон (Ipriflavone)) и другое терапевтическое лекарственное средство для лечения остеопороза, такое как Ранелат стронция, ингибитор WNT, агонист PPAR-гамма, остеопонтин, препарата статина, ингибитор RANK/RANKL, ингибитор Src, ингибитор Pyk2, Остеопротегерин (Osteoprotegerin) и тому подобное. Терапевтическое лекарственное средство для лечения остеопороза, содержащее соединение по настоящему изобретению, и другое терапевтическое лекарственное средство для лечения остеопороза можно вводить в эффективном количестве пациентам, страдающим от остеопороза.

Антагонист кальциевого рецептора предпочтительно демонстрирует величину IC₅₀ антагонистического действия в отношении кальциевого рецептора, которая не меньше чем в 10 раз, более предпочтительно не меньше, чем в 100 раз, чем ингибирующее действие в отношении метаболического фермента CYP2D6.

Кроме того, антагонист кальциевого рецептора предпочтительно демонстрирует величину IC₅₀ антагонистического действия в отношении кальциевого рецептора, которая не превышает 0,1 мкМ, и величину IC₅₀ ингибирующего действия в отношении метаболического фермента Р450, в частности CYP2D6, не меньше 1 мкМ, более предпочтительно величина IC₅₀ антагонистического действия в отношении кальциевого рецептора не превышает 0,1 мкМ, а величина IC₅₀ ингибирующего действия в отношении метаболического фермента Р450, в частности CYP2D6, не меньше 10 мкМ.

Способы получения соединения формулы (1) по настоящему изобретению конкретно объяснены далее. Излишне говорить, что настоящее изобретение не ограничено данными способами получения. Для синтеза соединения по настоящему изобретению синтез можно начинать от легко синтезируемого фрагмента. Когда на стадии синтеза присутствует реакционноспособная функциональная группа, можно провести введение и снятие подходящих защитных групп, и для облегчения взаимодействия подходящим образом можно использовать любой реагент, отличающийся от проиллюстрированных.

Соединение, полученное на каждой из стадий, может быть выделено и очищено обычными способами. В некоторых случаях соединение может быть использовано на следующей стадии без выделения и очистки.

Способы получения соединения (1) объяснены далее отдельно для n=0 и n=1.

<Способ получения для n=0>

где R^1' представляет собой C_1-6 алкоксильную группу, Y¹ и Y² являются одинаковыми или разными, и каждый представляет собой атом галогена (как определено выше) или трифторметансульфонилоксигруппу, L¹ представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена (как определено выше) или сульфонилоксигруппу, такую как 3-нитробензолсульфонилоксигруппа, п-толуолсульфонилоксигруппа, бензолсульфонилоксигруппа, п-бромбензолсульфонилоксигруппа, метансульфонилоксигруппа или трифторметансульфонилоксигруппа и тому подобные, и другие символы являются такими, как определено выше.

Стадия 1A

Соединение (IA) взаимодействует с соединением (IIA) в N,N-диметилформамиде, диметилсульфоксиде, тетрагидрофуране, воде и тому подобном или в растворителе, представляющем собой их смесь, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин, 4-диметиламинопиридин и тому подобные, при температуре от 0°C до комнатной, при этом получают соединение (IIIA). В таком случае может быть добавлен гидросульфат алкиламмония, такой как гидросульфат тетрабутиламмония и тому подобные.

Стереоселективная реакция может быть осуществлена при выборе используемого реагента и уходящей группы.

Например, соединение (IA) взаимодействует с (R)-глицидилмезилатом в N,N-диметилформамиде в присутствии гидрида натрия, давая соединение (IIIA).

Стадия 2A

На данной стадии с использованием сочетания Судзуки соединение (VA) получают из соединения (IIIA) или (IVA).

Соединение (IVA) взаимодействует с биспинаколатодибором в диметилсульфоксиде, N, N-диметилформамиде, 1,4-диоксане и тому подобном или в растворителе, представляющем собой их смесь, при использовании хлорида бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) и основания, такого как ацетат калия и тому подобное, с получением сложного эфира бороновой кислоты и соединения (IVA), который затем взаимодействует с соединением (IIIA) в толуоле, этаноле, бензоле, ацетоне, 1,4-диоксане, тетрагидрофуране, ацетонитриле, N,N-диметилформамиде, 1,2-диметоксиэтане, диметилсульфоксиде, воде и тому подобном, или в растворителе, представляющем собой их смесь, при использовании палладиевого катализатора, такого как хлорид бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и тому подобное, и основания, такого как карбонат натрия, трикалийфосфат (K₃ PO₄), карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия и тому подобное, при этом получают соединение (VA).

Альтернативно, соединение (IIIA), полученное на стадии 1A, подвергают взаимодействию в присутствии палладиевого катализатора, такого как хлорид бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и тому подобное, ацетата калия и биспинаколатодибора в диметилсульфоксиде, N,N-диметилформамиде, 1,4-диоксане и тому подобном, или в растворителе, представляющем собой их смесь, получая сложный эфир бороновой кислоты и соединения (IIIA), который затем взаимодействует с соединением (IVA) в толуоле, этаноле, бензоле, ацетоне, 1,4-диоксане, тетрагидрофуране, ацетонитриле, 1,2-диметоксиэтане, диметилсульфоксиде, воде и тому подобном, или в растворителе, представляющем собой их смесь, в присутствии палладиевого катализатора, такого как хлорид бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) и тому подобное, и основания, такого как карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, трикалийфосфат и тому подобное, давая соединение (VA).

Стадия 3A

Соединение (VA), полученное на стадии 2A, подвергают взаимодействию с соединением (VIA) в метаноле, этаноле, н-пропаноле, изопропаноле, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане, ацетонитриле, толуоле и тому подобном, или в растворителе, представляющем собой их смесь, при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником, получая соединение (1-1). В таком случае предпочтительно добавляют перхлорат щелочного металла, такой как перхлорат лития и тому подобное.

Гидролиз соединения (1-1), проводимый обычными способами, приводит к преобразованию R^1' (C_1-6 алкоксильная группа) в гидроксильную группу.

Соединение (VIA), использованное на стадии 3A, может быть получено различными способами. Далее объясняются способы получения соединения (VIA).

Способ получения 1 соединения (VIA)

где X³ представляет собой атом водорода или атом галогена (как определено выше), R представляет собой алкильную группу (предпочтительно метильную группу или этильную группу), и другие символы являются такими, как определено выше.

Стадия 4A

Соединение (XA) подвергают взаимодействию с соединением (XIA) в тетрагидрофуране или диэтиловом эфире, получая соединение (VIIIA).

Стадия 5A

На данной стадии соединение (VIIA) получают из соединения (VIIIA) с использованием реакции Риттера. Соединение (VIIIA), полученное на стадии 4A, подвергают взаимодействию с соединением (IXA) в уксусной кислоте с добавлением серной кислоты, получая соединение (VIIA).

Стадия 6A

Когда X³ в соединении (VIIA), полученном на стадии 5A, представляет собой атом галогена, данную стадию обычно проводят в условиях, обычно используемых для удаления галогенацетильной группы. Например, взаимодействие в воде, метаноле, этаноле, н-пропаноле, изопропаноле, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане, уксусной кислоте и тому подобном или в растворителе, представляющем собой их смесь, с использованием тиомочевины при нагревании приводит к соединению (VIA).

Когда X³ в соединении (VIIA) представляет собой атом водорода, данную стадию проводят в условиях, обычно используемых для удаления ацетильной группы. Например, взаимодействие в воде, метаноле, этаноле, н-пропаноле, изопропаноле, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане, диэтиленгликоле и тому подобном с использованием основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и тому подобное, при нагревании приводит к соединению (VIA).

Способ получения 2 соединения (VIA)

где X⁴ представляет собой атом галогена (как определено выше), и другие символы являются такими, как определено ранее.

Стадия 7A

Соединение (XVA) взаимодействует с магнием в тетрагидрофуране или диэтиловом эфире, давая соединение (XIVA).

Стадия 8A

Соединение (XIVA), полученное на стадии 7A, подвергают взаимодействию с соединением (XIIIA) в тетрагидрофуране или диэтиловом эфире с использованием при необходимости в качестве катализатора иодида меди, получая соединение (XIIA).

Соединение (XIIA), полученное на стадии 8A, подвергают реакции, аналогичной описанной для стадии 5A, получая соединение (VIIA), которое затем подвергают взаимодействию аналогично описанному для стадии 6А, получая соединение (VIA).

Способ получения 3 соединения (VIA)

где X⁵ представляет собой атом галогена (как определено выше), RhO₂C- представляет собой защитную группу аминогруппы, такую как бензилосикарбонильная группа, трет-бутоксикарбонильная группа и тому подобное, и другие символы являются такими, как определено выше.

Стадия 9A

Соединение (ia) подвергают взаимодействию с соединением (iia) в растворителе, таком как тетрагидрофуран, н-гексан и тому подобное, в присутствии основания, такого как н-бутиллитий и тому подобное, и гексаметилфосфортриамида, получая соединение (iiia).

Стадия 10A

На данной стадии соединение (iiia), полученное на стадии 9A, подвергают перегруппировке Куртиуса, получая соединение (iva). Соединение (iiia) подвергают взаимодействию с галогенированным алкилкарбонатом, таким как хлорэтилкарбонат и тому подобное, в воде, ацетоне, метилэтилкетоне и тому подобное или в смеси указанных растворителей, в присутствии основания, такого как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и тому подобное. Затем проводят взаимодействие с азидом натрия, получая соединение. Полученное соединение перегруппировывают при нагревании, а затем проводят взаимодействие со спиртом формулы Rh-OH, где Rh представляет собой бензильную группу, трет-бутильную группу и тому подобное, получая соединение (iva).

Стадия 11A

На данной стадии удаляют группу -CO₂Rh, где -CO₂Rh является таким, как определено выше для соединения (iva), полученного на стадии 10A, что осуществляют с использованием способа, обычно применяемого для снятия защитной группы в соединении, где аминогруппа защищена -CO₂Rh. Например, когда -CO₂Rh представляет собой бензилоксикарбонильную группу, соединение (iva) подвергают гидрированию с использованием катализатора, такого как палладий-на-угле, палладиевая чернь, гидроксид палладия-на-угле, никель Ренея и тому подобное, в растворителе, таком как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, тетрагидрофуран, 1, 4-диоксан и тому подобное, получая соединение (VIA). Когда, например, -CO₂Rh представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, взаимодействие с кислотой, такой как хлористоводородная кислота, серная кислота, бромистоводородная кислота и тому подобное, в воде, метаноле, этаноле, н-пропаноле, изопропаноле, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане, уксусной кислоте и тому подобном или в смеси указанных растворителей, приводит к соединению (VIA).

Способ получения 4 соединения (VIA) (p=1)

где X⁶ представляет собой атом галогена (как определено выше), и другие символы являются такими, как определено выше.

Стадия 12A

При взаимодействии соединения (iib) с соединением (ib) в растворителе, таком как тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и тому подобное, в присутствии галогенида тетраалкиламмония, такого как фторид тетрабутиламмония и тому подобное, и триалкилгалогенсилана, такого как трет-бутилдиметилхлорсилан и тому подобное, может быть получено соединение (iiib).

Стадия 13A

Посредством галогенирования соединения (iiib), полученного на стадии 12A, с использованием галогенирующего агента, такого как хлористый тионил, оксалилхлорид и тому подобное, может быть получено соединение (ivb). В данной реакции сам по себе галогенирующий реагент можно использовать в качестве растворителя или можно использовать растворитель, такой как дихлорметан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и тому подобное.

Стадия 14A

При гидрировании соединения (ivb), полученного на стадии 13A, в растворителе, таком как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, этилацетат и тому подобное, в присутствии катализатора, такого как палладий-на-угле, палладиевая чернь, гидроксид палладия-на-угле и тому подобное, может быть получено соединение (vb). В данной реакции повышение давления до определенной степени является предпочтительным.

Стадия 15A

При гидрировании соединения (vb), полученного на стадии 14A, с использованием катализатора, такого как никель Ренея, оксид платины, палладий-на-угле и тому подобное, в растворителе, таком как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и тому подобное, может быть получено соединение (VIA). В данной реакции повышение давления до определенной степени является предпочтительным. Кроме того, соединение (VIA) также может быть получено восстановлением с использованием железа, хлорида олова и тому подобного в вышеуказанном растворителе.

Способ получения 5 соединения (VIA)

где Ph представляет собой фенильную группу, и другие символы являются такими, как определено выше.

Стадия 16A

Соединение (ic) подвергают взаимодействию с соединением (iic) в этаноле, изопропаноле, трет-бутаноле, ацетоне, воде, хлористом метилене, диэтиловом эфире, N,N-диметилформамиде и тому подобном, или в смеси указанных растворителей, при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником, получая соединение (iiic).

Стадия 17A

Соединение (ivc) подвергают взаимодействию с соединением (iiic), полученным на стадии 16A, в диметилсульфоксиде, N, N-диметилформамиде, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире и тому подобном, или в смеси указанных растворителей, в присутствии метоксида натрия, гидрида натрия и тому подобного, получая соединение (vc).

Стадия 18A

Соединение (vc), полученное на стадии 17A, подвергают взаимодействию аналогично реакции на стадии 15A, получая соединение (VIA).

<Способ получения, когда n равно 1>

В случае, когда Z представляет собой -O-

где X⁷ представляет собой атом галогена (как определено выше), и другие символы являются такими, как определено выше.

Стадия 1B

Взаимодействием соединения (IB) с соединением (IIB) в N,N-диметилацетамиде, N,N-диметилформамиде, диметилсульфоксиде и тому подобном или в смеси указанных растворителей, в присутствии основания, такого как карбонат калия, карбонат натрия и тому подобное, при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником получают соединение (IIIB).

Стадия 2B

Восстановлением соединения (IIIB), полученного на стадии 1B, с использованием восстановителя, такого как литийалюминийгидрид, борогидрид натрия, борогидрид лития и тому подобное, в изопропаноле, тетрагидрофуране, толуоле, метаноле и тому подобном, или в смеси указанных растворителей, при температуре от -10°C до комнатной температуры может быть получено соединение (IVB). Кроме того, при восстановлении соединения (IIIB) с использованием асимметрического восстановителя, такого как B-хлордиизопинокамфеилборан, (S)-5,5-дифенил-2-метил-3,4-пропано-1,3, 2-оксазаборолидин и тому подобное, или при реакции асимметрического гидрирования с использованием рутениевого комплекса, такого как дихлор[(S)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил][(S)-1, 1'-бис(п-метоксифенил)-2-изопропилэтан-1,2-диамин]рутений (II) и тому подобный, и трет-бутоксида калия протекает стереоселективная реакция, приводящая к R-форме соединения (IVB).

Стадия 3B

Соединение (IVB), полученное на стадии 2B, и соединение (IIA) подвергают взаимодействиям, аналогичным описанным на стадии 1A, получая соединение (VB).

Стадия 4B

Соединение (VB), полученное на стадии 3B, и соединение (VIA) подвергают взаимодействиям, аналогичным описанным на стадии 3A, получая соединение (1-2).

Гидролиз соединения (1-2), проводимый обычными способами, приводит к преобразованию R^1' (C_1-6 алкоксильная группа) в гидроксильную группу. Например, соединение (1-2) гидролизуют в смешанном растворителе, состоящем из метанола-тетрагидрофурана-воды, с использованием гидроксида натрия.

В случае, когда Z представляет собой C_2-4 алкениленовую группу

где Z¹ представляет собой C_2-4 алкениленовую группу (как определено для C_2-4 алкениленовой группы в случае Z), X⁷ представляет собой атом галогена (как определено выше), и другие заместители являются такими, как определено выше.

Стадия 5B

Взаимодействием соединения (VIB) с соединением (VIIB) в ацетонитриле, N,N-диметилформамиде, толуоле и тому подобном, или растворителе, представляющем собой их смесь, в присутствии основания, такого как триэтиламин, карбонат калия, карбонат натрия и тому подобное, и три(o-толил)фосфина или трифенилфосфина с использованием палладиевого катализатора, такого как диацетоксипалладий, дихлорпалладий и тому подобное, при температуре от комнатной до температуры кипения с обратным холодильником может быть получено соединение (VIIIB).

Подвергая соединение (VIIIB), полученное на стадии 5B, взаимодействию, аналогичному описанному на стадии 4B, может быть получено соединение (1-9), где Z представляет собой C_2-4 алкениленовую группу.

В том случае, где Z представляет собой -(CH₂)_m2-NH-

где Pro₁ представляет собой защитную группу аминогруппы (например, трифторацетильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу и тому подобное), Pro₂ представляет собой защитную группу гидроксила (например, ацетильную группу, бензоильную группу, хлорацетильную группу, трихлорацетильную группу и тому подобное), X⁸ представляет собой атом галогена (как определено выше), и другие символы являются такими, как определено выше.

Стадия 6B

При взаимодействии соединения (IXB) в метаноле, этаноле, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире и тому подобном, или в смеси указанных растворителей, с использованием борогидрида натрия, борогидрида лития и тому подобного может быть получено соединение (XB).

Стадия 7B

Подвергая соединение (XB), полученное на стадии 6B, и соединение (IIA) реакции, аналогичной описанной для стадии 1А, может быть получено соединение (XIB).

Стадия 8B

Подвергая соединение (XIB), полученное на стадии 7B, и соединение (VIA) реакции, аналогичной описанной для стадии 3А, может быть получено соединение (XIIB).

Стадия 9B

При взаимодействии соединения (XIIB) в тетрагидрофуране, этаноле, воде, метаноле и тому подобном, или в смеси указанных растворителей, с использованием железа и хлорида аммония может быть получено соединение (XIIIB).

Стадия 10B

При защите с использованием обычных способов аминогруппы в соединении (XIIIB), полученном на стадии 9B, может быть получено соединение (XIVB). Например, когда аминогруппу защищают трифторацетильной группой, соединение подвергают взаимодействию с ангидридом трифторуксусной кислоты в хлороформе, хлористом метилене, тетрагидрофуране, толуоле, этилацетате и тому подобном, или в смеси указанных растворителей в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин и тому подобное.

Стадия 11B

При защите с использованием обычных способов гидроксильной группы в соединении (XIVB), полученном на стадии 10B, может быть получено соединение (XVB). Например, когда гидроксильную группу защищают ацетильной группой, соединение подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом в хлороформе, хлористом метилене, тетрагидрофуране, толуоле, этилацетате и тому подобном, или в смеси указанных растворителей, в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин и тому подобное.

Стадия 12B

При взаимодействии соединения (XVB), полученного на стадии 11B, с соединением (XVIB) в N,N-диметилформамиде, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире, диметилсульфоксиде, ацетоне, ацетонитриле, или в смеси указанных растворителей, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия и тому подобное, может быть получено соединение (XVIIB).

Стадия 13B

При снятии обычными способами защитных групп в соединении (XVIIB), полученном на стадии 12B, может быть получено соединение (1-3). Например, когда аминогруппу защищают трифторацетильной группой и гидроксильную группу защищают ацетильной группой, соединение подвергают взаимодействию в смеси тетрагидрофуран-метанол в присутствии гидроксида натрия.

В случае, когда Z представляет собой -CONH-

где X⁹ представляет собой атом галогена (как определено выше), и другие символы являются такими, как определено выше.

Стадия 14B

При взаимодействии соединения (XIIIB), полученного на стадии 9B, с соединением (XVIIIB) в хлороформе, хлористом метилене, тетрагидрофуране, толуоле, этилацетате, или в смеси указанных растворителей, в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин и тому подобное, может быть получено соединение (1-4).

Гидролиз соединения (1-4), проводимый обычными способами, приводит к преобразованию R^1' (C_1-6 алкоксильная группа) в гидроксильную группу. Например, соединение (1-4) гидролизуют в смешанном растворителе метанол-тетрагидрофуран-вода с использованием гидроксида натрия.

В случае, когда Z представляет собой -S-

где каждый символ является таким, как определено выше.

Стадия 15B

При подвергании соединения (IXXB) и соединения (IIB) взаимодействию, аналогичному описанному для стадии 1В, может быть получено соединение (XXB). Когда соединение формулы

где каждый символ является таким, как определено выше, используют в качестве исходного вещества, группу -CO₂H заранее преобразовывают в группу -COR^1', чтобы получить соединение (IXXB). Например, группа может быть преобразована с использованием концентрированной серной кислоты в C_1-6 спирте, таком как метанол, этанол и тому подобное.

Стадия 16B

При подвергании соединения (XXB), полученного на стадии 15B, и соединения (XIA) взаимодействию, аналогичному описанному для стадии 4A, может быть получено соединение (XXIB).

Стадия 17B

При подвергании соединения (XXIB), полученного на стадии 16B, и соединения (IIA) взаимодействию, аналогичному описанному для стадии 1A, может быть получено соединение (XXIIB).

Стадия 18B

При подвергании соединения (XXIIB), полученного на стадии 17B, и соединения (VIA) взаимодействию, аналогичному описанному для стадии 3A, может быть получено соединение (1-5).

Гидролиз соединения (1-5), проводимый обычными способами, приводит к преобразованию R^1' (C_1-6 алкоксильная группа) в гидроксильную группу. Например, гидролиз проводят в тетрагидрофуране, метаноле и тому подобном, или в смеси указанных растворителей, в присутствии гидроксида натрия.

В случае, когда Z представляет собой C_1-4 алкиленовую группу

где Z² представляет собой C_1-4 алкиленовую группу (как определено в случае C_1-4 алкиленовой группы для Z), и другие символы являются такими, как определено выше.

Стадия 19B

При подвергании соединения (IIIA) и соединения (XXIIIB) взаимодействию, аналогичному описанному для стадии 2A, может быть получено соединение (XXIVB).

Стадия 20B

При подвергании соединения (XXIVB), полученного на стадии 19B, и соединения (VIA) взаимодействию, аналогичному описанному для стадии 3A, может быть получено соединение (1-6).

Гидролиз соединение (1-6), проводимый обычными способами, приводит к преобразованию R^1' (C_1-6 алкоксильная группа) в гидроксильную группу. Например, соединение (1-6) гидролизуют в тетрагидрофуране, метаноле и тому подобном, или в смеси указанных растворителей, в присутствии гидроксида натрия.

В случае, когда Z представляет собой -(CH₂)_m1-O- (1)

где Z³ представляет собой -(CH₂)_m1- (m1 здесь является таким, как определено для m1 для группы Z), X¹⁰ представляет собой атом галогена (как определено выше), и другие символы являются такими, как определено выше.

Стадия 21B

При взаимодействии соединения (XXVB) с соединением (XXVIB) в N,N-диметилформамиде, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире, диметилсульфоксиде, ацетоне, ацетонитриле и тому подобном, или в смеси указанных растворителей, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия и тому подобное, может быть получено соединение (XXVIIB).

Стадия 22B

При подвергании соединения (XXVIIB), полученного на стадии 21B, и соединения (IIA) взаимодействию, аналогичному описанному для стадии 1A, может быть получено соединение (XXVIIIB).

Стадия 23B

При подвергании соединения (XXVIIIB), полученного на стадии 22B, и соединения (VIA) взаимодействию, аналогичному описанному для стадии 3A, может быть получено соединение (1-7).

Гидролиз соединения (1-7), проводимый с использованием обычных способов, приводит к преобразованию R^1' (C_1-6 алкоксильная группа) в гидроксильную группу. Например, соединение (1-7) гидролизуют в тетрагидрофуране, метаноле и тому подобном, или в смеси указанных растворителей, в присутствии гидроксида натрия.

Также можно использовать оптически активное соединение (XXVB), и оптически активное соединение (XXVB) может быть получено показанным ниже способом.

где Pro₃ является таким, как определено для Pro₂, и другие символы являются такими, как определено выше.

Стадия 24B

При защите гидроксильной группы в соединении (id) обычными способами может быть получено соединение (iid). Например, когда гидроксильную группу защищают бензильной группой, соединение подвергают взаимодействию с бензилгалогенидом (например, бензилбромидом) в N,N-диметилформамиде в присутствии основания, такого как карбонат калия, гидрид натрия и тому подобное.

Стадия 25B

При взаимодействии соединения (iid), полученного на стадии 24B, с соединением (iiid) в тетрагидрофуране, толуоле, хлористом метилене, гексане и тому подобном, или в смеси указанных растворителей, в присутствии боран-диметилсульфидной комплексной соли может быть получено соединение (ivd).

Стадия 26B

При снятии защитной группы в соединении (ivd), полученном на стадии 25B, с помощью обычных способов может быть получено оптически активное соединение (XXVB). Например, когда гидроксильную группу защищают бензильной группой, проводят гидрирование в тетрагидрофуране, метаноле, этаноле, этилацетате и тому подобном, или в смеси указанных растворителей, в присутствии палладия-на-угле.

В случае, когда Z представляет собой -(CH₂)_m1-O- (2)

где Pro₄ является таким, как определено для Pro₂, а другие символы являются такими, как определено выше.

Стадия 27B

При подвергании соединения (XXIXB) и соединения (IIA) взаимодействию, аналогичному описанному для стадии 1A, может быть получено соединение (XXXB).

Стадия 28B

При подвергании соединения (XXXB), полученного на стадии 27B, и соединения (VIA) взаимодействию, аналогичному описанному для стадии 3A, может быть получено соединение (XXXIB).

Стадия 29B

При снятии защитных групп в соединении (XXXIB), полученном на стадии 28B, с использованием обычных способов может быть получено соединение (XXXIIB). Например, когда гидроксильную группу в соединении (XXXIB) защищают 2-(триметилсилил)этоксиметильной группой, снятие защиты осуществляют в 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидиноне в присутствии галогенида тетрабутиламмония (например, фторида тетрабутиламмония и тому подобного) и MS4A.

Стадия 30B

При подвергании соединения (XXXIIB), полученного на стадии 29B, и соединения (XXVIB) взаимодействию, аналогичному описанному для стадии 21B, может быть получено соединение (1-7).

Гидролиз соединения (1-7), проводимый обычными способами, приводит к преобразованию R^1' (C_1-6 алкоксильная группа) в гидроксильную группу. Например, соединение (1-7) гидролизуют в смеси тетрагидрофуран-метанол в присутствии гидроксида натрия.

Стадию 27B также можно проводить с использованием оптически активного соединения (XXIXB). Например, если соединение (id) подвергают реакциям, описанным для стадии 24B и стадии 25B, может быть получено оптически активное соединение (XXIXB). Например, когда необходимо оптически активное соединение (XXIXB), где гидроксильная группа защищена 2-(триметилсилил)этоксиметильной группой, на стадии 24B соединение (id) подвергают взаимодействию с 2-(триметилсилил)этоксиметилгалогенидом (например, 2-(триметилсилил)этоксиметилхлоридом) в хлороформе в присутствии диизопропилэтиламина.

Когда в настоящем изобретении желательно получить соединение (1), где R¹ представляет собой R^A, особенно R^C-OC(=O)O-C_1-4 алкилен-O-, соединение (1), где R¹ представляет собой гидроксильную группу, подвергают взаимодействию с R^C-OC(=O)O-C_1-4 алкилен-L² (L² представляет собой уходящую группу, такую как атом галогена и тому подобное) в N,N-диметилформамиде, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире, диметилсульфоксиде, ацетоне, ацетонитриле и тому подобном, или в смеси указанных растворителей, в присутствии основания, такого как гидрид натрия, карбонат калия, карбонат натрия и тому подобное, таким образом может быть получено соединение (1), где R¹ представляет собой R^C-OC(=O)O-C_1-4 алкилен-O-.

Когда требуется соединение, где R¹ представляет собой R^A, особенно OH-NH-, соединение (1), где R¹ представляет собой гидроксильную группу, подвергают взаимодействию с триметилсилилоксиамином в N,N-диметилформамиде, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире, диметилсульфоксиде, ацетоне, ацетонитриле и тому подобном, или в смеси указанных растворителей, в присутствии конденсирующего агента, такого как дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, диизопропилкарбодиимид, дифенилфосфорилазид, 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин(EEDQ) и тому подобное, и вспомогательного агента, такого как 1-гидроксибензотриазол, 4-диметиламинопиридин и тому подобное. Затем проводят взаимодействие с фторидом тетрабутиламмония в вышеуказанном растворителе, получая соединение (1), где R¹ представляет собой OH-NH-.

Для получения соединения (1), где R⁵ представляет собой R^B, например, как показано в следующих формулах, соединение (1-1), полученное на стадии 3A, подвергают взаимодействию с ангидридом кислоты, таким как уксусный ангидрид, янтарный ангидрид, малеиновый ангидрид и тому подобное, или ацилгалогенидом в хлороформе, хлористом метилене, тетрагидрофуране, толуоле, этилацетате и тому подобном, или в смеси указанных растворителей, в присутствии основания, такого как пиридин, триэтиламин, диметиламинопиридин и тому подобное, при этом может быть получено соединение (1-8).

где каждый символ является таким, как определено выше.

Когда желательна соль соединения, представленного формулой (1), можно использовать известные способы. Например, когда необходима кислотно-аддитивная соль, соединение, представленное формулой (1), растворяют в воде, метаноле, этаноле, н-пропаноле, изопропаноле, диэтиловом эфире, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане, этилацетате, дихлорметане, 1,2-дихлорэтане, хлороформе и тому подобном, или в смеси указанных растворителей, добавляют вышеуказанный растворитель, в котором растворена желаемая кислота, и выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием или смеси концентрируют при пониженном давлении.

Когда желательно получить кристаллы соли с использованием нескольких растворителей, предпочтительный способ представляет собой следующее: соединение растворяют в растворителе с высокой растворяющей способностью, добавляют растворитель, в котором растворена требуемая кислота, и добавляют растворитель, который обладает низкой растворяющей способностью, а затем собирают выпавшие в осадок кристаллы.

Когда желательно получить основную соль, соединение, представленное формулой (1), растворяют в воде, метаноле, этаноле, н-пропаноле, изопропаноле, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане и тому подобном или в смеси указанных растворителей, добавляют вышеуказанный растворитель, в котором растворено эквивалентное количество требуемого основания, и выпавшие в осадок кристаллы собирают фильтрованием или смесь концентрируют при пониженном давлении.

Когда желательно получить кристаллы соли с использованием нескольких растворителей, предпочтительный способ представляет собой следующее: соединение растворяют в растворителе с высокой растворяющей способностью, добавляют растворитель, в котором растворено требуемое основание, и добавляют растворитель, который обладает низкой растворяющей способностью, а затем собирают выпавшие в осадок кристаллы.

Когда кислотно-аддитивную соль соединения, представленного формулой (1), нужно преобразовать в свободную форму, кислотно-аддитивную соль соединения, представленного формулой (1), добавляют к водному раствору основания, такого как гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия, карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и тому подобное, доводя рН водного раствора до нейтрального-слабокислого, и раствор разделяют на два слоя, применяя растворитель, такой как этилацетат, дихлорметан, 1, 2-дихлорэтан, хлороформ, метилэтилкетон или толуол и тому подобное, при этом может быть получено в свободном виде соединение, представленное формулой (1).

Когда основную соль соединения, представленного формулой (1), нужно преобразовать в свободную форму, водный раствор кислоты, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота и тому подобное, добавляют к водному раствору основной соли соединения, представленного формулой (1), и выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием или раствор разделяют на два слоя, применяя растворитель, такой как этилацетат, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ, метилэтилкетон или толуол и тому подобное, при этом может быть получено в свободном виде соединение, представленное формулой (1).

Когда желательна соль оптически активного соединения, соединение, представленное формулой (1), повторно суспендируют в метаноле, этаноле, н-пропаноле, изопропаноле, тетрагидрофуране, 1,4-диоксане, воде и тому подобном, суспензию нагревают до растворения, а затем раствор охлаждают для осаждения кристалла. Кристаллическую соль получают описанным выше способом с использованием полученного таким образом кристалла.

Полученное таким образом соединение формулы (1) по настоящему изобретению обладает превосходным антагонистическим действием в отношении кальциевого рецептора. Когда соединение по настоящему изобретению предполагают использовать в качестве терапевтического агента для лечения остеопороза, гипопаратиреоидита, остеосаркомы, периодонтального заболевания, перелома костей, остеоартрита, хронического ревматоидного артрита, болезни Педжета, гуморальной гиперкальцемии, аутосомной доминантной гипокальцемии, болезни Паркинсона, слабоумия и тому подобного, его обычно вводят системным или местным путем, перорально или парентерально.

Хотя доза изменяется в зависимости от возраста, веса тела, состояния, эффекта лечения, способа введения, периода введения и тому подобного, соединение обычно вводят в количестве от 0,01 мг до 10 г для взрослого человека в течение дня, которое вводят за один раз или несколькими порциями в течение дня посредством перорального или парентерального введения.

Когда соединение по настоящему изобретению вводят в состав твердой композиции для перорального введения, можно использовать препаративную лекарственную форму в виде таблетки, пилюли, порошка, гранулы и тому подобного. В такой твердой композиции один или несколько активных ингредиентов смешивают по крайней мере с одним инертным разбавителем, диспергирующим агентом, адсорбентом и тому подобным, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, кристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилгидрин, алюмометасиликат магния, порошок безводной кремниевой кислоты и тому подобное. Композиция может содержать вспомогательную добавку, отличающуюся от разбавителя в соответствии с общепринятыми способами.

Для получения таблеток или пилюль на них можно нанести растворимую в желудке или кишечнике пленку сахарозы, желатина, гидроксипропилцеллюлозы, фталата гидроксиметилцеллюлозы и тому подобного, или могут быть получены два или более слоев. Кроме того, они могут быть получены в виде капсул из желатина или этилцеллюлозы.

Для получения жидкой композиции для перорального введения можно использовать препаративную лекарственную форму, такую как фармацевтически приемлемая эмульсия, раствор, суспензия, сироп, эликсир и тому подобное. Используемый растворитель может представлять собой, например, очищенную воду, этанол, растительное масло, эмульгатор и тому подобное. Такая композиция может содержать разбавитель и адъювант, отличающийся от разбавителя, такой как смачивающий агент, суспендирующий агент, подсластитель, вкусовая добавка, ароматизирующий агент, консервант и тому подобное.

Для получения препарата для парентеральной инъекции используют стерильный водный или неводный растворитель, солюбилизатор, суспендирующий агент или эмульгатор. Примеры водного растворителя, солюбилизатора и суспендирующего агента включают дистиллированную воду для инъекций, физиологический раствор, циклодекстрин и его производные, органические амины, такие как триэтаноламин, диэтаноламин, моноэтаноламин, триэтиламин и тому подобное, растворы неорганических щелочей и тому подобное.

Когда нужно получить препарат водорастворимого раствора можно использовать например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительное масло, такое как оливковое масло, спирт, такой как этанол, и тому подобное. В качестве солюбилизатора можно использовать, например, поверхностно-активное вещество (образующее смешанные мицеллы), такое как полиоксиэтилен-гидрированное касторовое масло, сложные эфиры сахарозы и жирных кислот и тому подобное, лецитин или гидрированный лецитин (образующий липосомы) и тому подобное. Кроме того, может быть получен эмульсионный препарат, состоящий из нерастворимого в воде растворителя, такого как растительное масло и тому подобное, лецитин, полиоксиэтилен-гидрированное касторовое масло, полиоксиэтилен-полиоксипропиленгликоль и тому подобное.

Кроме других композиций для парентерального введения могут быть получены жидкости для наружного применения, жидкая мазь, такая как притирание, суппозиторий, пессарий и тому подобное, содержащие один или более активных ингредиентов и изговленные известными сами по себе способами.

Формой, в которой соединение по настоящему изобретению используется в качестве фармацевтического продукта, является само соединение (в свободном виде), соль соединения, сольват соединения или пролекарство соединения, где предпочтительной формой является соединение в свободном виде, соль соединения или сольват соединения, особенно предпочтительной является соль соединения.

Примеры

Соединение формулы (1) по настоящему изобретению и способы его получения объяснены подробно со ссылкой на следующие примеры, которые не следует рассматривать как ограничивающие.

Пример 1-1

2'-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-Фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

Стадия 1

(2R)-2-[((1R)-(2-Бромфенил)этокси)метил]оксиран

(1R)-(2-Бромфенил)этанол (30,0 г) и (R)-глицидил-3-нитробензолсульфонат (50,3 г) растворяли в диметилформамиде (300 мл) и добавляли гидрид натрия (7,76 г, 60% в масле). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. К реакционной смеси добавляли 10%-ный водный раствор лимонной кислоты (600 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=6:1), получая указанное в заголовке соединение (32,9 г).

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д.,CDCl₃) 7,53-7,49 (2Н, м), 7,37-7,32 (1Н, м), 7,16-7,10 (1Н, м), 4,89 (1H, кв, J=6,4 Гц), 3,62-3,57 (1Н, м), 3,34-3,28 (1Н, м), 3,18-3,12 (1Н, м), 2,79-2,76 (1Н, м), 2,58-2,55 (1Н, м), 1,44 (3H, д, J=6,4 Гц).

Стадия 2

Метил-4-бром-2-метилбензоат

4-Бром-2-метилбензойную кислоту (75, 0 г) растворяли в метаноле (500 мл) и добавляли концентрированную серную кислоту (10 мл). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли воду (150 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл). Органический слой промывали последовательно водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (78,0 г).

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., CDCl₃) 8,20 (1H, с), 8,86 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,30 (1H, д, J=8,0 Гц), 3,91 (3H, с), 2,45 (3H, с).

Стадия 3

Метил-3-метил-2'-[(1R)-((R)-оксиранилметокси)этил]бифенил-4-карбоксилат

Метил-4-бром-2-метилбензоат (9,16 г), полученный на стадии 2, растворяли в диметилсульфоксиде (120 мл) и добавляли при 80°C бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладий(II) (1,46 г), ацетат калия (11,8 г) и биспинаколатодибор (11,2 г). Смесь перемешивали в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=9:1) и полученное соединение растворяли в смеси толуола (80 мл) и этанола (80 мл). К этому раствору добавляли раствор бис(дифенилфосфино)ферроцендихлорпалладия(II) (1,17 г) и (2R)-2-[((1R)-(2-бромфенил)этокси)метил]оксирана (10,5 г), полученного на стадии 1, в этаноле (80 мл) и добавляли 2M водный раствор карбоната натрия (80 мл). Смесь нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 3 часов. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=5:1), получая указанное в заголовке соединение (8,93 г).

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., CDCl₃) 7,96 (1H, д, J=8, 6 Гц), 7,60 (1H, д, J=6,7 Гц), 7,43-7,28 (4Н, м), 7,18-7,13 (1Н, м), 4,55 (1H, кв, J=6,4 Гц), 3,92(3H, с), 3,44-3,40 (1Н, м), 3,18-3,12 (1Н, м), 3,07-3,02 (1Н, м), 2,73-2,70 (1Н, м), 2,65 (3H, с), 2, 47-2,45 (1Н, м), 1,37 (3H, д, J=6,4 Гц).

Стадия 4

Метил(3-фтор-4-метилфенил)ацетат

(3-Фтор-4-метилфенил)уксусную кислоту (105,3 г) растворяли в метаноле (740 мл) и добавляли концентрированную серную кислоту (9,9 мл). Смесь перемешивали при 85°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду к полученному остатку и смесь экстрагировали этилацетатом (1 л). Органический слой промывали последовательно водой, водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (114,2 г).

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., CDCl₃) 7,14-7,10 (1Н, м), 6,96-6,93 (2Н, м), 3,70 (3H, с), 3,58 (2H, с), 2,25-2,24 (3H, с).

Стадия 5

1-(3-Фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ол

Метил(3-фтор-4-метилфенил)ацетат (114,2 г), полученный на стадии 4, растворяли в тетрагидрофуране (800 мл) и добавляли по каплям 1M метилмагнийбромид (1,56 л) при 0°C в токе аргона. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали льдом, добавляли по каплям насыщенный водный раствор хлорида аммония (155 мл) и добавляли сульфат магния (280 г). Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (130,1 г).

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., CDCl₃) 7,11-7,08 (1Н, м), 6,88-6,86 (2Н, м), 2,71 (2H, с), 2,25 (3H, с), 1,22 (6H, с).

Стадия 6

2-Хлор-N-[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]ацетамид

1-(3-Фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ол (130,1 г), полученный на стадии 5, растворяли в хлорацетонитриле (139 мл) и уксусной кислоте (115 мл) и добавляли по каплям при охлаждении льдом концентрированную серную кислоту (33,4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли по каплям при охлаждении льдом 4 н. водный раствор гидроксида натрия (16 мл). Смесь дважды экстрагировали толуолом и дважды этилацетатом. Органический слой дважды промывали 10%-ным насыщенным раствором соли и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (131,6 г).

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., CDCl₃) 7,10-7,06 (1Н, м), 6,80-6,76 (2Н, м), 6,19 (1H, ушир.с), 3,95 (2H, с), 3,00 (2H, с), 2,24 (3H, с), 1,37 (6H, с).

Стадия 7

(1-(3-Фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил)амин

2-Хлор-N-[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]ацетамид (131,6 г), полученный на стадии 6, растворяли в смеси уксусной кислоты (200 мл) и этанола (1 л) и добавляли тиомочевину (46,6 г). Смесь перемешивали в течение ночи при 100°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли 4 н. раствор гидроксида натрия (300 мл). Смесь экстрагировали 3 раза толуолом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в диэтиловом эфире (1 л) и добавляли по каплям при охлаждении льдом раствор 4 н. хлористоводородной кислоты в этилацетате (255 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа и выпавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием. Полученные кристаллы добавляли к смеси толуола и 4 н. водного раствора гидроксида натрия. Толуольный слой отделяли, дважды промывали водой и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (57,9 г).

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., CDCl₃) 7,11-7,07 (1Н, м), 6,85-6,82 (2Н, м), 2,61 (2H, с), 2,25 (3H, с), 1,11 (6H, с).

Масс-спектр (APCI, m/z) 182(М+H)⁺.

Стадия 8

Метил-2'-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоксилат

Метил-3-метил-2'-[(1R)-((R)-оксиранилметокси)этил]бифенил-4-карбоксилат (2,26 г), полученный на стадии 3, растворяли в толуоле (50 мл). Последовательно добавляли (1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил)амин (1,38 г), полученный на стадии 7, и перхлорат лития (815 мг) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (хлороформ:метанол=9:1), получая указанное в заголовке соединение (3,37 г).

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,95 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,56-7,53 (1Н, м), 7,41-7,37 (1Н, м), 7,32-7,28 (1Н, м), 7,17-7,12 (3Н, м), 7,06-7,02 (1Н, м), 6,80-6,77 (2Н, м), 4,48 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,92 (3H, с), 3,66-3,63 (1Н, м), 3,21-3,13 (2Н, м), 2,72-2,68 (1Н, м), 2,64 (3H, с), 2,59-2,54 (3Н, м), 2,23 (3Н, м), 1,35 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,02 (3H, с), 1,00 (3H, с).

Масс-спектр (ESI, m/z) 508 (М+H)⁺.

Стадия 9

Метил-2'-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоксилат (3,37 г), полученный на стадии 8, растворяли в смеси метанола (25 мл) и тетрагидрофурана (25 мл) и добавляли 2 н. раствор гидроксида натрия (13,5 мл). Смесь перемешивали при 60°C в течение 3 часов и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток разбавляли водой и смесь нейтрализовали добавлением 10%-ного водного раствора лимонной кислоты. Полученный белый осадок собирали фильтрованием и сушили, получая указанное в заголовке соединение (3,06 г).

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,85 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,56-7,53 (1Н, м), 7,47-7,42 (1Н, м), 7,37-7,32 (1Н, м), 7,19-7,13 (4Н, м), 6,97-6,89 (2Н, м), 4,47 (1H, кв, J=6,4 Гц), 3,70 (1H, с), 3,14 (2H, д, J=5,3 Гц), 2,85-2,80 (1Н, м), 2,73 (2H, с), 2,63-2,59 (1Н, м), 2,56 (3H, с), 2,19 (3H, с), 1,28 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,05 (3H, с), 1,04 (3H, с).

Масс-спектр (ESI, m/z) 494(М+H)⁺.

Пример 1-2

2'-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(4-Хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоновая кислота

Стадия 1

1-Хлор-2-фтор-4-(2-метилаллил)бензол

Магний (2,43 г) и иод (10 мг) добавляли к тетрагидрофурану (40 мл) и добавляли по каплям раствор 4-бром-1-хлор-2-фторбензола (21,0 г) в тетрагидрофуране (40 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, получая реактив Гриньяра. Реакционную смесь охлаждали льдом и добавляли иодид меди (1,90 г). Добавляли 3-хлор-2-метил-1-пропен (14,8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали на льду, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (10 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут и добавляли сульфат магния (40 г). Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли гексан (100 мл) и нерастворимые вещества отфильтровывали. Полученный раствор концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (16,9 г).

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., CDCl₃) 7,40-7,20 (1Н, м), 6,99 (1H, дд, J=9,9, 1,8 Гц), 6, 91 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,84 (1H, с), 4,73 (1H, с), 3,28 (2H, с), 1,66 (3H, с).

Стадия 2

2-Хлор-N-[1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]ацетамид

Способом, аналогичным описанному для стадии 6 примера 1-1, указанное в заголовке соединение (10,1 г) получали из 1-хлор-2-фтор-4-(2-метилаллил)бензола (16,9 г), полученного на стадии 1.

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., CDCl₃) 7,30 (1H, дд, J=7,9, 7,9 Гц), 6,92 (1H, дд, J=9,9, 1,8 Гц), 6,85 (1H, дд, J=8,1, 1,8 Гц), 6,14 (1H, ушир.с), 3,96 (2H, с), 3,06 (2H, с), 1,36 (6H, с).

Масс-спектр (ESI, m/z) 278 (М+H)⁺.

Стадия 3

1-(4-Хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-иламин

Способом, аналогичным описанному для стадии 6 примера 1-1, указанное в заголовке соединение (6,90 г) получали из 2-хлор-N-[1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]ацетамида (10,1 г), полученного на стадии 2.

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., CDCl₃) 7,30 (1H, дд, J=7,9, 7,9 Гц), 6,99 (1H, дд, J=10,2, 2,0 Гц), 6,91 (1H, дд, J=8,1, 1,9 Гц), 2,62 (2H, с), 1,15 (6H, с).

Масс-спектр (ESI, m/z) 202 (М+H)⁺.

Стадия 4

Метил-2'-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоксилат

Способом, аналогичным описанному для стадии 8 примера 1-1, указанное в заголовке соединение (413 мг) получали из метил-3-метил-2'-[(1R)-((R)-оксиранилметокси)этил]бифенил-4-карбоксилата (248 мг), полученного на стадии 3 примера 1-1, и 1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-иламина (170 мг), полученного на стадии 3.

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,96 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,56-7,53 (1Н, м), 7,45-7,39 (2Н, м), 7,19-7,11 (3Н, м), 6,98-6,88 (2Н, м), 4,48 (1H, кв, J=6, 6 Гц), 3,98 (1Н, м), 3,92 (3H, с), 3,29-3,19 (2Н, м), 3,05-3,00 (1Н, м), 2,93 (1Н, м), 2,83 (2H, с), 2,64 (3H, с), 1,34 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,21 (3H, с), 1,19 (3H, с).

Масс-спектр (ESI, m/z) 528 (М+H)⁺.

Стадия 5

Способом, аналогичным описанному для стадии 9 примера 1-1, указанное в заголовке соединение (345 мг) получали из метил-2'-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(4-хлор-3-фторфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]-3-метилбифенил-4-карбоксилата (413 мг), полученного на стадии 4.

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,84 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,55-7,52 (1Н, м), 7,47-7,41 (2Н, м), 7,36-7,32 (1Н, м), 7,25-7,22 (1Н, м), 7,18-7,15 (3Н, м), 7,05-7,03 (1Н, м), 4,47 (1H, кв, J=6,5 Гц), 3,68 (1Н, м), 3,13 (2H, д, J=5,5 Гц), 2,81-2,78 (1Н, м), 2,76 (2H, с), 2,60-2,57 (1Н, м), 2,56 (3H, с), 1,28 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,05 (3H, с), 1,03 (3H, с).

Масс-спектр (ESI, m/z) 514 (М+H)⁺.

Примеры 1-3 - 1-110

Соединения примеров 1-3 - 1-110 были получены на основании примеров 1-1 и 1-2. Результаты представлены в таблицах 1-44.

Таблица 1 ПримерСтруктурная формулаСвойстваАнализ для репортерного гена (мкМ)1-1

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,85 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,56-7,53 (1H, м), 7,47-7,42 (1H, м), 7,37-7,32 (1H, м), 7,19-7,13 (4H, м), 6,97-6,89 (2H, м), 4,47 (1H, кв, J=6,4 Гц), 3,70 (1H, с), 3,14 (2H, д, J=5,3 Гц), 2,85-2,80 (1H, м), 2,73 (2H, с), 2,63-2,59 (1H, м), 2,56 (3H, с), 2,19 (3H, с), 1,28 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,05 (3H, с), 1,04 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 494 (М+H)⁺.0,0241-2

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,84 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,55-7,52 (1H, м), 7,47-7,41 (2H, м), 7,36-7,32 (1H, м), 7,25-7,22 (1H, м), 7,18-7,15 (3H, м), 7,05-7,03 (1H, м), 4,47 (1H, кв, J=6,5 Гц), 3,68 (1H, м), 3,13 (2H, д, J=5,5 Гц), 2,81-2,78 (1H, м), 2,76 (2H, с), 2,60-2,57 (1H, м), 2,56 (3H, с), 1,28 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,05 (3H, с), 1,03 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 514 (М+H)⁺.0,013

Таблица 21-3

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,82 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,54 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,43 (1H, дд, J=7,4, 7,4 Гц), 7,33 (1H, дд, J=7,2, 7,2 Гц), 7, 25-7,10 (5H, м), 7,04 (1H, д, J=7,7 Гц), 4,48 (1H, кв, J=6,5 Гц), 3,77-3,66 (1H, м), 3,14 (2H, д, J=5,8 Гц), 2,90-2,40 (7H, м), 2,27 (3H, с), 1,27 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,05 (3H, с), 1,04 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 510 (М+H)⁺.0,0101-4

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,83 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,54 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,44 (1H, дд, J=7,5, 7,5 Гц), 7,34 (1H, дд, J=7,5, 7,5 Гц), 7,28 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,20-7,10 (4H, м), 7,01 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,48 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,80-3,65 (1H, м), 3,14 (2H, д, J=5,6 Гц), 2,90-2,40 (7H, м), 2,28 (3H, с), 1,27 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,04 (3H, с), 1,03 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 510 (М+H)⁺.0,0141-5

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,85 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,54 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,44 (1H, дд, J=7,4, 7,4 Гц), 7,34 (1H, дд, 7,4, 7,4 Гц), 7,20-7,12 (3H, м), 7,01-6,90 (2H, м), 4,47 (1H, кв, J=6,5 Гц), 3,75-3,60 (1H, м), 3,13 (2H, д, J=5,8 Гц), 2,90-2,70 (3H, м), 2,65-2,40 (4H, м), 2,24 (3H, с), 1,27 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,03 (3H, с), 1,02 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 512 (М+H)⁺.0,003

Таблица 31-6

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,84 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,54 (1H, дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,44 (1H, ддд, J=7,4, 7,4, 1,2 Гц), 7,38-7,25 (3H, м), 7,20-7,13 (4H, м), 4,47 (1H, кв, J=6,2 Гц), 3,75-3,60 (1H, м), 3,12 (2H, д, J=5,8 Гц), 2,85-2,65 (3H, м), 2,60-2,40 (4H, м), 1,27 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,02 (3H, с), 1,00{3H, 3).
MS (ESI, m/z) 514 (М+H)⁺.0,020 1-7

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,84 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,54 (1H, дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,44 (1H, ддд, J=7,5, 7,5, 1,2 Гц), 7,34 (1H, ддд, J=7,4, 7,4, 1,2 Гц), 7,20-7,07 (4H, м), 6,96 (1H, д, J=10,9 Гц), 6,91 (1H, д, 7,9 Гц), 4,48 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,80-3,60 (1H, м), 3,14 (2H, д, J=5,5 Гц), 2,95-2,70 (3H, м), 2,65-2,40 (4H, м), 2,27 (3H, с), 1,27 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,04 (6H, c)
MS (ESI, m/z) 494 (М+H)⁺.0,15

Таблица 41-8

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,83 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,53 (1H, дд, J=7,8, 1,2 Гц), 7,43 (1H, ддд, J=7,7, 7,7, 1,2 Гц), 7,33 (1H, ддд, J=7,6, 7,6, 1,2 Гц), 7,20-7,12 (4H, м), 6,98-6,87 (2H, м), 4,48 {1H, кв, J=6,3 Гц), 3,75-3,60 (1H, м), 3,14 (2H, д, J=5,5 Гц), 2,85-2,65 (3H, м), 2,60-2,45 (6H, м), 1,27 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,14 {2H, т, J=7,5 Гц), 1,03 (3H, с), 1,02 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 508 (М+H)⁺.0,0151-9

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,87-7,18 (14H, м), 4,45 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,80-3,65 (1H, м), 3,18 (2H, д, J=5,1 Гц), 2,95-2,80 (3H, м), 2,70-2,60 (1H, м), 2,40 (3H, с), 1,26 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,08 (3H, с), 1,07 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 512 (М+H)⁺.0,0161-10

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., CDCl₃) 8,69 (1H, с), 8,16 (1H, д, J=1,6 Гц), 7,78-7,17 (11H, м), 4,43 (1H, кв, J=6,4 Гц), 3,95 (6H, с), 3,80-3,70 (1H, м), 3,30-3,15 (2H, м), 2,90-2,75 (3H, м), 2,75-2,65 (1H, м), 1,33 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,12 (3H, с), 1,10 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 570 (М+H)⁺.0,029

Таблица 51-11

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,88-7,16 (14H, м), 3,89 (1H, д, J=7,4 Гц), 3,87-3,75 (1H, м), 3,40-3,15 (2H, м), 3,00-2,85 {3H, м), 2,80-2,65 (1H, м), 2,43 (3H, с), 1,20-0,95 (7H, м), 0,50-0,35 (1H, м), 0, 30-0,20 (2H, м), -0,05-0,15 (1H, м).
MS (ESI, m/z) 538 (М+H)⁺.0,0181-12

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 12,7 (1H, ушир.с), 9,15 (1H, ушир.с), 8,70 (1H, ушир.с), 8,00-7,15 (14H, м), 5,59 (1H, ушир.с), 4,49 (1H, кв,J=6,4 Гц), 4,00-3,90 (1H, м), 3,40-3,05 (5H, м), 2,90-2, 75 (1H, м), 2,60 (3H, с), 1,30 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,25 (6H, с).
MS (ESI, m/z) 538 (М+H-HCl)⁺.0,0131-13

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,90-7,70 (3H, м), 7,65 (1H, с), 7,60-7,25 (7H, м), 7,15-7,12 (1H, м), 6,96-6,93 (2H, м), 4,62 (1H, ушир.с), 4,51 (1H, кв,J=6,4 Гц), 3,55 (1H, ушир.с), 3,35-3,30 (1H, м), 3,12 (2H, д, J=5,7 Гц), 2,80-2,60 (3H, м), 2,48 (3H, с), 1,24 (3H, д, J=6,4 Гц), 0,97 (3H, с), 0,95 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 512 (М+2H-Na)⁺.0,015

Таблица 61-14

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,85 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,60 (1H, д, J=6,6 Гц), 7,50-7,30 (2H, м), 7,20-7,10 (4H, м), 7,00-6,90 (2H, м), 3,86 (1H, д, J=7,5 Гц), 3,80-3,70 (1H, м), 3,35-3,15 (2H, м), 2,95-2,90 (1H, м), 2,77 (2H, с), 2,76-2,60 (1H, м), 2,56 (3H, с), 2,19 (3H, с), 1,15-1,00 (7H, м), 0,50-0,40 (1H, м), 0,35-,020 (2H, м) , -0, 15- -0,20 (1H, м).
MS (ESI, m/z) 520 (М+H)⁺.0,0061-15

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,55-7,45 (2H, м), 7,40-7,25 (2H, м), 7,15-7,05 (2H, м), 6,95-6,80 (4H, м), 4,49 (1H, кв,J=6,4 Гц), 3,55-3,50 (1H, м), 3,09 (2H, с), 2,60-2,35 (6H, м), 2,18 (3H, с), 1,24 (3H, д, J=6,4 Гц), 0, 89 (3H, с), 0,86 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 494 (М+2H-Na)⁺.0,0121-16

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 12,7 (1H, ушир.с), 8,94 (1H, ушир.с), 8,49 (1H, ушир.с), 7,90 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,60-7,15 (7H, м), 7,00-6,90 {2H, м), 5,55 (1H, д, J=4,0 Гц), 4,46 (1H, кв,J=6,3 Гц), 3,95-3, 85 (1H, м), 3,20-2,65 (6H, м), 2,59 (3H, с), 2,21 (3H, с), 1,31 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,18 (6H, с).
MS (ESI, m/z) 494 (М+H-HCl)⁺.0,011

Таблица 7 1-17

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,76 (1H, с), 7,64 (1H, с), 7,60-7,10 (6H, м), 7,00-6,85 (2H, м), 4,43 (1H, кв, J=6,4 Гц), 3,80-3,65 (1H, м), 3,15 (2H, д, J=5,1 Гц), 3,80-3,55 (4H, м), 2, 40 (3H, с), 2,18 (3H, с), 1,26 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,05 (6H, с).
MS (ESI, m/z) 494 (М+H)⁺.0,0151-18

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,86 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,65-7,10 (9H, м), 3,85 (1H, д, J=7,8 Гц), 3,75-3,65 (1H, м), 3,35-3,10 (2H, м), 2,90-2,50 (7H, м), 1,15-0,95 (7H, м), 0,50-0,40 (1H, м), 0,30-0,20 (2H, м), -0,05--0,20 (1H, м).
MS (ESI, m/z) 540 (М+H)⁺.0,0161-19

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,84 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,59 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,50-7,15 (7H, м), 7,10-7,00 (1H, м), 3,85 (1H, д, J=7,4 Гц), 3,75-3,65 (1H, м), 3,30-3,15 (2H, м), 2,90-2,75 (3H, м), 2,70-2,60 (1H, м), 2,56 (3H, с), 1,15-1,10 (7H, м), 0,50-0,40{1H, м), 0,30-0,20 (2H, м), -0,15--0,15 (1H, м).
MS (ESI, m/z) 540 (М+H)⁺.0,005

Таблица 81-20

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,86 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,57-7,54 (1H, м), 7,47-7,42 (1H, м), 7,37-7,32 (1H, м), 7,19-7,13 (4H, м), 6,79-6,68 (2H, м), 4,48 (1H, кв, J=6,2 Гц), 3,74 (3H, с), 3,70 (1H, м), 3,14 (2H, д, J=5,5 Гц), 2,84-2,81 (1H, м), 2,71 (2H, с), 2,62-2,59 (1H, м), 2,56 (3H, с), 1,28 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,03 (6H, м).
MS (ESI, m/z) 510 (М+H)⁺.0,0401-21

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,82-7,79 (1H, м), 7,54-7,52 (1H, м), 7,45-7,41 (1H, м), 7,35-7,31 (1H, м), 7,17-7,12 (3H, м), 7,02-7,00 (1H, м), 6,93 (1H, с), 6,88-6,86 (1H, м), 4,49 (1H, кв, J=6,5 Гц), 3,77 (1H, м), 3,15 (2H, д, J=5,8 Гц), 2,92-2,89 (1H, м), 2,73 (2H, с), 2,66-2,64 {1H, м), 2,54 (3H, с), 2,16 (6H, с), 1,26 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,06 (6H, с).
MS (ESI, m/z) 490 (М+H)⁺.0,0131-22

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,83 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,55-7,53 (1H, м), 7,46-7,42 (1H, м), 7, 36-7,32 (1H, м),
7,19-7,15 (3H, м), 7,09-7,04 (4H, м), 4,49{1H, кв, J=6,5 Гц), 3,76 (1H, м), 3,16-3,14 (2H, м), 2,91-2,88 (1H, м), 2,76 (2H, с), 2,66-2,64 (1H, м), 2,56 (3H, с), 2,26 (3H, с), 1,27 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,06 (6H, с).
MS (ESI, m/z) 476 (М+H)⁺.0,012

Таблица 91-23

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,83 (1H, д, J=8,6 Гц), 7,54-7,52 (1H, м), 7,46-7,42 (1H, м), 7,36-7,29 (2H, м), 7,19-7,14 (3H, м), 6,95 (1H, м), 6,78-6,75 (1H, м), 4,48 (1H, кв, J=6,2 Гц), 3,81 (3H, с), 3,77-3,75 (1H, м), 3,14 (2H, д, J=5,8 Гц), 2,89-2,87 (1H, м), 2,80 (2H, с), 2,66-2,61 (1H, м), 2,56 (3H, с), 1,28 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,11 (3H, м), 1,09 (3H, м).
MS (ESI, m/z) 526 (М+H)⁺.0,0161-24

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,85 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,56-7,54 (1H, м), 7,48-7,43 (1H, м), 7, 38-7,33 (1H, м), 7,20-7,16 (3H, м), 7,13-7,07 (4H, м), 4,49 (1H, кв, J=6,2 Гц), 3,75-3,74 (1H, м), 3,15 (2H, д, J=5,5 Гц), 2,90-2,86 (1H, м), 2,75 (2H, с), 2,67-2,55 (6H, м), 1,27 (3H, д, J=6,2 Гц), 1, 16 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,05 (6H, с).
MS (ESI, m/z) 490 (М+H)⁺.0,0201-25

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,84 (1H, д, J=8,3 Гц), 7,56-7,52 (2H, м), 7,45-7,41 (1H, м), 7,38-7,31 (2H, м), 7,18-7,15 (3H, м), 4,46 (1H, кв,J=6,5 Гц), 3,66 (1H, м), 3,12 (2H, д, J=5,5 Гц), 2,78-2,71 (3H, м), 2,78-2,71 (3H, м), 2,56 (4H, м), 1,28 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,04 (3H, с), 1,03 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 532 (М+H)⁺.0,019

Таблица 101-26

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,89-7,81 (3H, м), 7,71 (1H, с), 7,66 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,57-7,35 (6H, м), 7,23 (1H, д, J=7,5 Гц), 6,95 (1H, с), 6,90 (1H, д, J=7,9 Гц), 4,52 (1H, кв, J=6,4 Гц), 3, 81-3,75 (4H, м), 3,18 (2H, д, J=4,9 Гц), 2,96-2,91 (3H, м), 2,72-2,65 (1H, м), 1,30 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,11 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 528 (М+H)⁺.0,0141-27

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,93-7,88 (3H, м), 7,76 (1H, д, J=7,0 Гц), 7,67-7,20 (9H, м), 7, 13-7,08 (1H, м), 4,23-4,16 и 3,93-3,91 (1H, м), 3,81-3,76 (4H, м), 3,25-2,58 (6H, м), 1,31 и 1,11 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,26 (3H, с), 1,22 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 528 (М+H)⁺.0,0141-28

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,90-7,84 (3H, м), 7,74-7,68 (2H, м), 7,63-7,57 (2H, м), 7,53-7, 47 (4H, м), 7,41-7,36 (2H, м), 7,25-7,22 (1H, м), 4,556-4,47 (1H, м), 3,93-3,92 (1H, м), 3,26-3,07 (4H, м), 2,94-2,80 (2H, м), 1,31-1,22 (9H, м).
MS (ESI, m/z) 566 (М+H)⁺.0,007

Таблица 111-29

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,71 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,60-7,57 (2H, м), 7,52-7,47 (2H, м), 7,25-7,18 (2H, м), 6,82-6,74 (2H, м), 4, 51 (1H, кв,J=6,6 Гц), 3,88-3,86 (1H, м), 3,75 (3H, с), 3,22-2,73 (6H, м), 1,29 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,14{6H, с).
MS (ESI, m/z) 564 (М+H)⁺.0, 0821-30

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,87-7,80 (4H, м), 7,71 (1H, с), 7,57-7,42 (4H, м), 7,38-7,33 (2H, м), 7,21-7,17 (3H, м), 4,48 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,77-3,76 (1H, м), 3,17-2,91 (8H, м), 2,72-2,68 (1H, м), 1,28 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,18 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,12 (3H, с), 1,11 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 526 (М+H)⁺.0,0071-31

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,70 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,59-7,46 (6H, м), 7,39 (1H, ддд, J=7,3, 7,3, 1,4 Гц), 7,24-7,19 (2H, м), 4,51 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,85-3,84 (1H, м), 3,21-2,92 (5H, м), 2,74-2,70 (1H, м), 1,28 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,15 (6H, с).
MS (ESI, m/z) 584 (М+H)⁺ .0,005

Таблица 121-32

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,87-7,77 (3H, м), 7,68 (1H, с), 7,62 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,54 (1H, м), 7,50-7,31 (5H, м), 7,20-7,18 (2H, м), 7,10 (1H, дд, J=7,7, 1,5 Гц), 4,47 (1H, кв, J=6,2 Гц), 3,84 (1H, септ., J=7,0 Гц), 3,72-3,71 (1H, м), 3,20-3,10 (2H, м), 2,90 (2H, с), 2,85-2,80 (1H, м), 2,63-2,57 (1H, м), 1,26 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,19 (6H, д, J=7,0 Гц), 1,07 (3H, с), 1,05 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 540 (М+H)⁺.0,0021-33

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,76 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,54 (1H, дд, J=7,7, 1,1 Гц), 7,44 (1H, ддд, J=7,7, 7,7, 1,1 Гц), 7,34 (1H, м), 7,20-7,13 (4H, м), 6,96-6,88 (2H, м), 4,48 (1H, кв, J=6,6 Гц), 3,70-3,69 (1H, м), 3,15-3,13 (2H, м), 2,97 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,81-2,71 (3H, м), 2,59-2,47 (1H, м), 2,18 (3H, с), 1,27 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,17 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,02 (3H, с), 1,01 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 508 (М+H)⁺.0,0050

Таблица 131-34

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,64 (3H, д, J=8,1 Гц), 7,54 (1H, дд, J=8,1, 1,1 Гц), 7,44 (1H, ддд, J=7,3, 7,3, 1,1 Гц), 7,34 (1H, ддд, J=7,3, 7,3, 1,1 Гц), 7,20-7,10 (4H, м), 6,96-6,88 (2H, м), 4,45 (1H, кв,J=6,3 Гц), 3,82 (1H, септ, J=6,6 Гц), 3,69-3,68 (1H, м), 3, 17-3,07 (2H, м), 2,80-2,70 (3H, м), 2,58-2,51 (1H, м), 2,18 (3H, с), 1,27 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,20 (6H, д, J=6,6 Гц), 1,02 (3H, с), 1,00 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 522 (М+H)⁺.0,0051-35

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,90-7,83 (4H, м), 7,74 (1H, с), 7,60-7,36 (8H, м), 4,79 (1H, кв, J=6,1 Гц), 3,78-3,76 (1Н, м), 3,28-3,02 (6H, м), 2,82-2,75 (1H, м), 1,39 (3H, д, J=6,1 Гц), 1,20 (6H, с).
MS (ESI, m/z) 533 (М+H)⁺.0, 0101-36

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,85-7,71 (4H, м), 7,66 (1H, с), 7,53-7,38 (4H, м), 7,34-7,30 (2H, м), 7,17-7,05 (3H, м), 4,49 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,71-3,70 (1H, м), 3,17-3,10 (2H, м), 2,94-2,79 (5H, м), 2,61-2,56 (1H, м), 1,58 (2H, т кв, J=7,2, 7,2 Гц), 1,24 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,06 (3H, с), 1,04 (3H, с), 0,85 (3H, т, J=7,2 Гц).
MS (ESI, m/z) 540 (М+H)⁺.0,002

Таблица 141-37

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,88-7,79 (3H, м), 7,71 (1H, с), 7,55-7,31 (7H, м), 7,06-6,88 (2H, м), 4,31-4,25 и 4,13-4,07 (1H, м), 3,77-3,76 (1H, м), 3,25-3,14 (2H, м), 2,96-2,88 (3H, м), 2,71-2,64 (1H, м), 2,43 (3H, с), 2,00 и 1,91 (3H, с), 1,17-1,09 (9H, м).
MS (ESI, m/z) 526 (М+H)⁺.0,0031-38

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,78 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,53 (1H, дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,43 (1H, ддд, J=7,6, 7,6, 1,4 Гц), 7,33 (1H, ддд, J=7,6, 7,6, 1,4 Гц), 7,18-7,11 (4H, м), 6,95-6,92 (1H, м), 6,89 (1H, дд, J=7,8, 1,2 Гц), 4,45 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,71-3,70 (1H, м), 3,11-3,10 (2H, м), 2,99-2,82 (3H, м), 2,74 (2H, с), 2,62-2,57 (1H, м), 2,17 (3H, с), 1,57 (2H, т кв, J=7,4, 7,4 Гц), 1,26 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,04 (3H, с), 1,03 (3H, с), 0, 86 (3H, т, J=7,4 Гц).
MS (ESI, m/z) 522 (М+H)⁺.0,0021-39

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,95 (1H, д, J=7,6 Гц), 7,58-7,47 (3H, м), 7,38-7,36 (2H, м), 7,20 (1H, дд, J=7,6, 7,6 Гц), 6,99-6,91 (2H, м), 4,76 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,78-3,76 (1H, м), 3,23-3,12 (2H, м), 2,96-2,87 (2H, м), 2,79-2,73 (1H, м), 2,18 (3H, с), 1,39 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,15 (6H, с).
MS (ESI, m/z) 515 (М+H)⁺.0,012

Таблица 151-40

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,90-7,82 (3H, м), 7,72 (1H, с), 7,54-7,30 (6H, м), 7,15 (1H, дд, J=7,7, 1,5 Гц), 6,93 (2H, с), 4,53 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,81-3,80 (1H, м), 3,21-3,16 (2H, м), 3,02-2, 98 (3H, м), 2,77-2,70 (1H, м), 2,30 (6H, с), 1,29 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,16 (6H, с).
MS (ESI, m/z) 526 (М+H)⁺.0,0031-41

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,85-7,76 (3H, м), 7,61-7,59 (2H, м), 7,53 (1H, дд, J=7,6, 1,0 Гц), 7,47-7,39 (5H, м), 7,34-7,19 (7H, м), 7,13 (1H, д, J=1,6 Гц), 4,60 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,74-3,73 (1H, м), 3,17-3,15 (2H, м), 2,83-2,80 (3H, м), 2,60-2,56 (1H, м), 1,27 (3H, д, J=6,3 Гц), 0,97 (6H, с).
MS (ESI, m/z) 574 (М+H)⁺.0,0031-42

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,53-7,39 (3H, м), 7,33-7,29 (1H, м), 7,15-7,11 (1H, м), 7,03-6, 99 (1H, м), 6,95-6,86 (3H, м), 4,26-4,22 и 4,08-4,03 (1H, м), 3,71-3,70 (1H, м), 3,20-3,10 (2H, м), 2,83-2,80 (1H, м), 2,73-2,71 (2H, м), 2,61-2,56 (1H, м), 2,41 и 2,40 (3H, с), 2,16 (3H, с) 1,97 и 1, 89 (3H, с), 1,15-1,12 (3H, м), 1,04-1,01 (6H, м).
MS (ESI, m/z) 508 (М+H)⁺.0,024

Таблица 161-43

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,51 (1H, дд, J=7,6, 1,2 Гц), 7,40 (1H, ддд, J=7,6, 7,6, 1,2 Гц), 7,31 (1H, ддд, J=7,6, 7,6, 1,4 Гц), 7,20-7,16 (1H, м), 7,13 (1H, дд, J=7,6, 1,4 Гц), 6,98-6,89 (4H, м), 4,50 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,78-3,77 (1H, м), 3,18-3,10 (1H, м), 2,97-2,94 (1H, м), 2,82 (2H, с), 2,71-2,66 (1H, м), 2,27 (6H, с), 2,18 (3H, с), 1,28 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,10 (3H, с), 1,09 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 508 (М+H)⁺ .0,0161-44

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,86-7,77 (3H, м), 7,70 (1H, с), 7,53-7,29 (8H, м), 7,26 (1H, дд, J=7,9, 1,8 Гц), 7,18 (1H, дд, J=7,6, 1,4 Гц), 4,68 (1H, д, J=13,8 Гц), 4,64 (1H, д, J=13,8 Гц), 4,47 (1H, кв, J=6,2 Гц), 3,88-3,87 (1H, м), 3,22-3,21 (2H, м), 3,05 (2H, с), 3,00-2, 96 (1H, м), 2,80-2,75 (1H, м), 1,26 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,16 (6H, с).
MS (ESI, m/z) 528 (М+H)⁺.0,0091-45

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,88-7,76 (3H, м), 7,68 (1H, с), 7,56-7,31 (7H, м), 7,19-7,13 (2H, м), 7,04-7,03 (1H, м), 4,50 (1H, кв, J=6,6 Гц), 3,71-3,70 (1H, м), 3,18-3,09 (2H, м), 2,93-2,78 (5H, м), 2,62-2,58 (1H, м), 1,91-1,84 (1H, м), 1,26 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,07 (3H, с), 1,05 (3H, 3), 0,85 (3H, д, J=2,6 Гц), 0,83 (3H, д, J=2,6 Гц).
MS (ESI, m/z) 554 (М+H)⁺.0,002

Таблица 171-46

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,76 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,54 (1H, дд, J=7,7, 1,1 Гц), 7,43 (1H, ддд, J=7,7, 7,7, 1,1 Гц), 7,34 (1H, ддд, J=7,7, 7,7, 1,1 Гц), 7,18-7,04 (4H, м), 6,95-6,87 (2H, м), 4,48 (1H, кв, J=6,2 Гц), 3,65-3,64 (1H, м), 3,12-3,09 (2H, м), 2,93-2,78 (2H, м), 2,70-2,66 (3H, м), 2,54-2,47 (1H, м), 2,18 (3H, с), 1,88 (1H, септ., J=6,6 Гц), 1,26 (3H, д, J=6,2 Гц), 0,99 (3H, с), 0,98 (3H, с), 0,85 (3H, д, J=6,6 Гц), 0,84 (3H, д, J=6,6 Гц),
MS (ESI, m/z) 536 (М+H)⁺.0,0031-47

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆)
7,78 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,55 (1H, дд, J=7,7, 1,2 Гц), 7,50 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,43 (1H, ддд, J=7,3, 7,3, 1,5 Гц), 7,35 (1H, ддд, J=7,3, 7,3, 1,5 Гц), 7,30 (1H, дд, J=7,7, 1,2 Гц), 7,22-7,17 (2H, м), 7,01-6,92 (2H, м), 4,72 (1H, кв, J=13,5 Гц), 4,66 (1H, д, J=13,5 Гц), 4,48 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,85-3,84 (1H, м), 3,23-3,21 (2H, м), 2,96-2,91 (1H, м), 2,86 (2H, с), 2,76-2,70 (1H, м), 2,20 (3H, с), 1,29 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,12 (6H, с),
MS (ESI, m/z) 536 (М+H)⁺.0,065

Таблица 181-48

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,77 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,51 (1H, дд, J=7,7, 1,1 Гц), 7,41 (1H, ддд, J=7,4, 7,4, 1,4 Гц), 7,31 (1H, ддд, J=7,4, 7,4, 1,1 Гц), 7,15-7,10 (3H, м), 7,00 (1H, д, J=1,6 Гц), 6,93-6,90 (1H, м), 6,86 (1H, дд, J=7,7, 1,4 Гц), 6,72 (1Н, 3), 4,51 (1H, кв, J=6,5 Гц), 3,69-3, 68 (1H, м), 3,10-3,08 (2H, м), 2,80-2,76 (1H, м), 2,70 (2H, с), 2,56-2,51 (1H, м), 2,16 (3H, с), 1,78 (3H, с), 1,67 (3H, с), 1,25 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,02 (3H, с), 1,00 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 534 (М+H)⁺.0,0021-49

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,87-7,81 (3H, м), 7,70-7,68 (2H, м), 7,49-7,43 (3H, м), 7,37 (1H, ддд, J=7,4, 7,4, 1,4 Гц), 7,33 (1H, дд, J=8,5, 1,8 Гц), 7,28 (1H, ддд, J=7,4, 7,4, 1,4 Гц), 7,14 (1H, дд, J=7,6, 1,4 Гц), 6,50-6,47 (2H, м), 4,54 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,81-3,80 (1H, м), 3,17-3,03 (5H, м), 2,80-2,75 (1H, м), 1,27 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,17 (6H, с).
MS (ESI, m/z) 514 (М+H)⁺.0,002

Таблица 19 1-50

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,67 (3H, д, J=7,7 Гц), 7,84 (1H, дд, J=7,9, 1,2 Гц), 7,37 (1H, ддд, J=7,4 7,4, 1,2 Гц), 7,28 (1H, ддд, J=7,4, 7,4, 1,2 Гц), 7,17 (1H, дд, J=7,9, 7,9 Гц), 7,13 (1H, дд, J=7,4, 1,2 Гц), 6,97-6,89 (2H, м), 6,48-6,45 (2H, м), 4,53 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,77-3,76 (1H, м), 3,14-3,07 (2H, м), 2,98-2,70 (4H, м), 2,17 (3H, с), 1,27 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,10 (6H, с).
MS (ESI, m/z) 496 (М+H)⁺.0,0021-51

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,76 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,55-7,52 (1H, м), 7,45-7,40 (2H, м), 7,34 (1H, ддд, J=7,3, 7,3, 1,5 Гц), 7,24-7,12 (4H, м), 7,03 (1H, дд, J=8,1, 1,5 Гц), 4,46 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,66-3,59 (1H, м), 3,12-3,11 (2H, м), 2,96 (2H, кв, J=7,3 Гц), 2,72-2,67 (3H, м), 2,53-2,47 (1H, м), 1,26 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,17 (3H, t, J=7,3 Гц), 0,99 (3H, с), 0,97 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 528 (М+H)⁺.0,004

Таблица 201-52

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,56 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,49 (1H, дд, J=7,9, 1,4 Гц), 7,41-7,36 (2H, м), 7,30 (1H, ддд, J=7,4 7,4, 1,4 Гц), 7,18 (1H, дд, J=10,7, 1,8 Гц), 7,15-7,13 (2H, м), 7,06 (1H, дд, J=7,9, 1,6 Гц), 6,99 (1H, дд, J=8,3, 1,6 Гц), 4,40 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,77 (1H, септ, J=7,0 Гц), 3,63-3,57 (1H, м), 3,11-3,03 (2H, м), 2,71-2,43 (4H, м), 1,24 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,16 (3H, д, J=7,0 Гц), 1,15 (3H, д, J=7,0 Гц), 0,96 (3H, с), 0,94 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 542 (М+H)⁺.0,0031-53

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,62 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,55-7,31 (3H, м), 7,19-7,08 (4H, м), 6, 95-6,87 (2H, м), 4,45 (1H, кв, J=6,2 Гц), 3,64-3,57 (2H, м), 3,13-3,09 (2H, м), 2,78-2,69 (3H, м), 2,56-2,53 (1H, м), 2,18 (3H, с), 1,67-1,47 (2H, м), 1,27 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,19 (3H, д, J=1,5 Гц), 1, 01 (3H, с), 0,99 (3H, с), 0,79-0,74 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 536 (М+H)⁺.0,015

Таблица 211-54

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,92-7,80 (5H, м), 7,71 (1H, с), 7,59-7,08 (8H, м), 4,23 и 4,05 (1H, кв, J=6,2 Гц), 3,75 (1H, ушир.с), 3,63-3,58 (1H, м), 3,23-3,13 (1H, м), 2,96-2,91 (2H, м), 2,73-2,71 (1Н, м), 2,11 и 2,04 (3H, с), 1,44 (1H, м), 1,21 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,11 (6H, ушир.с). MS (ESI, m/z) 512 (М+H)⁺.0,0231-55

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,90-7,81 (4H, м), 7,71 (1H, с), 7,57-7,32 (6H, м), 7,21-7,18 (3H, м), 4,48 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,72 (1H, ушир.с), 3,17-3,15 (2H, м), 2,96-2,87 (3H, м), 2,73-2,65 (1H, м), 2,58 (3H, с), 1,28 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,12 (3H, с), 1,11 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 512 (М+H)⁺.0,0101-56

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,89-7,81 (3Н, м), 7,72 (1H, с), 7,63-7,13 (10H, м), 4,45 (1H, кв, J=6,5 Гц), 3,81 (1H, ушир.с), 3,24-3,21 (2H, м), 3,01 (2H, с), 2,93-2,83 (1H, м), 2,77-2,67 (1H, м), 1,27 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,14 (6H, ушир.с).
MS (ESI, m/z) 516 (М+H)⁺.0,019

Таблица 221-57

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,92 (1H, с), 7,84 (1H, т, J=6,5 Гц), 7,59-7,34 (5H, м), 7,27-7,08 (3H, м), 4,21 и 4,03 (1H, кв, J=6,4 Гц), 3,70 (1H, ушир.с), 3,62-3,58 (2H, м), 3,21-3,14 (2H, м), 2,80 (2H, м), 2,10 и 2,05 (3H, с), 1,22 и 1,16 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,08 (6H, ушир.с).
MS (ESI, m/z) 530 (М+H)⁺.0,0271-58

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,98-7,94 {1H, м), 7,85-7,77 (4H, м), 7,67 (1H, с), 7,56-7,50 (1H, м), 7,46-7,42 (3H, м), 7,36-7,26 (3H, м), 7,21-7,15 (1H, м), 4,25 (1H, кв, J=6,5 Гц), 3,78 (1H, ушир.с), 3,13 (2H,ушир.с), 2,97 (2H, ушир.с), 2,93-2,85 (1H, м), 2,68-2,62 (1H, м), 1,23 (3H, ушир.с), 1,10 (6H, ушир.с).
MS (ESI, m/z) 516 (М+H)⁺.0,0211-59

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,90-7,82 (4H, м), 7,74 (1H, с), 7,58-7,34 (6H, м), 7,23-7,12 (3H, м), 4,53 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,86 (1H, ушир.с), 3,21-3,19 (2H, м), 3,07-3,00 (3H, м), 2,83-2,71 (1H, м), 1,29 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,19 (6H, ушир.с).
MS (ESI, m/z) 516 (М+H)⁺.0,016

Таблица 231-60

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,85-7,82 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,55 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,44 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,34 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,28-7,13 (7H, м), 4,48 (1H, кв, J=6,2 Гц), 3,66 (1H, ушир.с), 3,19-3,12 (3H, м), 2,77-2,71 (3H, м), 2,56 (3H,ушир.с), 1,27 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,01 (3H, с), 1,00 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 496 (М+H)⁺.0,0961-61

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,83 (1H, д, J=8,2 Гц), 7,55-7,31 (5H, м), 7,18-7,14 (4H, м), 4,47 (1H, кв, J=6,4 Гц), 3,61 (1H, ушир.с), 3,13-3,11 (3H, м), 2,70-2,64 (3H, м), 2,55 (3H, ушир.с), 1,26 (3H, д, J=6,4 Гц), 0,98 (3H, с), 0,97 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 530 (М+H)⁺.0,0041-62

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,89-7,82 (4H, м), 7,74 (2H, с), 7,59-7,35 (7H, м), 7,22-7,19 (1H, д, J=7,7 Гц), 4,34 (1H, ушир.с), 3,84 (1H, ушир.с), 3,18 (1H, ушир.с), 3,05-2,95 (2H, м), 2,80-2,68 (1H, м), 2,53-2,49 (2H, ушир.с), 1,28-1,08 (9H,ушир.с).
MS (ESI, m/z) 516 (М+H)⁺.0,008

Таблица 241-63

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,91-7,77 (4H, м), 7,69 (1H, с), 7,61-7,57 (1H, м), 7,49-7,28 (5H, м), 7,19-7,15 (3H, м), 3,90-3,84 (2H, м), 3,68 (1H, ушир.с), 3,34-3,21 (2H, м), 2,89-2,75 (3H, м), 2,55 (3H, с), 1,07-0,97 (7H, м), 0,42 (1H, ушир.с), 0,30-0,18 (2H, м), -0,12 (1H, ушир.с).
MS (ESI, m/z) 538 (М+H)⁺.0,016 1-64

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,88-7,73 (5H, м), 7,63-7,60 (1H, м), 7,50-7,33 (5H, м), 7,22-7,04 (3H, м), 3,94-3,80 (2H, м), 3,42-3,24 (3H, м), 3,06-3,00 (2H, м), 2,88-2,75 (1H, м), 1, 25-1,00 (7H, м), 0,44 (1H, ушир.с), 0,35-0,20 (2H, м), -0,14 (1H,ушир.с).
MS (ESI, m/z) 542 (М+H)⁺.0,0171-65

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,85-7,56 (7H, м), 7,47-7,23 (6H, м), 7,17 (1H, д, J=7,5 Гц), 3,84 (1H, ушир.с), 3,74-3,72 (1H, м), 3,43-3,18 (3H, м), 3,07-2,90 (2H, м),2,78-2,68 (1H, м), 1,16-1,13 (6H, м), 0,95 (1H,ушир.с), 0,45 (1H,ушир.с), 0,22 (2H, ушир.с), -0,18 (1H,ушир.с).
MS (ESI, m/z) 542 (М+H)⁺.0,016

Таблица 251-66

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,90-7,57 (7H, м), 7,50-7,33 (5H, м), 7,24-7,07 (2H, м), 3,87-3,85 (1H, м), 3,70 (1H, ушир.с), 3,57-3,53 (1H, м), 3,31-3,17 (2H, м), 2,95-2,80 (2H, м), 2,77-2,65 (1H, м), 2,09 (3H, с), 1,12-1,05 (6H, ушир.с), 0,95 (1H, ушир.с), 0,38 (1H, ушир.с), 0,30-0,20 (2H, м), -0,34 (1H, ушир.с).
MS (ESI, m/z) 538 (М+H)⁺.0,0171-67

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,82 (1H, ушир.с), 7,70 (1H, д, J=6,8 Гц), 7,58-7,47 (4H, м), 7,39-7,27 (2H, м), 7,19 (2H, д, J=6,8 Гц), 4,30 (1H, ушир.с), 3,70 (1H, ушир.с), 3,13 (2H, ушир.с), 2,88-2,75 (3H, м), 2,63-2,53 (1H, м), 1,22 (3H, ушир.с), 1,06 (6H, ушир.с).
MS (ESI, m/z) 534 (М+H)⁺.0,0191-68

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,89-7,82 (3H, м), 7,73 (1H, с), 7,62-7,33 (7H, м), 7,25-7,18 (3H, м), 4,56 (1H, кв, J=6,2 Гц), 3,88 (1H, ушир.с), 3,24-3,17 (2H, м), 3,08-3,03 (3H, м), 2,82-2,72 (1H, м), 1,26 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,19 (6H, ушир.с).
MS (ESI, m/z) 532 (М+H)⁺.0,003

Таблица 261-69

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,90-7,75 (5H, м), 7,59-7,35 (8H, м), 7,24 (1H, д, J=7,7 Гц), 4,55 (1H, кв, J=6,5 Гц), 3,87 (1H, ушир.с), 3,24-3,23 (2H, м), 3,05 (3H, ушир.с), 2,83-2,73 (1H, м), 1,27 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,17 (6H, ушир.с).
MS (ESI, m/z) 543 (М+H)⁺.0,0021-70

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,88-7,77 (4H, м), 7,69 (1H, с), 7, 55-7,28 (6H, м), 7,15 (1H, д, J=7,7 Гц), 6,61 (1H, с), 6,40 (1H, д, J=8,0 Гц), 4,55 (1H, кв, J=6,6 Гц), 3,70 (1H, ушир.с), 3,16-3,14 (2H, м), 2,89 (2H, ушир.с), 2,84-2,83 (1H, м), 2,63-2,57 (1H, м), 1, 26 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,07 (3H, с), 1,05 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 513 (М+H)⁺.0,005 1-71

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 8,42 (1H, с), 8,05 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,87-7,81 (3H, м), 7,72 (1H, с), 7,53-7,29 (6H, м), 7,16 (1H, д, J=7,4 Гц), 6,88 (1H, д, J=7,9 Гц), 4,57 (1H, кв, J=6, 3 Гц), 3,84 (1H, ушир.с), 3,17-3,16 (2H, м), 3,06 (3H, ушир.с), 2,81-2,79 (1H, м), 2,02 (3Н, с), 1,29 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,19 (6H, ушир.с).
MS (ESI, m/z) 555 (М+H)⁺.0,005

Таблица 271-72

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., CDCl₃) 8,01 (1H, д, J=6,7 Гц), 7,60-7,54 (2H, м), 7,45 (1H, т, J=7,3 Гц), 7,35 (1H, т, J=7,5 Гц) , 7,24-7,17 (3H, м), 6,99-6,92 (2H, м), 4,55 (1H, кв, J=6,0 Гц), 3,85 (1H, ушир.с), 3,60 (1H, ушир.с), 3,21-3,17 (1H, м), 3,03-2,95 (1H, м), 2,87 (2H, с), 2,77-2,68 (1H, м), 2,19 (3H, с), 1,28 (3H, д, J=6,0 Гц), 1,13 (6H, ушир.с).
MS (ESI, m/z) 514 (М+H)⁺.0,0151-73

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., CDCl₃) 7,82 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,51 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,37 (1H, т, J=7,7 Гц), 7,30-7,25 (1H, м), 7,16 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,06-7,04 (3H, м), 4,56 (1H, кв, J=6,6 Гц), 4,20 (1H, ушир.с), 3,79 (3H, с), 3,38-2,78 (6H, м), 2,59 (3H, с), 2,16 (3H, с), 1,37 (3H, ушир.с), 1,28-1,26 (6H, ушир.с).
MS (ESI, m/z) 506 (М+H)⁺.0,0071-74

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,88-7,78 (3H, м), 7,68-7,29 (9H, м), 7,19-7,16 (1H, д, J=7,7 Гц), 4,62 (2H, т, J=8,8 Гц), 4,51 (1H, кв, J=6,2 Гц), 3,71 (1H, ушир.с), 3,23 (2H, т, J=8,6 Гц), 3,17-3,15 (2H, м), 2,90 (2H, с), 2,83-2,75 (1H, м), 2,64-2,60 (1H, м), 1,27 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,07 (3H, с), 1,05 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 540 (М+H)⁺ .0,011

Таблица 281-75

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,85-7,66 (6H, м), 7,57 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,47-7,33 (5H, м), 6,97 (1H, д, J=7,4 Гц), 3,97 (1H, кв, J=6,2 Гц), 3,68 (1H, ушир.с), 3,21-3,15 (2H, м), 2,86 (2H, с), 2,81-2,77 (1H, м), 2,64-2,62 (1H, м), 2,01 (3H, с), 1,91 (3H, с), 1,09 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,04 (3H, с), 1,03 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 526 (М+H)⁺.0,0121-76

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,71 (2H, д J=7,3 Гц), 7,56 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,44-7,30 (2H, м), 7,10 (1H, т, J=8,0 Гц), 6,98-6,86 (3H, м), 3,94 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,63 (1H, ушир.с), 3,17-3,16 (2H, м), 2,75-2,71 (1H, м), 2,65 (2H, ушир.с}, 2,57-2,53 (1H, м), 2,17 (3H, с), 2,02 (3H, с), 1,93 (3H, с), 1,11 (3H, д, J=6,3 Гц), 0,99 (3H, с), 0,98 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 508 (М+H)⁺.0,0221-77

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,98 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,87-7,76 (2H, м), 7,66 (1H, с), 7,57-7,33 (8H, м), 7,24-7,20 (2Н, м), 4,42 {1H, кв, J=6,2 Гц), 4,06-4,02 (1H, м), 3,68 (2H, ушир.с), 3,16-3,11 (1H, м), 2,83-2,80 (8H, м), 2,73-2,67 (1H, м), 1,28 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,01 (3H, с), 0,99 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 541 (М+H)⁺ .0,021

Таблица 291-78

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,48-7,46 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,40-7,25 (4H, м), 7,14-7,09 (2H, м), 6,93-6,85 (2H, м), 4,58 (2H, кв, J=8,8 Гц), 4,46 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,65 (1H, ушир.с), 3,20 (2H, т, J=8,8 Гц), 3,14-3,09 (2H, м), 2,72-2,67 (3H, м), 2,53-2,51 (1H, м), 2,15 (3H, с), 1,25 (3H, д, J=6,3 Гц), 0,98 (3H, с), 0,97 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 522 (М+H)⁺.0,0201-79

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7, 10(1H, д, J=1,9 Гц), 1,46-7,23 (3H, м), 7,22-7,04 (8H, м), 6,92-6,87 (2H, м),
6,83 (1H, дд, J=7,7, 1,2 Гц), 4,44 (1H, д, J=14,4 Гц), 4,35 (1H, кв, J=6,5 Гц), 4,33 (1H, д, J=14,4 Гц), 3, 63-3,61 (1H, м), 3,04-2,97 (2H, м), 2,71-2,65 (3H, м), 2,51-2,45 (1H, м), 2,15 (3H, с), 1,12 (3H, д, J=6,5 Гц), 0,97 (3H, с), 0,96 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 570 (М+H)⁺.0,0041-80

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,63 (1H, д, J=1,9 Гц), 1,53-7,41 (2H, м), 7,33 (1H, ддд, J=7,5, 7,5, 1,2 Гц), 7,21-7,13 (2H, м), 6,95-6,85 (4H, м), 4,48 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,79 (3H, с), 3,71-3,70 (1H, м), 3,13-3,11 (2H, м), 2,88-2,86 (1H, м), 2,75 (2H, с), 2,64-2,59 (1H, м), 2,17 (3H, с), 1,29 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,05 (3H, с), 1,04 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 494 (М+H)⁺.0,027

Таблица 301-81

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,64 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,52 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,43-7,16 (6H, м), 6,93 (1H, с), 6,88-6,86 (1H, м), 4,47 (1H, кв, J=6,4 Гц), 3,79 (3H, с), 3,66-3,64 (1H, м), 3,11-3,10 (2H, м), 2,80-2,74 (2H, м), 2,58-2,53 (1H, м), 1,28 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,01 (3H, с), 1,00 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 530 (М+H)⁺.0,0261-82

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,70 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,57-7,22 (6H, м), 7,07-6,89 (3H, м), 4,49 (1H, кв,J=6,2 Гц), 3,83 (3H, с), 3,68-3,67 (1H, м), 3,15-3,13 (2H, м), 2, 82-2,77 (3H, м), 2,63-2,57 (1H, м), 1,31 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,05 (3H, с), 1,04 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 530 (М+H)⁺.0,0271-83

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,89 (1H, ушир.с), 7,80 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,55 (1H, т, J=6,1 Гц), 7,44 (1H, т, J=7,5 Гц), 7,37-7,24 (3H, м), 7,20-7,06 (3H, м), 4,20 и 4,02 (1H, кв, J=6,2 Гц), 3,58 (1H, ушир.с), 3,20-3,03 (3H, м), 2,66 (3H, ушир.с), 2,08 и 2,03 (3H, с), 1,19 и 1,13{3H, д, J=6,2 Гц), 0,96 (6H, ушир.с).
MS (ESI, m/z) 514 (М+H)⁺.0,016

Таблица 311-84

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,90 (1H, ушир.с), 7,80 (1H, т, J=8,5 Гц), 7,55 (1H, т, J=6,3 Гц), 7,47-7,32 (3H, м), 7,25-7,02 (4H, м), 4,21 и 4,02 (1H, кв, J=6,6 Гц), 3,59 (1H, ушир.с), 3,18-3,04 (3H, м), 2,70-2,64 (3H, м), 2,09 и 2,03 (3H, с), 1,19 и 1,13 (3H, д, J=6,6 Гц), 0,97 (6H, ушир.с).
MS (ESI, m/z) 514 (М+H)⁺.0,0221-85

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,88-7,80 (3H, м), 7,69-7,68 (2H, м), 7,53 (1H, дд, J=7,8, 1,3 Гц), 7,50-7,26 (7H, м), 7,18 (1H, дд, J=7,5, 1,3 Гц), 4,48 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,78 (1H, м), 3,17 (2H, д, J=5,6 Гц), 2,98 (2H, с), 2,91 (1H, дд, J=12, 3,5 Гц), 2,69 (1H, дд, J=12, 8,2 Гц), 2,56 (3H, с), 1,28 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,13 (3H, с), 1,12 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 512 (М+H)⁺.0,004

Таблица 321-86

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,66 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,53 (1H, дд, J=7,7, 1,3 Гц), 7,42 (1H, ддд, J=7,6, 7,6, 1,4 Гц), 7,35-7,25 (3H, м), 7,18-7,14 (2H, м), 6,95 (1H, дд, J=11, 1,2 Гц), 6,90 (1H, дд, J=7,7, 1,4 Гц), 4,46 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,74 (1H, м), 3,14 (2H, д, J=5,6 Гц), 2,84 (1H, дд, J=12, 3,5 Гц), 2,77 (2H, с), 2,62 (1H, дд, J=12, 8,1 Гц), 2,55 (3H, с), 2,18 (3H, с), 1,28 (3H, д, J=6,3 Гц),1,06 (3H, с), 1,05 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 494 (М+H)⁺.0, 0141-87

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,85 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,54 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,47-7,40 (2H, м), 7,33 (1H, ддд, 7,2, 7,2, 1,2 Гц),7,25 (2H, д, 1,9 Гц), 7,20-7,13 (3H, м), 4,47 (1H, кв, J=6,5 Гц), 3,75-3,60 (1H, м), 3,13 (2H, д, J=5,6 Гц), 2,85-2,65 (3H, м), 2,60-2,55 (4H, м), 1,28 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,03 (3H, с), 1,02 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 530 (М+H)⁺.0,014

Таблица 331-88

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆)
7,57 (1H, д, J=8,6Гц),
7,49 (1H, д, J=8,1Гц),
7,38 (2H, кв, J=7,9Гц),
7,29 (1H, дд, J=7,4, 7,4Гц),
7,20 (1H, д, J=10,7Гц),
7,13 (1H, д, J=7,6Гц), 7,03-6,92 (3Н, м), 4,48 (1H, кв, J=6, 3Гц), 3,57-3,49 (1Н, м), 3,08 (2H, д, J=5,6Гц), 2,64-2,54 (3Н, м), 2,52-2,37 (4Н, м), 1,25 (3H, д, J=6,3Гц), 0,93 (3H,с), 0,91 (3H, с)
MS (ESI,m/z) 514(М+2H-Na)⁺.0,0141-89

¹H-ЯМР (400 МГц,δ м.д.,ДМСО-d₆)
7,74 (1H,д,J=7,9Гц),
7,51 (1H,дд,J=7,9,1,2Гц),
7,40 (1H,ддд,J=7,9, 7,9, 1,4Гц),
7,31 (1H,ддд,7,6, 7,6, 1,2Гц),
7,17-7,04 (6Н, м), 4,45(1H,кв,J=6,5Гц),
3,58-3,52 (1Н, м), 3,09(2H,д,J=5,6Гц),
2,64-2,60 (3Н, м), 2,52(3H,с),
2,46-2,40 (1Н, м), 1,26(3H,д,J=6,5Гц),
0,96 (3H,с), 0,94 (3H,с)
MS (ESI,m/z) 498(М+H)⁺.0, 271

Таблица 341-90

¹H-ЯМР (400 МГц,δ м.д.,ДМСО-d₆)
7,84 (1H,д,J=8,6Гц),
7,54 (1H,д,J=7,0Гц),
7,43 (1H,дд,J=7,7, 1,4Гц),
7,35-7,29 (2Н, м), 7,19-7,16 (4Н, м),
4,47 (1H,кв,J=6,5Гц), 3,65 (1Н, м),
3,13 (2H,д,J=5,8Гц), 2,76-2,67 (3Н, м),
2,57-2,56 (4Н, м), 2,28 (3H,с),
1,27 (3H,д,J=6,5Гц), 1,02 (3H,с),
1,02 (3H, с)
MS (ESI,m/z) 528(М+H)⁺.0,0051-91

¹H-ЯМР (400 МГц,δ м.д.,ДМСО-d₆)
7,87 (1H,д,J=8,4Гц), 7,57-7,54 (1Н, м),
7,47-7,42 (1Н, м), 7,38-7,32 (1Н, м),
7,27-7,09 (5Н, м), 4,46 (1H,кв,J=6,2Гц),
3,68-3,64 (1Н, м), 3,13 (2H,д,J=5,5Гц),
2, 80-2,75 (3Н, м), 2,59-2,57 (4Н, м),
1,28 (3H,д,J=6,2Гц), 1,04 (3H,с),
1,03 (3H,с)
MS(ESI,m/z) 514(М+H)⁺.0, 028

Таблица 351-92

¹H-ЯМР (400 МГц,δ м.д., ДМСО-d₆)
7,89-7,85 (1Н, м), 7,67-7,17 (9Н, м),
4,48 (1H,кв,J=6,2Гц), 3,64 (1Н, м),
3,13 (2H,д,J=4,8Гц), 2,83-2,68 (3Н, м),
2,59-2,57 (4Н, м), 1,28 (3H,д,J=6,2Гц), 1,04-0,99 (6Н, м)
MS(ESI,m/z) 548(М+H)⁺.0,0221-93

¹H-ЯМР (400 МГц,δ м.д.,ДМСО-d₆)
7,89-7,85 (1Н, м), 7,56-7,03 (9Н, м),
4,48 (1H,кв,J=6,2Гц), 3,64 (1Н, м),
3,13 (2H,д,J=4,8Гц), 2,75-2,72 (3Н, м),
2,57 (3H,с), 1,28 (3H,д,J=6,6Гц),
1,01 (3H,с), 1,00 (3H,с)
MS(ESI,m/z) 514(М+H)⁺.0,027

Таблица 361-94

¹H-ЯМР (400 МГц,( м.д., ДМСО-d6)
7,92-7,85 (4Н, м), 7,55-7,31 (3Н, м),
7,20-7,16 (3Н, м), 4,46 (1H,кв,J=6,6Гц),
3,61 (1Н, м), 3,12 (2H,д,J=5,1Гц),
2,92-2,68 (3Н, м), 2,56 (3H,с),
1,26 (3H,д,J=6,2Гц), 1,02-0,99 (6Н, м)
MS(ESI,m/z) 598(М+H)+.0,0281-95

1H-ЯМР (400 МГц,( м.д.,ДМСО-d6)
7,87-7,82 (1Н, м), 7,54-7,33 (3Н, м),
7,20-7,15 (3Н, м), 6,43 (2H,с),
4,48 (1H,кв,J=6,6Гц), 3,73 (6H,с),
3,71-3,70 (1Н, м), 3,14 (2H,д,J=4,4Гц),
2,91-2,72 (3Н, м), 2,57 (3H,с),
1,95 (3H,с), 1,27 (3H,д,J=6,2Гц),
1,12 (3H,с), 1,10 (3H,с)
MS(ESI,m/z) 536(М+H)⁺.

Таблица 371-96

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д.,ДМСО-d₆)
7,85-7,82 (1Н, м), 7,55-7,32 (3Н, м),
7,19-7,14 (3Н, м), 6,38-6,33 (3Н, м),
4,48 (1Н, м), 3,70 (6H,с),
3,15-3,12 (2Н, м), 2,56-2, 654 (3Н, м),
1,27 (3H,t,J=6,6Гц) 1,10-1,03 (6Н, м)
MS(ESI,m/z) 522(М+H)⁺. 1-97

¹H-ЯМР (400 МГц,δ м.д.,ДМСО-d₆)
7,89-7,84 (1Н, м), 7,65-7,32 (6Н, м),
7,20-7,17 (3Н, м), 4,46 (1Н, м),
3,64 (1Н, м), 3,13 (2H,д,J=5,1Гц),
2, 89-2,72 (3Н, м), 2,58-2,54 (4Н, м),
1,27 (3H,д,J=6,6Гц), 1,04 (3H,с),
1,02 (3H,с)
MS(ESI,m/z) 564(М+H)⁺.0, 106

Таблица 381-98

¹H-ЯМР (400 МГц,δ м.д.,ДМСО-d₆)
7,54 (1H,дд,J=7,7,1,1Гц),
7,47 (1H,д,J=8,1Гц), 7,44-7,31 (2Н, м),
7,22-7,13 (4Н, м), 6,99-6,91 (2Н, м),
4,49 (1H,кв,J=6,3Гц), 3,82-3,80 (1Н, м),
3,21-3,19 (2Н, м), 2,95-2,85 (3Н, м),
2,74-2,67 (1Н, м), 2,20 (3H,с),
1,43 (9H,с), 1,29 (3H,д,J=6,3Гц),
1,12 (6H,с)
MS(ESI,m/z) 536(М+H)⁺.0,0131-99

¹H-ЯМР (400МГц,δ м.д.,ДМСО-d₆)
7, 55-7,29 (6Н, м), 7,22-7,10 (4Н, м),
4,48 (1H,кв,J=6,4Гц), 3,77-3,75 (1Н, м),
3,19-2,65 (6Н, м), 1,43 (9H,с),
1,29 (3H,д,J=6,4Гц), 1,08 (6H,с)
MS(ESI,m/z) 556(М+H)⁺.0,023

Таблица 391-100

¹H-ЯМР (400 МГц,δ м.д.,ДМСО-d₆)
7,55-7,44 (9Н, м), 7,08-7,06 (1Н, м),
4,48 (1H, кв,J=6,4Гц), 3,76-3,71 (1Н, м),
3,19-3,17 (2Н, м), 2,87-2,64 (4Н, м),
1,43 (9H,с), 1,30 (3H,д,J=6,4Гц),
1,11 (6H,с)
MS(ESI,m/z) 556(М+H)⁺.0,0171-101

¹H-ЯМР (400 МГц,δ м.д.,ДМСО-d₆)
7,65-7,60 (2Н, м), 7,53-7,29 (3Н, м),
7,24-6,91 (5Н, м), 4,19 (1H,кв,J=6,6Гц), 3,82-2,57 (10Н, м), 2,19 (3H,с),
1,29 (3H,д,J=6,6Гц), 1,13 (3H,с),
1,07 (3H,с)
MS(ESI,m/z) 510(М+H)⁺.0,016

Таблица 401-102

¹H-ЯМР (400 МГц,δ м.д.,ДМСО-d₆)
7,90 (1H,д,J=7,8Гц),
7,55 (1H,дд,J=7,9, 1,1Гц),
7,48-7,31 (3Н, м), 7,23-7,12 (3Н, м),
6,95-6,87 (2Н, м), 4,43 (1H,кв,J=6,2Гц),
3,77-3,63 (5Н, м), 3,12-3,07 (6Н, м),
2,75-2,47 (4Н, м), 2,18 (3H,с),
1,30 (3H,д,J=6,2Гц), 1,01 (3H,с),
1,00 (3H, с)
MS(ESI,m/z) 565(М+H)⁺.0,0141-103

¹H-ЯМР (400 МГц,δ м.д.,ДМСО-d₆)
7,84 (1H,д,J=7,9Гц), 7,55-7,32 (4Н, м),
7,21-7,15 (3Н, м), 6,96-6,89 (2Н, м),
4,47 (1H,кв,J=5,9Гц), 3,84-3,83 (1Н, м),
3,31-2,72 (6Н, м), 2,17 (3H,с),
1,26 (3H, д,J=5,9Гц), 1,12 (6H,с)
MS(ESI,m/z) 564(М+H)⁺. 0,003

Таблица 411-104

¹H-ЯМР (400 МГц,δ м.д.,ДМСО-d₆)
7,84 (1H,д,J=8,4Гц),
7,54 (1H,д,J=6,9Гц), 7,48-7,40 (2Н, м),
7,37-7,28 (3Н, м), 7,20-7,12 (3Н, м),
4,46 (1H,кв,J=6,5Гц), 3,75-3,60 (1Н, м),
3,13 (2H,д,J=5,6Гц), 2,85-2,75 (3Н, м),
2,65-2,55 (4Н, м), 2,34 (3H,с),
1,27 (3H,д,J=6,5Гц), 1,03 (3H,с),
1,02 (3H,с)
MS(ESI,m/z) 544(М+H)⁺.0, 0281-105

¹H-ЯМР (400 МГц,δ м.д.,ДМСО-d₆)
7,87 (1H,д,J=7,9Гц),
7,54 (1H,д,J=7,9Гц), 7,50-7,40 (2Н, м),
7,35 (1H, дд,7,5,7,5Гц),
7,25 (1H,д,10,5Гц), 7,21-7,14 (3Н, м),
7,05 (1H,д,J=8,1Гц),
4,46 (1H,кв,J=6,3Гц), 3,80-3,65 (1Н, м),
3,13 (2H,д,J=5,4Гц), 2,95-2,75 (3Н, м),
2,70-2,55 (4Н, м), 1,29 (3H,д,J=6,3Гц),
1,08 (3H,с), 1,07 (3H,с)
MS (ESI,m/z) 514(М+H-1/2H₂SO₄-1/2H₂O)⁺.0,009

Таблица 421-106

¹H-ЯМР (400 МГц,δ м.д.,ДМСО-d₆)
7,87 (1H,д,J=7,6Гц),
7,54 (1H,д,J=7,7Гц), 7,49-7,37 (3Н, м),
7,34 (1H,дд,7,4,7,4Гц),
7,25 (1H,д,10,5Гц), 7,22-7,13 (2Н, м),
7,05 (1H,д,J=8,2Гц), 4,73 (2H,с),
4,49 (1H,кв,J=6,3Гц), 3,75-3,60 (1Н, м),
3,14 (2H,д,J=5,6Гц), 2,90-2,75 (3Н, м),
2, 66-2,56 (1Н, м), 1,28 (3H,д,J=6,3Гц),
1,07 (3H,с), 1,05 (3H,с)
MS(ESI,m/z) 530(М+H)⁺.0,0201-107

¹H-ЯМР (400 МГц,δ м.д.,ДМСО-d₆)
8,26 (1H,д,J=7,9Гц),
8,12 (1H,д,J=1,8Гц), 7,60-7,42 (4Н, м),
7,38 (1H,дд,J=7,5,7,5Гц),
7, 29 (1H,д,10,7Гц), 7,23 (1H,д,7,6Гц),
7,07 (1H,д,J=8,3Гц),
4,45 (1H,кв,J=6,3Гц), 3,83-3,73 (1Н, м),
3,20-2,71 (6Н, м), 1,33 (3H,д,J=6,3Гц),
1,14 (6H,с)
MS (ESI,m/z) 544(М+H)⁺0,200

Таблица 431-108

¹H-ЯМР (400 МГц,δ м.д.,ДМСО-d₆)
7,85 (1H,д,J=8,6Гц),
7,55 (1H,дд,J=1,1, 7,8Гц),
7,45 (1H,ддд,J=7,4,7,4,0,9Гц),
7,35 (1H,ддд,J=7,4,7,41,4Гц),
7,19-7,16 (4Н, м), 6,98-6,90 (2Н, м),
4,48 (1H,кв,J=6,5Гц), 3,76 (1H, м),
3,14 (2H,д,J=5,8Гц), 2,91-2,88 (1Н, м),
2,79 (2Н, м), 2,66-2,61 (1Н, м),
2,56 (3H,с), 2,19 (с,3H),
1,28 (3H,д,J=6,3Гц), 1,08 (3H,с),
1,07 (3H,с)
MS (ESI,m/z) 494(М+H-1/2H₂SO₄)⁺.0,0141-109

¹H-ЯМР (400 МГц,δ м.д., ДМСО-d₆)
7, 88 (1H,д,J=8,1Гц),
7,56 (1H,дд,J=7,8, 1,2Гц),
7,46 (1H,ддд.J=7,4, 7,4, 1,2Гц),
7,41-7,29 (4Н, м), 7,24-7,18 (3Н, м),
4,47 (1H,кв,J=6,3Гц), 3,74 (1Н, м),
3, 13 (2H,д,J=5,3Гц), 2,91-2,84 (3Н, м),
2,68-2,61 (1Н, м), 2,57 (3H,с),
1,28 (3H,д,J=6,5Гц), 1,08 (6H,с)
MS(ESI,m/z) 514(М+H-1/2H₂SO₄)⁺.0,015

Таблица 441-110

¹H-ЯМР (400 МГц,δ м.д., ДМСО-d₆)
12,89 (1H,с), 8,97(1H,с), 8,60 (1H,с),
7,91 (1H,д,J=7,6Гц),
7,58 (1H,д,J=7, 9Гц), 7,49-7,44 (3Н, м),
7,39-7,19 (5Н, м), 4,48 (1H,кв,J=6,2Гц),
3,92 (1Н, м), 3,20-2,97 (5Н, м),
2,79 (1Н, м), 2,59 (3H.с), 2,50 (3H,с),
1,32 (3H,д,J=6,5Гц), 1,18 (6Н, м)
MS(ESI,m/z) 514(М+H-HCl)⁺.0,026

Пример 2-1

4-[2-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-Фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]бензойная кислота

Стадия 1

Метил-4-(2-ацетилфенокси)бензоат

2'-Фторацетофенон (10,6 г), метил-4-гидроксибензоат (11,7 г) и карбонат калия (11,2 г) суспендировали в диметилацетамиде (70 мл) и смесь перемешивали при 140°C в течение одного дня. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (н-гексан:этилацетат=7:1), получая указанное в заголовке соединение (8,62 г).

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., CDCl₃) 8,03 (2H, д, J=6,6Гц), 7,88 (1Н, м), 7,50 (1Н, м), 7,27 (1Н, м), 7,01-6,98 (3Н, м), 3,90 (3H, с), 2,57 (3H, с).

Стадия 2

Метил-4-[2-((1R)-гидроксиэтил)фенокси]бензоат

Метил-4-(2-ацетилфенокси)бензоат (3,0 г), полученный на стадии 1, дихлор[(S)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1, 1'-бинафтил][(S)-1,1'-бис(п-метоксифенил)-2-изопропилэтан-1,2-диамин]рутений(II) (68 мг) и трет-бутоксид калия (301 мг) суспендировали в изопропаноле (30 мл) и суспензию гидрировали (3,0 кг^. фт/см²) при комнатной температуре в течение 4,5 часов при среднем давлении. К реакционной смеси добавляли воду (150 мл), смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл) и промывали насыщенным раствором соли. Органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в смеси тетрагидрофурана (60 мл) и метанола (60 мл) и добавляли 4 н. раствор гидроксида лития (15 мл). Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли 1 н. соляную кислоту (120 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл). Органический слой промывали последовательно водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в метаноле (100 мл) и добавляли 4-диметиламинопиридин (142 мг) и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (2,49 г). Смесь перемешивали в течение 25 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=5:1-4:1), получая указанное в заголовке соединение (2, 63 г).

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., CDCl₃) 8,00 (2H, д, J=7,7Гц), 7,59 (1Н, м), 7,30-7,21 (2Н, м), 6,97-6,91 (3Н, м), 5,13 (1H, д, J=6,5Гц), 3,90 (3H, с), 1, 48 (3H, д, J=6,5Гц).

Стадия 3

Метил-4-[2-[(1R)-((R)-оксиранилметокси)этил]фенокси]бензоат

Метил-4-[2-((1R)-гидроксиэтил)фенокси]бензоат (3,62 г), полученный на стадии 2, растворяли в тетрагидрофуране (15 мл). Смесь охлаждали льдом и добавляли гидрид натрия (471 мг, 60% в масле). Смесь перемешивали в течение 3 минут. Затем добавляли (R)-глицидил-3-нитробензолсульфонат (3,62 г) и диметилсульфоксид (3 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 10%-ный водный раствор лимонной кислоты (80 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл). Органический слой промывали последовательно водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=4:1-3:1), получая указанное в заголовке соединение (315 мг).

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., CDCl₃) 7,99 (2H, д, J=6,6 Гц), 7,57 (1Н, м), 7, 31-7,23 (2Н, м), 6,96-6,90 (3Н, м), 4,80 (1H, д, J=6,6 Гц), 3,89 (3H, с), 3,55 (1Н, м), 3,26 (1Н, м), 3,25 (1Н, м), 2,74 (1Н, м), 2,51 (1Н, м), 1,41 (3H, д, J=6,6 Гц).

Стадия 4

Метил-(3-фтор-4-метилфенил)ацетат

(3-Фтор-4-метилфенил)уксусную кислоту (105,3 г) растворяли в метаноле (740 мл). Добавляли концентрированную серную кислоту (9,9 мл) и смесь перемешивали при 85°C в течение 1 часа. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Добавляли воду к полученному остатку и смесь экстрагировали этилацетатом (1 л). Органический слой промывали последовательно водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (114,2 г).

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., CDCl₃) 7,14-7,10 (1Н, м), 6,96-6,93 (2Н, м), 3,70 (3H, с), 3,58 (2H, с), 2,25-2,24 (3H, с).

Стадия 5

1-(3-Фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ол

Метил-(3-фтор-4-метилфенил)ацетат (114,2 г), полученный на стадии 4, растворяли в тетрагидрофуране (800 мл) и добавляли по каплям в токе аргона при 0°C 1M метилмагнийбромид (1,56 л). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали льдом, добавляли по каплям насыщенный водный раствор хлорида аммония (155 мл), а затем добавляли сульфат магния (280 г). Реакционную смесь фильтровали, фильтрат сушили над сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (130,1 г).

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., CDCl₃) 7,11-7,08 (1Н, м), 6,88-6,86 (2Н, м), 2,71 (2H,с), 2,25 (3H,с), 1,22 (6H, с).

Стадия 6

2-Хлор-N-[1-(3-Фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]ацетамид

1-(3-Фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ол (130,1 г), полученный на стадии 5, растворяли в хлорацетонитриле (139 мл) и добавляли по каплям при охлаждении льдом уксусную кислоту (115 мл) и концентрированную серную кислоту (33,4 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и добавляли по каплям при охлаждении льдом 4 н. водный раствор гидроксида натрия (160 мл). Смесь дважды экстрагировали толуолом и дважды этилацетатом. Органический слой дважды промывали 10%-ным насыщенным раствором соли и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (131,6 г).

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., CDCl₃) 7,10-7,06 (1Н, м), 6,80-6,76 (2Н, м), 6,19 (1H, ушир.с), 3,95 (2H, с), 3,00 (2H, с), 2,24 (3H, с), 1,37 (6H, с).

Стадия 7

[1-(3-Фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амин

2-Хлор-N-[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]ацетамид (131,6 г), полученный на стадии 6, растворяли в смеси уксусной кислоты (200 мл) и этанола (1 л) и добавляли тиомочевину (46,6 г). Смесь перемешивали в течение ночи при 100°C. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и к полученному остатку добавляли 4 н. раствор гидроксида натрия (300 мл). Смесь 3 раза экстрагировали толуолом. Органический слой промывали насыщенным раствором соли и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в диэтиловом эфире (1 л) и добавляли по каплям при охлаждении льдом 4 н. раствор хлористоводородной кислоты в этилацетате (255 мл). Смесь перемешивали в течение 1 часа и выпавшие в осадок кристаллы отфильтровывали. Полученные кристаллы добавляли к смеси толуола и 4 н. водного раствора гидроксида натрия. Толуольный слой отделяли, дважды промывали водой и концентрировали при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение (57,9 г).

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., CDCl₃) 7,11-7,07 (1Н, м), 6,85-6,82 (2Н, м), 2,61 (2H, с), 2,25 (3H, с), 1,11 (6H, с).

Масс-спектр (APCI, m/z) 182(М+H)⁺.

Стадия 8

Метил-4-[2-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-Фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]бензоат

Метил-4-[2-[(1R)-((R)-оксиранилметокси)этил]фенокси]бензоат (109 мг), полученный на стадии 3, растворяли в толуоле (3 мл) и добавляли последовательно [1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амин (87 мг), полученный на стадии 7, и перхлорат лития (51 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=1:1-хлороформ:метанол=10:1), получая указанное в заголовке соединение (193 мг).

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., CDCl₃) 7,99 (2H, д, J=6,9 Гц), 7,49 (1H, дд, J=5,4, 2,1 Гц), 7,35-7,20 (2Н, м), 7,15-7,10 (1Н, м), 7,00-6,80 (5Н, м), 4,72 (1H, кв, J=6,5 Гц), 4,20-4,10 (1Н, м), 3,89 (3H, с), 3,50-3,35 (2Н, м), 3,30-3,20 (1Н, м), 3,10-2,80 (3Н, м), 2,22 (3H, с), 1,40-1,20 (9Н, м).

Масс-спектр (ESI, m/z) 510(М+H)⁺.

Стадия 9

4-[2-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-Фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]бензойная кислота

Метил-4-[2-[(1R)-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]бензоат (185 мг), полученный на стадии 8, растворяли в смеси метанола (3 мл) и тетрагидрофурана (3 мл) и добавляли 2 н. раствор гидроксида натрия (1,5 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток разбавляли водой. Добавляли 10%-ный водный раствор лимонной кислоты и полученный осадок собирали фильтрованием, получая указанное в заголовке соединение (152 мг).

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,93 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,55 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,40-7,25 (2Н, м), 7,20-7,10 (1Н, м), 7,05-6,85 (5Н, м), 4,68 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,80-3, 65 (1Н, м), 3,24 (2H, д, J=5,4 Гц), 2,85-2,55 (4Н, м), 2,19 (3H, с), 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,03 (3H, с), 1,02 (3H, с).

Масс-спектр (ESI, m/z) 496 (М+H)⁺.

Пример 2-2

4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-Фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]-3-метоксибензойная кислота

Стадия 1

Метил-4-(2-ацетилфенокси)-3-метоксибензоат

2'-Фторацетофенон (1,38 г) и метил-4-гидрокси-3-метоксибензоат (1,82 г) растворяли в диметилформамиде (10 мл) и добавляли карбонат калия (1,45 г). Смесь перемешивали при 100°C в течение 15 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно водой и насыщенным раствором соли и сушили над сульфатом натрия. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=5:1), получая указанное в заголовке соединение (1,25 г).

Стадия 2

Метил-4-[2-(1-гидроксиэтил)фенокси]-3-метоксибензоат

Метил-4-(2-ацетилфенокси)-3-метоксибензоат (1,24 г), полученный на стадии 1, растворяли в метаноле (20 мл) и после охлаждения на льду добавляли борогидрид натрия (312 мг). Смесь перемешивали в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли воду. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали последовательно 5%-ным водным раствором лимонной кислоты и насыщенным раствором соли, сушили над сульфатом натрия. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан:этилацетат=3:1), получая указанное в заголовке соединение (834 мг).

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., CDCl₃) 7,70-7,50 (3Н, м), 7,25-7,10 (2Н, м), 6,90 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,77 (1H, дд, J=6,6, 1,5 Гц), 5,25-5,15 (1Н, м), 3, 94 (3H, с), 3,93 (3H, с), 2,53 (1H, д, J=4,2 Гц), 1,53 (3H, д, J=6,6 Гц).

Стадия 3

Метил-3-метокси-4-[2-[1-((R)-Оксиранилметокси)этил]фенокси]бензоат

Указанное в заголовке соединение (150 мг) получали из метил-4-[2-(1-гидроксиэтил)фенокси]-3-метоксибензоата (660 мг), полученного на стадии 2, таким же образом, как описано для стадии 3 примера 2-1.

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., CDCl₃) 7,70-7,50 (3Н, м), 7,25-7,15 (2Н, м), 6,80-6,70 (2Н, м), 4,87 (1H, кв, J=6,4 Гц), 3,91 (6H, с), 3,60-3,50 (1Н, м), 3,40-3,25 (1Н, м), 3,15-3,10 (1Н, м), 2,80-2,70 (1Н, м), 2, 60-2,50 (1Н, м), 1,45-1,40 (3Н, м).

Стадия 4

Метил-4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]-3-метоксибензоат

Указанное в заголовке соединение (189 мг) получали из метил-3-метокси-4-[2-[1-((R)-оксиранилметокси)этил]фенокси]бензоата (146 мг), полученного на стадии 3, и 1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-иламина (89 мг), полученного на стадии 7 примера 2-1, таким же образом, как описано для стадии 8 примера 2-1.

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., CDCl₃) 7,65-7,45 (3Н, м), 7,25-7,00 (3Н, м), 6,85-6,70 (4Н, м), 4,83 (1H, д, J=6,3 Гц), 3,90 (6H, с), 3,80-3,70 (1Н, м), 3,40-3,30 (2Н, м), 2,85-2,55 (4Н, м), 2,23 (3H, с), 1,45-1,35 (3Н, м), 1,05 (6H, с).

MS (ESI, m/z) 540 (М+H)⁺.

Стадия 5

Указанное в заголовке соединение (160 мг) получали из метил-4-[2-[1-[(2R)-3-[[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-метилпропан-2-ил]амино]-2-гидроксипропокси]этил]фенокси]-3-метоксибензоата (180 мг), полученного на стадии 4, способом, аналогичным описанному для стадии 9 примера 2-1.

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,70-7,45 (3Н, м), 7,30-7,10 (3Н, м), 7,05-6,85 (3Н, м), 6,75-6,70 (1Н, м), 4,81 (1H, кв, J=6,0 Гц), 3,90-3,70 (4Н, м), 3,30 (2H, д, J=5,1 Гц), 2,95-2,60 (4Н, м), 2,19 (3H, с), 1,36 (3H, д, J=6,0 Гц), 1,05 (6H, с).

MS (ESI, m/z) 496 (М+H)⁺.

Примеры 2-3 - 2-36

Соединения примеров 2-3 - 2-36 получены на основании примеров 2-1 и 2-2. Результаты показаны в таблицах 45-60.

Таблица 45ПримерСтруктурная формула СвойстваАнализ для репортерного гена (мкМ)2-1

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,93 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,55 (1H, д, J=7,5 Гц), 7,40-7,25 (2H, м), 7,20-7,10 (1H, м), 7,05-6,85 (5H, м), 4,68(1H, кв, J=6,3 Гц), 3,80-3,65 (1H, м), 3,24 (2H, д, J=5,4 Гц), 2,85-2,55 (4H, м), 2,19 (3H, с), 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,03 (3H, с), 1,02 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 496 (М+H)⁺.0,015 2-2

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,70-7,45 (3H, м), 7,30-7,10 (3H, м), 7,05-6,85 (3H, м), 6,75-6,70 (1H, м), 4,81 (1H, кв, J=6,0 Гц), 3,90-3,70 (4H, м), 3,30 (2H, д, J=5,1 Гц), 2,95-2,60 (4H, м), 2,19 (3H, с), 1,36 (3H, д, J=6,0 Гц), 1,05 (6H, с).
MS (ESI, m/z) 496 (М+H)⁺.0,0212-3

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 8,00-7,75 (5H, м), 7,69 (1H, с), 7,65-7,25 (6H, м), 7,15-6,95 (3H, м), 4,66 (1H, кв, J=6,6 Гц), 3,81 (3H, с), 3,75-3,65 (1H, ушир.с), 3,30-3, 15 (2H, м), 3,00-2,55 (4H, м), 1,40-1,30 (3H, м), 1,07 (6H, с).
MS (ESI, m/z) 528 (М+H)⁺.0,071

Таблица 462-4

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 8,00-7,75 (5H, м), 7,70 (1H, с), 7,65-7,20 (6H, м), 7,10-6,85 (3H, м), 4,70 (1H, кв, J=6,4 Гц), 3,90-3,70 (1H, м), 3,35-3,20 (2H, м), 3,00-2,40 (4H, м), 1,31 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,10 (6H, с).
MS (ESI, m/z) 514 (М+H)⁺.0,0102-5

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 8,74 (1H, с), 8,12 (1H, с), 8,05-7,80 (4H, м), 7,71 (1H, дд, J=7,6, 7,6 Гц), 7,64-7,25 (4H, м), 7,10-6,60 (3H, м), 4,67 (1H, кв, J=6,2 Гц), 3,80-3,60 (1H, м), 3,55-3,00 (2H, м), 2,95-2,55 (4H, м), 1,40-1,20 (3H, м), 1,20-0,95 (6H, м).
MS (ESI, m/z) 515 (М+H)⁺.0,0572-6

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,93 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,60-7,50 (1H, м), 7,40-7,20 (5H, м), 7,05-6,90 (3H, м), 4,66 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,75-3,65 (1H, м), 3,30-3,20 (2H, м), 2,80-2,50 (4H, м), 1,31 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,01 (3Н, с), 1,00 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 516 (М+H)⁺.0,0222-7

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,95 (2H, д, J=8,7 Гц), 7,58 (1Н, с), 7,55-7,29 (2H, м), 7,21 (1H, м), 7,04-6,93 (5H, м), 4,70 (1H, кв, J=6,2 Гц), 3,90 (1Н, м), 3,30-3,26 (2H, м), 3,00-2,72 (4H, м), 2,20 (3H, с), 1,34 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,15 (6H, с).
MS (ESI, m/z) 496 (М+H)⁺.0,017

Таблица 472-8

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,63 (1H, д, J=7,2 Гц), 7,53 (1H, м), 7,42 (1H, м), 7,34-7,14 (5H, м), 6,97-6,89 (3H, м), 4,71 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,76 (1H, м), 3,32-3,21 (2H, м), 2,86-2,62 (2H, м), 2,75 (2H, с), 2,18 (3H, с), 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,05 (6H, с).
MS (ESI, m/z) 496 (М+H)⁺.0,0542-9

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,95 (2H, д, J=7,7 Гц), 7,85-7,66 (8H, м), 7,46-7,42 (3H, м), 7,35-7,30 (3H, м), 7,17 (1H, д, J=16,2 Гц), 4,99 (1H, кв, J=6,5 Гц), 3,91 (1H, м), 3,45 (1H, м), 3,40 (1H, м), 2, 95 (1H, м), 2,93 (2H, с), 2,73 (1H, м), 1,39 (3H, д, J=6,5 Гц), 1,08 (6H, с).
MS (ESI, m/z) 524 (М+H)⁺.0,0162-10

¹H-ЯМР (500 МГц, δ м.д., CD₃OD) 7,92-7,16 (15H, м), 5,07-5,02 (1H, м), 3,96-3,90 (1H, м), 3,40-3,32 (1H, м), 3,28-3,11 (4H, м), 3,04-2,98 (1H, м), 1,42-1,30 (9H, м).
MS (ESI, m/z) 530 (М+H)⁺.0,027

Таблица 482-11

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,95 (2H, д, J=8,0 Гц), 1,78-7,69 (4H, м), 7,44-7,31 (3H, м), 7,20-7,11 (2H, м), 6,95-6,86 (2H, м), 4,97 (1H, кв, J=6,6 Гц), 3,81 (1H, ушир.с), 3,39-3,25 (3H, м), 2,83-2,77 (1H, м), 2,66 (2H, с), 2,61-2,55 (1H, м), 2,17 (3H, с), 1,38 (3H, д, J=6,6 Гц), 0,98 (6H, ушир.с).
MS (ESI, m/z) 506 (М+H)⁺.0,0212-12

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,74-7,69 (2H, м), 7,47-7,42 (1H, м), 7,13-6,87 (5Н, м), 6,15 (1H, д, J=8,1 Гц), 5,03 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,75 (1H, ушир.с), 3,35-3,33 (3H, м), 2,78-2,76 (1H, м), 2,65-2,51 (2H, м), 2,15 (3H, с), 2,07 (3H, с), 2,02 (3H, с), 1,42 (3H, д, J=6,3 Гц), 0,99 (6H, ушир.с).
MS (ESI, m/z) 524 (М+H)⁺.0,0052-13

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,74-7,69 (2H, м), 7,48-7,42 (1H, м), 7,32-7,26 (2H, м), 7,16-7,13 (1H, м), 7,09-6,98 (2H, м), 6,15 (1H, д, J=8,1 Гц), 5,03 (1H, кв, J=6,1 Гц), 3,73 (1H, ушир.с), 3,38-3,30 (3H, м), 2,80-2,55 (3H, м), 2,07 (3H, с), 2,03 (3Н, с), 1,43 (3H, д, J=6,1 Гц), 0,98 (6H, ушир.с).
MS (ESI, m/z) 544 (М+H)⁺.0,022

Таблица 492-14

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,85-7,76 (5H, м), 7,66 (1H, с), 7,48-7,41 (2H, м), 7,39 (1H, дд, J=7,5, 1,7 Гц), 7,33 (1H, дд, J=8,4, 1,6 Гц), 7,28-7,15 (5H, м), 4,68 (1H, кв, J=6,3 Гц), 4,12 (1H, д, J=16 Гц), 4,07 (1H, д, J=16 Гц), 3,68 (1H, м), 3,09 (2H, д, J=5,6 Гц), 2,87 (2H, с), 2,77 (1H, дд, J=11, 3,5 Гц), 2,57 (1H, дд, J=11, 7,7 Гц), 1,15 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,05 (3Н, с), 1,04 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 512 (М+H)⁺.0,0532-14'

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,90-7,70 (5H, м), 7,68 (1H, с), 7,55-7,10 (9H, м), 4,68 (1H, кв, J=6,2 Гц), 4,10 (2H, с), 3,80-3,50 (1H, м), 3,20-2,90 (2H, м), 2,86 (2H, д, J=2,9 Гц), 2,80-2,50 (2H, м), 1,15 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,04 (3H, с), 1,03 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 512 (М+H)⁺.0,0302-15

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,89-7,70 (6H, м), 7,52-7,34 (6H, м), 7,31-7,17 (3H, м), 4,71 (1H, кв, J=6,2 Гц), 4,10 (2H, с), 3,75 (1H, м), 3,16-3,07 (2H, м), 2,95 (2H, с), 2,84 (1H, дд, J=12, 2,9 Гц), 2,64 (1H, дд, J=12, 7,7 Гц), 1,18 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,10 (3H, с), 1,09 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 512 (М+H)⁺.0,016

Таблица 502-16

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,88-7,80 (5H, м), 7,71 (1H, с), 7,63-7,58 (1Н, м), 7,53-7,43 (4H, м), 7,39-7,33 (2H, м), 7,14 (2H, д, J=8,4 Гц), 4,93 (1H, кв, J=6,6 Гц), 3,81 (1H, м), 3,26-3,14 (2H, м), 2,96-2,87 (3H, м), 2,77-2,68 (1H, м), 1,27 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,11 (6H, с).
MS (ESI, m/z) 530 (М+H)⁺.0,0142-17

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 8,12-8,03 (2H, м), 7,89-7,65 (7H, м), 7,58-7,44 (5H, м), 7,39-7, 34 (1H, м), 5,21 (0,25H, кв, J=6,5 Гц), 5,10 (0,25H, кв, J=6,5 Гц), 4,98-4,93 (0,5H, м), 3,87 (1H, м), 3,25-2,68 (6H, м), 1,37 (1,5H, д, J=6,5 Гц), 1,35 (1,5H, д, J=6,5 Гц), 1,20-1,15 (6H, м).
MS (ESI, m/z) 546 (М+H)⁺.0,1482-18

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 8,16-8,07 (3H, м), 7,90-7,76 (6H, м), 7,73-7,67 (2H, м), 7,65-7,60 (1H, м), 7,50-7,44 (2H, м), 7,38-1,34 (1H, м), 5,16 (0,5H, кв, J=6,2 Гц), 5,07 (0,5H, кв, J=6,2 Гц), 3,70 (1H, м) 3,09 (2H, д, J=7,4 Гц), 2, 97-2,82 (2H, м), 2,74-2,57 (2H, м), 1,26-1,18 (9H, м).
MS (ESI, m/z) 562 (М+H)⁺.0,236

Таблица 512-19

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,94-7,80 (5H, м), 7,70 (1H, м), 7,51-7,44 (4H, м), 7,38-7,34 (1H, м), 7,07 (1H, д, J=7,4 Гц), 6,98 (1H, ддд, J=8,1, 7,0, 1,3 Гц), 6,56 (1H, дд, J=7,4, 7,0 Гц), 6,43 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,12-6, 03 (1Н, м), 4,67 (0,5H, кв, J=6,6 Гц), 4,65 (0,5H, кв, J=6,6 Гц), 4,41 (2H, м), 3,91 (1H, м), 3,42-3,30 (2H, м), 3,00-2,90 (3H, м), 2,82-2,73 (1H, м), 1,46 (1,5H, д, J=6,6 Гц), 1,45 (1,5H, д, J=6,6 Гц), 1,12-1,10 (6H, м).
MS (ESI, m/z) 527 (М+H)⁺.0,0292-20

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,89-7,83 (3H, м), 7,77-7,73 (2H, м), 7,49-7,45 (3Н, м), 7,38-7,32 (4H, м), 7,22 (1H, ддд, J=8,4, 7,4, 1,8 Гц), 7,09 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,96 (1H, дд, J=7,4, 7,4 Гц), 5,58 (1H, д, J=11 Гц), 5,19 (1H, д, J=11 Гц), 4,99 (1H, кв, J=6,3 Гц), 4,01 (1H, м), 3,43 (1H, дд, J=11, 6,8 Гц), 3,33 (1H, дд, J=11, 6,1 Гц), 3,12-3,07 (3H, м), 2,83 (1H, дд, J=12, 6,5 Гц), 1,26 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,20 (6H,с).
MS (ESI, m/z) 528 (М+H)⁺.0,020

Таблица 522-20'

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 8,00-7,65 (5H, м), 7,6-7,30 (7H, м), 7, 23 (1H, дд, J=7,4, 7,4 Гц), 7,10 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,97 (1H, дд, J=7,4, 7,41 Гц), 5,68 (0,5H, д, J=10 Гц), 5,59 (0,5H, д, J=10 Гц), 5,25-4,90 (2H, м), 4,25-3,95 (1H, м), 3,50-3,20 (2H, м), 3,15-2,95 (2H, м), 2,90-2,65 (1H, м), 1,35-1,00 (9H, м).
MS (ESI, m/z) 528 (М+H)⁺.0,021 2-21

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 8,06 (1H, с), 7,88-7,81 (4H, м), 7,72 (1H, с), 7,54-7,34 (6H, м), 7,20 (1H, ддд, J=8,4, 7,4, 1,8 Гц), 7,05 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,95 (1H, дд, J=7,4, 7,4 Гц), 5,27 (1H, д, J=13 Гц), 5,22 (1H, д, J=13 Гц), 4,97 (1H, кв, J=6,2 Гц), 3,98 (1H, м), 3,40 (1H, дд, J=10, 6,1 Гц), 3,33 (1H, дд, J=10, 5,3 Гц), 3,08 (2H, с), 3,00 (1H, дд, J=12, 3,5 Гц), 2,78 (1H, дд, J=12, 7,6 Гц), 1,34 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,18 (3H, с), 1,17 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 528 (М+H)⁺.0,017

Таблица 532-21'

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 8,06 (1H, с), 7,89-7,81 (4H, м), 7,72 (1H, с), 7,54-7,34 (6H, м),7,24-7,16 (1H, м), 7,06 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,96 (1H, м), 5,33-5,21 (2H, м), 5,00 (1H, м), 3,99 (1H, м), 3,42-3,28 (2H, м), 3,08 (2H, с), 3,05 (1H, с), 2,98-2,71 (2H, м), 1,34 (1,5H, д, J=6,2 Гц), 1,33 (1,5H, д, J=6,2 Гц), 1,15 (6H, с).
MS (ESI, m/z) 528 (М+H)⁺.0,0262-22

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,97 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,86-7,78 (3H, м), 7,69 (1H, с), 7,52 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,48-7,43 (2H, м), 7,37-7,34 (2H, м), 7,22 (1H, ддд, J=8,3, 7,4, 1,7 Гц), 7,06 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,97 (1H, дд, J=7,4, 7,4 Гц), 5,20 (2H, с), 4,91(1H, кв, J=6,3 Гц), 3,84 (1H, м), 3, 30 (2H, м), 2,94-2,90 (3H, м), 2,70 (1H, дд, J=12, 7,9 Гц), 1,33 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,10 (3H, с), 1,09 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 528 (М+H)⁺.0, 017

Таблица 542-22'

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,98 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,87-7,78 (3H, м), 7,70 (1H, с), 7,53 (2Н, д, J=8,3 Гц), 7,49-7,35( 4H, м), 7,23 (1H, м), 7,06 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,98 (1H, дд, J=7,4, 7,4 Гц), 5,21 (2H, с), 4,91 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,82 (1H, м), 3,31 (2H, м), 2,91-2,86 (3H, м), 2,77-2,64 (1H, м), 1,32 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,08 (6H, с).
MS (ESI, m/z) 528 (М+H)⁺.0,0232-23

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 8,03 (1H, с), 7,81 (1Н, д, J=7,7 Гц), 7,51 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,39 (1H, дд, J=7,7, 7,7 Гц), 7,34 (1H, дд, J=7,7, 1,6 Гц), 7,21-7,15 (2H, м), 7,04 (1H, д, J=7,7 Гц), 7,00-6,92 (3Н, м), 5,27 (1H, д, J=13 Гц), 5,22 (1H, д, J=13 Гц), 4,96 (1H, кв, J=6,4 Гц), 3,93 (1Н, м), 3,38 (1H, дд, J=10, 6,3 Гц), 3,30 (1H, дд, J=10, 5,4 Гц), 2,93-2,83 (3Н, м), 2,69 (1H, дд, J=12, 7,3 Гц), 2,18 (3H,с), 1,33 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,10 (6H, с).
MS (ESI, m/z) 510 (М+H)⁺.0,027

Таблица 552-24

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,96 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,51 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,36 (1H, дд, J=7,6, 1,6 Гц), 7,22 (1H, ддд, J=7,6, 7,6, 1,6 Гц), 7,15 (1H, дд, J=8,1, 8,1 Гц), 7,05 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,99-6,94 (2H, м), 6,90 (1H, дд, J=7,6, 1,4 Гц), 5,20 (2H, с), 4,90 (1H, кв, J=6,4 Гц), 3,80 (1H, м), 3,31-3,24 (2H, м), 2,86 (1H, дд, J=12, 3,2 Гц), 2,73 (2H, с), 2,63 (1H, дд, J=12, 8,1 Гц), 2,17 (3H, с), 1,33 (3H, д, J=6,4 Гц), 1,04 (3H, с), 1,03 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 510 (М+H)⁺.0,0572-25

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,89 (1H, дд, J=8,1, 1,5 Гц), 7,65 (1H, дд, J=11, 1,5 Гц), 7,59 (1H, дд, J=7,7, 7,7 Гц), 7,37 (1H, дд, J=7,7, 1,8 Гц), 7,29-7,12 (3H, м), 7,03-6,91 (3H, м), 5,20 (2H, с), 4,86 (1Н, кв, J=6,2 Гц), 3,90 (1H, м), 3,30-3,22 (2H, м), 2,98 (1H, дд, J=12, 2,7 Гц), 2,83 (2H, с), 2,72 (1H, дд, J=12, 8,8 Гц), 2,18 (3H, с), 1,30 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,11 (6H, с).
MS (ESI, m/z) 528 (М+H)⁺. 0,065

Таблица 562-26

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,78-7,76 (2H, м), 7,51 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,36 (1Н, м), 7,26-7,22 (1H, м), 7,16-7,11 (2H, м), 7,00-6,88 (3H, м), 5,16 (1H, д, J=13 Гц), 5,14 (1H, д, J=13 Гц), 4,83 (1H, м), 3,76 (1H, м), 3,26 (2H, м), 2,83 (1H, м), 2,70 (2H, с), 2,60 (1H, м), 2,37 (3H, с), 2,17 (3H, с), 1,30 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,02 (6H, с).
MS (ESI, m/z) 524 (М+H)⁺.0,0242-27

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,40-7,30 (1H, м), 7,29 (2H, с), 7,12 (1H, дд, J=7,9, 7,9 Гц), 7,03 (1H, дд, J=7,9, 7,9 Гц), 6,97-6,88 (3H, м), 6,31 (1H, д, J=7,9 Гц), 5,05-4,95 (1H, м), 3,81-3,71 (7H, м), 3,37-3,31 (2H, м), 2,85-2,77 (1H, м), 2,70-2,55 (3H, м) 2,15 (3H, с), 1,40 (3H, д, J=6,3 Гц), 1,01 (3H, с), 1,00 (3H, с).
MS (ESI, m/z) 496 (М+H)⁺.0,027

Таблица 572-28

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 8,42 (1H, д, J=1,9 Гц), 8,08 (1H, дд, J=8,5, 1,8 Гц), 7,56 (1H, дд, J =7,2, 2,0 Гц), 7,36-7,27 (2Н, м), 7,17 (1H, т, J=8,1 Гц), 7,01-6,90 (4Н, м), 4,73 (1H, кв, J=6,3 Гц), 3,85-3,75 (1Н, м), 3,26 (2H, д, J=5,5 Гц), 2,90-2,63 (7Н, м), 2,17 (3H, с), 1,35 (3H, д, J=6,2Гц), 1,08 (3H, с), 1,08 (3H, с)
MS (ESI, m/z) 541 (М+H)⁺.0,0032-29

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,70 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,56 (1H, дд, J=7,6, 2,1 Гц), 7,41-7,29 (2Н, м), 7,23-7,18 (2Н, м), 7,08-6,94 (4Н, м), 4,72 (1H, кв, J=6,6 Гц), 3,90-3,74 (1Н, м), 3,27-3,23 (2Н, м), 3,05-2,71 (7Н, м), 2,20 (3H, с), 1,35 (3H, д, J=6,2 Гц), 1,12 (3H, с), 1,12 (3H, с) MS (ESI, m/z) 541(М+H)⁺.0,011

Таблица 582-30

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 8,00 (1H, д, J=1,9 Гц), 7,81 (1H, дд, J=8,5, 1,8 Гц), 7,54 (1H, дд, J=7,3, 1,8 Гц), 7,35-7,23 (2Н, м), 7,16 (1H, т, J=7,9 Гц), 6,98-6,85 (4Н, м), 4,74 (1H, кв, J=6,2 Гц), 3,83-3,73 (1Н, м), 3,27 (2H, д, J=5,5 Гц), 2,89-2,62 (7Н, м), 2,18 (3H, с), 1,36 (3H, д, J=6, 6 Гц), 1,06 (3H, с), 1,05 (3H, с)
MS (ESI, m/z) 530 (М+H)⁺.0,0032-31

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,59 (1H, д, J=8,8 Гц), 7,54 (1H, дд, J=5,5, 1,8 Гц), 7,39-7,26 (2Н, м), 7,18 (1H, т, J=8,3 Гц), 7,03 (1H, дд, 6,6, 1,5 Гц), 6,98-6,88 (3Н, м), 6,81 (1H, дд, J=8,5, 2,6 Гц), 4,68 (1H, кв, J=6,6 Гц), 3,74-3,62 (1Н, м), 3,28-3,16 (2Н, м), 2,87-2,64 (7Н, м), 2,19 (3H,с), 1,34 (3H,д,J=6,2 Гц), 1,08 (3H,с), 1,08 (3H,с)
MS(ESI,m/z) 530(М+H)⁺.0,016

Таблица 592-32

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,57 (2H, т, J=8,8 Гц), 7,40-7,28 (2Н, м), 7,22-7,13 (2Н, м), 7,09-7,02 (2Н, м), 6,98-6,91 (2Н, м), 4, 71 (1H, кв, J=6,4 Гц), 3,81-3,71 (1Н, м), 3,29-3,17 (2Н, м), 2,96-2,67 (7Н, м), 2,19 (3H,с), 1,35 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,12 (3H, с), 1,12 (3H, с)
MS (ESI,m/z) 564 (М+H)⁺ .0,0142-33

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 8,22 (1H, д, J=2,2 Гц), 8,09 (1H, дд, J=8,5, 1,8 Гц), 7,58 (1H, дд, J=7,4, 2,2 Гц), 7,41-7,30 (2Н, м), 7,16 (1H, т, J=8,0 Гц), 7,03-6,90 (3Н, м), 6,83 (1H, д, J=8,4 Гц), 4,65 (1H, кв, J=6,2 Гц), 3,84-3,71 (1Н, м), 3,29-3,20 (2Н, м), 2,91-2,63 (7Н, м), 2,17 (3H,с), 1,33 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,07 (3H, с), 1,06 (3H, с)
MS (ESI,m/z) 564 (М+H)⁺.0,002

Таблица 602-34

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,79 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,71 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,53 (1H, дд, J=7,4, 2,2 Гц), 7,34-7,22 (2Н, м), 7,16 (1H, т, J=7,9 Гц), 6,98-6,87 (4Н, м), 4,80 (1H, кв, J=6,6 Гц), 3,81-3,71 (1Н, м), 3,28 (2H, д, J=5,5 Гц), 2,85-2,58 (7Н, м), 2,18 (3H, с), 1,36 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,04 (3H, с), 1,03 (3H,с)
MS (ESI, m/z) 514 (М+H)⁺.0,0062-35

¹H-ЯМР (400 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,90 (2Н, м), 7,60-7,20 (5Н, м), 7,05-6,90 (4Н, м), 4,66 (1H, кв, J=6,4 Гц), 3,70-3,60 (1Н, м), 3,25-3,15 (2Н, м), 2,80-2,70 (2Н, м), 2,60-2,50 (2Н, м), 1,35-1,30 (3Н, м), 1,05-0,95 (6Н, м)
MS (ESI,m/z) 516 (М+H)⁺.0,0112-36

¹H-ЯМР (300 МГц, δ м.д., ДМСО-d₆) 7,88 (1H, с), 7,80-7,20 (6Н, м), 7,03 (1H, д, J=7,8 Гц), 6,87 (1H, д, J=6,6 Гц), 6,67 (1H, д, J=9,0 Гц), 4,68 (1H, кв, J=6,6 Гц), 3,70-3,60 (1Н, м), 3,30-3,15 (2Н, м), 2,70-2,50 (4Н, м), 2,31 (3H, с), 1,40-1,20 (3Н, м), 1,00-0,90 (6Н, м)
MS (ESI,m/z) 530 (М+H)⁺.0,013

Экспериментальные примеры

Биоактивность соединения по настоящему изобретению исследовали с помощью следующих тестов.

Экспериментальный пример 1

Оценка антагонистического действия на кальциевый рецептор с использованием репортерного гена.

В штамм клеток, полученных из надпочечной железы крысы, для трансформации клеток вводили кДНК люциферазы и кДНК кальциевого рецептора человека и трансформированные клетки культивировали в среде (80 мл, F12 среда, содержащая 0,5% диализованной лошадиной сыворотки и 0,25% диализованной бычьей фетальной сыворотки). Раствор в диметилсульфоксиде, содержащий исследуемое соединение в концентрации 0,1 - 10000 мкМ, разводили средой в 100 раз и добавляли к группе тестируемых соединений из расчета 10 мкл на лунку (конечная концентрация диметилсульфоксида составляет 0,1%). Аналогичным образом, как для группы тестируемых соединений, диметилсульфоксид, разведенный в 100 раз средой добавляли в группу контроля и «пустую» группу. Затем в каждую лунку, за исключением лунок «пустой группы», добавляли 50 мкМ среды, содержащей хлорид кальция, из расчета 10 мкл на лунку (конечная концентрация 5 мМ). Саму по себе среду добавляли к «пустой» группе. После культивирования в течение 4 часов добавляли субстрат люциферазы и люциферазную активность измеряли с помощью фотолюминометра. Степень ингибирования (%) рассчитывали из полученных величин измерений в соответствии со следующей формулой:

На основании результатов определяли концентрацию, при которой наблюдалась 50% степень ингибирования. Результаты представлены в вышеуказанных таблицах 1-60.

Экспериментальный пример 2

Воздействие на секрецию PTH

Исследуемые соединения вводили перорально самцам крыс SD (Charles River Japan, Inc.) в возрасте 5-9 недель, которых не кормили в течение 20 часов, с использованием растворителя (0,5% раствор метилцеллюлозы) в дозе 1 мг/5 мл/кг. Сам по себе растворитель вводили крысам контрольной группы в дозе 5 мл/кг. Кровь отбирали из хвостовой вены через 15 минут, 30 минут, 60 минут и 120 минут после введения исследуемого соединения и получали сыворотку крови. Концентрацию РТН в сыворотке крови измеряли с использованием набора PTH ELISA для крыс (Amersham Biosciences). Результаты представлены в таблице 61.

В качестве сравнительного примера, кроме того, следующее соединение использовали в дозе 30 мг/5 мл/кг в аналогичном тесте, но эффект увеличения секреции РТН не наблюдали.

Таблица 61Исследуемое соединениеКонцентрация РТН в сыворотке крови (пг/мл)Через 15 минЧерез 30 мин Через 60 мин Через 120 мин Контрольная группаГруппа введения исследуемого соединения1-113,2±2,618,0±1,514,6±3,615,9±2,743,9±2,025,0±3,217, 9±2,014,8±1,61-28,8±1,312,5±0,613,4±2,713,0±1,828,5±5,327,1±2,310,5±1,312,4±1, 61-38,8±1,312,5±0,613,4±2,713,0±1,823,8±1,625,1±3,99,5±0,511,6±0,9 1-611,9±2,415,9±1,08,7±1,29,4±2,128,9±6,919,2±3,110,0±1,78,3±0,61-3014,9±1, 314,5±2,712,9±2,111,1±2,226,1±2,324,2±3,318,2±1,313,8±0,6

Экспериментальный пример 3

Воздействие на секрецию PTH

Исследуемые соединения вводили перорально самцам крыс SD (Charles River Japan, Inc.) в возрасте 5-9 недель, которых не кормили в течение 20 часов, с использованием растворителя (0,5% раствор метилцеллюлозы) в дозе 1 мг/5 мл/кг. Сам по себе растворитель вводили крысам контрольной группы в дозе 5 мл/кг. Кровь отбирали из хвостовой вены через 15 минут и 30 минут после введения исследуемого соединения и получали сыворотку крови. Концентрацию РТН в сыворотке крови измеряли с использованием набора PTH ELISA для крыс (Amersham Biosciences). Результаты представлены в таблице 62.

Таблица 62Исследуемое соединение Концентрация РТН в сыворотке крови (пг/мл)Через 15 мин Через 30 мин Контрольная группаГруппа введения исследуемого соединения 2-113,7±2,317,6±3,125,1±2,319,1±0,9

Экспериментальный пример 4

Ингибирующая активность в отношении метаболического фермента CYP2D6

С использованием набора для измерения ингибирования метаболического фермента CYP2D6 (BD Bioscience) и следуя инструкциям производителя, измеряли ингибирующую активность исследуемого соединения. Поскольку в отсутствие исследуемого соединения демонстрируемая ферментативная активность составляла 100%, определяли концентрацию, приводящую к 50% ингибированию (IC₅₀). Результаты представлены в таблице 63 и таблице 64, где «>10» означает больше 10 мкМ.

Таблица 63Исследуемое соединениеIC₅₀ (мкМ)1-57>101-59>101-26>101-27> 101-3210.01-33>101-34>101-35>101-73>101-39>101-48>101-80>10

Таблица 64Исследуемое соединениеIC₅₀ (мкМ)2-5>102-20'>10

Экспериментальный пример 5

Влияние сопутствующего введения исследуемого соединения и эстрогена на ресорбцию костей и секрецию РТН.

Овариэктомированных крыс в возрасте 13 недель делили на 4 группы, включающие контрольную группу (Группа A), группу введения эстрогена (Группа B), группу введения исследуемого соединения (Группа C) и группу сопутствующего введения исследуемого соединения и эстрогена (Группа D). Также создавали одну фиктивную контрольную группу (группа E), где крыс подвергали фиктивному хирургическому вмешательству. Эстрадиол растворяли в смеси 5% бензиловый спирт-кукурузное масло и вводили подкожно крысам в группах введения эстрогена (Группа B и Группа D) в дозе 10 мкг/кг. Смесь 5% бензиловый спирт-кукурузное масло вводили подкожно крысам в группах, где не вводили эстроген (Группа A и Группа C). Соединение примера 1-1 суспендировали в 0,5%-ном растворе метилцеллюлозы и вводили перорально в группах (Группа C и Группа D) для введения исследуемого соединения в дозе 3 мг/кг. Что касается групп (Группа A и Группа B), которым не вводили исследуемое соединение, то здесь вводили перорально 0, 5%-ный раствор метилцеллюлозы.

На 13 день после начала введения кровь отбирали в каждой группе из хвостовой вены и получали сыворотку крови. ICTP, который представляет собой маркер ресорбции костей в крови, измеряли с использованием коммерчески доступного набора ELISA ("RatLaps ELISA kit", Nordic Bioscience Diagnostics).

Кроме того, со временем кровь отбирали для измерения содержания РТН в крови на 16 день введения. Кровь отбирали в каждой группе из хвостовой вены непосредственно перед пероральным введением и через 0,25, 0,5, 1, 2 и 4 часа после этого и получали сыворотку крови. Для измерения РТН использовали коммерчески доступный набор ELISA ("rat intact PTH ELISA kit", Immutopics).

Результаты измерения ICTP в крови показаны в таблице 65, а результаты измерения РТН в крови приведены в таблице 66.

Таблица 65 Концентрация ICTP в крови (нг/мл)Группа A29,21±5,14Группа B20,93±3,18Группа C26,10±3,45Группа D21,77±3,34Группа E18,84±2,356

Среднее значение ± стандартное отклонение, n=5

Таблица 66 Концентрация PTH(1-84) (пг/мл)0 час0,25 час0,5 час1 час2 час4 часГруппа A29,45±8,6726,74±6,4948,15±10,1333,93±7,0937,29±14,8455,83±18,16Группа B36,83±14,4553,65±56,3156,55±21,7135, 70±21,3041,94±20,8546,84±14,62Группа C31,19±16,28371,21±77,74370,78±98,28177,39±96,06117,51±123,1256,50±12,29Группа D27,12±4,58407,35±134,53418,87±154,78279,76±117,98115,50±74,98 58,84±16,75

Среднее значение ± стандартное отклонение, n=5

Когда остеопороз предполагается лечить путем повышения концентрации РТН в крови на основании ингибирования действия кальциевого рецептора, соединение, которое используется для этой цели, должно обладать по крайней мере следующими свойствами.

(i) Соединение обладает достаточным антагонистическим действием в отношении кальциевых рецепторов. Другими словами, соединение имеет достаточно низкое значение IC₅₀. В описании WO 99/51241 указано: «В общем, соединение, демонстрирующее низкое значение IC₅₀ в анализе ингибирования кальциевого рецептора, представляет собой лучшее соединение. Соединение, которое проявляет значение IC₅₀ не ниже 50 мкМ, рассматривается как неактивное. Предпочтительное соединение имеет значение IC₅₀ не более чем 10 мкМ, более предпочтительно 1 мкМ и наиболее предпочтительно не более чем 0,1 мкМ» .

(ii) Введение соединения приводит к достаточному увеличению концентрации РТН в крови.

(iii) Концентрации в крови после введения соединения с течением времени не являются постоянными. Желательно, чтобы концентрация РТН возвращалась к уровню перед введением через 3-4 часа после введения соединения.

Более того, является предпочтительным, чтобы соблюдались следующие два аспекта.

(1) Введение соединения не ингибирует действия агентов, подавляющих ресорбцию костей, таких как эстроген и тому подобное.

(2) Действие соединения, вызывающее секрецию РТН, не ингибируется агентами, подавляющими ресорбцию костей, такими как эстроген и тому подобное.

При рассмотрении результатов приведенных выше испытаний очевидно, что соединение по настоящему изобретению обладает вышеуказанными свойствами.

Что касается пункта (i), как показано в таблицах 1-60, величина IC₅₀ для соединения по настоящему изобретению не превышает 1 мкМ, и соединение обладает достаточным антагонистическим действием в отношении кальциевых рецепторов. Соединение по настоящему изобретению рассматривается как предпочтительное с точки зрения величины IC₅₀.

Что касается пункта (ii), как показано в таблицах 61 и 62, концентрация РТН в сыворотке крови через 15 минут была в 1,8-3,3 раза выше (соединение, где n=0) и в 1,8 раза выше (соединение, где n=1) чем для контроля, и было подтверждено, что соединение по настоящему изобретению обладает превосходным действием, промотирующим секрецию РТН.

Что касается пункта (iii), как показано в таблице 62, секреция РТН под действием соединения по настоящему изобретению достигает максимума через 15 минут после введения, резко понижается после этого и возвращается к концентрации РТН перед введением примерно через 1-2 часа. Из этого аспекта ясно, что соединение по настоящему изобретению является превосходным. В противоположность этому, в результате воспроизведенного исследования NPS-2143 согласно ссылке, было подтверждено продолжительное действие NPS-2143, промотирующее секрецию.

Что касается пункта (1), как показано в таблице 65, сравнение фиктивной контрольной группы, подвергнутой фиктивному хирургическому вмешательству, и контрольной группы выявило увеличение ICTP вследствие удаления яичников, подтверждая таким образом промотирование ресорбции костей. Такое увеличение подавляется введением только эстрогена и сопутствующее введение соединения примера 1-1 не показывает изменений способности эстрогена к подавлению.

Что касается пункта (2), как показано в таблице 66, не было выявлено различия в величине РТН в крови перед введением между группами. При исследовании изменений с течением времени повышения РТН в крови не наблюдалось при введении исключительно эстрогена, но временное повышение наблюдалось как в группе, где вводили только соединение примера 1-1, так и в группе с сопутствующим введением соединения примера 1-1 и эстрогена.

Промышленная применимость

Как очевидно из вышеуказанного экспериментального примера 1, соединение формулы (1) по настоящему изобретению обладает превосходным антагонистическим действием по отношению к кальциевому рецептору. Соответственно, ожидается, что соединение будет полезно в качестве терапевтического лекарственного средства для заболеваний, сопровождающихся аномальным кальциевым гомеостазом, таких как остеопороз, гипопаратиреоидизм, остеосаркома, периодонтальное заболевание, хрупкость костей, остеоартрит, хронический ревматоидный артрит, болезнь Пагета, гуморальная гиперкальцемия, аутосомная доминантная гиперкальцемия, болезнь Паркинсона, слабоумие и тому подобное. Как это ясно из экспериментальных примеров 2 и 3, соединение по настоящему изобретению обладает временным промотирующим секрецию РТН действием, и как следует из экспериментального примера 4, оно обладает слабой ингибирующей активностью по отношению к метаболическому ферменту CYP2D6. Соответственно, соединение особенно полезно в качестве терапевтического агента для лечения остеопороза.

Более того, как это ясно из экспериментального примера 5, соединение по настоящему изобретению не ингибирует действия агентов, подавляющих ресорбцию костей, таких как эстроген и тому подобное, и РТН-секретирующее действие соединения по настоящему изобретению не ингибируется агентами, подавляющими ресорбцию костей, такими как эстроген и тому подобное. Следовательно, применение комбинации соединения по настоящему изобретению и агентов, подавляющих ресорбцию костей, таких как эстроген и тому подобное, рассматривается как чрезвычайно эффективное при остеопорозе.

Данная заявка основана на патентной заявке No. 119131/2003, поданной в Японии, содержание которой включено в данное описание посредством ссылки.

Реферат

Изобретение относится к новому соединению, представленному следующей формулой (1), его фармацевтически приемлемым солям или оптически активным формам:

где каждый символ является таким, как определено в формуле изобретения. Соединение обладает антагонистическим действием в отношении кальций-чувствительного рецептора. Изобретение относится также к терапевтическому лекарственному средству для лечения остеопороза на основе этого соединения, к способу лечения остеопороза, антагонисту кальциевого рецептора и к способствующему выделению РТН агенту. 5 н. и 28 з.п. ф-лы, 66 табл.

Формула

1. Соединение, представленное следующей формулой (I):

где n равно 0 или 1,

р представляет собой целое число от 1 до 3,

R¹ представляет собой гидроксильную группу или C_1-6 алкоксильную группу,

R² и R³ являются одинаковыми или разными, и каждый из них представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, атом галогена, аминогруппу, C_1-7 ациламино группу, галоген-С_1-6 алкильную группу, карбоксильную группу, C_1-6 алкоксикарбонильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, галоген C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкильную группу, гидрокси-C_1-6 алкильную группу, С_2-6 алкенильную группу, фенилалкильную группу, фенильную группу, ди(C_1-6 алкил)аминогруппу, нитрогруппу, морфолиногруппу, или R²и R³ объединены с образованием этиленоксигруппы,

X¹ представляет собой -С=С- или -С=N-,

Z представляет собой -S-, -SO-, -SO₂-, -(СН₂)_m1-O-, -O-(СН₂)_m1-, -(CH₂)_m2-NH-, -NH-(CH₂)_m2-, C_1-4 алкиленовую группу или C_2-4 алкениленовую группу,

где каждый из m1 и m2 представляет собой целое число от 0 до 2,

X² представляет собой -С=С-,

R⁴ представляет собой C_1-6 алкильную группу или С_3-6 циклоалкильную группу,

R⁵ представляет собой атом водорода,

Y представляет собой атом углерода или атом азота, и

R⁶, R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или разными, и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкильную группу, C_1-6 алкоксильную группу или галоген C_1-6 алкильную группу, или смежные R⁶ и R⁷ объединены с образованием -СН=СН-СН=СН-,

при условии, что когда оба R² и R³ представляют собой атомы водорода, то n равно 1,

его фармацевтически приемлемая соль или оптически активная форма.

2. Соединение по п.1, которое имеет структуру, представленную следующей формулой (1'):

где каждый символ является таким, как определено в п.1, или его фармацевтически приемлемая соль.

3. Соединение по п.1 или 2, где n равно 1, или его фармацевтически приемлемая соль или оптически активная форма.

4. Соединение по п.3, где

n равно 1,

р равно 1,

R¹ представляет собой гидроксильную группу или C_1-6 алкоксильную группу,

R² и R³ являются одинаковыми или разными, и каждый из них представляет собой атом водорода, гидроксильную группу, атом галогена, аминогруппу, C_1-7 ациламиногруппу, трифторметильную группу, C_1-6 алкоксикарбонильную группу, C_1-6 алкоксильную группу, C_1-6 алкильную группу, гидрокси-С_1-6 алкильную группу, С_2-6 алкенильную группу, фенильную группу, бензильную группу, ди(C_1-6алкил) аминогруппу или нитрогруппу,

или R² и R³ объединены с образованием этиленоксигруппы,

X¹ представляет собой -С=С- или -C=N-,

X² представляет собой -С=С-,

Z представляет собой -S-, -SO-, -SO₂-, -(CH₂)_m1-O-, -О-(CH₂)_m1-, -(CH₂)_m2-NH-, -NH-(CH₂)_m2-, C_1-4 алкиленовую группу или С_2-4 алкениленовую группу,

где каждый из m1 и m2 представляет собой целое число от 0 до 2,

R⁴ представляет собой C_1-6 алкильную группу или С_3-6 циклоалкильную группу,

R⁵ представляет собой атом водорода,

Y представляет собой атом углерода или атом азота, и

R⁶, R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или разными, и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкильную группу или C_1-6 алкоксильную группу, или смежные R⁶ и R⁷объединены с образованием -СН=СН-СН=СН-,

его фармацевтически приемлемая соль или оптически активная форма.

5. Соединение по п.4, где

n равно 1,

р равно 1,

R¹ представляет собой гидроксильную группу или C_1-6 алкоксильную группу,

R² и R³ являются одинаковыми или разными, и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена, C_1-6 алкоксильную группу или C_1-6 алкильную группу,

X¹ представляет собой -С=С-,

Z представляет собой -S-, -SO-, -SO₂-, -(CH₂)_m1-O-, -O-(CH₂)_m1-, -CH₂-NH-, -NH-CH₂-, метилен или винилен,

где m1 представляет собой 0 или 1,

X² представляет собой -С=С-,

R⁴ представляет собой метильную группу или циклопропильную группу,

R⁵ представляет собой атом водорода,

Y представляет собой атом углерода или атом азота, и

R⁶, R⁷ и R⁸ являются одинаковыми или разными, и каждый из них представляет собой атом водорода, атом галогена или C_1-6 алкильную группу, или смежные R⁶ и R⁷ объединены с образованием -СН=СН-СН=СН-,

его фармацевтически приемлемая соль или оптически активная форма.

6. Соединение по п.3, выбранное из группы, состоящей из