Жидкие смазки для таблетирования, интегрированные в таблетки - RU2615823C9

Описание

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим и нутрицевтическим таблеткам. Более конкретно, согласно изобретению предложены композиция и способ эффективного смазывания при таблетировании.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Стеариновую кислоту и металлические соли стеариновой кислоты, в частности стеарат магния, обычно применяют в фармацевтических и нутрицевтических композициях в качестве вспомогательного агента для облегчения процесса таблетирования. Такие соединения как стеарат магния, действуют как смазки (лубриканты) и облегчают таблетирование, уменьшая трение на границе между таблеткой и пресс-формой, при формировании и выталкивании таблетки, и/или предотвращая ее сцепление с поверхностью пуасона и стенкой матрицы.

Несмотря на широкое применение стеарата магния в фармацевтической и пищевой промышленности в качестве лубриканта, его практическое применение имеет отдельные недостатки. Стеарат магния является ламинарным лубрикантом. И как ламинарный лубрикант, стеарат магния имеет структуру, представляющую собой пачку ламинарных пластинок. Смазывание происходит, если одна или более ламинарных пластинок "отслаивается" от пачки и по меньшей мере частично покрывает окружающие частицы. Процесс перемешивания облегчает удаление пластинок из пачки и соответственно увеличивает степень смазывания (то есть смазывание ламинарным лубрикантом зависит от перемешивания).

По мере перемешивания композиции, содержащей стеарат магния, ламинарные пластинки отделяются от слоистой структуры стеарата магния и покрывают окружающие частицы или гранулы композиции. Соответственно продолжительность перемешивания, скорость и/или способ перемешивания влияют на эффективность смазывания стеаратом магния. Например, если при перемешивании от слоистой структуры стеарата магния отделяется слишком много ламинарных пластинок, то происходит чрезмерное смазывание. А именно частицы становятся чрезмерно покрытыми ламинарными пластинками, это ослабляет связи между частицами таблетки, что приводит к плохой прессуемости и уменьшению твердости таблетки, и, следовательно, создает потенциальные производственные проблемы и/или способствует образованию деформированной таблетки. В некоторых случаях чрезмерное смазывание может придать таблеткам гидрофобные свойства, что может привести к нежелательному продлению распадаемости таблетки.

Перемешивание необходимо для поддержания гомогенности, но даже незначительные изменения продолжительности и скорости перемешивания и/или механизма перемешивания при применении в качестве лубриканта стеарата магния и прочих ламинарных лубрикантов вызывают концентрационные изменения смазывания, что, в свою очередь, влияет на прессуемость и приводит к проблемам при таблетировании. Если в качестве лубриканта применяется стеарат магния, то его обычно добавляют в композицию на отдельной заключительной стадии перед таблетированием для контролирования процесса смазывания и снижения до минимума возможности чрезмерного смазывания или нежелательного разрушения структуры магния стеарата в процессе перемешивания.

Обычно жидкие лубриканты не часто используются в композициях средств для лечебного питания и/или фармацевтических средств, составленных на основе смесей порошков нутрицевтических и/или фармацевтических средств, и предназначенных для таблетирования. Обычно жидкие лубриканты допускается добавлять к порошкообразным смесям в малых количествах и обязательно непосредственно перед прессованием, потому что они могут смачивать порошкообразные смеси, затрудняя перемешивание.

Для решения проблем, связанных с применением жидких лубрикантов, были предложены два подхода. Один из подходов состоит в конверсии жидких ненасыщенных лубрикантов на основе растительного масла в твердые насыщенные маслянистые лубриканты в результате процесса гидрирования. Этот подход имеет следующие недостатки: (1) применение гидрированных растительных масел связывают с повышенным риском ишемической болезни сердца и (2) гидрированные растительные масла по эффективности смазки при таблетировании существенно уступают общепринятым лубрикантам на основе стеарата металла.

Второй подход, обеспечивающий применение жидких лубрикантов в сухих смесях, предназначенных для таблетирования, заключается в том, что во избежание проблемы со смачиванием жидкие лубриканты покрывают не растворимым в масле пленкообразующим веществом. Материал, образующий пленку, распределяется с формированием слоя или покрытия на поверхности капельки масла. Пленкообразующие вещества, описанные в Патенте США 3518343, включают водорастворимые смолы, такие как гуммоарабик, пектин, трагакант, модифицированные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза или карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты или белковоподобный материал, такой как желатин. Несмотря на то, что не растворимое в масле пленкообразующее вещество и может до некоторой степени решить проблему смачивания, однако, известные из уровня техники жидкие лубриканты, частицы которых покрыты пленкой, обладают значительно меньшей эффективностью смазывания, поскольку лубрикант заключен в пленку.

Соответственно существует необходимость в создании композиции и/или способа для улучшения смазывания сухих нутрицевтических и/или фармацевтических композиций при таблетировании.

КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ

В одном варианте реализации изобретение обеспечивает композицию пищевой добавки для таблетирования, содержащую матрицу с включенной в ее состав смазкой. Указанная матрица с включенной в ее состав смазкой содержит маслянистую жидкость, тонко диспергированную в нерастворимом в масле материале. В одном из вариантов реализации композиция пищевой добавки по существу не содержит стеарат. Маслянистые жидкости, пригодные для диспергирования в нерастворимом в масле материале, включают, не ограничиваясь перечисленными, витамин Е, предпочтительно в форме ацетата витамина Е, животное масло, синтетическое масло, минеральное масло, полиэтиленгликоль, силиконовое масло и их комбинации. Подходящими материалами, нерастворимыми в масле, являются, не ограничиваясь перечисленными, крахмал, декстрин, микрокристаллическая целлюлоза, этилцеллюлоза, желатин, сахара, глюкоза, мальтоза, фруктоза, сорбит, сахароза, маннит, сорбит, лактоза, метил целлюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, мальтодекстрин, диоксид кремния, безводный дикальция фосфат и их комбинации.

Указанная композиция может представлять собой композицию для прямого прессования, валкового прессования или гранулирования.

Согласно одному из вариантов реализации настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для таблетирования, содержащая матрицу с включенной в ее состав смазкой, при этом указанная матрица с включенной в ее состав смазкой содержит маслянистую жидкость, тонко диспергированную в нерастворимом в масле материале, при этом указанная фармацевтическая композиция по существу не содержит стеарат.

Предложен также способ смазки пищевой добавки или фармацевтической композиции для таблетирования. Указанный способ включает обеспечение матрицы с включенным в ее состав жидким лубрикантом, обеспечение композиции пищевой добавки или фармацевтической композиции, смешивание матрицы с включенным в ее состав жидким лубрикантом и пищевой добавкой или фармацевтической композицией, и формование таблетки. Указанная пищевая добавка или фармацевтическая композиция могут представлять собой смесь, для прямого прессования смесь для валкования и/или включать гранулят.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Согласно настоящему изобретению предложена композиция, содержащая матрицу с одним или более включенными в ее состав жидкими лубрикантами. Включенные в состав жидкие лубриканты служат для обеспечения смазки при таблетировании композиции. Более конкретно матрица с включенным в ее состав жидким лубрикантом согласно изобретению представляет собой нерастворимый в масле дисперсный твердый основной материал, содержащий вязкий маслянистый жидкий лубрикант, диспергированный в основном материале. В предпочтительном варианте реализации матрицу с включенным в ее состав жидким лубрикантом можно применять в качестве альтернативы лубрикантам на основе стеаратов металлов, таким как стеарат магния, в качестве лубриканта для таблетирования нутрицевтических или фармацевтических композиций. Альтернативно матрицу с включенным в ее состав лубрикантом можно применять для частичной замены стеаратных лубрикантов или других лубрикантов для таблетирования. Матрица с интегрированным в ее состав лубрикантом представляет собой лубрикант, подходящий для таблетирования сухих нутрицевтических и/или фармацевтических композиций, например таких, как витаминные и/или минеральные композиции. Матрица с интегрированным лубрикантом является особенно эффективной для композиций, подвергаемых прямому прессованию в процессе таблетирования. В одном из вариантов реализации было обнаружено, что жидкий ацетат витамина Е тонко диспергированный в матрице крахмал/декстрин, является эффективным лубрикантом для поливитаминного и минерального состава, предназначенного для прямого прессования.

В дополнение к обеспечению смазывания при таблетировании, композиции согласно настоящему изобретению могут обеспечивать одно или более из нижеследующих преимуществ, особенно по сравнению с традиционными лубрикантами на основе стеарата металлов:

(1) устранение неблагоприятного влияния чрезмерного смазывания стеаратом магния на прессуемость;

(2) повышенную эффективность процесса производства за счет исключения отдельной стадии добавления лубриканта и стадии смешивания (например, перемешивания);

(3) меньшее количество лубриканта оказывает смягчающее влияние на показатель твердости таблеток;

(4) снижение ломкости таблеток;

(5) снижение продолжительности распадаемости таблетки при низких концентрациях и/или

(6) хорошая совместимость с другими ингредиентами.

Варианты реализации изобретения, в которых в качестве лубриканта применяется витамин Е, интегрированный в матрицу, могут обеспечить дополнительное преимущество в связи с его антиоксидантной активностью и/или значения витамина Е как пищевой добавки.

Изобретение также относится к способу смазывания пищевой или фармацевтической композиции для таблетирования, включающему обеспечение матрицы, содержащей интегрированный в ее состав жидкий лубрикант, а также обеспечение пищевой добавки или фармацевтической композиции, и перемешивание указанной матрицы, содержащей включенный в ее состав жидкий лубрикант, и пищевой добавки или фармацевтической композиции перед таблетированием.

Авторы изобретения полагают, не желая связывать себя конкретной теорией, что интегрирование жидкого лубриканта в матрицу позволяет жидкому лубриканту равномерно распределяться в матрице, не смачивая ее. При прессовании жидкий лубрикант может выдавливаться из матрицы, обеспечивая смазку при таблетировании, что исключает проблемы чрезмерного смачивания, характерные для стеариновой кислоты и стеаратов металлов. Поскольку жидкий лубрикант в матрице не создает связанных с перемешиванием проблем, заключающихся в чрезмерном смазывании, он может быть добавлен непосредственно на стадию смешивания с другими компонентами. Таким образом, можно избежать выполнения традиционной отдельной стадии добавления лубриканта непосредственно перед таблетированием.

Применяемое здесь выражение "матрица с включенными (интегрированными) в ее состав жидкими лубрикантами" означает композицию, содержащую по меньшей мере одну маслянистую жидкость, тонко диспергированную в нерастворимом в масле материале, при этом указанная матрица должна быть сухой и по результатам визуальной оценки не должна содержать масла или маслянистых включений, а также матрица должна свободно скользить. Маленькие частицы масла включены в массу нерастворимого в масле материала (например, распределены во внутренних полостях такого материала). В процессе таблетирования лубрикант может вытесняться из матрицы в результате действия сил сжатия. Материал, нерастворимый в масле, может быть однокомпонентным или смесью компонентов. Как правило, нерастворимый в масле материал находится в форме сухих частиц. Аналогично маслянистая жидкость может содержать один компонент или смесь маслянистых жидкостей. Каждый из указанных материалов, образующих матрицу с интегрированными в ее состав жидкими лубрикантами должен представлять собой материал, пригодный для употребления млекопитающим.

Термин "масло", используемый в настоящем описании, означает, по существу, водонерастворимое вещество (по определению Merck Index, CRC Handbook или MSDS Data sheet), являющееся жидким при температуре окружающей среды. Термин "интегрированный жидкий лубрикант" включает масла, а также другие материалы, являющиеся жидкими при температуре окружающей среды, обладающие смазывающими свойствами, не реагирующие с нерастворимым в масле материалом и не растворяющие нерастворимый в масле материал.

Интегрированные жидкие лубриканты отличаются от лубрикантов, покрытых пленкой, тем, что при этом отсутствуют химические или физические процессы, способствующие образованию слоя нерастворимого в масле материала на поверхности капли масла. Перечень материалов, нерастворимых в масле и пригодных для формирования матрицы, может частично совпадать с перечнем пленкообразующих полимеров; однако сама по себе, химическая идентичность не является решающим фактором. Способ соединения, применяемые пропорции, присутствие других реакционноспособных компонентов, влажность и температура являются примерами факторов, определяющих либо образование масла, покрытого пленкой, либо образование матрицы с интегрированным лубрикантом.

Термин "стеарат(ы)" в настоящем описании включает стеариновую кислоту или металлические соли стеариновых кислот. Примером металлической соли стеариновой кислоты является стеарат магния. Выражение "по существу свободно от стеаратов" означает, что композиция содержит менее 0,01% стеарата по массе.

Выражение "поливитаминная и минеральная" или "поливитаминная и полиминеральная" добавка(и) включает композиции, содержащие по меньшей мере один витамин и по меньшей мере один минерал, и возможно один или более родственных активных компонентов. Термины "поливитаминный и минеральный" или "поливитаминный и полиминеральный" следует интерпретировать в настоящем описании здесь аналогичным образом, если они употребляются с терминами "добавка", "таблетка" или "композиция". Дополнительно поливитаминная и минеральная добавка являются частным случаем пищевой добавки и/или нутрицевтической композиции.

В настоящем описании выражение "питательные вещества" включает вещества, отличные от витаминов и минералов, известные в качестве веществ, полезных для здоровья. Питательные вещества включают, не ограничиваясь перечисленными, каротиноиды (такие, как лютеин, ликопен, зеаксантин, астаксантин и родственные ксантанины), волокна, фитостерины, глюкозиды, полифенолы, соединения, родственные комплексу В (такие как холин и инозит), омега-3 жирные кислоты, пробиотики, глюкозамин, препараты растительного происхождения, аминокислоты и пептиды.

В настоящем описании термин "распадаемость" означает период времени, в течение которого распадается единичная таблетированная доза фармацевтической композиции или пищевой добавки при контролируемых лабораторных условиях. Рядовой специалист в данной области техники знаком со способами и процедурами определения распадаемости.

Выражение "сухая фармацевтическая композиция" относится к композиции, которая присутствует в виде сухого материала для прессования с получением таблетированной дозированной формы. Если на стадии прессования в таблетку композиция является сухой, то стадии производства, предусматривающие использование влаги, не исключаются при условии, что материал не становится высоковлажным ко времени его поступления на таблетирование.

В настоящем описании выражение "фармацевтически активное(ые) вещество(а)", "активное(ые) вещество(а)", "активный агент(ы)", "терапевтический агент(ы)", "лекарственное средство(а)" следует рассматривать как эквивалентные выражения, означающие вещество, применяемое для предупреждения, диагностирования, облегчения, лечения, или терапии заболевания, или медицинского состояния.

Композиция согласно изобретению может представлять собой любую пищевую или фармацевтическую композицию, из которой можно приготовить дозированные лекарственные формы в виде таблетки. Многокомпонентные пищевые композиции и/или многокомпонентные композиции фармацевтически активных веществ также находятся в рамках объема притязаний изобретения. Например, в частных вариантах реализации нутрицевтическая композиция может содержать только один пищевой компонент, выбранную группу компонентов (такую, как, например, группа питательных веществ, направленных на улучшение состояния костей) или широкий спектр пищевых компонентов, например, таких как витамины и минералы, и, возможно, одно или более питательных веществ (таких, например, как коммерческие поливитаминные и минеральные таблетки или поливитаминные и минеральные таблетки с одной или более добавками питательных веществ).

Подходящие витамины и родственные формы, которые можно включать в композиции согласно изобретению, включают, не ограничиваясь перечисленными, витамин С, витамин Е, тиамин (витамин В₁, рибофлавин (витамин В₂), ниацин (витамин В₃), пиридоксин (витамин В₆), фолиевую кислоту, кобаламины (витамин В₁₂), пантотеновую кислоту (витамин В₅), биотин, витамин А (и провитамины А), витамин D, витамин К и другие витамины комплекса В и их смеси.

Подходящие минералы, которые можно включать в композицию согласно изобретению, включают, не ограничиваясь перечисленными, железо, иод, магний, цинк, селен, медь, кальций, марганец, кремний, молибден, ванадий, бор, никель, олово, фосфор, хром, кобальт, хлорид, калий и их комбинации. Минеральные компоненты поливитамин-полиминеральных таблеток обычно представлены в форме солей. Применяемая соль должна находиться в форме фармацевтической приемлемой соли.

Перечень витаминов и минералов, и родственных им агентов, допускаемых к включению в пищевые добавки и дозировки, представлен в известных справочниках, таких как Фармакопея США Национальный формуляр официального сборника стандартов (United States Pharmacopeia National Formulary Official Compendium of Standards (то есть U.S.P. N.F. Official Compendium of Standards)) или Европейская директива 90/496/EC, включая поправки, которые включены в настоящее описание посредством ссылки. В конкретных вариантах реализации количество витаминов и минералов может варьировать, но обычно должно соответствовать дозировке препаратов, указанной в U.S.P. N.F. Официальном сборнике стандартов или Директиве Европейского Союза.

Питательные вещества, которые можно включать в состав композиции согласно изобретению, включают, не ограничиваясь перечисленными, каротиноиды (такие как лютеин, ликопен, зеаксантин, астраксантин и родственные ксантины), волокна, фитостерины, глюкозиды, полифенолы, соединения, родственные комплексу В, такие как холин и инозит, омега-3 жирные кислоты, пробиотики, глюкозамин, препараты растительного происхождения, аминокислоты и пептиды.

Композиции согласно изобретению далее содержат матрицу с интегрированным в ее состав жидким лубрикантом. Указанная матрица содержит часть основного материала и маслянистую жидкость. Часть основного материала представляет собой материал, нерастворимый в масле. Вещества, пригодные для применения в качестве части нерастворимого в масле основного материала, включают, не ограничиваясь перечисленными, крахмал, декстрин, микрокристаллическую целлюлоза, этилцеллюлозу, желатин, сахара, глюкозу, мальтозу, фруктозу, сорбит, сахарозу, маннит, сорбит, лактозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, мальтодекстрин, диоксид кремния, безводный дикальция фосфат и их комбинации. Подходящие маслянистые жидкости включают, не ограничиваясь перечисленными, витамин Е (предпочтительно в форме ацетата витамина Е), животное масло, синтетическое масло, минеральное масло, органическую жидкость со смазывающими свойствами, полиэтиленгликоль, силиконовое масло и их комбинации. При необходимости в технологических целях может применяться технологическая добавка, например, такая как, например, диоксид кремния. Основной материал должен находиться в матрице, по существу, в дисперсном состоянии, чтобы пространство между частицами (или внутренние полости) было доступно для проникания маленьких частиц или мелкодисперсных капелек лубриканта.

Чтобы избежать смачивания и обеспечить равномерное внедрение маслянистой жидкости в основном материале, маслянистую жидкость тонко диспергируют в основном материале. Степень диспергирования маслянистой жидкости должна быть такой, чтобы матрица выглядела сухой, а в результате визуальной оценки не было бы обнаружено масло или маслянистые включения, и матрица должна свободно скользить. Количество маслянистой жидкости, диспергированной в основном материале, обычно составляет до примерно 70% масс. (массы маслянистой жидкости к сумме масс маслянистой жидкости плюс основной материал). Обычно содержание от примерно 10% до примерно 55% масс./масс. (отношение масло к масло плюс основный материал) удобно для поддержания свойств матрицы и обеспечения оптимальных соотношений лубриканта к количеству матрицы, применяемой при таблетировании композиции. Указанное количество приведено в качестве примера, и, аналогичным образом, другое количество может оказаться подходящим, конкретное количество определяется в зависимости от природы применяемого основного материала и маслянистой жидкости, текучести и/или требуемой степени смазки.

Например, высвобождение при прессовании ацетата витамина Е из основного материала мальтодекстрина крахмала отличается от высвобождения при прессовании ацетата витамина Е из основного материала желатина крахмала. Характерными примерами модулирования свойств текучести является подбор соотношения масла и основы матрицы и/или добавление технологических добавок, таких как диоксид кремния.

Если матрица применяется в композиции, предназначенной для прямого прессования, по результатам измерений стандартными ситами США, предпочтительно по меньшей мере 70% матрицы должны иметь размеры частиц, попадающие в диапазон от примерно 20 меш (850 мкм) до примерно 200 меш (75 мкм). Дополнительно для прямого прессования матрица с интегрированным лубрикантом предпочтительно имеет значение индекса сжимаемости Kappa от около 5 до около 21.

Необходимое количество матрицы зависит от количества применяемой смазки, которое, в свою очередь, является функцией физических и химических свойств активных веществ и наполнителей в композиции. В приведенной в качестве примера реализации поливитаминной и минеральной добавке, включающей значительное количество абразивных минералов, содержание лубриканта достаточно низкое и составляет от примерно 0,1% до примерно 1,5% масс./масс. массы матрицы, которая, включая 50% по массе лубриканта, может, например, обеспечить необходимое смазывание.

Диспергирование маслянистой жидкости в основном материале может быть осуществлено путем перемешивания. Размер частиц материала основы, скорость перемешивания и механизм перемешивания являются примерами параметров, которые можно менять для получения необходимой дисперсии. Например, для создания тонкой дисперсии, визуальная оценка которой не позволит обнаружить наличие масла, нужно использовать частицы основного материала небольшого размера и осуществлять перемешивание с высоким усилием сдвига. Другие способы, например распылительные процессы, также могут применяться для получения тонкой дисперсии маслянистой жидкости в материале основы. Если основной материал состоит из одного или более веществ, которые при определенных условиях способны реагировать или собираться, образуя пленки, то при выборе способа приготовления матрицы с интегрированным лубрикантом следует избегать технологических стадий и/или добавления веществ, способных привести к образованию пленки.

Как было описано выше, для диспергирования/интегрирования в матрице с интегрированными в ее состав лубрикантами пригоден ряд смазывающих материалов. Однако среди других традиционных смазывающих масел определенными преимуществами обладает витамин Е. Большинство традиционных масел содержат жиры, имеющие трансконфигурацию, применение которых может приводить к росту риска ишемической болезни сердца. Витамин Е, напротив, был предложен поскольку он также способствует поддержанию здоровья сердца и кровеносных сосудов. Более того, общеизвестно, что витамин Е является сильным антиоксидантом. Витамин Е применяют в качестве пищевой добавки для предупреждения деструктивных воздействий свободных радикалов в организме человека. Также витамин Е широко применяют в качестве консерванта во многих потребительских товарах для поддержания качества и/или предотвращения нежелательных реакций и увеличения срока годности. Витамин Е можно применять в свободной форме или в форме производных, например в виде ацетата витамина Е.

Применение матрицы с интегрированным в ее состав витамином Е в качестве лубриканта при таблетировании нашло широкое применение. Такая матрица хорошо подходит для применения в композициях для прямого прессования. Например, матрица с интегрированным в ее состав витамином Е эффективно смазывает поливитаминную/минеральную композицию для прямого прессования, которая содержит значительное количество абразивных солей металлов. Считается, что абразивные материалы, такие как соли металлов, затрудняют смазывание. Матрица с интегрированным в ее состав витамином Е может являться эффективным лубрикантом для поливитаминной/минеральной композиции как отдельно, так и в сочетании с другим лубрикантом для различных таблетированных композиций. Матрица с витамином Е, подходящая для композиций для прямого прессования, также применима в композициях для прессования, содержащих менее абразивные материалы, в композициях для ротационного прессования или в гранулированных композициях, предназначенных для таблетирования.

Композиции согласно настоящему изобретению предназначены для таблетирования с целью изготовления твердой формы (то есть таблетки) для перорального введения. Соответственно для образования твердой дозированной формы указанная композиция в дополнение к витаминам и минералам также может содержать вспомогательные вещества и/или технологические добавки. Приводимые для примера вспомогательные вещества и технологические добавки включают, не ограничиваясь перечисленными, абсорбенты, разбавители, ароматизаторы, красители, стабилизаторы, наполнители, связующие агенты, разрыхлители, вещества, способствующие скольжению, агенты, предотвращающие слипание, сахара или пленкообразователи, консерванты, буферные смеси, искусственные подсластители, натуральные подсластители, диспергаторы, загустители, солюбилизирующие агенты и тому подобное или их комбинации. В предпочтительном варианте реализации в число вспомогательных веществ не включаются лубриканты на основе стеариновой кислоты и/или ее металлических солей.

Пищевые композиции согласно изобретению можно приготовить, сочетая матрицу с интегрированным лубрикантом и витамин(ы), и/или минерал(ы) и/или питательное вещество(а), предназначенные для включения в таблетированную дозированную форму, а также вспомогательные вещества для таблетирования. Поскольку свойства матрицы с интегрированным лубрикантом не зависят от характеристик процесса перемешивания, времени и/или способа добавления матрицы с интегрированным лубрикантом не являются решающими. Соответственно нет необходимости в специальной дополнительной стадии или стадиях добавления лубриканта и/или специальных условиях его смешивания.

После соединения матрицы с интегрированным в ее состав лубрикантом с другими компонентами смеси для таблетирования указанную композицию можно подавать на пресс для таблетирования и формовать в виде таблеток. Сжимающие усилия пресса для таблетирования достаточны для выдавливания лубриканта из матрицы для обеспечения смазывания.

Матрица с интегрированным в ее состав лубрикантом хорошо подходит для применения в смесях для прямого прессования (например, в композициях, приготовленных для прямого прессования). Однако матрица с интегрированными лубрикантами может оказаться также полезной для смазывания гранулированных смесей, предназначенных для таблетирования, или композиций, приготовляемых валкованием, поскольку функция смазывания осуществляется при прессовании композиции в таблетку.

Композиции фармацевтически активных веществ для таблетирования, с использованием матрицы с интегрированным в ее состав лубрикантом в качестве лубриканта для таблетирования, могут быть приготовлены аналогично описанным выше пищевым композициям.

Пример 1

В одном из вариантов реализации интегрированный в матрицу лубрикант представляет собой ацетат витамина Е, диспергированный в основном материале, состоящем из равных частей модифицированного пищевого крахмала и мальтодекстрина. Соотношение витамина Е и основного материала составляет примерно 50/50 по массе. В качестве технологической добавки в матрицу может быть добавлен диоксид кремния. Обычно технологическая добавка технологического диоксида кремния включается в количестве от примерно 0,2 до 2,5%. Витамин Е, крахмал, мальтодекстрин и технологическую добавку (при ее наличии) смешивают таким образом, чтобы маслянистый вязкий витамин Е в основном материале из крахмала и мальтодекстрина стал тонкодисперсным и по результатам визуальной оценки присутствие жидкого или вязкого материала не обнаруживалось. Смешивание можно производить при помощи мешалки с большими сдвиговыми усилиями или в качестве альтернативы при помощи распылительной системы. Способ смешивания должен обеспечивать получение матрицы в форме свободнотекучего порошка. После приготовления матрицу с интегрированным лубрикантом можно объединить с материалом для таблетирования. Указанная композиция является типичным примером многих матричных композиций, находящихся в объеме притязаний изобретения, и приводится в пояснительных целях.

Пример 2

Пример композиции пищевой добавки для одного из вариантов реализации представлен в Таблице 1. Эта композиция является типичным примером многих композиций, которые находятся в объеме притязаний изобретения и приводится в пояснительных целях. Композиция, приведенная в качестве примера в Таблице 1, является поливитаминной и минеральной добавкой. В Таблице 1 матрица с интегрированным лубрикантом представляет собой витамин Е, тонко диспергированный в материале на основе крахмал-мальтодекстрин (50% масс./масс.), с диоксидом кремния в качестве технологической добавки, как описано в Примере 1. Количество матрицы с интегрированным в ее состав лубрикантом для отдельных образцов композиции пищевой добавки варьировали от 0,3% до 8,8%, как представлено в Таблице 1 в виде количественного диапазона. Лубрикант в матрице с интегрированным лубрикантом являлся единственным лубрикантом в композиции (при отсутствии добавления стеарата магния, или любого другого лубриканта для таблетирования). Композиция рецептуры, показанная в Таблице 1, представлена в виде значений массы (в мг) каждого компонента в таблетке.

Вышеуказанные ингредиенты пропускали через ручное сито №20 (U.S. Standard Mesh) и в одну стадию смешивали в V-образном блендере. Отверстия сита U.S. Standard Screen №20 приблизительно составляют 0,033 дюйма (0,84 мм). Все образцы смешивали в идентичных количествах за исключением количества матрицы с интегрированным в ее состав лубрикантом. Полученные смеси для прессования с различными концентрациями матрицы с интегрированным в ее состав лубрикантом (витамин Е) подавали лопаткой в матрицу прессования, применяя Manesty Beta Press с модифицированной овальной формой инструмента для таблетирования. Усилие прессования развивали до 30, 40 и 50 кН, усилие предварительного прессования составляло примерно 8 кН и скорость прессования 85 оборотов в минуту. Таблетки имели ширину 0,330 дюйма (8,4 мм), длину 0,745 дюйма (18,9 мм) и толщину приблизительно 0,280 дюймов (7.1 мм) (с незначительными изменениями в размерах в связи с применением различных количеств матрицы с интегрированным лубрикантом). Пресс Manesty Betapress был оснащен блоком контроля как усилия сжатия, так и усилия выталкивания, и результаты обрабатывали, применяя программное обеспечение МСС. Твердость таблеток оценивали тестером твердости Hardness Tester (Dr. Schleuniger Pharmatron, модель 6D-500N), ломкость - прибором Vanderkamp Friabilator (Van-Kel Industry, модель 10809), массу - на аналитических весах, а толщину - кронциркулем. Имея в своем составе только один лубрикант, матрица с витамином Е хорошо функционировала и оказывала минимальное воздействие на твердость и хрупкость таблетки, а также на ее распадаемость (DT).

Обнаружено, что смеси для прессования и в процессе прессования, и при последующем выталкивании из пресс-формы хорошо смазывались при минимальном содержании 0,3% по массе матрицы с интегрированным витамином Е (или 0,15% витамина Е), а также имели гладкую поверхность и хороший внешний вид при минимальном содержании 1,2% матрицы интегрированной с витамином Е (или 0,6% витамина Е). 0.3% матрицы с интегрированным витамином Е было достаточно для обеспечения выталкивающего усилия, эквивалентного усилию, развиваемому при прессовании аналогичной витаминной и минеральной добавки, в которой в качестве лубриканта применяли 0,3% стеарата магния.

Увеличение содержания матрицы с интегрированным в ее состав витамином Е обычно снижало твердость таблетки при любом из трех приложенных усилий (30, 40 и 50 кН). При заданных усилиях прессования указанное снижение показателя твердости не было столь значительным, как в аналогичном диапазоне усилий при использовании в качестве лубриканта стеарата магния (например, присутствие 0,3% стеарата магния снизило твердость таблеток на 5 кП, тогда как применение 0,3% матрицы с интегрированным в нее витамином Е в том же диапазоне усилий прессования не оказало значительного понижающего влияния на твердость таблетки). Обнаружено, что матрица с интегрированным в ее состав витамином Е понижала ломкость таблетки примерно на 50% при всех исследуемых концентрациях (0,3-8,8%) по сравнению с аналогичной композицией таблетки, отличающейся только применением в качестве лубриканта таблетирования стеарата магния. Присутствие матрицы с интегрированным в ее состав витамином Е при низких концентрациях (0-1,2%) не оказало существенного влияния на распадаемость таблетки, однако при более высоких концентрациях (2,4 и 4,6%) распадаемость возросла с 0,9 до 2 и 4 мин. Специалистам в данной области техники хорошо известно, что добавление стеарата магния в витаминную и минеральную композиции даже в низких концентрациях (около 0,3%) обычно увеличивает распадаемость таблетки в связи с гидрофобными свойствами, которые он придает смеси для прессования.

Также обнаружено, что матрица с интегрированным в ее состав витамином Е является совместимой с остальными ингредиентами в витаминных и минеральных таблетках. На основании ускоренного исследования стабильности обнаружено, что после прессования таблеток витамин Е является стабильным и полностью извлекается из таблетки. Не наблюдалось никакого существенного влияния матрицы с интегрированным в ее состав витамином Е на стабильность остальных ингредиентов витаминных и минеральных таблеток.

Прессование витаминной и минеральной композиции с 4,6% матрицы с интегрированным в ее состав витамином Е было увеличено до промышленного масштаба 5500 таблеток в минуту на высокоскоростном коммерческом двустороннем роторном прессе. Каждый пуасон и пресс-матрица производили приблизительно 90 таблеток в минуту. Было обнаружено, что таблетки имеют гладкую поверхность и хороший внешний вид. Матрица с интегрированным в ее состав витамином Е, как оказалось, эффективно смазывала смесь для прессования при стандартной коммерческой производительности.

Пример 3

Исследовали возможное влияние чрезмерного перемешивания на прессуемость поливитаминной и минеральной композиции с матрицей с интегрированным в ее состав витамином Е в качестве лубриканта. Эксперименты по чрезмерному перемешиванию проводили в грануляторе объемом 8 л Littleford при 400 оборотах в минуту. В отличие от механизма перемешивания на V-образных блендерах, в этом аппарате применяются мешалки с лемешными лопастями при высокой частоте вращения. Готовили образец поливитаминной и минеральной композиции с 4,6% матрицы с интегрированным в ее состав витамином Е и прессовали его после перемешивания в аппарате Littleford в течение 0, 2, 4, 10 и 20 минут. Продолжительность смешивания не оказала существенного влияния на твердость и ломкость таблеток, но несколько снизила выталкивающее усилие для таблеток композиции, включающей матрицу с интегрированным в ее составе витамином Е. Для сравнения вместо матрицы, с интегрированным в ее состав витамином Е, также приготовили аналогичную витаминную и минеральную композицию, но с 0,3% стеарата магния в качестве лубриканта, и прессовали ее после перемешивания в аппарате Littleford в течение 0, 2, 4, 10 и 20 минут. В таблетках с 0,3% стеарата магния в качестве лубриканта увеличение продолжительности перемешивания значительно снизило твердость таблетки, несущественно уменьшило усилие выталкивания и значительно увеличило ломкость таблеток. Таблица 2 показывает экспериментальные данные твердости таблеток, прессованных при усилии 40 кН после 0, 2, 4, 10 и 20 минут смешивания.

Как показывают данные, представленные в Таблице 2, продолжительность перемешивания мало влияет на твердость таблеток, включающих матрицу с интегрированным в ее состав витамином Е, в то время как показатель твердости таблеток с 0,3% стеарата магния существенно зависел от продолжительности перемешивания.

Хотя вышеизложенное изобретение представлено с описанием деталей, используя пояснения и примеры для большей ясности понимания, очевидно, что в пределах притязаний приложенной формулы изобретения возможны определенные изменения и модификации. Подразумевается, что модификация вышеописанных методик практической реализации изобретения, очевидная специалистам в данной области техники, включена в объем притязаний нижеследующей формулы изобретения.

Реферат

Изобретение относится к фармацевтическим и нутрицевтическим таблеткам. Способ изготовления таблетки включает обеспечение матрицы с включенным в ее состав жидким лубрикантом, содержащей маслянистую жидкость, тонко диспергированную в нерастворимом в масле материале, обеспечение композиции пищевой добавки или фармацевтически активной композиции, смешивание матрицы с включенным в ее состав жидким лубрикантом и композиции пищевой добавки или фармацевтически активной композиции и формование таблетки. При этом матрица с включенным в ее состав жидким лубрикантом составляет от 0,3% до 8,8% таблетки, и композиция пищевой добавки или фармацевтически активная композиция по существу не содержит стеарат. Изобретение позволяет улучшить смазывание сухих нутрицевтических и/или фармацевтических композиций при таблетировании. 4 н. и 17 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 пр.

Формула