Способ получения производных интер- @ -фениленпростациклинов - SU1391501A3

СМ

Изобретение касается способа получения новых аналогов интер-м-фенилен- простациклинов общей формулы

где R, - водород, С)-С4-алкил, щелочный металл или С -С тетраалкил аммоний; R, - водород, тетрагидропиранилС ,-С -диалки.п трет-бутилсилил , ацетил; R - водород, тетрагидропиранилС ,-С -диалкил трет-бутилсилил , ацетил; I

R4 - водород, С,-С4-алкил;

Y - С ; С- или транс - ,

где W - хлор, бром, фтор; Z - углеводородная цепочка с

6-7 атомами углерода, при этом в 16 положении простацикли- новой структуры имеются такие заместители , как феноксиметил или трифтор метилфенокс.иметил, обладающих анти- агрегативным действием.

Цель изобретения - получение новых производных интер-м-фениленпро- стациклина, обладающих более селективным действием в сравнении с природным простациклином,

Пример. Метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенш1ен-1 А- бром-20-метил-РСГjp,

В круглодонную колбу объемом I00 мм в атмосфере азота помещают 722 мг (30,2 ммоль) гидрида натрия и 35 мл безводного диметилсульфоксида. Суспензию перемешивают сначала 30 ми при 65 - 70°С, затем 30 мин при 70 - . Предприняты меры для отвода получающегося водорода, например, при применении перегонной трубки с ртуть К полученному раствору в атмосфере азота добавляют 7,2 г (15,1 ммоль) трифенил-м-карбоксибензилфосфоний- бромида. Полученную суспензию перемешивают при в течение 30 мин.Полученный таким образом красный, вязкий раствор фосфорана добавляют при комнатной температуре в течение 10 мин к раствору 1,37 г (3,77 ммоль 3, Зар4, 3,6,6ар)-гексагидро-2-гидр

0

0

5

О

0

5

5

окси-А -(2-бром-З(S)-гидрокси-I-ноне- нил)-3-гидрокси-2Н-1и1клопента(Ь)фура- на в I мл безводного тетрагидрофура- на. Реакционную смесь перемешивают при 20 мин.

Затем реакционную смесь выпивают в смесь 100 мл воды и 30 г льда. Устанавливают значение рН 3 - 4 добавлением серной кислоты и раствор экстрагируют мл этилацетата. Соединенные органические фазы экстрагируют 3-15 мл 1н. едким натром. Объединяют щелочные экстракты и добавлением I н.серной кислоты устанавливают значение рН 3,5 - 4, раствор смешивают с 80 мл диэтилового эфира и непосредственно после этого с 10 мл 1 М эфирного раствора диазометана. Эфирную фазу отделяют, промывают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают и затем испаряют. Получают 1,78 г сырого продукта, который хроматографируют через колонку с си- ликагелем (элюирующая жидкость - этилацетат:бензол 3:I).Фракции, соответствующие значению ,3l (мерк силикагель арт.5713, э Do фyющaя жидкость - как указано), собирают и испаряют . Получают 929 мг (50%) целевого соединения. Тонкослойная хроматография Rf 0,31 .

ПНР (СОС1з),с/ : 7,3-8,1 (4Н); 6,2-6,7 (транс-Н-3, Н-6 олефин.протоны ) ; 5,7-5,93 (цис-Н-5, Н-6, Н-13 олефин.протоны); 4,0-4,35 (ЗН, Н-9, Н-11, Н-15); 3,92 (ЗН, метиловый эфир - CHj).

П р и м е р 2. Метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,З-интер-м-фенилен-13, 14-дидвгидро-20-метил-РСР .

532 мг (1,08 ммоль) 2,3,4-тринор- 1,5-интер-м-фенилен-14-бром-20-метил- PGF метилового эфира растворяют в 12 мл диметилсульфоксида , раствор смешивают с 1,22 г

(10,8 ммоль) калий трет-бутоксида. Смесь перемешивают н течение 5 мин и затем разбавляют 20 мл насыщенного раствора поваренной соли, 20 мл воды и 80 мл этилацетата. Водную фазу подкисляют 1 н. раствором кислого сульфата натрия до значения рН 3. После отделения органической фазы ее экстрагируют 2-10 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, охлаждают до и смешивают с I О - 20 мл 1 М эфирного раствора диазометана. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют при пониженном давлении .

Получают А74 г сырого продукта, который очищают, как описано в примере I, хроматографированием через колонку . Фракции со значением ,35 собирают и при пониженном давлении испаряют растворитель. Получают 2А7 г (59,8%) целевого соединения.

Тонкослойная хроматография ,3 ( этилацетат:бензол 3:1).

ПМР (CDC1O,: 7,25-8,1 (4Н, аромат .протоны) ; 6,3-6,58 (2Н, Н-5, Н-6) 4,0-4,5 (ЗН, Н-9, Н-11, Н-15); 3,95 (S, ЗН, эфир сложный - СНз).

П р и м е р 3. Метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-5- иод-14-бром-20-метилпростациклина.

577 мг (1,17 ммоль) метилового эфира 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фени- лен-14-бром-20-метил-РСР у растворяю в 2 мл метиленхлорида. При перемешивании добавляют 11,6 мл (11, 6 ммоль) раствора кислого карбоната натрия концентрации 1 ммоль/мл. К полученно двухфазной смеси добавляют 23,4 мл (2,34 ммоль)приготовленного с мети- ленхлоридом раствора иода концентрации 0,1 ммоль/мл. Реакционную смесь при комнатной температуре интенсивно перемешивают в течение 1 ч и затем разбавляют 100 мл этилацетата. Избыточный иод удаляют 5%-ным раствором тиосульфата натрия. Органические фазы отделяют и водные фазы экстрагируют 2x15 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, промьшают насыщенным раствором поваренной соли, высушивают над сульфатом натрия безводным , фильтруют и фильтрат испаряют при пониженном давлении, освобождая от растворителя. Получают 720 мг целевого соединения.

Тонкослойная хроматография Rf 0,6 и 0,65 (этилацетат:бензол 3:1, двухразовое элюирование).

П р и м е р 4. Метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-5иод-13 , 14-дидегидро-20-метилпроста- циклина.

Работают, как описано в примере 3 с тем различием, что в качестве исходного вещества применяют 483 г (1,17 ммоль) метилового эфира 2,3,4- тринор-1,5-интер-м-фенилен-13,14-ди0

5

0

0

5

0

5

0

5

дегидро-20-метил-РСР2. Получают 603 мг продукта.

Тонкослойная хроматография Rf 0,67 и 0,60 (этилацетат:бензол 3:1).

П р и м е р 5. Метиловый эфир 2,3,4-тринор-1 , 5-интер-м -фенилен- 1 4 бром-20-метилпростациклина.

689 г (1,11 ммоль) метилового эфира 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен- 5-иод-14-бром-20-метилпростациклина загружают в крутлодонную колбу объемом 10 мл. Объем колбы несколько раз продувают азотом. В атмосфере азота добавляют 1 мл 1,5-диaзaбициклo(4,3,0)- нoн-5-eнa. Реакционную смесь перемешивают при в течение 2 ч, затем охлаждают до комнатной температуры, разбавляют 50 мл эфира, эфирную фазу промьшают 3x5 мл водой, высушивают над безводным сульфатом натрия и после фильтрования испаряют при понижен - ном давлении. Получают 543 г сырого продукта. Его очищают с помощью хро- матографирования через колонку с си- ликагелем, элюирующей смесью дихлор- метан-ацетон в соотношении 5:1. Фракции , соответствующие Rf 0,73 ц 0,69, собирают и отделяют друг от друга испарением . Из фракции с Rf 0,73 получают 216 мг (39,5%) продукта, который имеет 5,6-двойную связь в (Z)- положении, в то время как фракция с Rf 0,69 дает 206 мг продукта с (Е)-изомерией.

Тонкослойная хроматография Rf 0,73 и 0,69 (пластина силикагеля мерк.арт. 5715; дихлорметан:ацетон 3:1, элюируют дважды).

ПМР (СВС1з),: 7,3-8,2 (т, 4Н, аромат, про тоны)-, 5,85 (d, 1Н, Н-19); 5,3 (S, 1Н, Н-5); 4,83 (т, 1Н, Н-9); 3.95-4,2 (т, 2Н, Н-11, Н-15); 3,94 (S, ЗН, эфир-СНз-).

П р и м е р 6. Метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-13, 14-дидегидро-20-метилпростациклина.

Работают, как описано в примере 5, с тем различием, что в качестве исходного вещества применяют 599 мг (1, 1 1 ммоль) метилового эфира 2,3,4- тринор-1,5-интер-м-фенилен-5-иод-13, I4-дидегидро-20-метилпростациклина. Получают 218 г (52,8%) целевого соединения .

Тонкослойная хроматография Rf 0,50 (бензол:этилацетат 3:1).

5

ПНР (СОС1з)Х:7,3-8, 1 (m, 4Н,

аромат.протоны); 5,95 и 5,3 (S, 1Н,

Е- или Z-H-5); 4,05-4,5 (2Н, Н-11 и

Н-15);4,75 (dt, 1Н, Н-9); 4,95 (ЗН,

эфир-СНз) .

Пример. Метиловый эфир 2,3,4-тринор-I,5-интер-м-фенилен- 13,14-дидегидро-20-метилпростацикли- на.

494 мг (1 ммсль) метилового эфира 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-14- бром-20-метилпростациклина растворяют в 5 мл сухого диметилсульфоксида. К раствору при комнатной температуре добавляют 550 мг (5 ммоль) калий- трет-бутоксида. Суспензию перемешивают 5-10 мин и затем разбавляют водой Устанавливают значение рН 4 добавлением водного раствора 1 н. щавелевой кислоты. Затем раствор экстрагируют 30 мл, затем 2x20 мл этилацетата при . Органические фазы объединяют, высушивают над безводным сульфатом натрия и после фильтрации смешивают с 10 мл эфирного раствора диазомета- на концентрации 4 моль/л. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и сырой продукт очищают на колонке с силикагелем хроматографически (дихлормета 1:ацетон 5:1). Фракции, соответствующие значениям Rf 0,5 (бензол:этилацетат 3:1), собирают и испаряют при пониженном давлении. Получают 255,6 мг (62%) целевого соединения . Физические константы соответствуют константам продукта, полученного согласно примеру 6.

Если в качестве исходного продукта применяют 5,6 (Z)-продукт, полу- ченный по примеру 5, то получают (г)-изомеры целевого соединения. Соответственно , если исходят из продукта 5,6-(Е), полученного по примеру 5, то получают (Е)-изомеры.

Примере. Натриевая соль 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-14 бром-2-метияпростациклина,

988 мг (2 ммоль) метилового эфира 2,3,4-тринор-I,5-интер-м-фенилен-14- бром-20-метилпростациклина растворяют в 1 мл метанола. К раствору при комнатной температуре добавляют 1 мл (10 ммоль) 5 н.водного раствора едкого натра. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, затем отгоняют метанол при пониженном давлении и остаток разбавляют смесью 5 мл насыщенного

c 0 5 Q

Q ,

5

5

5016

раствора поваренной соли и 5 мл воды. Раствор экстрагируют 35 мл эфира. Водную фазу охлазидают до , смешивают с 20 мл этилацетата и при интенсивном перемешивании устанавливают значение рН 4-4,5. Затем фазы отделяют друг от друга и водную фазу экстрагируют 3V5 мл этилацетата. Органические фазы объединяют: высушивают над безводным сульфатом натрия и после фильтрювания испаряют. Получают 841 мг сьфой кислоты. Продукт растворяют в 0,5 мл метанола и раствор смешивают с 1,75 мл 1 н. мета- нольного раствора едкого натра. Метанол при пониженном давлении испаряют . Сырой продукт суспендируют в 1 мл сухого тетрагидрофурана и затем фильтруют. Получают 878,5 мг (87,5%) целевого соединения.

Тонкослойная хроматография Rf 0,54 (мерк силикагелевые пластины, арт. 5715, бензол:диоксан:уксусная кислота 20:20:1).

П р и м е р 9. Натриевая соль 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-13, 14-дидегидро-20-метилпростациклина.

Работают, как описано в примере 8, с тем различием, что в качестве исходного вещества применяют Метиловый эфир 824 мг (2 ммоль) 2,3,4-тринор- 1,5-интер-м-фенилен-13,14-дидегидро- 20-метилпростацкклина. Получают 691,6 мг (82,3%) целевого соединения .

Тонкослойная хроматография Rf О,53 (мерк силикагелевые пластины, арт. 5719, бензол:диоксан:уксусная кислота 20:10:1).

П р и м е р 10. Метиловый эфир 2,3,4-тринор-I,5-интер-м-фенилен-20- метил-13,14-дидег идро-6а-карбапро- стагландина 1 ч.

Раствор 20 ммоль натрййметилсульЛ финилметида в 20 мл диметилсульфоксида (получен из 480 мг гидрида натрия и 20 мл сухого диметилсульфоксида) охлаждают до 15-20 С и затем смешивают с 4,77 г do ммоль) трифенил-3- карбоксибензилфосфонийбромида. Полученный красный раствор медленно перемешивают при 35 С 30 мин, затем охлаждают до комнатной температуры и смешивают с раствором 1,34 г (3 ммоль) 7о -(тетрагидропи11ан-2-Ш1-окси)-6 (ЗЯ)-тетрагидропиран-2-ил-окси- (1-ноне нил)-бицикло (3 . 3 ,0)октан-3-она в 1 мл сухого тетрагидрофурана. Реак7

ционную смесь перемешивают при 40 С в течение 48 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и разбавляют 10 мл воды. Смесь нейтрализуют 1 г раствором кислого сульфата натрия и затем экстрагируют мл этилаце- тата. Органические экстракты объединяют , промывают сначала 3X10 мл водой и 1V10 мл насьпценным раствором поваренной соли, высушивают над безводным сульфатом натрия и затем фильруют . Фильтрат охлаждают до , смешивают с 10 мл эфирного раствора ди- азометана концентрацией 1 ммоль/л и затем при пониженном давлении отгоняют растворитель. Полученный сырой продукт (2 г) очищают хроматографи- чески через колонку с силикагелем смесью бензола и этилацетона в соот- ношении 4:1. Фракции, соответствую- щие значениям Rf 0,48 и 0,43, собирают и отделяют друг от друга испарением . (Rf : элюирующая жидкость - бензол : этилацетат 3:1). ,48 644,5 мг (37%) 5(г)-изоме ,43 679,3мг (39%) 5(Е)-изомер Полученные продукты отделяют друг от друга и растворяют в соответственно в 20 мл смеси из уксусной кислоты воды и тетрагидрофурана в соотношении 3:1:1,5. Раствор при перемешивают в течение 3 ч, затем охлаждают до комнатной температуры и смешивают с 40 мл насыщенного раствора соляной кислоты и 40 мл этилацетата. Органическую фазу отделяют и водную фазу экстрагируют 2X5 мл этилацетата Органические фазы соединяют и промывают до нейтральной реакции 2X1 о мл насьденного раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и растворитель испаряют при пониженном давлении. Сырой продукт очищают хро- матографически на колонке с силикагелем этилацетатом. Получают в виде 5(Z)- или 5(Е)-изомера 380,4 мг (31,9%) или 387,6 мг (32,5%). Rf в этилацетате 0,28 или О,25.(мерк си- ликагелевые пластины арт.5715,этил- ацетат) .

ПМР (CDCl,,), : 7,25-8,0 (4Н); 5,6 (1Н); 3,5-4,25 (5Н).

Пример II. Натриевая соль 55 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-20- метил-13,14-дидегидро-6а-карбо- простагландина.

Q . 20 25 -, зо д .,

0

5

5018

Работает, как описано в примере , с тем различием, что в качестве исходного вещества применяют 385,6 мг (0,97 ммоль) метилового эфира 2,3,4- тринор-1,5-интер-м-фенилен-20-метил- 13, 14-дидегидро-6а-карбапростаглан- дина-Ь . Получают 352,8 г (87%) целевого соединения.

Тонкослойная хрюматография Rf 0,6 (мерк силикагелевые пластины арт.5715, бензол:диоксан:уксусная кислота 20:10:1).

Указанным в примерах 1-11 образом из соответствующих исходных соединений получены следующие соединения (в том случае, если не указаны дополнительные данные, значение Rf on ределяют на силикагеле мерк.арт. 5719 смесью бензол: диоксан:уксусная кислота 20:10:1):

натриевая соль 2,3,4-тринор-1,5- интер-м-фенилен-13,14-дидегидро-20- этилпростациклина, ,57;

натриевая соль 2,3,4,17,18,19,20- гептанор-1,5-интер-м-фенилен-13,14- дидегидро-1б-(З-трифторметилфенокси) простациклина, Rf 0,62;

натриевая соль 2,3,4-тринор-1,5- интер-м-фенилен-14-бром-2О-этилпростациклина , Rf 0,57;

натриевая соль 2,3,4,17,18,19,20- гептанор-1,5-интер-м-фенилен-16-фе- нил-13,14-дидегидрюпростациклина, Rf 0,69;

метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5- интер-м-фенилен-11,15-бис(тетрагидро- пиран-2-ил-окси)-13,14-дидегидро-20- метилпростациклина, Rf 0,87 (бензол : этипацетат 3:1);

метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5- интер-м-фенилен-1t,15-бис (диметил- трет-бутилсилокси)-13,14-дидегидро- 20-метилпростациклина, Rf 0,95 (бензол : этилацетат 3 : 1 ).

Пример 12. 2,3,4-Тринор-1,5- интер-м-метилен-14-хлор-20-мeтил- PGF2o(мeтилoвый эфир получают аналогично примеру 1 с той разницей, что в качестве исходного материала используют 3,3o(|i, 4,5,6,6c/fl-гeкcaгидpo- 2-oкcи-4 /1- (2-бром-З ( S ) -окси-1 -ноне- яил)-5 1-окси-2Н-циклопента (Ь) фу- ран. Rf 0,33 (на пластине с силикагелем арт.7515, подвижная система: смесь этилацетата и бензола в соотношении 3:1).

Таким же образом получают 2,3,4- тринор-1,5-интер-м-фенилен-I4-фтор20-метил-РСР -метиловый эфир с той разницей, что в качестве исходного материала используют З. , 5, 6, 6e//i- гeкcaгидpo-2-oкcи-Д/ г-(2-фтop-3(S)- oкcи- 1 -ноненил) -5о -окси-2Н-циклопен- та(Ь) фуран. Последний получают путем взаимодействия 3,, 4,5,6, гексагидро-2-оксо-4/ |-(3-оксо-1 -ноненил ) -5о -окси-2Н-циклопента (Ь)фурана с перхлоридфторидом в среде метанола. Образующийся в результате 3,3« /5,4,5, 6,6с/р-гексагидро-2-оксо-4р-(2-фтор-1- метокси-3-оксо-1 -нонил)-5/ -окси-2Н10

териала используют 2,3,4-тринор-1,5- интер-м-фенилен-5-иод - 14-хлор-20-ме- тил-PGI,-метиловый и 2,3,4-тринор- 1,5-интер-м-фенилен-5-иод-I4-фтор- 20-метил-РС11-метиловый эфиры.

Rf (1А-хлор-РС1,-производное) 0,76 и 0,73 (на пластине с силИкаге- лем арт.5715, после повторной хроматографии с использованием в качестве подвижной фазы смеси дихлорметана с ацетоном в соотношении 3:1).

Rf (14-фтор-РС71 -производное) 0,79 и 0,77 (на пластине с силикагециклопента (Ь)фуран защищают тетрагид-15 арт.5715, после повторной хроматографии с использованием в качества подвижной фазы смеси дихлорметана с ацетоном в соотношении 3:1).

ропиранильной группой и подвергают реакции элиминирования. Образующийся при этом 3,3о,4, 5, 6, 6o / l-гeкcaгидpo- 2-oкco-4/ -(2-фтop-l-мeтoкcи-3-oкco- l-нoнeнил)-5c -тeтpaгидpoпиpaншIOкcи- 2Н-циклопента(Ь)фуран используют для получения исходного материала по методу Corey (J.A.C.S 9,397, 1970). ,35 (на пластине с силикагелем

тографии с использованием в качеств подвижной фазы смеси дихлорметана с ацетоном в соотношении 3:1).

П р и м е р 15. 2,3,4-Тринор-1,5 20 интер-м-фенилен-14-бром-20-метил- РС1|2-тетрабутиламмониевая соль.

Проводят те же операции, что и в примере 8, с той разницей, что вмес то 1,75 мл I н. раствора гидроокис

арт.5715, подвижная фаза: смесь этил-25 натрия к кислоте добавляют 3,5 мл ацетата с бензилом в соотношении 3:1), метанольного раствора гидроП р и м е р 13. 2,3,4-Тринор-1,5- интер-м-фенилен-5-иод-I4-хлор-20-ме- тил-PGF, -метиловый эфир, соответст30

40

венно 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фени- лен-5-иод-14-фтор-20-метил-РСР, -метиловый эфир получают таким же образом , как это описано в примере 3, с той разницей, что в качестве исходного материала используют 2,3,4-тринор-35 I,5-интер-м-фенилен-14-хлор-20-метил- PGI дрметиловый эфир, соответственно 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен14-фтор-20-метил-РС1 7о1 метиловый эфир.

Rf ()4-хлор-Р01 -производное) 0,63 и 0,67 (на пластине с силикагелем арт.5715, после повторной хроматографии с использованием в качестве подвижной фазы смеси этилацетата с бензолом в соотношении 3:1).

Rf (14-фтор-Р01 -производное) 0,67 и 0,7 (на пластине с силикагелем арт.5715, после повторной хроматографии с использованием в качестве подвижной фазы смеси этилацетата с бензолом в соотношении 3:1).

П р и м е р 14. 2,3,4-Тринор-1,5- интер-м-фенилен-14-хлор-20-метил- PGI,-метиловый и 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен- 14-фтop-20-мeтил-PGI - метиловый эфир получают таким же образом , как и в примере 5, с той разницей , что в качестве исходного ма45

50

окиси тетрабутиламмония.

,5 (на пластине с силикагелем арт.5715, подвижная фаза: смесь бензола, диоксана и уксусной кислоты в соотношении 20:20:1),

П р и м е р 16.

A.2,3,4-Тринор-1,5-интер-м-фени- лeн-5-бpoм-PGI ,-1 метиловый эфир.

508 мг (1,26 мысль) 2,3,4-тринор- 1 ,5-интep-м-фeнилeн-PGFly(-мeтилoвoгo эфира растворяют в IО мл безводной смеси хлороформа и тетрагидрофурана взятых в соотношении 1:1, и охлажда ют раствор до в смеси сухого льда с ацетоном. Добавляют к раство ру 337 мг (1,86 ммоль) N-бромсукцин мида и перемешивают смесь сначала в течение 10 мин при -78°С, а затем в течение 30 мин при комнатной температуре .

Реакционную смесь промывают 50мл хлороформа, а затем трижды 20 мл во ды. Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и фильтруют. Раств ритель отгоняют в вакууме.

Вес полученного продукта 431 мг (выход 71 /).

Rf 0,5,1; 0,57 (подвижная фаза: смесь дихлорметана с ацетоном в соотношении 3:1).

B.2,3,4-Тринор-1,5-интер-м-фе- нилен-5-бром-15- метил-PGI,-метиловый эфир.

териала используют 2,3,4-тринор-1,5- интер-м-фенилен-5-иод - 14-хлор-20-ме- тил-PGI,-метиловый и 2,3,4-тринор- 1,5-интер-м-фенилен-5-иод-I4-фтор- 20-метил-РС11-метиловый эфиры.

Rf (1А-хлор-РС1,-производное) 0,76 и 0,73 (на пластине с силИкаге- лем арт.5715, после повторной хроматографии с использованием в качестве подвижной фазы смеси дихлорметана с ацетоном в соотношении 3:1).

Rf (14-фтор-РС71 -производное) 0,79 и 0,77 (на пластине с силикаге арт.5715, после повторной хроматографии с использованием в качества подвижной фазы смеси дихлорметана с ацетоном в соотношении 3:1).

П р и м е р 15. 2,3,4-Тринор-1,5- интер-м-фенилен-14-бром-20-метил- РС1|2-тетрабутиламмониевая соль.

Проводят те же операции, что и в примере 8, с той разницей, что вместо 1,75 мл I н. раствора гидроокиси

5 натрия к кислоте добавляют 3,5 мл метанольного раствора гидро0

0

5

5

0

окиси тетрабутиламмония.

,5 (на пластине с силикагелем арт.5715, подвижная фаза: смесь бензола, диоксана и уксусной кислоты в соотношении 20:20:1),

П р и м е р 16.

A.2,3,4-Тринор-1,5-интер-м-фени- лeн-5-бpoм-PGI ,-1 метиловый эфир.

508 мг (1,26 мысль) 2,3,4-тринор- 1 ,5-интep-м-фeнилeн-PGFly(-мeтилoвoгo эфира растворяют в IО мл безводной смеси хлороформа и тетрагидрофурана, взятых в соотношении 1:1, и охлаждают раствор до в смеси сухого льда с ацетоном. Добавляют к раствору 337 мг (1,86 ммоль) N-бромсукцини - мида и перемешивают смесь сначала в течение 10 мин при -78°С, а затем в течение 30 мин при комнатной температуре .

Реакционную смесь промывают 50мл хлороформа, а затем трижды 20 мл воды . Органическую фазу высушивают над сульфатом натрия и фильтруют. Растворитель отгоняют в вакууме.

Вес полученного продукта 431 мг (выход 71 /).

Rf 0,5,1; 0,57 (подвижная фаза: смесь дихлорметана с ацетоном в соотношении 3:1).

B.2,3,4-Тринор-1,5-интер-м-фе- нилен-5-бром-15- метил-PGI,-метиловый эфир.

n

Процесс проводят аналогично части А, с той разницей, что вместо 2,3,4- тринор-1,5-интер-м-фенилен-РСГ,-метилового эфира добавляют 525 мг (1,26 ммоль) 2,3,4-тринор-1,5-интер м-фенилен-15-метил-РСРэ -метилового эфира. Вес полученного продукта 430 мг (выход 69%).

-

Rf 0,49; 0,52 (подвижная фаза: смесь дихлорметана с ацетоном в соотношении 5:2).

C.2,3,4,17,18,19,20-Гептанор-1,5 интер-м-фенилен-5-бром-16-фенокси- РСГ -метиловьй эфир.

Процесс проводят аналогично части А, с той разницей, что в качестве исходного соединения вместо 2,3,4-три- нор-1,5-интер-м-фенилен-РСР -метилового эфира используют 551,8 мг (1,26 ммоль) 2,3,4,17,16,19,20-гепта нор-I,5-интер-м-фенилен-16-фенокси- PGF тилов о г о эфир а.

Вес полученного продукта 443 мг (выход 68%) .

Rg 0,48 и 0,45 (подвижная фаза; этилацетат .

D.2,3,4,17,18,19,20-Гептанор-1,5- интер-м-фенилен-5-бром-16-(3-трифтор- метилфенокси)-РС1,-метиловый эфир.

Процесс проводят аналогино части А, с той разницей, что в качестве исходного соединения вместо 2,3,4- тринор-1, 5-интер-м-фенилен-РСР тилового эфира используют 637,5 мг (1,26 ммоль) 2,3,4,17,18,19,20-геп- танор-1,5-интер-м-фенилен-16-(3-триф- торметилфенокси)-РСРг(у -метилового эфира.

Вес полученного продукта 505,7 мг (выход 68,5%).

Rg 0,46 и 0,49 (подвижная фаза : этилацетат).

5. 2,3,4-Тринор-1,5-интер-м-фени- лен-5-фенилселенил-РС1 -метиловый эфи

74 мг (0,184 ммоль) 2,3,4-тринор- I,5-интер-м-фенилен-РСР -метилового эфира растворяют в 3 мл безводного дихлорметана, добавляют к полученному раствору 25,2 мл (0,184 ммоль) триэтиламина и охлаждают реакционную смесь с помо1цью смеси сухого льда и ацетона до -78°С. Затем к ней добавляют по каплям 356,5 мл (0,5677 ммоль /мл) раствора фенилселенилхлорида в дихлорметане и перемешивают смесь в течение 1 ч. Раствор оставляют стоять пока он не нагревается до ком

391

5

10

20

30

-

j,

35

р.

/ 55

45

50

50112

натйой температуры, после чего из него проводят экстракцию хлороформом, экстракт фильтруют и отгоняют из него растворитель.

Сырой продукт подвергают хроматографии на силикагеле, используя в качестве подвижной фазы смесь дихлорметана с ацетоном в соотношении 2:1.

Вес полученного продукта 45 мг (выход 44%).

Rg 0,57 (подвижная фаза : смесь ацетона с дихлорметаном в соотношении 1:2).

F.2,3,4,17,18,19,20-Гептанор-1,5- интер-м-фенилен-5-бром-11-15-диаце- токси-1б-фенокси-PGI,-метиловый эфир.

Прюцесс проводят аналогично части А, с той разницей, что вместо 2,3,4- тринор-1,5-интер-м-фенилен-РСР -ме- тилового эфира в качестве исходного соединения используют 657 мг (1,26 ммоль) 2,3,4,17,18,19,20-гепта- нор-1,5-интер-м-фенш1ен-11-15-диаце- токси-1б-фенокси-PGF -метилового эфира.

Вес полученного продукта 447 мг (выход 59%).

Rg - 0,69 и 0,71 (подвижная фаза : смесь бензола и этилацетата в соотношении l:l)i.

G.2,3,4,17,18,19,20-Гeптaнop-l,5- интep-м-фeнилeн-5-бpoм-l б-фенокси- PGI, -метиловый эфир.

518 мг (1 ммоль) 2,3,4,17,18,19,. 20-гептанор-1,5-интер-м-фенилен-5- бром-1б-фенокси-PGI,-метилового эфира растворяют в 5 мл перегнанного 1,5-диазо-бицикло-(4,3,0)-нон-5 и раствор перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре.

Полученную реакционную смесь разбавляют 50 мл эфира. Эфирную фазу высушивают над безводным сульфатом натрия и после фильтрации отгоняют из нее эфир. В результате получают 490 мг сырого продукта.

Сырой продукт подвергают очистке с помощью хроматографии на силикагеле (арт.7734, размер частш 0,03- 0,2 мм), используя в качестве подвижной фазы смесь эфира и ацетона в соотношении 3:1.

Вес полученного продукта 380,25мг (выход 85,4%).

Rg 0,49 и 0,51 (подвижная фаза : : этилацетат).

Таким же образом мо,--ут быть получены следующие соединения:

2,3,4-тринор-I,5-интер-м-фенилен- 15-метил-РС1j-метиловый эфир, Rg - 0,53 и 0,5А (подвижная фаза : смес дихлорметана и ацетона в соотноше- НИИ 5:2);

2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5- интер-м-фенилен-16(3-трифторметил- фенокси)-РС1,-метиловый эфир, Rg - 0,51 (подвижная фаза: этилацетат).

Н. 2,3,Д-Тринор-1,5-интер-м-фени- лен-5-бром-РС1,-метиловый эфир.

Процесс проводят аналогично части А, с той разницей, что вместо N-бром сукцинимида в качестве исходного сое динения используют 487,5 мг (1,9 ммоль) N-дибромгидантоина.

Вес полученного продукта 405 мг (66,7%).

Rg 0,51 и 0,57 (подвижная фаза: смесь дихлорметанй и ацетона в соотношении 3:1).

I. 2,3,4-Тринор-1,5-интер-м-фени- лен-5-бром-РС1,-метиловый эфир.

Процесс проводят аналогично части А, с тон разницей, что вместо N-бром сукцинимида добавляют 451,5 мг (1,89 ммоль) пербромида пиперидиния.

Вес полученного продукта 394,6 мг (выход 65%).

,51 и 0,57 (подвижная фаза: смесь дихлорметана и ацетона в соотношении 3:1).

Обнаружено, что в случае соединений в соответствии с изобретением анти- агрегатное действие больше, одновременно снижающее кровяное давление действия может быть еще уменьшено, однако стабильность остается.

Для сравнения антиагрегатного и снижающего кровяное давление действия проведены сравнительные опыты. Испытаны известный простациклин, кроме того,

5(Z)-2,3,4-тpинop-l,5-интер-м-

фенилен-13,I4-дидегидропростациклин (45842/В);

5(Z)-2,3,4-тринор-I,5-интер-м-фе- нилен-20-метилпростациклин (62902);

5(Z)-2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фе- нилен-13,14-дидегидро-20-метилпроста циклин (соединение А);

5(Z)-1,3,4-Тринор-1,5-интер-м-фе- нилен-13,14-дидегидро-20-этилпроста- циклин (соединение В).

Соединения используют в виде натриевых солей.

Агрегаты тромбоцитов измерены в двухканальном агрегометре по Иайтону в объеме крови 0,5 мл. Необ содимая для измерений кровь взята у пациентов , которые по крайней мере в течение двух недель перед взятием крови не принимали лекарственных препаратов , оказьюающих влияние на агрегаты тромбоцитов и не имели заболеваний почек и печени. Кубитальную венозную кровь разбавляют в соотношении 9:1 3,8%-ным раствором цитрата натрия и затем для получения богатой тромбоцитами плазмы центрифугируют в течение 5 мин с 230 г, в то время как бедная тромбоцитами плазма получена после 10-минутного центрифугирования . Количество тромбоцитов установлено на значении 2-3VI О на миллилит Исследования проведены от отбора пробы до расчета в течение 1ч. Перед измерением контролируют чув- , ствительность простациклина соответствующей плазмы. В случае богатой тромбоцитами плазмы для простациклина получается значение ,6 - 1,0 нг/мл.

Агрегация тромбоцитов вызвана 2f4 М AIP. Исследуемые соединения растворяли в О,1М растворе три-НС1 со значением рН 7,8 и выдерживают при . Некоторые соединения через определенное время снова замеряют и до этого момента выдерживают при 0-4°С. Из полученных результатов графически определены значения соответствующие ICjo .

Снижающее кровяное давление действие исследовано на наркотизированных крысах. Из результатов опытов рассчитаны дозы (ED) необходимые для снижения кровяного давления на 25 мм рт.ст. (3,33 кПа).

В таблице указаны относительные, считая на простациклин, значения тормозящего агрегацию и снижающего крю- вяное давление действия.

Из таблицы ясно видно, что соединения А и В по своим побочным действиям , учитывая силу эффективности, значительно выгоднее, чем известные соединения. Особенно это касается соединения В, полезное действие которого , т.е. антиагрегатное действие в основном достигает действия простациклина , в то время как нежелательное побочное действие - снижение

кровяного давления - составляет лишь 1/200 часть снижающего кровяное давление действия простациклина. Для стабильности соединений в соответст- ВИИ с изобретением характерно, что в сильно кислой среде период полураспада его разложения сохраняется еще в течение нескольких дней; из соединений в связи с этим могут быть приго- товлены также препараты для орального введения,

Соединения в соответствии с изобретением , кроме большой химической стабильности, сравнимой со стабиль- ностью простациклина, и сильного антиагрегатного и дезагрегатного действия имеют еще то преимущество, что их продолжительность действия превосходит во много раз продолжительность действия простациклина. Метаболизм природного простациклина осуществляется очень быстро. Для определения продуктов метаболизма физико-химическим путем можно доказать, что соеди- нения расщепляются либо в результате химического гидролиза, либо в результате /3 -окисления внешних цепей, либо в результате окисления 15-гидро ксильной группы до 15-кетогруппы.

В случае соединений в соответствии с изобретением эти очаги осуществления метаболизма заторможены. Ароматическое ядро, встроенное во внешнюю цепь, сразу же исключает алифати ческое /з-окисление , Критическая в отношении эффективности длина цепи не изменяется также в результате других метаболистических реакций фениль ной группы, например гидроксилиро- вания.

1C jo простациклина/1С;(, метилового эфира 2,3,4-три-1,5-м-интерфеннлен- 14-бром-20-метил PG1, 1/5

ЕД,5 простациклина/ЕД ,j метилового эфира 2,3,А-три-1,5-м-интерфени- лен-14-бром-20-метил PGI, 1-/50,

Острая токсичность для натриевой соли 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фени- лен-13, 14-дидегидро-20-метил-РС1/5 ((5Z),(5E) изомер 2:1) составляет i.V, 100 мг/кг .

Формула изобретения

Способ получения производных ин- тер-м-фениленпростациклинов общей формулы

М

COOKv

ГЧ Дч

/ Y-C-Z

«26 -Jp,

де R, - водород, С,-С,-алкил, щелоч- ный металл или С1-С4-тетра- алкил аммоний;

R1 - водород, тетрагидропиранил- -2, С -С -диалкил трет-бутил- си1|ил, ацетил;

R, - водород, тетрагидропиранил-2 , С -С -диалкил трет- бутилси ил, ацетил;

R - водород, С,-С4-алкил;

Y - С С- или транс- СН CW, где W - хлор, бром, фтор;

Z - углеводородная цепочка с

6-7 атомами углерода, при этом в 16 полбжении проста- циклиновой структуры имеются такие заместители, как феноксиметил или трнфторме- тнлфеноксиметил,

тличающийся тем, что ак тол общей формулы

°т г:

ОН

R

OR,

где R,, R-i, R, Y и Z имеют указанные

значения,

подвергают взаимодействию с фосфора- ном общей формулы

(СбН5)

где R, имеет указанные значения; и полученные ПГФ .-производные общей формулы

ОП -х

J О1 Jx -x - C/ COOPt

L-X .Rt

R/ -C- OR

где R,, R, Rj, R , Y и Z имеют указанные значения; E - галоген;. ,

подвергают взаимодействию с электро- фильными реагентами такими, как йод . 1-бромсукци1 имид, парбромид пипери- линия, феь илселенилхлорид, и полученное производное простациклина общей формулы

1 7

9

О

COORi

139150118

где R,, Rj, Rj, R, Y, 7, и E имеют

указанные значения, подвергают реак1ц и элиминирования при