Способ получения 9-дезокси-9 @ -метиленизостеров @ или их лактонов или их солей - SU1053745A3

1

Изобретение относится к способам получения не описанных в литературе 9-дезокси-9А-метиленизостеров PGlj общей формулы Т :

H«JH4)m,Dl«Helin«

(йпМ

iVgtta),

Ь 1 )11г|-ас-1«н,)„,-Л7

1Ц

ь

где R - свободный или этерифицированный карбоксил, CCORg), где Rg - низший алкил, где R9 оксигруппа или - алкокси, формил или CH() , где X - кис ,лород или сера, алкил или два ; R Q вместе образуют С -G алкилен,

D - метилен, оксиметилен,цнс- или транс-СН СН, Сгс, или кислород; один из R и Rj и независимо один из R-j и Ri). - водород, Cf-Cg-алкил, С2 Сб алкенил, Cj-Cg-алкинил или феийл , а другой водород, оксигруппа, С -С -алкоксил или R и R и независимо R и R вместе образуют окс группу,

R5- и Р.6 - одинаковые или разные, водород, С -С -алкш1 или галоид-,

Y - СН„СНл, , ЦИС- или Транс

X - -(СН) т - О или 1), Цис- или транс - СН-СН или кислород

т, т, п и ng - 0,1-12 при условии , что И 15J

р и q - О, 1-3, при условии, что сумма p+q - 1-6/.

. R водород/ С -Сд-алкил, C,j-C -.циклоалифаТический радикал, фенил, (незамещенный или замещенный галоидC -С5-алкилом , тетрагидрофурил, или лактонов, полученных межмолекулярной конденсацией соединений формулы I , где R - карбоксил и D IСНОН , или солей соединения форму .лы I , где R - СООН, обладагощих физиологической активностью.

Известен способ получения соединения формулы

(Н2)вСООСНз l-A,,

и

заключающийся в том,-что соединение формулы

- ;дсн2)б 1ооснз сно

подвергают взаимодействию с диметил-2-оксогептилфосфонатом l . Цель изобретения - способ получения новых физиологически активных 9-дезокси-9А-метиленизостеров PGl общей формулы I или их лактонов, или их солей.

: Поставленная цель достигается способом получения 9-дезокси-9А-метиленизостеров PG12 общей формулы I основанным на известной реакции, заключающимся в том, что соединение общей формулыII:

Cll(CH2lm,D(lH2) ICHsV (JH2)t

СНО

где - карбоксил, свободная или этерифицированная, или в виде соли, или С-(ОКд)з, где Rg имеет указанные значения, группа формулы -CHj-R / где R(5 этерифицированная оксигруппа или С -Сг-алкоксил, или

СН(,р ), где X и имеют указанные значения,

га,, т, р, q имеют указанные значения ,

один из Н и R - водород, С -Сб-алкил , С -С алкенил, С -С алкинил или фенил, а другой - водород, оксигруппа , Сц-Сб-алкоксил или Cj-C ацилоксигруппаj

D- метилен, и,ис - илитранс -СН,СН-сне- CHOCOR, где R имеет указанные значения, или кислород или D, R и -С-СН7)т2 Образуют группу (СН i)my, где ту имеет указанные

ОС 0

значения,

подвергают взаимодействию с соединением общей формулыШ:

Ь

E-CH-C-{CH2)fj7f- -(3H2)nr«7 Z ОКб

где Z - водород или галоид, 25Е - (C(, - или {R,0)2 Р{0)

где R - С|-Сб алкил или фенил.

, , п, Rj-, R, R7 ИХ имеют

п

указанные значения,

с получением соединения общей формулы1У :

5Н(СН2))ш2«И

(CHj),

35 HV-Дн

( f

RS

в; -ЧЖх-1 5Ыг)п|- j-x-lCHjlnj-R

R.

II

Вб

о

0 где R, , m,

D

p.q, Ri I R-, Z,

И)

n, Ry, Rg, X, nq И Ry имеют указанные значения,

и при желании восстанавливают с получением, если желательно, после выделения свободных оксигрупп из этерифицированных оксигрупп, которые могут присутствовать в соединении формулы I , где Y - CH2CHf, а R q и R4 вместе образуют оксогруппу или, при желании, соединение формулы I , где R3 и Н4 вместе образуют оксогруппу, подверганзт взаимодействию со смешанным гидридом с получением соединения формулы I , где один из R5 и R4 - оксигруппа, а другой - водород, или подвергают взаимодействию с магнийорганическим соединением с получением соединения формулы Г , где один из R и R4 - оксигруппа, а другой - алкил, алкенил, алкинил или фенил, и если желательно, соединение формулы , где Y -транс ,и Z - галоид, присутствующие окЪигруппы могут быть свободными или этерифицирован нымк , дегидрогалоидируют с получением , если желательно, после выделения свободных оксигрупп, соединения формулы , где Y - СгС, или если желательно, соединения формулы i J где один и RJJ - оксигруппа , которое может быть этерифицировано с получением соединения формулы 1 f где один из R и В4, С -С алкоксил , или, если желательно , соединение формулы 1 где один из R и R - водород, а другой оксигруппа и/или D- оксиметилен, окисляют, с получением соединения формулы I , где R( и R2 вместе образуют оксогруппу и/или D - , или соединение формулы I , где одии из R , и R,2 - водород, а другой оксигруппа и/или D - оксиметилен, переводят в сложный эфир метансульфокислоты или П-толуолсульфокислоты и затем восстанавливают, или, если необходимо, соединение формулы , где R -.карбоксил, этерифицируют, или соединение формулы I, где R сложноэфирная группа, омыляют, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде лактона, или соли.

Взаимодействие соединения общей формулы II с соединением общей формулы 1П проводят в инертном растворителе , таком как эфир, тетрагидрофуран , диоксан, диметоксиэтан, в алифатических или ароматических углеводородах , в галоидуглеводородах, таких как хлористый метилен или четыреххлористый углерод. В случае, когда Е в соединении общей формулы 1И - группа (), в качестве :растворителя используют полярные anpoTOHHiae растворители {диметилсульфоксид , гексаметилфосфортриамид

Процесс проводят в присутствии гидрида щелочного металла в интервале температур 0-100°С, наиболее пре почтительной является комнатная температура ,

Пример. 1Дг боргидрида °натрия (0,029 моль) добавляют при п перемешивании в раствор 11,6 г бицикло ( 3.3.0 )октан-3,7-диона (8, хЮ моль) в 100 №1 хлористого метилена и 100 мл этанола. Спустя 45 мин при комнатной темЛёратуре избытоКрреагента разлагают медленны добавлением 20 мл ацетона. Полученную смесь найтрализуют 1,4 мл уксусной кислоты и выпаривают в вакууме до получения остатка, который выливают в воду и хлористый метилен . Органическую фазу выпаривают досуха и фильтруют на силикагеле {используя в качестве элюента смесь 70:30 гексан-этиловый эфир). Получают 9,.1 г 7-оксибицикло (3.3.0 )октан-3-она , ИК(пленка):3400, 1740 .

Раствор этого соединения (0,065 моль) в 27 мл безводного димтилформамида обрабатывают 12,8 г диметил-1рет .-бутил-силилхлорида и 8,85 г ймидазола. Полученную смесь нагревают при в течение 5 ч, охлаждают, разбавляют двумя объемами воды, и экстрагируют эфиром (340 и 220 мл). Объединенные органические экстракты промывают 5%-ным NaHCO, а затем водой до нейтральной реакции и выпаривают досуха. Получают 15,8 г сырого продукта (выход 95%). В результате очистки на силикагеле получают .2,85 г 7-экзооксибицикло-(3.3.0)октан- 3-он-диметил- трет .-бутилсилилового простого эфира, т.пл.40-42°.С, и 11,8 г 7-эндооксибицикло(3.3.0) октан-З-он-7-диметил-трет.-бутилсилильного простого эфира, т.пл. 51-520С.

Раствор последнего (11,8 г, 4,бЗ10 моль) в 295 мл метилкарбоната () перемешивают с исключением воды в инертной атмосфере и тщательно обрабатывают 6,95 г 80%-ного гидрида натрия. Когда выделение водорода прекращается, реакционную смесь нагревают при 75-80°С в течение 40 мин-. После охлаждения смесь разбавляют двумя объемами эфира и тщательно обрабатывают 13 г ледяной уксусной кислоты. Затем выделяют органическую фазу буфером с рН 5,2-5,5 и водный слой экстрагируют эфиром. Объединенные органические экстракты сушат Na-zSO и выпаривают досуха. Получают 12,72 г d,l7-эндооксибицикло (3.3.0)октан-3-он2- (карбоксиметиловый сложный эфир)7-диметил-трет-бутил (ДМТВ)-силильного простого эфира (85% от теоретического выхода). После очистки на силикагеле (45 г )(элюент 97:3 гек сан-этиловый эфир) получают 10,81 г чистого продукта, Я 01; 254 мкм, е 7000.

Начиная с экзо-изомера, в соотве ствии с этой методикой получают d,1-7-экзооксибицикло(3.3.0)октан-3он-2- (карбоксиметиловый сложный эфи7-диметил-треТь-бутилсилильный простой эфир;«тах 254 ммк, Е 6500.

П р и м е р 2. Раствор 7,5 г д,1-7-эндооксибицикло(3.3.0)октан3-он-2- (карбоксиметиловый сложный эфир)-7-(даТВ)-силильного простого эфира в 75 мл дихлорметана и 75 мл этанола охлаждают до и обрабатывают при перемешивании 0,9 г боргидрида натрия. После перемешивания в течение 15 мин избыток реагента разлагают, добавляя 12 мл ацетона. Температуру смеси доводят до , добавляют 20 мл , растворитель выпаривают в Iвакууме, а остаток несколько раз экстрагируют эфиром. Объединенные органические экстракты промывают 5 мл воды и выпаривают досуха. Получают остаток, который перекристаллиэовывают из Н-гексана и полу .чают 4,8 г d,1-3,7-эндодиоксибицик :ло(3.3.0)октан-2 экзо-(карбоксимет ловый сложный эфир)-7-даТБ-силильн го простого эфира, т.пл. 68-70°С. Маточный раствор адсорбируют на 25 г силикагеля; элюируют смесью ,90:10н-гептан:этиловый эфир. Полу |чают еще 2 г продукта, достаточно iчистого, чтобы использовать его ;без дополнительной очистги. : Раствор 6 г й,1-3,7-энлодиоксиб цикло(3.3.О)октан-2-экзо-(карбокси метиловый сложный эфир)-7-ДМТБ-силильного простого эфира в 100 мл смеси 80:20 метанол-вода обрабатывают 2 г гидроокиси калия и нагревают до температуры кипени.я с обратным холодильником в течение 30 мин. После концентрирования в вакууме смесь подкисляют до рН 5,1 и экстрагируют этилацетатом. После выпаривания органического, слоя получают 5,1 г а,1-3,7-эндодиокси-2карбоксибицикло{3 .3.0)октан-7-датБ силильного простого эфира. Раствор этого соединения в 150 мл ацетонит рлла обрабатывают затем 2,81 г (1-( + )эфедрина. Через 4 ч при комнатной температуре получают 2,9 г соли, которую перекристаллизовывают дважды из ацетонитрила, в результате чего получают 1,85 г (+)3 ,7-эндодиокси-З-экзокарбоксибицикло (3.3.0)октан-7-ДМТБ-(силильны простой эфир}-й(+)эфедриновой соли . Все маточные растворы собирают и вьтаривают досуха. Полу чают остаток, который растворяют в воде и обрабатывают 0,68 г гидроок си натрия в воде. й-(+)Эфедрин выделяют в бензольный экстракт, а раствор натриевой соли подкисляют до рН 5 и экстрагируют этилацетатом . Органическую фазу выпаривают досуха,, получают остаток, который Обрабатывают 2,2 г 1-эфедрйна, и п ле нескольких перекристаллизации п лучают 2,3 г (-)-3,7-эндодиокси-2экэокарбоксибицикло{3 .3.0)-7-ДМТБ (силильный простой эфир)-1-эфедриновой соли,к1 о -49° . Примерз. Раствор 6,28 г й,1-3,7-эндодиЬксибицикло{3.3.0)fоктан-7-ДМТБ- ( силильный простой эфир)-2-экзокарбоксиметилового сло ;ного эфира в 30 мл безводного хлористого метилена обрабатывают 2,19 2,3-дигидропирана и 39 мл Пара -толуолсульфокислоты . Спустя 3 ч при комнатной температуре реакционную смесь промывают. 5%-ным NaHCO (2-5 мл. Выпаривая органическую фазу досуха, получают 8 г d,1-3,7эндодиоксибициклоС 3.3.0)октан-7ДМТБ- (силильный простой эфир)-3тетрагидропираниловый (ТГП)-(простой эфир)-2- карбоксиметилового сложного эфира, который сушат добавлением безводного бензола (2-15 мл) и выпариванием досуха. Этот продукт в 30 МП безводного эфира по каплям добавляют за 15 мин к перемешиваемой суспензии 0,6 г LiAiH, в 40 мл безводного эфира. Перемешивание продолжают в течение 30 мин, До того, как избыток реагента разрушают осторожным добавлением 5 мл ацетона, а затем водным насыщенным раствором эфира. Затем добавляют 10 г безводного сульфата натрия. После фильтрования органического раствора и выпаривания его досуха получают 7,2 г а,1-3,7-эндодиокси2-экзооксиметилбицикло (3.Э.0)октан7-ДМТБ{силильный простой эфир)-3ТГП-простого эфираJ М . Таким образом, получают из оптически активных исходных веществ следующие соединения: ент-3,7-ЭНДОДИОКСИ-2-ЭКЗООКСИметилбициклоС3 .3.О)-окТан-7-ДМТБ (силильный простой эфир)-3-ТГП-ггростой эфир ент-3,7-ЭНДОДИОКСИ-2-ЭКЗОДИОКСИ-.. метилбицикло(3.3.0)«октан-7-ДМТБ (силильный простой эфир)-3-ТГП-простой эфир. Если вместо 2,3-дигилропирана используют 1,4-диокси-2-ен, то получают соответствующие 3( 2-диокс)простые эфиры. П р и м е р 4. Раствор 3,8 г d,1-3,7-эндодиоксибицикло(3.3.0)октан-2-экзо- (карбоксиметиловый сложный эфир)-7-ДМТБ-силильного простого эфира в 40 мл бензола обрабатывают сначала 3,66 г бензойной кислоты и 7,9 г трифенилфосфина, а затем при перемешивании - 5,8 г этилазобис карбоксилата в 15 Ь4П бензола . После 40 мин перемешивания органическую фазу промывают 2 н. серной кислотой {2-20 мл), а затем карбонатом натрия (3-15 мл) и водой до нейтрализации. После выпаривания досуха получают смесь а,1-экзо-7эндодиоксибицикло (3.3.0)октан-2-экзо- (карбоксиметиловый сложный эфир)7-ДМТБ- (силильный простой эфир)-3бензоата . ЯМР: 3-эндо(н 5,8Б.мультиплет ) 2 эндо (Н 3,325 дублет, дублет СО-2СН) (ЗН, 3,64S синглет), 7 эндо (Н 4,45 мультиплет) и , , а,1-7-эндооксибицикло(3.3.0)окт-3ен-2-экзо- (карбоксиметиловый сложный эфир)-7-ЛМТБ-силильного простого эфира, . Неочищенный реакционный продукт растворяют в безводном метаноле, перемешивают в течение 3 1 и об рабатывают 0,5 г безводного карбоната калия. При выпаривании досуха получают остаток, который помещают в этилацетат и насыщенный , Органическую фазу промывают до нейтрализации и выпаривают досуха. Остаток адсорбируют на силикагеле и элюируют гексаном и смесью гексанэтиловый эфир. Получают:

1,01 г а,1-7-эндооксибицикло (3.3.0)окт-3-ен-2-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7-ДМТБ силильного простого эфира, который растворяют в метаноле, обрабатывают 0,3 г 5%-ного Pd на СаСО и гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении до получения а,1-7-эндооксибицикло (3.3.0)октан-2-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7 ДМТВ-силилького простого эфира,

2,01 г (1,1 3-экзо-7-эндодиоксибицикло ( 3.3.0 )октаН-2-( йарбоксиметиловкй сложный эфир)-7-ДМТБ-силильнрго простого эфира, который омыпяют, как описано в примере 2, 5%-ным карбонатом калия в смеси 80:20 метанол.:вода, до получения d,1-экзо-7-эндодиоксибицикло( 3,3 ь О) октан-2-экзо-(карбоновая кислота)7--ДМТБ-силильного простого эфира, М°° , .Затем его разделяют на индивидуальные оптические антиподы (+) и (-) амфетамином.

Взаимодействием с эфирным раствором диазометана превращают (+)-3экзо-7-эндодиоксибицикло ( S. 3.0)октан 2-экзокарбоксикислота-7-ДМТБ-силильный эфир в метиловый сложный эфир. Последующее взаимодействие с 2,3-дигидропираном с последующим восстановлением LiAlH В этиловом эфире дает (1)-3-экзо-7-эндодиокси 2-экзооксиметилбицикло 3,3.0)oктaн-3-TГП (простой эфир)-7-ДМТБ силильный -простой эфир, .

(-) Энантиометр и рацемические смеси получают аналогичным образом.

Пример,5.5г а,1-7-эндооксибицикло (3,3.0)октан-7-ДМТБ (силильный простой эфир)-3-экзокарбоксиметилового сложного эфира в 100 мл водного метанола омыляют 2 г КОН при температуре кипения с обратным холодильником. После удале ния метанола в вакууме водный раствор калийной сели экстрагируют для удаления нейтральных примесей, подкисляют и экстрагируют эфиром. Экстрактьа последнего объединяют и вьапаривают досуха, получают 4,5 г d,1-кислоты, которые затем разделяют на оптические антиподы () и (-) эфедрином,

1,32 г (-)-7-эндооксибицикло (5.3.0)октан-7-ДМТБ-|. силильный простой эфир)-2-экзокарбоксикислоты растч воряют затем в 20 мл ТГФ и обрабатывают 10 мл 1 Н ВН-} и ТГФ. Спустя

4 ч при комнатной температуре избыток реагента разлагают, осторожно добавляя 20 мл 1,5 и. NaOH. Затем ТГФ отгоняют в вакууме и водную фазу эк;страгируют эфиром. Объединен ные органические экстракты промывают до нейтрализации и выпаривают досуха,.Получают .1,02 г (-)7-эндоокси-2-экзооксиметилбицикло (3.3.0) октан-7-ДМТБ-силильного простого

10 эфира, .

(+)-Изомер и рацемическую смесь получают аналогичным образом.

Примере. 2,7 г d,l-7-эндoокси-2-экзооксиметилбицикло- (3.3.0) 5 октан-7-ДМТБ-силильного простого эфира в 20 мл хлористого метилена обрабатывают 0,95 г 2,3 дигидропирана и 20 г гтара-толуолсульфокислоты в течение 3- ч при комнатной темQ пературе. После того, как органическую фазу промывают 7%-ным водным НаНСО, а Затем водой, ее выпаривают досуха. Получают неочищенный d, 1-:7-эндоокси-2-экзотетрагидропира5 нилоксиметилбицикло(3.3.0)октан-7-к ДМТВ-силильный простой эфир/ . Его растворяют в 15 мл ТГФ и обрабатывают 4,5 г тетрабутиламмонийфторида в течение 10 ч при перемешивании . Затем реакционную смесь

концентрируют в вакууме, адсорбируют на силикагеле и элюируют .смесью бензол-эфир до получения 2,1 г d,1-7-эндоокси-2-экзо-ТГП-оксиметилбицикло (3.3.0)октана. ИК(пленка):

5 3400, 1280 см-. . Раствор этого продукта в 25 мл ацетона охлаждают до (-20)-(-8)°С при перемешивании и обрабатывают 4,2 мл 8%-ного реагента Джонса ( вод0 ной серной кислоте) на протяжении 15 мин, до получения светло-розового окрашивания. После дополнительного перемешивания в течение 14-20 мин по каплям добавляют 1,5мл

g изопропанола и получаюгЩйся зеленый раствор разбавляют б объемами бензола . Органическую фазу промывают 20%-ным (N114)304 до нейтрализации и объединенные водные фазы повторя но экстраги:руют бензолом. Объеди-

венные бензольные экстракты сушат и выпаривают досуха. Получают 1,82 г d ,1-2-экзо-ТПГ-оксиметилбицикло (3.3.0)6ктан-7-она, ИК(пленка): 1740, 1128 см- .

5 Нат- и энант-изомеры получают аналогичным образом..

Пример7. С внешним охлаждением и при перемешивании, для поддержания температуры реакцион0 ной смеси около 20-22 0, раствор 6,57 г трет.-бутилата калия в 65 мл ДМСО по каплям добавляют к 6,75 г 4-карбоксибутилтрифенил .фосфонийбромида и 2,28 г d,l-2-3K3O

5 ТГП-оксиметилбицикло(3.3.0)октан-7она (из примера 6) в 40 мл Д1-1СО. После добавления полученную смесь разбавляют равным объемом воды, подкисленной до рН 5, и повторно экстрагируют смесью 50:50 эфир-пентан . Эти объединенные органические экстракты концентрируют/ обрабатывают эфирным диаэометаном до получения желтого окрашивания, а затем выпаривают досуха. Затем остаток растворяйт в 50 мл ацетона, обрабатываю 20 мл 2 и. водной щавелевой кислоты и выдерживают при 40-45с в течение 8 ч. Затем ацетон отгоняют в вакуум

I водные фазы экстрагируют этилацетатом и объединенные органические экстракты выпаривают досуха. В результате очистки полученного остатка на силикагеле с использованием этилового эфира в качестве элюента получают смесь d ,1-5-и,ис-,транс 2экзооксиметилбицикло ( 3.3.0)окт-7 eнилJ-пентеновой кислоты метилового сложного эфира (1,75 г). Отдельные изомеры Можно выделить, используя высокоэффективную жидкостную разделительную хроматографию, до 5TpoHC-djl- и 5U,MC-d,l-H3OMepOBj последний носит название сложного метилового эфира Б-цис-W()-oктaнop-12-oкcимeтил-9q-мeтилeнпpocтaцикл-5-eнoвoй кислоты, ЯМР: 5Н (14,5, 156 мультиплет СО„СИ), 3,67 6 синглет) . . .

Если в описанной методике 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромид заменить одним из следующих реагентов Виттига: 3-карбоксипропилтрифенилфосфонийбромид-5-карбоксипентилтрифенилфосфонийбромид , 4-карбокси2-оксабутилтрифенилфосфонийбромид , то получают сложные метиловые эфиры следующих кислот:

d, 1-5-Цис-W()октанор-2-нор12р-оксиметил-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5-еновой кислоты; М.

d,l-5-u,«c-W()oKTaHop-2-aroмо-12р-оксиметил-9р-метиленпростацикл-5-еновой кислоты, М.

d,l-5-u,MC-w()oKTaHOp-3-OKC12п-оксиметил-9а-деокси-9с|-метиленпростацикл-5-еновой кислоты, так же,- как и 5-транс-изомер и индивидуальные ват- и энант-антиподы .

П р и м е р 8. Перемешиваемый раствор 7,16 г сложного метилового эфира 5-1ЦИС-W()oKTaHop 13 Jоксиметил-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5-еновой кислоты в 80 мл смеси 75:25 бензол-диметилсульфоксид обрабатывают 8,9 г дициклогексилкарбодиимида , а затем 14,2 мл раствора пиридинийтрифторацетата (полученного добавлением 25 мл смеси 75:24 бензол:ДМСО к 1 трифторуксусной кислоты и 2 мл пиридина ). После 4 ч перемешивания

реакционную смесь разбавляют 10 мл безола и по каплям добавляют 3 г щавелевой кислоты в воде. Дицикло гексилмочевину удаляют фильтрованием , органическую фазу выделяют и промывают водой (5 6 мл). Уменьшение объема дает бензольный раствор 12р-формильного производного, которое в одну порцию добавляют к раствору (2-оксогептил)диметилфосфо-.

0 натной натриевой соли. Последнюю получают, добавляя по каплям 7,58 г (2-оксогептил)-диметилфосфоната в 40 гл безводного бензола к перемешиваемому раствору.1,02 г гидрида

5 натрия (80%-ная дисперсия в минеральном масле) в атмосфере инертного газа и продолжая перемешивать до тех пор, пока не прекратится выделение H-j. После добавления формального производного к ЭТОЙ соли фос0 Фоната натрия перемешивание продолжают в течение 20 мин. Затем реакционную смесь нейтрализуют насыщенньм ,раствором мононатрийфосфата. Органическую фазу выделяют, упари5 вают до небольшого объема, абсорбируют на силикагеле и элюиругот смесью циклогексан:этиловый эфир. Получают 6,4 г 5-цис-12-1ранс-9адеокси-9а-метилен-15-оксопростацик0 ла-5,13-диеновой кислоты сложного метилового эфира,М .

Используя аналогичные 12Д-оксиметильные производные иэ примера 7 получают сложные метиловые эфиры

5 следующих кислот,

5-Цис-12-транс-9о-деокси-9а-метилен-15-оксо-2-нор-простацикла5 ,12- диеновой кислоты, ,

5-цис-13-транс -9а-леокси-9а-ме0 тилен-15-оксо-2-гомопростацикла5 ,13-диеновой кислоты, М

5-и,ис -13-транс -9а-деоксй-9 -метилен- 15-оксо-3-oкcaпpocтaIшклa5 ,13-диeнoвoй кислоты; ,

так же, как и 5-транс -геометри5 ческие изомеры нат-,анат- в d,lформах .

Все соединения, полученные в примерах 21-23 и 47-52,получают тем же способом, что и в этом примере.

0

П р и м е р 9., Перемешиваелий и охлажденный () раствор 1,25 г экзооксиметил-7-эндооксибиаикло (3.3.0)октан-ДМТБ-силильного простого эфира в 5 мл пиридина обрабаты5 вают 0,82 г хлористого бензоила. . Спустя 8 ч при комнатной температуре добавляют 2 н. H2S04 и полученную смесь экстрагируют эфиром до получения 2-экзобензоилоксиметил-7-эндо-.

0 оксибицикло(3.3.0)октан-7-ДМТБ-силильного простого эфира. Эту силилэфирную группу удаляют при кипячении с обратным холодильником в 20 мл ацетона с 8 мл 2 н. щавелевой кислоты . Ацетон удаляют в вакууме

5 и полученный остаток экстрагируют эфиром. После очистки на силикагеле получают 1,11 г 2-экзобензоилоксиметил-7-эндооксибицикло (3.3,0) октана. ИК(пленка): 3420 . Его растворяют в пиридине и затем добавляют к раствору 1 г СгО} в 10 мл пиридина. Спустя 6 ч при комнатной температуре эту смесь разбавляют 20 мл бензола и фильтруют. Полученный фильтрат выпаривают в вакууме и остаток выливают в 2 н. сер ную кислоту и бензол. Затем промывают 2 н. EqSO/ И ВОДОЙ ДО нейтрализации , органический-экстракт выпаривают досуха, получают 0,98 г 2-экзобензоилоксиметилбицикло (3.3,0)октан-7-она. ИК(пленка): 1645, 1705 см Раствор этого соединения в 5 мл безводного ТГФ добавляют затем к раствору (2-оксо-5-триметоксипентил)-диметил фосфоната натриевой соли, полученной добавлением по каплям суспензии 0,23 г 80%-ного гидрида натрия в ТГФ к раствору 2,12 г 2-оксо-5триметоксипентилдиметилфосфоната в б мл безводного ТГФ, После 10 ч перемешивания полученную смесь нейтра лизуют 15%-ным KHjPO. ТГФ выпарива ют в вакууме, а остаток экстрагирую эфиром. Объединенные экстракты концентрируют , абсорбируют на силикагеле и элюируют смесью гексан-эфир до получения 1,1 г 5- 2-бензоилокс метилбициклоС 3.3.0)-окт-7-енил}-1,1 1-триметоксипент-5-ен-1-она или 12R-бензоилоксиметил-W()октанор-4 оксо-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5-еновой кислоты - ортомети лового сложного эфира, М, в виде смеси Б-Цис- и 5-транс -олефинов, которые разделяют высокоэффективной жидкостной разделительной хроматографией . После обработки водным метанолом , а затем H2S04 получают соответствующие производные метилового сложного эфира. Взаимодействие 0,3 сложного метилового эфира с 0,25 мл ,1,3-этандитиола в хлористом метилене и каталитическим количеством ;BF j-эфирата в течение 15 мин при io°C приводит к получению 12Л-бензоилоксиметил-кС )октанор-4,4;этилендк гио-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5-еновой кислоты сложного метилового эфира, П р и мер 10. 0,8 г сложного метилового эфира 12В-бензоилоксиметил-Н- ()октанор-4-оксо-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5-еновой кислоты в 10 мл метанола селективно дебензойлируют, обрабатывая при перемешивании 0,15 г безводного KyiCO После выпаривания растворителя оста ток помещают в 15%-ныЙ водный и хлористый метилен и после выпаривания органической фазы получают 12| -оксиметил-и{ 20- 12 )октанор 4оксо-9а-деоксиметилеипростацикл-5еновой кислоты (сложный метиловый эфир), М . Раствор этого соединения в 10 мл и 10 мл этанола охлаждают до -20°С, обрабатывают 90 мг НаВН.и перемешивают 2 ч. Затем избыток реагента разлагают 15%-ным водным раствором уксусной кислоты, растворитель выпаривают и остаток абсорбируют на силикагеле . После элюирования этиловым эфиром получают 0,21 г сложного метилового эфира 12р-оксиметилW ()oктaHop-4s-oкcи-9o-дeoкcи9a-мeтилeнпpocтaцикл-5-eнoвoй кислоты , , и 0,13 г 4н-оксиизомера, Затем индивидуальные продукты омыляют 20%-ным водным метанолом и 19%-ным карбонатом калия. Получают после подкисления и экстрагирования этилацетатом 0,18 г 1,4- лактона 12| -оксиметил-К( 20- 12)октанор-43-окси-9а-деокси-9С1-метиленпростацикл-5-еновой кислоты и 0,11 г 4н-изомера. В результате окисления этих соединений по методике примера 8 получают 12-формильные производные . Пример 11. О,28 г сложного метилового эфира 4,4-этилендитио-12 -бензоилоксиметил-W ( 20- 12 ) октанор-9а-деокси-9а-деокси-9а-метйленпростацикл-5-еновой кислоты селективно бензоилируют метанолизом KjCO в безводном метаноле до получения соответствующего 12 -оксиметильного производного. Затем его окисляют до альдегида по методике примера 8. Получают 12й-формильное производное. В результате взаимодействия этого соединения (0,12 г) в бензоле с фосфонатом, полученным из 0,177 г (2-оксо-З,3-диметилгептил)диметилфосфоната и 20 мг 80%-ного NaOH, как описано в примере 8, получают сложный метиловый эфир 5,13-16, 1б-диметил-4,4-дитиоэтилендиокси-15оксо-9о-деокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13-диеновой кислоты, Я „j-p 228 ммк; f 9,200. Аналогичным образом, используя в качестве фосфоната (4-циклогек6ил-2оксобутил )-диметилфосфонат и в качестве альдегида - 4у-лактон из примера 10, получают 1,4-у-лактон 5,13t 48-окси-15-оксо-9а-деокси-9о1-метилен-17-циклогексил-18 ,19,20трииорпростацикла-5 ,13-диеновой кислоты с (З-фенокси-2-оксопропил)диметилфосфонатом получают 1,4-улактон 5,13t-4s-oкcи-15-oкco-9a-дeoкcи-9a-мeтилeн-17 ,18,l9,20-тeтpaнop-16-фeнoкcипpocтaциклa-5 ,13-диеновой кислоты.

П р и м е р 12. Используя в качестве фосфонатов (2-оксо-33-метилгептил )-диметилфосфонат и (2-оксоЗЗ-фторгептил )-диметилфосфонат, а в качестве альдегида бора - 1,4- Сактон-12р -формил-w ( 20 ) октанор4н-окси-9а-деокси-9С1-метиленпростацикл-5-еновой кислоты, по методика примеров 3 и 11 получают 1,4- лактон 5,13-4к-окси-15-оксо-9а-деокси-9а-метилен-1бБ-метилпростацикла6 ,13-диеновой кислоты ,4-У-лактон 5,13-4н-окси-15-оксо-9а-деокси-9о|метилен-1б-5-фторпростацикла-5 ,13диеновой кислоты.

При мер 13. Раствор сложного метилового эфира 5с, l3t-15-OKCo9а-деокси-9С1-метиленпростацикла-5 ,13диеновой кислоты (0,7 г) в 7 мл хлористого метилена и 7 мл этанола, охлажденньай до -20°С, обрабатывают 38 мг боргидрида натрия. Спустя 20 мин перемешивания реакцию гасят 2 мл ацетона и 2,5 мл 20%-ного NaH5P04i Затем полученную смесь концентрируют в вакууме и экстрагируют хлористым метиленом. Объединенные органические экстракты выпаривают досуха и получают остаток, который очищают на силикагеле, используя в качестве элюента этиловый эфир. Получают 0,32 г сложного метилового эфира 5с, 13t-15sокси-9а-деокси-9а-метиленпростацикла5 ,18-диеновой кислоты ( 52. - -2б°/ %MD +86 МеОН) и 0,26 г 15Rизомера , (57Мо +22°, +54 МеОН).

По той же методике восстановления 15-оксо-производных из примеров 8, 11 и 12 получают сложные метиловые эфиры следующих кислот,

5с, 13-троне -9а -деокси- Эа-метилен-15Б-окси-2-норпростацикла-5 ,13диеновой кислоты

5-и,ис , 13-транс -9а-деокси-9а-метилен-15з-окси-2-агомопростацикла5 ,13-диеновой кислоты)

Б-цис , 13-ГранС -9а-деокси-9аметилен-153-окси-3-оксапростацикла5 ,13-диеновой кислоты,

5-цис , 18-транс-9с(-деокси-901-метилен-4 ,4-дитиоэтилендиокси-15-оксипростацикла-5 ,13-диеновой кислоты,

и 1,4-лактона следующих кислотt

5с, 13t-9a-дeoкcи-9a-мeтилeн43- , 158-диокси-17-циклогексил-18, 19,20-У-тринорпростацикла-5,18-диеновой кислоты, М 354;

5с, 13t-9o-дeoкcи-9a-мeтилeн-4-S, 155-диокси-16-фенокси-17,18,20-Wтетранорпростацикла-5 ,13-диеновой кислоты, 350)

5с, 13-9а-деокси-9а-метилен-4н, 1БЗ-диокси-1бз-метилпростацикла-5,13диеновой кислоты, 328;

5с, 131-9а-деокси-9С|-метилен-4в, 153-диокси-1бЗ-фторпростацикла-5,13диеновой кислоты; М+ -HjO 332 так же, как их 5-транс -геометрические изомеры в нат-, енант- и 6,1-формах. П р и м е р 14. Раствор 0,35 г сложного метилового эфира 5c,13t15-оксо-9а-деокси-9а-метиленпроста- цикла-5,13-диеновой кислоты в 10 мл смеси 2:1 этиловый эфир - толуол охлаждают до и при перемешивании обрабатывают 5 мл 5%-ного метилмагнийиодида в эфире. Спустя 4 ч при перемешивании температуру смеси доводят до 0°С и реакционную смесь разлагают 20%-ным водным хлористым Jаммонием. Затем органическую фазу

промывают водой, бикарбонатом натрия и водой, сушат МеЗО, обрабатывают 0,1 мл пиридина и выпаривают в вакууме до получения смеси 153- и 15к-спиртов. После разделе ия на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси 80:20 этиловый эфир:изопропиловый эфир получают 0,1 г сложного тлетилового эфира 5с, 13t-15S-oкcи-9a-дeoкcи9а-метилен-15-метилпростацикла-5 ,13диеновой кислоты, М -HjO 344, и 0,1 г 15к-изомера.

Пример 15. С тем же субстратом , но с ТГФ в качестве растворителя , в результате взаимодействия . с 8 мл О,8м этинилмагнийбромида в ТГФ после хроматографирования на силикагеле получают сложный метиловый эфир 5с, .13г-15-этинил-15з-окси-9одеокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13диеновой кислоты ы о +26 (MeОН) и его 15к-изомера.

Используя 0,3 М винилмагнийбромид получают сложный метиловый эфир 5с, 13г-15-винил-153-окси-9 деокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13диеновой кислоты с J) и его 15К-иэомера,

П р и м е р 16. Раствор 0,25 г 1,4-у-лактона 5с, 13t-9q-дeoкcи-9(Iметилен-4к ,155-диокси-1б8-метилпростацикла-5 ,13-диеновой кислоты в хлористом метилене охлаждают до (10)-(-8)°С и обрабатывают при перемешивании 0,3 мл эфирата трехфтористого бора (1,2-10 М) в безводном хлористом метилене, а затем 5%-ным диазометаном в хлористом метилене до получения желтой окраски . Затем раствор промывают 5%-ным

водным NaHCO- и затем водой до нейтрализации . Выпаривают 0,21 г 5с, 13t-9a-дeoкcи-9a-мeтилeн-4R,153-ДИокси-1б-метилпростацикла-5 ,13-( диеновая кислота)-1,4-у-лактон-15-метилового простого эфира, м/е.

Пример 17. Раствор 1,05 г

d,l-2-экзооксиметил-З-эндо-ТГП-окси17-эндо-ДМТБ-силилоксибицикло (3.3.07 октана в 8 мл смеси 65:25 бензол МеОН обрабатывают 0,89 г дициклогексилкарбодиимида , а затем при перемешивании 1,42 мл раствора пиридинийтрифторацетата . Спустя 3 ч пр перемешивании добавляют 20 мл бензола и избыток карбодиимида гасят 0,13 г шавелевой кислоты в 3,8 мл вод1л. Бензольную фазу выделяют, пр мывают до нейтрализации и концентрируют в вакууме,. Получают раство 2-зкзоформил-3-эндо-ТГП-окси 7-энд ДМТБ-силилоксибицикло(3,3.0)октана d,l-HaT и енантиоформильные про игзводные получают, используя этот способ. В условиях примеров 1-3 ис пользуют 7-экзооксибицикло(3.3.0) октан -3-он-7-диметил-трет .-бутилсилильный простой эфир и получают 2-экзоформил-3 эндо-ТГП-окси-7-экз ДМТБ-силоксибицикло(3.3.0)октан. Пример 18. Каждый из ортосложных эфиров: 5,13г-4-оксо-11(;,15й-диокси-9адеокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13диеновая кислота 406, 5,13t-4 oкco-llo,15S-диoкcи9а-деокси-9а-метилен-20-метилпрост цикла-5,13-диеновая кислота, 420 , . 5,13t-4-oKco-llot, 153-диокси-9а де6кси-9с|-метилем-17(2 )-тетрагидр фурил-18,19,20-теринорпростацикла5 ,13-диеновая кислота, Н 5,131-4-оксо-11о6,158-диокси-9с|деокси-9о-метилен-16-мета -трифторм тилфенокси-17,18,19,20-тетранорпро стацикла-5,13-диеновая киcлoтa М -Н20, 510, и их 15К-эпимеры. d.l-5t,13г-4-оксо-11р,158-диокси-20-метил-9а-деокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13-(диеновая кислота триметилортосложный эфир, ИК(плевра ): 1700, 1690 см , 15к-эпимер, - 420. Превращают его в метиловый сложный эфир путем кипячен с обратным холодильником в метаноле (15 мл/г с 2 мл 0,2 и. щавеле вой кислоты) и выделения продукта экстрагированием его эфиром. После довательное омыление 2% КНСО в 80%-ном водном метаноле приводит к получению свободной кислоты. Пример 19. Раствор 0,45 г 5,l3t-4-oKco-lla,153-диокси-9а-деокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13 (диеновая кислота)-триметилорто (сложного эфира) ммк, Е 9850с в 6 мл метанола и 1,2 мл 0,2 н. щавелевой кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После выпаривания метанола в вакууме и экстрагирования эфиром получают 0,42 г соответствующего сложного метилового эфира. Раствор этого продукта в б мл безводного этилового эфира по каплям добавляют к перемешиваемому раствору 0,1 М боргидрида цинка (10 мл) за 10 мин. После 1 ч перемешивания при комнатной температуре реакцию гасят 3 н. серной кислотой . Выделяют органическую Фазу, промывают до нейтрализации и выпаривают досуха, в результате чего получают 0,4 г сложного эфира 5,13t4 (S,R),11л,158-триокси-9а-деокси9q-метиленпростацикла-5 ,13-диеновой кислоты. После хроматографического разделения на силикагеле (с использованием в качестве элюента смеси этиловый эфиргэтилацетат) получают 0,11 г 5 ,13t-4S,llo6,158-триокси-9адеокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13диеновой кислоты сложного метилового эфира. ИК(пленка): 3400 см (широкий) и 0,14 г 4Р.-эпимера сложного метилового эфира. Раствор последнего соединения в 5 мл метанола обрабатывают 0,05 г гидрата лития и 0,3 мл , а затем перемешивают при комнатной температуре в течение б ч. Удаление метанола в вакууме, подкисление до рН5,б и быстрое экстрагирование этилацетатом приводит к 5,13t-4E, lloi,15Sтриокси-9а -деокси-9с| -метиленпростацикла-5 ,13-диеновой кислоты. Обработка перемшиваемого раствора этого соединения в этилацетате 0,5 частями полистиролсульфоновой смолы (водородная ионная форма) приводит к количественному выходу 1,4-лактона 5 .13t-4R, lloi, 15s-тpиoкcи-9C (-дepкcи-9бl-мeтилeнпpocтaцикл а-5 ,13-диеновой кислоты, Т.пл. 51-52С, 333. Аналогичным образом получают 48-эпимер-у-лактон. Пример 20. Раствор 0,8 г 5,13t-4-OKCo-llot., 158-диокси-20-мети71-9а-деокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13-(диеновая кислота)-триметил-орто (сложный эфир)-11,15-БисТГП-простого эфира в 20 мл смеси хлористый метилен-этанол охлаждают до и обрабатывают 50 мг NaBH4. После 80 мин перемешивания реакцию гасят 2 мл ацетона и 5 мл насыщенного мононатрийфосфата. Выпаривание хлористого метилена и этанола в вакууме и повторное экстрагирование этиловым эфиром приводит к получению, после объединения органических экстрактов, их сушки и выпаривания, 0,75 г 5,13t-4(s,R) 11о6,15Б-триокси-20-метил-9а -деокси9а-метиленпростацикла-5 ,13-(диеновая кислота) -триметилорто( сложный эфир)-11,15-Бис -ТГП-гпростого эфира. Этот сырой продукт растворяютв 2,2 мл хлористого метансульфонила. Реакционную смесь оставляют на ночь при комнатной температуре, а затем разделяют между ледяной 2 н.серной кислотой и эфиром. Объединенные органические экстракты промывают рассолом , сушат и выпаривают при низкой температуре до получения 5,,13t-4

( Я , R ) , 1 loc, 155-триокси-20-метил-9адеокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13 (диеновая кислота)-триметил орто (сложный эфир)-4-меэилат-11,15-ьис-тгппростого эфира.

Без дальнейшей очистки этот продукт растворяют в безводном этиловом эфире и обрабатывают 50 мг литийалюминийгидрида в этиловом эфире. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре и одного часа при кипении с обратным холодильником -реакционную смесь гасят 2 мл этилацетата, а затем влажным этиловым эфиром. После -сушки над и выпаривания эфира получают 0,5 г сырого 5,13г-11Л,15з-диокси20-метил-9а-деокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13-(диеновая кислота)триметилорто -(сложный эфир)-11,15БИС-ТГП-простого эфира.

После обработки при кипячении с братным холодильником с 12 мл метанола и 4 мл 0,3 н. водной щавелевой кислоты, стандартная обработка дает ,2 г сложного метилового эфира ,13t-llo6,15(s )-диокси-20-метил-9аеокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13иеновой кислоты,М - 1ЦО360. Жидостно-жидкостная хроматография поазывает , что полученный продукт сое-. тоит в основном из транс -(85%) и 15% Цис -изомера.

Таким образом получают:

5г-11оС,155-диокси-9а-деокси9а-метилен-20-метилпростацикл-5-еМ13-иновая кислота. ЯМР (CDCl) млд. . (ч/млн): 0,90 (3H,t); 4,00 (1Н,м); 4,40 (1Н,триплет), 5,30 (1Н, трипет ) и ее 5 ц-изомер, ЯМР ( CDCl3) 8мпд.; 0.90 (3H,t); 4,00 (1Н, мультиплет ) ; 4,40 (1Н,триплет), 5,27 (1Н, t), а также: 5t, 15Е-диокси9а-деокси-9а-метилен-20-метилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота. ЯМР (CDCla)S млд: 0,90 (ЗН, триплет)) 4,00 (1Н, мультиплет); 4,39 (1Н, триплет) 5,30 (1Н, триплет) и ее 5 ц-изомер. ЯМР (0001)5 млд.: 0,90 (ЗН, триплет); 4,00 (1Н, мультиплет ), 4,40 (1Н, триплет) 5,28 (1Н, триплет).

Пример 21. В атмосфере инертного газа перемешиваемую суспензию 0,4 г НаН (75% минерального масла, дисперсия) в 13,5 мл ДМСО нагревают до 60-65°С в течение 4 ч. Затем полученную смесь охлаждают о комнатной температуры и выдерживают при 20-22°Сf при этом последовательно добавляют 2,6 г 4карбоксибутилтрифенилфосфорийбромида , б мл ДМСО и 0,85 г 2-экзо-(35окси-нон-1 - тро1нс-1-енил)-3-эндооксибицикло (3.3.0)-октан-7-он-3,3 ьис-ТГП-простого эфира. После перемешивания в течение 3 ч полученную смесь разбавляют 35 мл воды и водную фазу экстрагируют эфиром (512 мл, и смесью эфир:бензол ( мл), бъединенные органические экстракты повторно экстрагируют 0,5 н, NaOIi (3-15 мл), затем водой до нейтрализации , а затем сливают. Объединенные водные щелочныр экстракты, подкисляют до рН 5,3 и экстрагируют смесью 1:1 эфир:пентан. Промывают до нейтрализации, сушат tJajSO и уда0 ляют растворитель, после чего получают 0,86 5,13t-llct,15S-диoкcи9а-деокси-9а-метилен-20-метилпростацикла-5 ,13-(диеновая кислота)11 ,15-Бис-ТГП-простого эфира.

5

Полученный продукт этерифицируют диазометаном, а пиранильные защитные группы удаляют следующим образом.

Сложный метиловый эфир раство0 ряют в безводном метаноле и обрабатывают раствором 10 -молярного эквивалента пара -толуолсульфокислоты . Спустя 4 ч па ра-толуолсульфокислоту нейтрализуют пиридином и

5 полученную смесь выпаривают досуха. После очистки на силикагеле получают сложный метиловый эфир 5,13t- . 11о(,155-диокси-9а-деокси-9а-метйлен20-метилпростацикла-5 ,13-диеновой кислоты (М 360), который за0 тем разделяют на отдельные 5c,13t и 5t, 131-изомеры жидкостно-жидкостной хроматографией.

Используя ту же методику, получают:

5

5t-llo(;, 153-диокси-9а-деокси-9аметилен-20-метилпростацикл-5-ен-13иновую кислоту - ЯМР (CDCl) млд.: 0,90 (ЗН, триплет); 4,00 (1Н, муль-. типлет)} 4,40 (1Н, триплет); 5,30

0 ( 1Н, триплет); 4,00 (1П, мультиплет ), 4,40 (1Н, триплет); 5,30 (1Н, триплет)и ее 5с-изомер - ЯМР ()) 8млд.: 0,90 (ЗН, триплет), 5,00 (1Н, мультиплет)1 4,40 (1Н, триплет) 5,27 (1Н, триплет),

5

5t-ll, 153-диокси-9й-деокси-9 1метилен-20-метилпростацикл-5-ен-13иновая кислота - ЯМР (CDCl) S млд: 0,90 (ЗН, триплет).и ее 5с-изомер ЯМР (СВС1ч)5 млд: 0,90 (ЗН, три0 плет), 4,00 (1Н, мультиплет); 4,40 (1Н, триплет); 5,23 (1Н, триплет). Пример 22. При перемешивании и охлаждении извне для поддержания реакционной температуры при

5 20-22°С раствор свежеполученного трет .-бутилата калия в 12 мл безводного ДМСО обрабатывают последовательно 1,8 г 4-карбоксибутилтрифенш1фосфонийбромида в 10 мл ДМСО и 0,65 г

0 2-экзо-(2 -бром-З5-оксиокт-1 1 -енил)-3-эндооксибицикло(3.3.0)октан-7-он- 3,3 - БИС -ТГП-простого эфира в 5 мл ДМСО. После перемешивания в течение 8 ч при комнатной температуре полученную смесь разбавля5 ют таким же количеством воды, подкисляют до рН 5 и экстрагируют смесью 1:1 этиловый эфир:пентап. Кислотные водные фазы сливают и объединенные органические экстракты экстрагируют 0,8 н. КаОН (5-20 мл), а затем водой до нейтрализации. Ког да эти органические фазы сливают, водные щелочные экстракты подкисляют до pil 5 и экстрагируют смесьп 1:1 этиловый эфир пентан. Объединен ные экстракт сушат Ka2S04, фильтруют и обрабатывают эфирным диазометаном до желтого окрашивания. Пос ле выпариван};я досуха получают сырой Hot, 153-диокси-9а-деоксимети ленпростацикла-5-ен-13-иновая кислота (сложный метиловый эфир группы 11, 15-Бис-ТГП-простой эфир) После удаления пиранильной защитной группы и последующего разделения жидкостно-жидкостной хроматографией получают 5т-11о6,15в-диокси9а-деокси-9о (-метиленпростацикла 5-е 13-иновой кислоты сложный метиловый эфир (М+ 344} 0 м: -Н,2О - CfHfi 279) и 5г-геометрический изомер. Используя описанную методику, получают соединения, пере численные в примере 21. Пример23. Если в примерах и 22 используют бициклб(3.3.0)-окта 7-он-3,3-БИС-ТГП-простые эфиры, по ручают сложные метиловые эфирял следующих кислот: 5с, 13г-11р,153-диокси-9йг-деоксн . 9р метиленпростацикла-5,13-диеиовой кислоты, М -Hjp 346-, 5с-11л, 15з-диокси-9а-деокси-9 1метилен-1бВ-фторпростацикла-5-ен13-иновой кислоты, М 362 5с-11ос, 153-диокси-9о|-деоксз1-9аметилен-1б5-фторпростацикла-5-ен-13 -иновой кислоты, 362 5 с-Hot, 15з-диокси-9а-деокси-9 1метилен-17 (2)-тетрагидрофурил-18,1 20 тринорпростацикла-5-ен-13-иновоП кислоты, М -HgO 386, 5с-11оС,15з-диокси-9а-деокси-9ометиленпростацикла-5-ен-13-иновой кислоты, -Н-2О 344, 5с, 13t-llcC,15S-диoкcи-9q-диoкcи 9С|-метиленпростацикла-5 ,13-диеновой кислоты, М -HjO 346, 5с,13 -11оС,153-диокси- -деокси9а-метилен-1б S-метилпростацикла-5,1 диеноврй кислоты, ЗбО 5с-13гг-11с6,158-диокси-9а-метилеи 20-метилпростацикла-5,13-диеновой кислоты, М 360, 5с, 13г-11Ы,158-диокси-9а-деокси 9а-метилен-17-циклогексил-18,19,20тринорпростацикла-5 ,13-диеновой кислоты, М 372, 5с, 13t-llflt,153-диокси-9а-деокси 9о-метилен-17-фенил-18,19,20-тринор простацикла-5,13-диеновой кислоты, м ззо; 5с, 13t-l 1оС, 153-диокси-9а -деокси9о-метилен-16-ьюта-СГз-фенокси-17 , 18,19,2О-тетраНорпростацикла-5,13диеновой кислоты, М 450, 5с, 13±-11о,158-диокси-9а-деокси9а-метилен-16-метил-1б-бутокси-18 , 19,20-тринорпростацикла-5,13-диеиовой кислоты, М. , в виде БИС -триметилсилилового сложного эфира, так же как их 5-тронс-геометрические иэомеры, в частности метиловый эфир 5t-ll«t, 153-диокси-9а-де6кси-9вметиленпростацикл-5-ен-13-иновой кислоты, плюс 15Н-изомеры обоих, в частности метиловый эфир 5t-llet,15Rдиокси ЗД-деокси-9а-метиленпростацикл-5-ен-13-иновой кислоты. Все метиловые эфиры затем омылякгг с получением свободных кислот, в частности: 5t-llrt, 155-диокси-9а-деокси-9а-метиленпростацикл-5-ен-13иновой кислоты - ЯМР (CDCls)S млд: 0,90 (ЗН, t) 4,00 (1Н, т), 4,10 (1Н,широкий триплет), 5,28 (1Н, широкий триплет) и 5t-llo(;,15R-диoкcи9а-деокси-9С1-метиленпростацикл-5-ен13-иновой кислоты - ЯМР (CDCl-j) мпяг 0,90 (ЗН, t) ; 4,00 (IH, мультиплет ) 4,39 (1Н, широкий триплет)} 5,29 {1Н, широкий триплет). П р и м е р 24. Раствор 0,37 г сложного метилового эфира 5c,13t-llol 155-диокси-9с|-деокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13-диеновой кислоты в 10 мл бензола нагревают до с 250 мг 2,3-дихлор-5,6-дицианобензохинона в течение 3 ч. Осадок выде1ЛЯЮТ фильтрованием и бензольный раствор очищают на короткой колонке с окисью алюминия. Получают 0,29 г сложного метилового эфира 5c,13t-lloi, окси-15-оксо-90-деокси-90-метиленпрО стацикла-5,13-диеновой кислоты, , М -HjO 344. Раствор этого продукта в смеси этиловый эфир-толуол охлаждают до и обрабатывают 1,2 мл 1М метилмагнийбромида в этиловом эфире. Спустя 2,5 ч при -20°С реакцию гасят раствором , Выделяют органическую фазу, уменьшают объем и очищают на силикагеле (в качестве элюента используют смесь этиловый эфир: этилацетат), в результате чего получают 0,1 г 5с,13г-11й,15Б-диокси15 метил-9о|-деокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13 диеновой кислоты сложного метилового эфира, М 360 м/е и 0,072 г 15н-оксиизомера. . П р и м ё р 25. Раствор 2,2 г 3-эндооксибицикло(3.3.0)октан-7-она в 100 мл безводного бензола обрабатывают 4 мл этиленгликоля и 0,2 г моногидрата пара -толуолсульфокислоты и кипятят с обратным холодильником в течение 12 ч, при этом отбирают воду, которая образуется в процессе реакции. Затем добавляют

0,25 мл пиридина и полученную смесь охлаждают. Органическую фазу промывают водой, NaHCO, затем снова водой и выпаривают досуха. Получают 2,32 г 3-эндооксибицикло(3.3.0)октан7-он-7 ,7-этилендиоксида, ИК(пленка): 3450 см и отсутствие поглощения при 1745 см .

Раствор этого продукта в 40 мл ацетона охлаждают при 1745 см до -5с и обрабатывают при этой температуре 4,1 мл реагента Джонса. Спустя 20 мин при -5°С избыток окислителя гасят 4 мл изопропилового спирта. Добавляют 150 мл бензола и бензольную фазу последовательно промывают 20%-ным (NN4), водой, 5%-ным NaHCO-j и водой. После выпаривания досуха получают 2,1 г d,lбицикло (3.3.0)-октан-3,7-дион-7,7этилендиоксида , т.пл. 40-42 0.

Согласно методике примера 1, это соединение подвергают взаимодействию с метилкарбонатом и получают d,lбицикло- ( 3.3.0 )октан-3,7-дион-2карбоксиметиловый эфир-7,7-этилендиоксида; ЯмаКС 254 ммк, 7000.

По способу примера 2 раствор этого продукта в 20 мл СН,2С1 и 20 м этанола восстанавливают NaBH4 при -20°С, в результате чего получают 1,72 г d,1-эндооксибицикло-(3.3.0) октан-7-он-2-экзо(карбоксиметиловый сложный эфир)-6,7-этилендиоксида. ИК(пленка): 3400, 1720 см .

Раствор 1,57 г этого соединения в 3 мл диметилформсчмида обрабатывают 1,3 г диметил-трет.-бутилсилилхлорида и 0,885 г имидазола, а затем выдерживают при в течение 5ч. После охлаждения добавляют воду и в результате обычной обработки получаю 2,3 г а,1-3-эндооксибицикло(.3. 3.0) октан-7-ои-2-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7,7-этилендиоксид-Здиметил-трет .-бутилсилильного простого эфира. ИК(пленка): 1710 см . Последующее восстановление LiAlH в безводном этиловом эфире (по описанию примера 3) дает а,1-3-эндоокси-2-экзооксиметил-7 ,7-этилендиоксибициклоС 3.3.6)октан-7-он-3диметил-трет .-бутилсилильный простой эфир с количественным выходом, ИК(пленка): 3400

П р и м е р 26. Используя дитиоэтиленгликоль йместо этиленгликоля получают соответствующий 7,7-этилендитиоаналог .

П р и м е р 27. Этиленгликоль (15 мл) и Пара -толуолсульфоксилоту «(0,9 г )добавляют к раствору 2-экзобром-3-эндооксибицикло (3.3.0)гептан-б-она в бензоле и полученную смесь кипятят в течение 12 ч, удаляя воду, которая образуется в процессе реакции. Затем к смеси добавля

ют пиридин (0,Ь мл) и охлаждают до комнатной температуры.

Органическую фазу промывают водой , 2,5% водного и водой, затем сушат. Бензол (100 мл)частично удаляют в вакууме, затем полученную смесь обрабатывают трибутилоловогидридом (41 г )в атмосфере азота при 55°С в течение В ч. После охлаждения до комнатной температуры органическую фазу промывают насыщенным водным раствором , сушат и выпаривают досуха. После очистки полученного остатка (240 г) элюентом бензол:эфир получают 14,9 г 3-эндооксибицикло(3.3.0)гептен-6-он6 ,6-этилендиоксида, ИК(пленка): 3460 см , в виде триметилсилилового эфира.

Пример28. Перемешиваемый раствор 12,75 г 3-эндооксибицикло (3.3.0)гептан-6/ -он-6,6-этилендиоксида (в бензоле), 340 мл, и Д1-1СО (112 мл) обрабатывают дициклогексилкарбодиимидом (46,35 г), пиридином (5,9 г) н трифторуксусной кислотой (5,4 г). Спустя 6 ч полученную смес разбавляют бензолом (600 мл) и водой (50 мл), фильтруют от дицик: огесилмочевины и органическую фазу промывают водой, высушивают MgS04 и выпаривают досуха. Получают бицикло (3.2.0)гептан-3,6-дион-6,6т диэтилендиоксид, ИК(пленка):1742 см

Раствор сырого продукта в диметилкарбонате (70 мл) добавляют к суспензии гидрата натрия (80% в минеральном масле, 4 г). Полученную смесь перемешивают до тех пор,пока не станет появляться водород при комнатной температуре, а затем нагревают в течение 40 мин при 75-80 С.

После охлаждения реакционную смесь разбавляют бензолом (350 мл) и уксусной кислотой (8,4 г), промывают водой, сушат и выпаривают досуха, получая смесь (1:1) а,1-бицикло ( 3.3.0) -гептан-3,6-Дион-2-(карбоксиметиловый сложный эфир)-6,6|этилендиоксида , II , (, ) и d,1-бицикло(3.2.0)-гептан-3,б-дион4 (карбоксиметиловый сложный эфир) 6 ,6-этилендиоксида, которую разделяют с помощью хроматографии на SiOj, используя в качестве элюента смесь гексана и этилового эфира.

П р и м е р 29. По способу приме .ра 28 из 14,85 г 3-эндооксибицикло (4.3.0)-нoнaн-7-oн-7-этилeндиoкcидa в результате окисления получают 13,9 г бицикло(4.3.0)нонан-3,7-дион7 ,7-этилендиоксида, Сик(пленка): 1740 см М 196 M/eJ , что дает для процесса карбоксиметилирования 4,2 г d,1-бицикло(4.3.0)-нонан-3,7дион-2- (карбоксиметиловый сложный эфир)-7,7-этилендиоксида и 4,8 г d,l-бициклo( 4.3.0 )нонан -3, 7-ди(эн4- (карбоксиметиловый сложный эфир)7 ,7-этилендиоксида, называемого так же d,1 бицикло(4.3.0)нонан-3,8-дион 2-{карбоксиметиловый сложный эфир}8 ,8-этилендиоксидом. П р и м е р 30. Перемешиваемый раствор бицикло(4.3.0)йонан-7-ен-3она (90 г) в диметилкарбонате ;(350 мл) добавляют к суспензии гидр ;да натрия (80%-ная дисперсия в мине ральном масле, 42 г) в диметилкарбонате (550 мл). После окончания выделения водорода полученную смесь нагревают в течение 4,5 ч при 75-8.0-С, охлаждают при комнатной температуре, разбавляют бензолом (2,7 л) и промывают 25%-ным водным МаН2Р04 раствором, выпаривают досуха , получают бйцикло(4.3.0)нонан-7ен-3-он (карбоксиметиловый сложный эфир)( 91 г), 252 ммк, (Г 8200 Раствор этого соединения в хлористом метилене (1,2 л) и этаноле (1,2 л) охлаждают до -20°С и при пе мешивании обрабатывают NaBH (14,4 Полученную смесь перемешивают в течение 30 мин снова при -20с, затем ее обрабатывают уксусной кислотой (23 мл) , нагревают до комнатной температуры и растворители выпа ривают в вакууме. Полученный остаток разделяют между этилацетатом и водой, органическую фазу сушат и выпаривают в вакууме. Получают 64 г сложного эфи ра а,1-бицикло(4,3.0)нонан-7-он-3эндоокси-2-экзокарбоксиметила в виде триметйлсилилового эфира, который растворяют в сухом тетрагйдрофуране (ТГФ) и обрабатывают 2,3-дигидропираном (33 г) и пара -тол /-олсульфокислотой (0,63 г) в течение 3 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют 0,4 г пиридина. Затем после охлаждения до 0°С при перемешивании раствор 1,2м ВНд и ТГФ добавляю в течение 45 мин. Перемешивание продолжают в течение 1 ч при , затем добавляют воду для разложения остав шегося гидрида. При интенсивном перемешивании и при внешнем охлажде|нии до (-5)(- 0)° С образовавшийся боран окисляют медленным совместным добавлением 110 мл 0,3 М гидроокиси натрия и 110-МП 30%-ной перекиси водорода, поддерживая внутреннюю температуру при 20-25 С. Окисленную смесь разбавляют бензолом (2-л) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют бензолом (2-50 мл), органические слои объедйняют , последовательно промывают 1%-ным Карбонатом натрия, насыщенны сульфитом натрия и хлористым натри .ем., а затем сушат MgSOij . После выпаривания- раствора получают неочищенную смесь 7- и 8-оксисоединений, которые разделяют с помощью хроматографии на SiOj(300 г), используя в качестве элюента этиловый эфир и получая соответственно, а.х-би- 1 цикло (,4.3.0) нонан-3-эндо, 7-диокси2-экзо- (карбоксиметиловый сложный эфир)-3-ТГП-простой эфир (24 г) в виде триметилсит1илового эфира и d,1-бицикло(4.3.0)нонан-З-эндо-8диокси-2-экзо (карбоксиметиловый сложный эфир)-3-ТГП-простой эфир (27 г), М, в виде триметйлсилилового эфира. Раствор 7-оксиспирта (24 г) в сухом ДМФ (30 мл) обрабатывают хлористым диметил- трет.-бутилсилилом -(15,8 г) и имидазолом (8,85 г), затем нагревают в течение 5 ч при , охлаждают до комнатной температуры , разбавляют водой (90 мл) и экстрагируют эфиром. Органические слои собирают, проf-ывают водой и выпаривают досуха. d, 1-бицикло( 4.3.0) нонан3-эндо-7-диокси-2-экзо (карбоксиме .тиловый сложный эфир)-3-ТГП-(простой эфир)-7-ДМТБ-силильный простой эфир, , К перемеишваемому раствору этого соединения в сухом толуоле (220 мл), охлажденному до -70С, за 45 мин добавляютраствор 1,4 М ДИВА в толуоле, поддерживая температуру между (-70)-(-80)°С, Перемешивание продолжают 2 ч, остаток гидрида разлагают , добавляя 2 М изопропиловый спирт в толуоле. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и последовательно добавляют 30%-ный водный аН2Р04 (60 мл) и (50 г). После фильтрования органическую фазу промывают водой и выпаривают в вакууме , получая d,1-бицикло-(4.3.0)3-ЭНДО-7-ДИОКСИ-2-ЭКЗОФОРМИЛ-3-ТГП (простой эфир)-7-ДМТБ-силильвый простой эфир. Используя в этой процедуре 8-соединение, получают d,1-бицикло (4,3,0)нонан-3-эидо-, 8-диокси2-экзо- (.карбоксиметиловый сложный эфир)-ТГП-(простой эфир)-8-ДМТБ-силильный простой эфир, d,1-бицикло (4,3.0)нонан-3-эндо-3-диокси-2-экзоформил-ТГПг (простой эфир) - 8-ДМТБсилильный простой эфир. При мер 31, Используя процеДУРУ примера 27, 30 г 2-ацетоксипергидроазулен-б-она превращают в его этилендиоксид (29,1 г), затем соединение омыляют, обрабатывая 2%-ным KjCOj в водном метаноле. Получают 3-эндооксибицикло(5.3.0)дека8-он-8 ,8-этилендиоксид, который после окисления по примеру 2 и обработки диметилкарбонатом (пример 28) дает d,1-бицикло(5.3.0)декаН-3,8дион-2- ( карбоксиметиловый сложный эфир)-8,8-этилендиоксид (21,2 г); Я 254 нм,е 7000.

П р и м е р 32. Бицикло- -кето (сложный эфир)-этилендиоксид,полученный в примерах 28,29 и 31, восстанавливают следующим образом. К перемешиваемому раствору бицикло-ркетосложный эфир (этилендиоксида) 2,5102 м/м в смеси 1:1 хлористый метилен/этанол (50 мл), охлажденному до -20°С, добавляют-порциями 0,9 г NaBH-. После дополнительного перемешивания в течение 30 мин при оставшийся гидрид разлагают, добавляя 12 мл ацетона. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры , обрабатывают водным 20%-ным КН,2РО4 после удаления растворителя разбавляют водой (20 мл) и экстрагируют хлористым метиленом. Органические фазы объединйют, промывают до нейтрализации водой, сушат и выпаривают в вакууме досуха. Остаток обрабатывают абсолютным метанолом (20 мл)и метилатом натрия (0,54 г) в течение 12 ч при комнатной температуре , добавляют 0,59 г уксусной кислоты , затем выпаривают растворители и экстрагируют хлористым метиленом. Получают около 0,22-10 моль следующих бициклоокси-(сложный эфир)этилендиоксидов:

d,1-3-эндооксибицикл6(3.2.0)гептан-б-он-2-экзо- (карбоксиметиловый сложный эфир)-6 ,б-этилендиоксид,

d,1-3-эндооксибицикло(3.2.0)гептан-6-ОН-4-экзо- ( карбоксиметиловый сложный эфир)б,б-этилендиоксид, который также называют d,l-3-эндooкcибицикло (3.2.0)гептан-7-он-2-экзо (карбоксиметиловый сложный эфир)7 ,7-этилендиоксидом;

d,l-3-эндooкcибициклo(4.3.0)нонан7-он-2-экзо- (карбоксиметиловый сложный эфир)-7,7-этилендиоксид

d,l-3-эндooкcибициклo(4.3.0)нонан8-ОН-2-ЭКЗО- (карбоксиметиловый сложный эфир)3,8-этилендиоксид,

d,l-3-эндooкcибициклo(5.3.0)декан-8-он-2-экзо- (карбоксиметиловый сложный эфир)-8,8-этилендиоксид.

Далее раствор м каждого из этих соединений в сухом хлористом метилене (25 мл)подвергают взаимодействию с 2,3-дигидропираном (2 г) и пара -толуолсульфокислотой (38 мг, М) в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакцию останавливают , добавляя 0,1 мл пиридина , и полученную смесь выпаривают досуха в вакууме, получая соот- . ветствующие 3-ТГП-простые эфиры, которые используют без дальнейшей очистки.

П р и м е р 33. 3-ЭНДООКСИ-2-ЭКокарбоксиметиленовые сложные эфиы и их 3-ТГП-простые эфиры, полуенные по примеру 32, восстанавливат до получения соответствующих -экэооксиметильных производных

следующим способом. Раствор 2-102 и р-кетоэфира (как спирта, так и 3-ТГПпростого эфира) в сухом этиловом эфире (25 мл) по каплям добавляют к перемешиваемой суспензии ЫЛ1Н4 (0,4 г) в сухом этиловом эфире (50 мл). После дополнительного перемешивания в течение 30 мин остаточный гидрид разлагают, добавляя ацетон (5 мл )и этиловый эфир,

0 насыщенный водой. Затем добавляют 12 г сухого MpSO, затем, органическую фазу отфильтровывают и выпаривают досуха. Получают следующие З-эндоокси-2-экзооксиметильные про5 изводные :

бицикло(3.2.0)гептан-6-он-6,6этилендиоксид}

бицикло(3.2.0)гептан-7-он-7, 7этилендиоксид ;

бицикло(4.3.0)нонан-7-он-7,70 этилендиоксид,

бицикло(4.3.0)нонан-3-он-8-он8 ,8-этилендиоксид,

бицикло(5.3.0)декаи-8-он-8,8этилендиоксид

5

и их 3-эндо-окси-ТГП простые эфиры как рацемической, так и оптически активной форм (нат, ент).

Пример 34. Свободный кетон получают при обработке раствора 30 эндоокси-2-экзооксиметилбицикло (5.3.О)декан-З-он-8,8-этилендиоксида (5 г, 2.10- М) в метаноле (20мл) и воде (2. мл) пара-толуолсульфокислотой (0,3 г) в течение 2 ч при тем5 пературе кипения с обратным холодильником . Растворитель выпаривают в вакууме и остаток фильтруют через короткую колонку с SiC.

Раствор З-эндоокси-2-экзооксиметилбицикло (5.3.О)-3-она (4,7 г)в

0 сухом ДМСО (17 мл) подвергают взаимодействию с илидом, полученным из трет .-бутилата калия (27 г), ДМСО (280 мл) и 3-карбоксипропилфосфонийбромида .в течение 5 ч при 5р°С. Ре5 акционную смесь разбавляют водой (300 мл) и экстрагируют смесью 80:20 этиловый эфир-бензол для удаления трифенилфосфоксида. Эти экстракты сливают, а щелочные фазы под0 кисляют до рН 5, повторно экстрагируют этиловым эфиром (8-200 мл) и смесью 5:1 этиловый эфир:этилацетат (4100 мл). Объединенные органические экстракты сушат, концентрируют

5 до небольшого объема (100 мл), обрабатывают эфирным диазометаном для получения сложного метилового эфира, а затем выпаривают досуха.

Неочищенный материал хроматографируют на SiO(2 (100 г) этилацетатом

0 ( в качестве элюента) и получают 5(Z-E)W () октанор-12| -оксиметил-11оС-окси-9а-деокси-9а , 9р-7-гомотриметилен-2-нор-простацикла-5еновой кислоты (сложный метнловый ;эфир) (4,1 г), в видевис -тр метилсилилового эфира. Обрабатывая это соединение в су хом ДМФ (12 мл) диметил-трег.-бутилсилилхлоридом (2,2 г) и имидазо лом (1,55 г) при 15°С в течение 24 ч с последующим разбавлением во дой (24 мл) и экстрагируя этиловым эфиром с хроматографической очисткой на 810,2 (25 г) смесью этиловый эфир-циклогексан (в качестве элюента ), получают его моно-12р-ДМТБсилилоксиметилпростой эфир (4,31 г 80%). M. Обработка 10 мл пиридина и 5 мл уксусного ангидрида при комнатной температуре в течение 12 ч и гидро лиз водным метанолом и пдра-толуол сульфокислотой приводят к получению 5-(Z,E)-W(20 -12)-октанор-12р-оксим тил-11«,-окси-За-де6кси-9а , 9Ь-7-аг мотриметилен-2-нор-простацикла-5еновая киелота-(сложный метиловый эфир)-11-ацетата, . С помощью препаративной хроматографии (используя прибор высокоэффективной жи костной хроматографии) на SiO и обработки 3%-ным AgNO( с метиленхлоридэти л ацетатом в качестве элк ента ) получают индивидуальные геометрические 5с- и 5t-изoмepы. Аналогичным образом, 5( Z,E)-W( ) октанор-12Я-оксиметил-11 -окси-9адеокси-9о1 ,7а-гомодиметиленпростацикла-5-еновая кислота (сложный метиловый эфир)-11-ацетат и их 5с- и 5t-индивидуальные геометрические изомеры получают, когда 3-эндооксибицикло(4.3.0)-нонан-7он-2-экзЬ- (карбоксиметиловый с ложный эфир)-7,7-этилендиоксид используют вместо соответствующего пергид роазуленового соединения и 4-карбоксибутилфосфонийбромид используют вместо З-карбсксипропилена. Пример 35. Исходя из 2-экзо оксиметил-ТГП-простых эфиров пример 33 и 12| -оксиметил-11-ацетата примера 34, получают соотвётствукнцие альдегиды с помощью следующей прОцедуры окисления: 0,64 г дициклогёксилкарбодиимида ОД мл пиридина и 0,05 мл трифторуксусной кислоты последовательно до бавляют к перемешиваемому раствору оксиметильного соединения (2. М в смеси 75:25 бензол-ДМСО (6 мл). Спустя 4,5 ч реакционную сМесь разбавляют бензолом (20 мп)и водой (10 мл) и перемешивают снова в течение 30 мин, Дициклогексилмочевину отфильтровывают и органический слой промывают водой до нейтрализации и концентрируют до 10 мл, получая раствор в бензоле следующих альдегидов: З-эндо-ТГП-оксо-2-экзоформилбйциклоС 3.3.0)гептан-6-он-6,6-этилендиоксид} З-эндо-ТГП-окси-2-экзоформилбицикло (3.2.0)гептан-7-он-7,7-этилендиоксид , З-эндо-ТГП-окси-2-экзоформилбицикло (4.3.0)нонан-7-он-7,7-этилендиоксид} З-эндо-ТГП-окси-2-зкзоформилбицикло (4.3.0)нонан-3-он-8,8-этилендиоксид} З-эндо-ТГП-окси-2-экзоформилбицикло (5.3.0)декан-8-он-8,8-этилендиоксид; Ч()октанор-12/$-формил-111йокси-9а-деокси- 9Ь-7-гомотриме-тилен-2-нор-простацикла-5- (еновой кислоты сложный метиловый эфир)-11ацетат Q5(z,E) , 5с, 5tl ; W{20- 12)oктaнop-12p-фopмил-lШoкcи-9q-дeoкcи-9Q , 70-гомодиметиленпростацикла-5- (еновой кислоты Сложный метиловый эфир)-11-ацетат 5(z, Е), 5с, 5t;i . Эти соединения используют в реакциях Виттига-Хорнера без дальнейшей очистки. П р и м е р 36., Раствор (2-оксогептил )диметилфосфоната (0,49 г) в б мл бензола добавляют по каплям к перемешиваемой суспензии .NaH (80%-ная дисперсия в минеральном масле, 66 мг, 2, М) в 15 мл бензола. После дополнительного перемешивания в течение 45 мин добавляют раствор 2.10 М 5t-W(20-12)oктaнop-12p-фQpмил-llot-oкcи-9a-дeoкcи-9a ,9Ъ,7a-гoмoтpимeтилeн-2-нopмпpocтaциклa-5 (еновой кислоты сложный метиловый эфир)-11-ацетата в.бензоле (10 мл), Спустя еще час реакцию прекращают, добавляя раствор 132 мг уксусной кислоты в 5 мл бензола; органическую фазу промывают водой до нейтрализации , высушивают и выпаривают досуха . Остаток (1,2 г) абсорбируют на 810-2 (10 г), а затем элюируют смесью диклогексан-этилацетат. Получают 0,76 г 5t, 13г-11«.-окси-15-оксо-9адеокси-9а ,9Ь-7а-гомотриметилен-2нормпростацикла-5 ,13-(диеновой кислоты сложный, метиловый эфир)-11-ацетата;Л 228 ммк,, М 418, И 358. Следующие ot , р -ненасьпценные кетоны получают, используя другие альдегиды в описанной процедуре/ 5c,13t-ll(tpoкcи-15-oкco-9a-дeoкcи9а ,9Ь,7а-гомотриметилен-2-нор-простацикла-5 ,13-(диеновой кислоты сложный метиловый эфир)-11-ацетат, Я 228 ммк,е 9900. и смеси их 5-()-изомеров) М 418, оСО« Н 358. 5с, 13t-ll(t-oкcи-15-oкco-9a-дeoкcи9а , 701-гомодиметиленпростацикла-5 ,13 (диеновой кислоты метиловый сложный эфир)-11-ацетат ( 229 (имк, е 10000), М 418, 358/ и его 5t и 5(Z,Е)-изомеры и следующие 2-экзо-З -оксо-окт-1 -транс-ен13-эндоокси-ТГП-простые эфнры, бициклоС 3.3.0)гептан-6-он-6,6-этилендиоксид , бицикло( 3 .2.0)гeптaн-7-oн7 , 7-этилендиоксид, бицикло( 4.3.0) но нан-7-он-7,7-гтилендиокгид; бицикло (5.3.0)декан-3-он-8,8-этилендиоксид . П р и м е р 37. Эфирный раствор 5%-ного метилмагниййодида (5 мл) добавляют к перемешиваемог-ту раствор 5t ,131-11сС-окси-15-окСо-9а-деокси9а ,7а-гомо-диметиленпростацикла-5, 13-(диеновой кислоты сложного метилового эфира) (0,4 г) в смеси 2:1 эфир:толуол (12 мл) и. охлаждают до -30°С. После перемешивания в течение еще 4 ч реакционную смесь нагревают до 0°С и оставшийся реагент разлагают, добавляя 20%-ный водный . Органический слой выделяют, промывают водой, сушат и после доба ления пиридина (0,1 мл) выпаривают досуха. Остаток растворяют в сухом метаноле (10 мл)и перемешивают с безводным (0,1 г) в течение 2 Раствор фильтруют, выпаривают в вакууме .и полученный сырой материал разделяют между этилацетатом и .20%-ным NaH,jP04 Органический слой после обычной обработки концентрируют до небольшого.объема, остаток абсорбируют на 8162 (20 г). Элюиро вание смесью 80:20 этиловый эфир: изопропиловый эфир дает 5t,13t-llflt, 153-Диокси 15-метил-9а-деокси-9с1 , 7а-гомодиметиленпростацикла-5,13 (диеновой кислоты сложный метиловый эфир), М 392, (0,1 г ) и его 15-изомер (0,085 г). По этой же методике получают 5t,13t-llЛ,15Sдиoкcи-15-мeтил-9c -дeokcи-9cзl ,9Ьгoмoтpимeтилeн-2-нop-пpocтaциклa5 ,13-диеновой кислоты сложный метиловый эфир, М 392 и его 15н-эпимер Свободные кислоты получают кипячением с обратным холодильником раствора метиловых сложных эфиррв в смеси 80:20 метанол-водас. в присутствии 2%-ного . Растворитель выпаривают в вакууме и остаток разделяют мелоду эфиром и водой. Органи ческие соли фазы повторно экстрагируют 0,5%-ным KjCOj и сливают. Объе диненные щелочные фазы подкисляют до рН 6 и экстрагируют эфиром. Объе диненные органические фазы промываю сушат MgS04 и выпаривают досуха, по лучают свободные кислоты. П р и м е р 38. Используя в прим ре 37 этинилмагнийбромид, винилмагнийбромид и этилмагнийбромид вместо метилмагниййодида, получают соответ ствуюсцие 15-ЭТИНИЛ-, 15-винил- и 15-этнлпростациклановые кисЛоты. Пример 39. Исходя из ,р-ненасыщенных кетонов примера 36, получают вторичные аллильные спирты по следующей методике. Растворов ,р-ненасыщенного кетона (2-10 М) в сухом этиловом эфире (20 мл) добавляют к перемешиваемому раствору 0,25 М боргидрида цинка (48 мл) в сухом эфире (по каплям 30 мин..После дополнительного перемешивания в течение 2 ч непрореагировавший гидрид разлагают , добавляя насыщенный HaCl. Органический слой выделяют, промывают до нейтрализации, cyijaT над и выпаривают досуха. С помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии на SiO, используя в качестве элюента смесь хлористого метилена с этилацетатом получают: 5с, 13г-11а:, 15з-диокси-9а-деокси9а ,9Ь,10а-гомотриметилен-2-нор-простацикла-5 ,13-1. диеновой кислоты сложный метиловый эфир)-11-ацетат, М 420 м/е и его 5(2,Е) и- 5г-геометрические изомеры, 5t ,13г-11(Х,15 3-диокси-9а-деокси- 9а,7а-гомоднметиленпростацикла-5,13 (диеновой кислоты сложный метиловый эфир)-11-ацетат, М 420 м/е и его 5(z,E) и 5с-геометрические изомеры следующие 2-экзо-(3 Зтокси-окт- транс-енил )-3-эндо-ТГП-окси: 3-эндо-ТГП-окси: бицикло( 3,2 ,0 )гептаН-б-он-б ,6- этилендиоксид; бицикло(3.2.0)гептан-7-он-7,7этилендиоксид; бицикло(4,3,0)нонан -7-он-7,7этилендиоксид/ бицикло(4,3,0)нонан-8-он-8,8этилендиоксид; и следующие 3-эндо-ТГП-окси, 2-экзо-(2-бром-3 S-OKCH-4 Rфтор-окт-1 -транс-енил-бицикло (3,2,0)-гептан-7-он-7,7-этилендиоксид/ , . , 2-экзо-(2 -бром-3 3-окси-4 Sфтор-окт-1 -трпнс -енил)-бицикло (3,2,0)гептан-7-он-7-этш1ендиоксид, М+ 476, 4/8; 2-экзо-( 2-бром-3 3-окси-нон-1 транс-енил )бицикло-(3,2,0)-гептанб-он-6 ,б-этилендиоксид, М 427, 474 J 2-экзо-(З S-OKCH-HOH-l-трансенил )-бицикло ( 3,2,О)-гептан-6-он6 ,6-этилендиоксид, 394{ 2-экзо-(3 8-окси-5 -фенилпент-1 транс-енил )бицикло-(3,2,0)-гептан7-ОН-7 ,7-этилендиоксид, М 414) 2-экзо-( 2-бром-3 3-окси-окт-1 транс-енил )бицикло(4,3,0)-нонан-7он-7 ,7-этилендиоксид, М 486, 488J 2-экзо-(З3-окси-4S-метил-окт1 -транс -енил)бицикло( 4,3-,О )-нонан7-ОН-7 ,7-этилендиоксид, М422; 2-экзо-{38-окси-4П-метил-окттрачс-енил )бицикло-{4,3,0У-нонан-Т он-, 7-этилендиоксид, М 422, 5с,13ъ-11(,15в-диокси-9а-деокси 9а,9Ь,7а-гомо-триметилен-2-нор-про стацикла-5,13-(диеновой кислоты сл Hfcjfl метиловый эфир)-11 ацетат, М 4 и его 5(Z,E) и 5t-гeoмeтpичecкиe изомеры, 5t ,13t-ll(, 15Е-диокси-9адеокси-9а ,7а-гомодиметиленпростацикла-5 ,13-(диеновой кислоты сложный метиловый эфир)11-ацетат и ег 5(Z,E) и 5с-геометрические изомеры следующие 2-экзо-(Зн-окси-октl - Транс-енил)-3-эндо-ТГП-окси: бицикло (3,2,о)гептан-6-он-б,6этилендиоксид , 380; бицикло (3,2,0)гептан-7-он-7,7этилендиоксид , , бициклоС4,3,О)нонан-7-он-7,7 этилендиоксид, М 408; бицичло(4,3,О)нонан-8-ОН-8,8этилендиоксид , М 408, и следующие З-эндо-ТГП-окси: 2-экзо-(2-3 Е-окси-4 R-фТор-окт 1 - тронс-енил)-бициклЬ{3,2,0)-гептан-7-он-7 ,7-этилендиоксил, М 476 478,. 2-экзо-{2 -3 к-окси-4 R-фтор-окт l - транс-енил)-бицикло(3,2,0)-гeптaн-7-oн-7 ,7-этилeндиoкcид, М 476 478;,. 2-экзо(2-бром-3 R-OKCH-HOH-l транс-енил )бицикло-(3,2,0)-гептанб-он-б ,8-этилендиоксид,М 472,474, 2-экзо( ЗК-окси-нон-1-ране-енил бицикло(3,2,0)-гептан-б-он-6,б-этилендиоксид , M 394, 2-экзо-(3Е-окси-5-фенил-пент-1 тра НС -енил) -бицикло (3,2,0) -гепт,аи7-он-7 ,7-этилендиоксид, M 414J 2-экзо( 2-бром-3н-окси-окт-1 TpqНС-енил )бицикло-(4,3,О)-нонан7-он-7 ,7-этилендиоксид, М 486,488 2-экзо-(3к-окси-4s-метил-окт1- транс-енил)-бицикло(4,3,0)-нонан 7-он-7,7-эТилендиоксид, Mf 422; 2-экзо(3Н«окси-4н-метил-окт1 - тромс-енил)-бииикло(4,3,0)-нонан 7-он-7,7-эхилендиоксид, М 422. П р и м е р 40, Индивидуальные сложные метиловые эфиры 11-ацетатпростацикладиеновых кислот превраща ют как в их 11-оксиметиловые сложные эфиры путем трансэтерификации в сухом метаноле с безводным (0,5 мол,экв.), так и в их 11-свободные кислоты путем обработки в 80%-ном водном метаноле. Пример41, Каждый из бицикл ТГП-оксиэтилендиоксидов, полученных по примеру 39, превращают в соответствукзщие простацикленовые кислоты , по следующему способу. Раствор 1-10 М и бицикло-ТГП-оксиэтилендиоксида в ацетоне (15 мл) кипятят с обратным холодильником с 1 н. щавелевой кислотой (10 мл) в течение 8 ч. Ацетон выпаривают в вакууме и водную фазу экстрагируют эфиром. Объединенные экстракты после обычной обработки выпаривают досуха, получая около 0,6-1-10 М оксикетона. Раствор этого соединения в сухом ДМСО (2 мл) добавляют к раствору илида, полученного следующим образом . В атмосфере азота к 15 мп дасо добавляют Трет .-бутилат калия (1,35 г), затем к нему добавляют 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромид (2,6 г) до получения темнокрасного раствора илида. После добавления кетона реакционную смесь Нагревают при 40-42°С в течение б ч, охлаждают, разбавляют водой (20 мл), подкисляют до рН 5,1 и экстрагируют эфиром (5i5 мл). Водную фазу сливают, органические экстракты собирают, промывают ВОДОЙ (5 мл) и экстрагируют 0,5 н. NaOH (66 мл) и водой до нейтрализации . Объединенные щелочные экстракты соединяют, подкисляют до рН 5 и экстрагируют эфиром. Объединенные органические экстракты промывают водой (2 мл), сушат над и выпаривают досуха, получая смесь 5Z- и 5Е- кислот. Индивидуальные геометрические изомеры получают после хроматографического разделения на подкисленной Si02(Fe, Fe , свободный), используя в качестве элюента этилацетат (SiO/j 30 г, на каждые 0,2 г кислоты). Таким способом получают: 5t ,13t-lloC,15s-диoкcи-9o-дeoкcи9а-нор-метиленпростацикла-5 ,13-диеновую кислоту, М CH-j,537, М -Cj-H 481 в виде триметилсилилового эфира; 5t ,13t-llol,15S-диoкcи-9a-дeoкcи9-нор-метилен-20-метилпростацикла5 ,13-диеновую кислоту, М 566, M- -CHg 551, М -CfeH, 481 в виде трнметилсилилового эфира, St-llбC,15s-диoкcи-9a-дeoкcи-9aнор-метилен-20-метил-простацикла-5ен-13-иновую кислоту, М 564, М -СН 549, М 479 в виде триметилсилилового эфира, 5t ,131-11ог.,158-диокси-9а-деокси9с (-метилен-8а-нор-метиленпростацикла5 ,13-диеновую кислоту, М 552 в виде грис-трИметилсилилового эфира/ 5t,13t-llot, 15S-диoкcи-9a-дeoкcи9a , 7а -гомодиметиленпростацикла-5,13диеновую кислоту, М 364, M-НоО 346 М -2Н2 328; St ,13t-liвC,15S-диoкcи-9Q-дeoкcи9а ,9Ь-диметиленпростацикла-5,13диеновую кислоту, М -НяО 346, М 348, 5t-lld, 153-диокси-9С|-деокси-9 1метш1ен-7а-иор-метилен-1б-фторпростацикла-5-ен-13-иновую кислоту, М 352;

5г-11,155-диокси-9а-деокси-9аметилен-7а-норметилен-16К-фторпростацикла-5-он-13-иновую кислоту, М- 352;

5t ,i3t-110b, 153-диокси-9а-деокси9а-мзтилен-7а-нор-метилен-17-фенил-18 ,19,20-тринорпроотацикла-5,13диеновую кислоту, М 370j

5г,131-11о(,,153-диокси-9а-деокси9С| ,7а-гомодиметилен-163-метилпростацикла-5 ,13-диеновую кислоту, М 378, -Н/20 ЗбО;

5t ,13t-llo6,15s-диoкcи-9a-дeoкcи9a ,7a-гoмoдимeтилeн-lбs-мemлпpocтav цикла-5,13-диеновую кислоту, 379,

м 360;

; 5t-lld.,15s-диoкcи-9a-дeoкcи-90, 7а-гомодиметиленпростацикла-5-ен13-иновую кислоту, М 362,

5c,l3t-ll(t, 153-диокси-9а-деокси- 9а-нор-метиленпростацикла-5,13-диеновую кислоту,

5c,13t-il«-, 15з-диокси-9а-деокси9а-нор-метилен-20-метилпростацикла- 5,13-диеновую кислоту, 350;

5с-11оС, 153-диокси-9а-деокси-9анор-метилен-20-метилпростацикла-5ен-13-иновую кислоту, М 348/

5с,13ъ-11(Л,153-диоксй-9а-деокси9а-метилен-7а-нор-метиленпростацикла-5 ,13-диеновую кислоту, М -НяО 318;

5c-13t-llo(.,153-диoкcи-9a-дeoкcи9а ,9Ь-диметиленпростацикла-5,13-диеновую кислоту, М 346;

5с-11о1., 153-диокси-9а-деокси-9С|метилен-7а-норметилен-16з-фторпростацикла-5-ен-13-иновую кислоту,

Sc-lld, 153-диокси-9а-деокси-901метилен-7а-нор-метилен-1бв-фторпростацикла-5-ен-13-иновую кислоту, М -НдО 334,

5с-13г-11об,153-диокси-9(Я-деокси9а-метилен-70-норметилен-17-фенил18 ,19,20-тринорпростацикла-5,13диеновую кислоту, М 352;

5с, 13t-llot, 133-диокси-9в-деокси9а ,7а-гомодиметилен-1бЗ-метилпростацикла-5 ,13-диеновую кислоту, М 378,

5c-13t-lloi,153-диoкcи-9a-дeoкcи9а ,7а-гомодиметилен-16з-метилпростацикла-5 ,13-диеновую кислоту, М 378;

5с-11об,153-гдйокси-9а-деокси-9о, 7а-гомодиметиленпростацикла-5-ен13-иновую кислоту и их 15Р,-иэомеры, М 362.

Пример42. О,32 г дициклогексилкарбодиимида , 0,044 мл пиридина и 0,022 мл трифторуксусной кислоты последовательно добавляют к перемешиваемому раствору 0,39 г сложного метилово1О эфира 5t,13t-ll«i,153диокси-9а-деокси-9а ,7а-гомодиметилен15-метилпростацикла-5 ,13-диеновой кислоты в смеси 65:25 бензол-ДМСО i(6 мл). Через 5 ч реакционную

смесь разбавляют бензолом (20 мл) и 1,2 г щавелевой кислоты в воде (10 мл). Перемешивание прояолжгиот еще 20 мин, полученную смесь фильтруют , а органическую фазу промывают до нейтрализации, сушат и выпаривают досуха,

После хроматографической очистки на SiO (4 г) с использованием в качестве злюента эфира,получают 0,26 г сложного метилового эфира 5t, 1 Зг-11о,-оксо-15з-окси-9а-деокси9а ,7а-гомодиметилен-15-метилпростацикла-5 ,13-диеновой кислоты, М 390 который гидролизуют 2%-ным ведным до получения свободной кислоты .

Пример 43. 2,5 г боргидрида натрия порциями добавляют к перемешиваемому раствору бицикле (4,3,0)нонан-7-ен-3-она (11,42 г) в 80 мл этанола. После дополнительного перемешивания в течение 2 ч добавляют 5 мл уксусной кислоты и полученную смесь выпаривают досуха. Остаток разделяют между водой и и органический слой выпаривают досуха. Раствор полученного бицикло(4,3,0)нонан-7-ен-3-окси (11 г )в сухом ДМФ нагревают последовательно с диметил-трет.-бутилсилилхлоридом (15,6 г) и имидаэолом (10,35 г), греют при 60°С в течение 6 ч, охлаждают и разбавляют 66 воды. После экстракции эфиром и обы ной обработки получают бицикло(4,3, нонан-7-ен-З-окси-З-ДМТБ-силильный простой эфир (19,1 г). Его раствор сухом ТГФ (100 мл), охлажденный до , обрабатывают (при перемешивании в атмосфере азота) раствором ВН в ТГФ (75 мл ) Спустя 2 ч, в течени которых поддерживают температуру , добавляют 1 н. ИаОН (25 мп)и 25 мл 30%-ной перекиси водорода. Полученную смесь нагревают при в течение 2 ч, охлаждают и разбавляют бензолом (400 мл). Органический слой промывают 1%-ным , насыщенным раствором сульфата натрия , насыщенным NaCl,выпаривают досуха , получая неочищенный бицйкло (4,3,0)нонан-6(3)-3-диокси-З-ДМТБсилильный простой эфир (20,3 г). Раствор полученного спирта в смеси 75:25 бензол-ДМСО (150 мл) обрабатывают последовательно 16 г дициклогексилкарбодиимида , 2 мл пиримидина и 1 мл трифторуксусной кислоты при перемешивании. Через 5 ч полученную смесь разбавляют бензолом (400 мл), водой (50 мл), раствором щавелевой кислоты (6 г)в воде (75 мл) и после дополнительного перемешивания в течение 30 минут фильтруют. Органическую фазу промывают водой до нейтрализации. Получают 18,25 г бицикло (4,3,0)нонан-7 8)-он-3-окс1бдаТБ-силильного- простого эфира, который растворяют в метаноле (60 мл и обрабатывают 1,8 г пара -толуолсуль фокислоты. Через 12 ч полученную смесь обрабатывают 1,95 мп пиридина и вьшаривают досуха. Полученный остаток фильтруют на SiO (в качестве эЛюента берут эфир/этилацетат) и получают 10 г бицикло-(4,3,0)нoнaн7 (8)-oн-3-oлa,Раствор этого соединения в бензоле (50 мл) кипятят с обратным холЬдильником в присутствии сухого эгиленгликоля (5,2) и пара-толуолС гльфокислоты (0,62 г),удаляя воду, о 5раэую1дуюся в процессе реакции. Черфз 14 ч добавляю 2 мп пиридина, И:органическую фазу охлаждают,промавают водой, 2%-ным и насыщенным бицикло(4,3,0)нонан 7(8) -онЗ-окси-7 ,7(8,8)-этилендиоксидом, масло, ИК(пленка): 3400 см М 198.

Приме р 44. Омыление 2%-ного в 80%-ом водном метаноле d, 1-3эндооксибицикло ( 4,3,0)нонан-8-он8 ,8-диэтилендиоксид-2-экзокарбоксиметилового сложного эфира (4,5 г) дает 4/2 г свободной кислоты. , К раствору свободной кислоты ((4,2 г) в 120 мл ацетонитрила лобавляют (+) эфедрин (2,3 г). Через 4ч при комнатной температуре 2,8 г В1 кристаллиэовавшейся соли дают после дальнейшей перекристаллизации из ацетона 2,15 г (+)бицикл6(4;3,0) нрнан-8-он-8,8-этилендиоксид-3-эндо окси-2 экзо-(карбоновая кислота)d« ( )-эфедриновой соли. Все маточные растворы.соединяют и выпариваю досуха; остаток растворяют в воде и (Обрабатывают 1 и. -NaOH до щелочного . рН (12-13). d( + )-Эфедрин ввделяют экстрагированием эфиром, щелочной водный раствор подкисляют до рЯ 5, экстрагируют этилацетатом и органический слой объединяют, выпаривают досуха. Остаток разбавляют аце1онитрилом и процедуру повторяют, используя (-)эфедрин. Получают (-)-би1ЦИ:Кло ( 4,3,0) нонан-8-он-8, 8-этилен циоксид-8-эндоОкси-2-экзо- (карбоно вая кислота)-1-эфедриновую соль. Каждую из солей отдельно растворяют в смеси вода/NaiOH, оптически актив:ное основание выделяют экстрагированием этиловым эфиром, водную щелочную фазу подкисляют до рН 5-5,1 и экстрагируют этилацетатом,,получая (+)бицйкло(4,3,0)нонан-8-он-8,8-этилендиоксид-З-эндоокСи-2-экзокарбоновую кислоту; (-)бицикло(4,3,0)нонаН-8-он-8 ,8-этилендиоксид-З-эндоокеи-2-экзокарбоновую кислоту, которые превращают в сложные метиловые эфйры, обрабатывая диазометаном.

Пример 45, Раствор 26 г d,1-3-эндооксибицикло(4,3,0)нонан2 зкзо (карбоксиметиловый сложный эфйр)-7-он-7,7-этилендиоксида в ацетоне (100 мл) кипятят с обратным холодильником с 2н. H2S04 (20 1чл) в течение 4 ч.

Ацетон выпаривают в вакууме и водные фазы экстрагируют этилацетатом . Объединенные органические экстракты промывают до нейтрализации , сушат и выпаривают до получения 21,2 г d,1-3-эндооксибицикло (4,3,0)нонан-2-экзо-(карёоксиметиловый сложный эфир)-7-она. К раствору этого кетона в сухом ацетонитриле (250 мл) Добавляют 12,1 г 1,1-фенил-1-этиламина и растворитель Медленно отгоняют, В аделяя 50 мл за 30 мин. Полученную смесь медленно охлаждают до комнатной температуры и затем после фильтрования выделяют 12,12 г (н-)-эндо-окси-7,7-(1 -фенил1-этилендиимино )-2-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)-бицикло (4,3,0)нонан. Маточные растворы концентрируют , получают 6 г рацемического материала. Дальнейшее концентрирование до 8 мл дает 11,42 г (-)-Зэндо-окси-7 ,7(1 -фенил-1 -этилендиимино )-2-экзо-(карбоксиметиловый эфир)-бицикло(4,3,0)нонан.

Отдельно два шиффовых основания расщепляют при кипячении с обратным холодильником в смеси 80:20 метанол 2н. H2S04 (200 мл) в течение 2 ч. Растворитель выпаривают в вакууме и после экстрагирования этилацетатом объединенные органические фазы промывают до нейтрализации, сушат и выпаривают в вакууме. Получают 8,1 г

()-3-эндооксибицикло( 4,3,0)нонан- 2-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7-она- и 7,2 г (-)-З-эндооксибицикло (4,3,0)нонан-2-экзо-(карбоксиметиловый сложный эфир)-7-она соответственно.

По ЭТОЙ методике разделяют на оптические изомеры все бицикло-(-окси (карбоновый сложный эфир)-этилендирксиды примера 32.

Получают следующие 3-эндо-оксиСПИРТЫ

()-)бицикло( 3,2,0)гептан-б-он-.2экзокарбоксиметиловый сложный эфир

(+)бицикло(3,2,0)гептан-7-он-2экзокарбоксиметиловый сложный эфир,

( 4-) бицикло( 4,3,0) нонан-7-он-2экзокарбоксиметиловый сложный эфир,

(+)6ицикло(4,3,0)нонан-8-он-2-экзокарбоксиметиловый сложный эфир/

(-)бициклo( 5,3,0)-декан-8-он-2экзокарбоксиметиловый сложный эфир/

(-)бицикло(3,2,0)гептан-б-он-2экзокарбоксиметиловый сложный эфир;

(-) бицикло( 3,2,0) гептан-7-ОН-2экзокарбоксиметиловый сложный эфир;

(-)бицикло(4,3,0)нонан-8-он-2экзокарбоксиметиловый сложный эфир,

(-)бицикло(5,3,0)декан-8-он-2экэокарбоксиметиловыЯ сложный эфир. По примеру 31 эти кетоны превращают в их этилендкоксидные проиэв.одные .

Пример 46. К суспензии 80%-ного NaH (40 мг) в безводном безоле (4 мл) прибавляют по каплям раствор 2-оксогептилдимь:тилфосфоната (280 мг)в безводном бензоле (4 мл) при комнатной температуре. IПосле перемешивания в течение 30 мин добавляют Н -бромсукцинимид (230 мг) и через 10 мин добавляют метиловый эфир 5с-11л-ацетокси-И()октанор-12 -формил-9а-деокси-9а-мети:ленпростацикла-5-еновой кислоты (250 мг). Реакционную смесь перемешивают в течение 60 мин при комнатной температуре и затем сливают в 30%-ный водный NafljPO H экстрагируютэтилацетатом . Объединенные органические фазы промывают 30%-ным водным NaH2P04 и водой, сушат над Na-S и упаривают досуха с получением метилового эфира 5с,131-11Л-ацетокси-14-бром-15-оксо-9а-деокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13-диеновой кислоты (140 мг).

К раствору метилового, эфира 5c,13t-ll)(,-aцeтoкcи-14-бpoм-15-oкco 9а-деокси-9а-метилен-простацикла5 ,13-диеновой кислоты (ЗВО мг) в безводном метиловом спирте (5 мл добавляют по каплям,суспензию NaBHj (100 мг) в безводном метиловом спирте (5 мл) при -10°С. После перемешивания в течение 30 мин при -10°С реакционную смесь выливают в .30%-ный водный раствор - (100 мл) и затем экстрагируют этилацетатом . Органические экстракты промывают насыщенным раствором (NH4)2SO) до нейтральной среды, затем сушат Ма 30 и упаривают досуха с получением метилового эфира 5c,13t-llcC-aцeтoкcи-15s-oкcи-14бром-9а-деокси-9о|-метиленпростацикла-5 ,13-диеновой кислоты (130 мг) и соответствующего 15н-изомера (80 г).

Раствор метилового эфира 5с, 131-11Л-ацетокси-153-окси-14-бромдеокси-9а-метиленпростацикла-5 ,13диеновой кислоты (80 мг) в безводном диметилсульфоксиде (1 мл) обрабатывают трет -бутоксидом калия (200 мг).

После перемешивания в течение нескольких минут реакционную смесь сливают в 30%-ный водный раствор . Водную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром и объединенные эфирные экстракты промывают водой и упаривают досуха с получением после обработки KjCO-j в 80%-ном водном метаноле и обычной обработки -.метилового эфира 5с, .,15Sдиoкcи-9a-дeoкcи-9 (}-мeтилeнпpocтaциклa-5-eн-13-инoвoй кислоты,

344, -Н/70-СлН,О 300;

); М -Н,,0 СуН , 273.

Пример 47. При переме111ивании и внешнем охлаждении для поддержания температуры при 20-22 с дициклогексилкарбодиимид (12,7 г), пиридин (1,65 мл) и трифторуксусную кислоту (0,83 мл) добавляют к раст вору 2-экзооксиметил-З-эндооксибицикло (3.3.0)октан-7-он-7,7-этилендиоксид-3-ТГП-эфира (12 г) в смеси бензол-ДМСО 75/25/80 мл). Реакционную смесь разбавляют

5 бензолом (50 мл), фильтруют промывают водой до нейтральной среды и сушат сульфатом натрия. Растворители упаривают до объема 30 мл и . этот раствор добавляют при переме0 шивании к раствору фосфоната натрия , полученного путем добавления раствора 2-оксооктилдиметилфосфоната (10,8 г) в бензоле (30 мп) к суспензии 80%-ного гидрида натоия

5 (1/35 г) в бензоле (125 мл). Через 15 мин реакция завершается и реакционную смесь нагревают с уксусной кислотой (6 мл), промывают водой до нейтральной среды, сушат сульфа0 том натрия. Растворитель упаривают досуха в вакууме, остаток хроматографируют на SiOj геле. Путем элюирования и-гексанэтилацетатом (80:20) 2г-экзр-(3-оксо-нон-1с транс-1(-енил)-3-эндооксибицикло

(3,3,0)октан-7-он-7,7-этилендиоксид3-ТГП-эфир получают (12,7 г) в виде желтого масла. ИК(пленка) см : 2970-1690-1670-1625. ЯМР (CDCl,) 0,88 (ЗН,т), 3,2-4,2 (7Н, мульти0 плет), 4,60-4,75 (1Н,мультиплет), 6,18-6,20 (1Н, дуплет), 6,79-6,89 (1Н,два дуплета).

К раствору этого соединения в в сухом пиридине (100 мл) при пере5 мешивании прибавляют пиридинбромидгидробромид 24 г . Через 1,30 ч смесь разбавляют 30%-ным водным раствором КаН2РО (500 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органические

0 экстракты собирают, промывают до нейтральной среды, сушат и упаривают досуха в вакууме. Остаток очищают на SiO-j геле (элюент гексан/этиловый эфир 30:20) с получес нием 2-экзо-3(2-бром-3-оксо-нон1-транс-1-енил )-3-эндооксибицикло (3,3,0)октан-7-он-7,7-этилендиоксид-3-ТГП-эфира (13 г), ИК (-;,см-М: 2940-1685-1610.

Раствор полученного бромкетона (12,6 г) в метаноле прибавляют по каплям в раствор NaBH4 (4,2 г) в метаноле (65 мл), охлажденном до . Восстановление завершается

5 через час. Реакционную смесь ра эбавляют избытком 30%-ного водного раствора и экстрагируют э тил аце т ат ом. Органические экстракты собирают промывают рйссолом, сушат над И растворители упаривают до суха в вакууме. Остаток (12 г) рас боряют в ацетоне (100 мл) и затем рбрабатывают 1 н. водным раствором щавелевой кислоты (50 мл) в течени 12 ч при , После удаления ацет йа при в вакууме водную суспензию экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты собирают, йромывают в рассоле, сушат и после упаривания растворителя ос гаток под,вергают хроматографии на колонке с силикагелем. После элюир аания н-гексанэтилацетатом (50:50 Получают следующие кетоспирты, 2-эк зо-( 2 -бр,ом-3 Н-окси-нон-1 -трансенил )-3-энддоксибицйкло(3,3,0)октан-7--ом .(3 г) и 2-экзо-( 2-бром33-окси-нон-1 - транс-1 -енил)-3энд6-оксибиц 1кло ( 3,3,0) октан-7-он (:4,2 г). В атмосфере инертного газа (Nj к растворутрег -бутилата калия (18- г) в сухом (ДМСО/180 мл) добав ляют 4 карбоксибутилтрифенилфосфонийбромид (32,4 г) с получением красного раствора илида. Затем че ,рез 5 мин добавляют раствор полученного 3S-спирта (4,2 г). Реакцронную смесь выдерживают в течение 15 ч при перемешивании при ком нЬтной температуре в атмосфере ине ирго газа. Реакционную смесь разбавляют избытком 30%-ного раствора ЫаН2Р04 (350 мл) и экстрагируют эфиром (5X50 мл). Эфирные экстракт собирают, промывают рассолом (15 м и затем экстрагируют 1 н. раствором NaOH (5У15 мл) и водой ДО тех ПФР, пока промывная жидкость не станет нейтральной. Основные экстракты собирают, подкисляют до РЙ 5 и затем Э1 страгируют этиловым эфиром (3X30,1и 15ДХ10 мл). Эти 1Ойганические экстракты собирают, ,промывают рассолом, сушат Na2S04 и растворитель упаривают досуха в вакууме. Остаток помещают в хромат графическую колонку с силикагелем иапользуя в качестве элюента систе этиловый эфир .-уксусная кислота (100:0,5). Получают соединения в следующем порядке: . ,15з-диокси-9а-деокси-9аме (гилен-20-1 1етилпростацикла-5-ен131-иновая кислота (1,21 г).ЯМР (CDCl-}) млд.: 0,90 (ЗН, триплет) 4,00 (1Н, мультиплет) / 4,40 (1Н, триплет); 5,27 (1Н, триплет)i 5Е-11(й, 153-диокси-9а-деокси-9ме9илен-20-метилпростацикла-5-ен 1 3 иновая кислота (1,84 г) . ИК ( -)), см-М : 3350, 2115, 1705, ЯМР ( скзсогн)б 0,9 (ЗН, триплет); 4,00 (1Н, мультиплет),4,40 (1Н, триплет); 5,30 (1Н, триплет)| 6,38 (ЗН, мультиплет); Таким образом, используя в качестве исходного соединения 3 Rспирт , полученный реакцией Виттига с 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромидом и хроматографического разделения на силикагеле с использованием системы этиловый эфир - уксусная кислота (99,5:0,5), получают следующие соединения: 5г-11оС,15К-диокси-9а-деокси-9аметилен-20-метил-простацикла-5-еп13-иновая кислота (0,4 г). ЯМР (CDC15)6 млд.: 0,90 (ЗН, триплет) 4,00 (1Н, мультиплет); 4,40 (1Н, триплет), 5,28 (1Н, триплет)/ 5E-llot, 15R-диoкcи-9a-дeoкcи-9clмeтилeн-20-мeтилпpocтaциклa-5-eн13-инoвaя кислота (0,8 г). ЯМР (CDCl5)5 млд.: 0,90 (ЗН, триплет), 4,00 (1Н, мультиплет)) 4,39 (1Н, триплет); 5,30 (1Н, триплет). Пример 48. Используя методику примера 47, заменяя 2-оксооктилдиметилфосфонат на 2-оксононилдиметилфосфонат , получают следующие соединения: 5Z-11C6,15S-диoкcи-9q-дeoкcи-9qмeтилeн-20-этилпpocтaциклa-5-eн13-инoвyю кислоту, м/е 358 () 340 (М -2Н70); ЯМР (CDC13): 0,88 (ЗН, триплет)) 2,37 (2Н, триплет), 3,98 (1Н, мультиплет), 4,40 (1Н, триплет)} 5,30 (1Н,широкий триплет), 5,98 (ЗН, широкий). 5Е-11й.,155-диокси-9а-деокси-9о|метилен-20-этилпростацикла-5 ен13-иновую кислоту: м/е 358 ( -Н„0) 340 ( ), ЯМР (CDCl): 0,88 (ЗН. триплет), 2,36 (2Н, триплет), 3,98 .(1Н, мультиплет); 4,39 (1Н, триплет)J 5,30 (1Н, широкий триплет), 5,62 (ЗН, широкий) и их 15К-эпимеры: 5Z-llct ,15Н-диокси-9а-деокси-9метилен-20-этилпростацикла--5-ен13-иновая кислота; м/е 358 (М ) 340 (), 5Е-11о6,15в-диокси9а-деокси-9 метилен-20-этилпростад .икла-5-ен-13-иновая кислота J м/е 358 (М -НуО), .340 ( -2Н20-). П р и м е.р 49. С использованием процедуры примера 49 из следующих осфонатов: 2-оксодецилдиметилфосфонат; 2-оксоизодецилдиметилфосфонат f 2-оксоундецилдиметилфосфонат; 2-оксоизоундецилдиметилфосфонат; получают следующие соединения: 5Е-11с,15з-диокси-9а-деокси-9с1(етилен-2-н-пропилпростацик-5-ен13-иновая кислота, м/е 372 (м ) МР (CDCl)S млн.дол.: 0,88 (ЗН,т.), 4.37(IH, т. ), (Hi, т.), 7,21 (ЗН, широкий); 5Z-llo( ,155-диокси-90|-деокси-9С|метилен-20-ч пропилпростацикл-5-ен13-иновая кислота, м/е 372 (М ЯМР {CDC13)S млн.дол: 0,88 (ЗН,т.) 4.36(1Н, т.), 5,23 (1Н, т.), 7,34 (ЗН, широкий); 5E-lloi,, 158-диокси-9а-деокси-9огметилен-20-изопропилпростацикл-5-ен 13-иновая кислота, м/е 372 (М ЯМР (CDCl)S млн.дол: 0,86 {6Н,д.) 4.38(1Н,т.), 5,24 (1Н, т.), 7,52 (ЗН, широкий)} . 52-11о6,153-диокси-9а-леокси-9аметилен-20-изопропилпростацикл-5ен-13-иновая кислота, м/е 372 (М -H-2O)j ЯМР (CDCl-i) fi млн.дол. 0,85 (бН, д.), 4,36 (1Н, т.), 5,25 (1Н, т.), 6,24 (ЗН, широкий); 5Е-11а,153-диокси-9а-деокси-9с|метилен-20-н-бутилпростацикл-5-ен13-иновая кислота, м/е 386 (М ЯМР (CDClo) S млн.дол: 0,89 (ЗН, т.), 4,39 (1Н, т.), 5,28 (1Н, т.), 7,88 (ЗН, широкий), 52-11Л,15з-диокси-9а-деокси-9аметилен-20-н-бутилпростацикл-5-ен13-иновая кислота, м/е 386 (М -H/ ЯМР (CDCl) 5 млн.дол.: 0,89 (ЗН, т 4.39(1Н, т.), 5,25 (1Н, т.), 6,70 (ЗН, широкий)i 5Е-11о6,158-диокси-9а-деокси-9с|метилен-20-изобутилпростацикл-5-ен13-иновая кислота, м/е 386 (М ЯМР (CDCl/i) S млн.дол: 0,86 (бН,д.) 4,34 (1Н,т.), 5,26 (1Н, т.), 7,32 ( ЗН, широкий) , 52-11о,153-диокси-9а-деокси-9чметилен-20-изобутилпростацикл-5-ен13-иновая кислота, м/е 386 (М ЯМР (CDCI/I) 5 млн.дол: 0,86 (6Н, д. 4,32 (1Н,т.), 5,27 (1Н, т.), 6,54 (ЗН, широкий)} 5Е-11ос,15н-диокси-9а-деокси-9а метилен-20-Н-пропилпростацикл-5-ен13-иновая кислота, м/е 372 (М ЯМР (CDCla) S МЛН.ДОЛ.: 0,88 (ЗН, т.), 4,38 (1Н, т.), 5,26 (1Н, т.), 6,25 (ЗН, широкий)J 5 Z -11о6,15Н-диокси- 9а-деокси- 90 метилен-20-н-пропилпростацикл-5-ен13-иновая кислота, м/е 372 (М -ИдО ЯМР (CDClo) S млн.дол: 0,88 (ЗН,т.) 4,38 (1Н, т.), 5,24 (1Н, т.), 6.02 (ЗН, широкий), 5E-llot., 15к-днокси-9а-деокси-9аметилен-20-изопропилпростацикл-5-ен 13-иновая кислота, м/е 372 (М ЯМР (CDCl-) S мпн.дол: 0,86 (6Н, дЛ 4.37(1Н,т.), 5,27 (1Н, т.),.б,68 (ЗН, широкий), 52-11оС,15Р-диокси-9о-деокси-9аметилен-20-изопропилгтростацикл-5-ен , 13-иновая кислота, м/е 372 ( ЯМР (CDC1)) 5 млн.дол.: 0,86 (6Н, д.), 4,36 (1Н, т.), 5,27 (1Н, т.), 6,63 (ЗН, широкий), 5 Е-Нос, 1Ь -диокси-уа-деокси-9аметилен-20-п-бутилпростацикл-5-ен13-иновая кислота, м/е 386 (М ) ЯМР (CDCl) S млн,дол: 0,89 (ЗН7т.), 4,39 (1Н, T.J, 5,26/6,40 (ЗН, широкий ) ; 5г-11с(, 15р,-диокси-9а-деокси-9чметилен-20-и-бутилпростацикл-5-ен13-иновая кислота, м/е 386(), ЯМР (CDCl) fi МЛН.дол,, 0,89 (ЗН,.т.) 4,39 (1Н, т.), 5,25 (1Н, т.), 6,43 (ЗН, широкий), 5Е-11о(,, 15н-диокси-9а-деокси-9аметилен-20-изобутилпростацикл-5-ен13-иновая кислота,.м/е 386 (), ЯМР (CDCl) 5 МЛН.дол.: 0,86 (БН, д,), 4,38 (1Н, т,), 5,25 (1Н, т.), 6,58 (ЗН, широкий), 5Z-110I,, 15Е-диокси-9а-деокси-9метилен-20-изобутилпростацикл-5-ен13-иновая кислота, м/е 386(), ЯМР (CDCl-) 5 млн.ДОЛ.: 0,87 (6Н, д.), 4,37 (1Н, т.), 5,25 (1Н, т.), 6,04 (ЗН, широкий). Пример 50.С использованием В примере 47 2-оксо-ЗК-метилгептилдиметилфосфоната и й,1-2-экзооксиметил-3-эндооксибицикло (3.3.0)октан-7-он-7 ,7-этилендиоксид-З-ТГПэфира , после бромирования промежуточногооС ,р-ненасыщенного кетона гидротрехбромистым пиридйнием, восстановления с помощью НаВН,удаления защитных групп и хроматографического разделения, получают d,l-2экзо (2 -бром-ЗЗ-окси-4 R-метилокт-1 -транс-1 -енил)-3-эндооксибицикло (3,3.0)октан-7-он. ЯМР (СПС1э)8 млн.дол.: 0,76 (ЗН, д.), 1,00 (ЗН, д.), 3,73 (1Н, д.), 5,83 (1Н, д.), 5,85 (1Н, д.), и его 3 ; -эпимер. Эти промежуточные продукты в соответствии со способом примера 47 превращают в следующие соединения: d,(z,E)-lltf.,l5 8-диокси-9а-деокси )а( -метилен-16 Н-метилпростс1Цикл-5-ен13-иновая кислота и d,l-5( Z,E)-lloC, 15к-диокси-9о|-деокси-9а-метилен-1бЕметилпростацикл-5-ен-13-иновая кислота , ЯМР (CDC1)8 МЛН.ДОЛ.: 0,97 (ЗН,д.), 4,27 (1Н, широкий д.), 5,25 J1H, широкий т.-).ГП ID и м е р 51. а,1-16(К,Б)Фтор20-метилкарбопростациклин (dl-5E-13E11о (,155-дйокси-9а-деокси-9а-метилен16 ( R,3)фтор-20-метилпростацикл-5,13диеновая кислота. 320 мг а,1-Зо{-окси-2р-(3 -5-окси-. 4 -( R ,3 )фтор-1 -транс -ноненил-7-оксобицикло (3,3,0)октана вводят в реакцию в соответствии с примером 22 с получением 103 мг целевого соединения , а также его 52-изомеров d ,l-5Z,13E-llo,15S-диoкcи-9a-дeoкcи 9а-метилен-16-(К,3)-фтор-20-метилпростацикл-5 ,13-диеновой кислоты и 15к-эпимеров. Тонкослойная хроматография для целевого соединения (яиэхиловый эфир4-2% АсОН5 ,25„ ЯМР (CDCla) (У млн.дол.: 0,89 (ЗН, т.), 3,77 (1Н, м.), 4,0-4,3 {1,5Н, м.), 467 50,5Н м.), HB С.:1

50 Гц, 5,27 (1Н, т.).

Пример52. Следуя примерам 21 и 22 и используя соответствующие бициклоО. 3. 0)oктaн-7-oн3 ,3-БИС-ТГП-эфиры, получают следуЮ1цие сложные метиленовые эфиры:

метиловый эфир Sz-Ilot, 15S-диoкcи9q-дeoкcи-9a-мeтилeн-lбR-фтopпpocтaцикл-5-eн 13-инoвoй кислоты, М -%0 362

метиловый эфир 5г-11(Х,158-диокси9q-дeoкcи-9o|-мeтилeн-lбs-фтopпpocтa цикл-5-ен-13-иновой кислоты, М -Н,20 362;

метиловый эфир 5Е-11«,15я-диокси1 9с -деокси-9а-метилен-16к-фторпроста1 цикл-5 еМ-13-иновой кислоты, М -Н,,0 362;

метиловый эфир ЗЕ-Ий, 155-ди ,оксй-9р-дёокси-9а-метилен-16s-фторпростацикл-5-ен-13-иновой кислоты, М -НдО 362,

метиловый эфир SZ-llol, 15Е-диок си-9а-деокси-9а-метилен-16Н-фторпростацикл-5-ен-13-иновой кислоты, М - HgO 362,

метиловый эфир SZ-llot, 15к-диокси9а-деокси-9а-метилен-16&--фторпро0 стацикл-5-ен-13-иновой кислоты,

м - 362;

метиловый эфир 5Е-11о(;,15к-диокси9а-деокси-9С1-метилен-16к-фторпростацикл-5-ен-13-иновой кислоты,, 5 М -HjO 362;

метиловый эфир 5Е-11, 15к-диокси9а-деокси-9а-метилен-16з-фторпросТацикл-5-ен-13-иновой кислоты/ М ,362.

Все сложные метиловые эфиры затем омылягот в свободные кислоты.