Способ получения производных 2,3,4-тринор- @ -интер-фениленпростагландина - SU1138020A3

Изобретение относится к способу получения новых производных простагландинов , обладающих высокой антиагр гационной активностью по отношению к термобицитам и высокой стабильностью S растворах. Известна реакция олефинирования производных простагландинов действием на карбонильные производные простдгландинов .алкилиденфосфоранов,, полученных из четвертичньк солей фос фония и сильных оснований в даполярном апротонном растворителе Л . Цель изобретения - получение новых производных простагландинов, обладающих более высокой устойчивостью в растворах, чем их природные аналоги , при сохранении высокой биологической активности, в частности антиагрегационной в отношении тромбоцитов активности. Поставленная цель достигается основанным на известной реакции способом получения производных 2,3,4-тринол-м-интер-фениленпростагландина общей формулы Cooiii где R, - алкил с 1-4 атомами углерода катион щелочного металла или первичный, вторичньй, третичный или четвертичный аммониевьй катион; 3 R независимо друг от друга являются водородом, алка ноилом с 1-4 атомами угл рода, тетрагидропираниль ной, этоксиэтильной или триалкилсилильной группо где алкил с 1-4 атомами углерода; водород или алкил с 1-4 атомами углерода; R - - гексильная, гептильная, феноксиметильная, м-трифторметилфеноксиметильна группа или группа формулы -CH-R, I ь; где Z - аминогруппа, алканоиламино группа с 1-4 атомами «углерода , бензоиламино- или то зиламиногруппа, а Rg - алк с 4-6 атомами углерода, фе нил или бензил, заключающимся в том, что бицикличес кий лактол общей формулы где имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с фосфора ном, полученным из фосфониевой соли общей формулы соон где Ph - фенил, а X®- одновалентный анион, при действии сильного основания в ди полярном апротонном растворителе, по лученное производное общей формулы R.O где R - водород. 204 Rj-R имеют указанные значения, переводят в сложноэфирное производное формулы IV, а R,i - алкил с 1-4 атомами углерода, и когда L - незамещенная аминогруппа, ацилируют для получения соединения формулы IV, где Z имеет другие указанные значения, и полученное соединение формулы IV обрабатывают соединением ЕХ, где X - галоген, а Е - галоген или N-сукцинимидная группа, в не смешивающемся с водой органическом растворителе или в полученной из него и воды двухфазной системе, в случае необходимости в присутствии акцептора кислоты , полученное галогенированное PGlj - производное общей формулы COORi где имеют указанные значения, а Z имеет отличные от водорода значения, обрабатываютоснованием с последующим вьщелением целевого продукта или гидролизом соединения формулы (I), где R - алкил, в соединение, формулы (I), где водород, или солеобразованием соединения формулы (I), где RJ- водород, в соединение формулы (I), где RJ- указанный катион , или деацилированием соединения формулы (I), где Z - алканоиламиногруппа , в соединение формулы (I), где Z - незамещенная аминогруппа. Предпочтительно использование в качестве акцептора кислоты при обПаботке соединения формулы (IV) соединением бикарбоната натрия. Предпочтительна обработка галогенированного производного общей формулы 1,5-диазабицикло(4,3,0)нон5-еном . Получаемые производные.общей формулы (I), подобно природному PGTig , подавляют агрегацию тромбоцитов и могут разрыхлять образовавшиеся агломераты . Указанная активность определялась на обогащенной тромбоцитами плазме людей и морских свинок и сравнивалась с известным соединением натриевой солью PGl. Агрегацию вызывали добавлением 4 мкмоль/мл аденозйндифосфата . В таблице приведены концентрации испытуемых веществ, не

Натриевая соль PGI

Натриевая соль 5(г)-2,3,4-тринор1 ,5-интер-м-фенилен-20-метш1-РС1я

5( Е )-2.,3,4-тринор-1-1,5-интер-м-фенилен-20-метил-РС1 ..-натркевая

соль

5(2)-2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-20-этш1-РС1 .-натриевая соль

. 5 ( Е )-2,3,4-тринор-1,5-интер-мфенилен-20-этил-РС1л-натриевая соль

Как следует из таблицы, соедине ,ния, получаемые по предлагаемому способу, уступают своему природном аналогу. Однако стабильность соединения формулы (I) в растворах на порядок превышает стабильность природного аналога, который в воде при рН . 7 в течение 3 мин теряет половину своей активности, тогда как период полураспада соединений формулы (1) не менее 7 дней.

Пример 1. Метиловый эфир 2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5-интер-м-фенилен-11 ,15-бис-тетрагидропиранолокси-1б-фенокси/РС125 .

250 мг (10,41 ммоль) гидрида натрия помещают в сухую, снабженную манитной мешалкой и термометром трехгдрлую колбу. Колбу продувают азотом , затем приливают 5 мл безводног диметилсульфоксида. Через колбу пропускают медленный ток азота и с помощью ртутного затвора в колбе поддерживают небольшое избыточное давление азота. Температуру суспензии медленно повьш1ают до 60 С, при этом наблюдается газовыделение. После его прекращения (примерно 30 мин) смесь нагревают до 70°С и при этой температуре перемешивают в течение следующих 30 мин. Получают раствор темно-серого цвета, к которому при

обходимые ,для 50 -ного (

) и

100%-ного (ЭК(дд ) подавления nrjiei-aции

1,75

12,5

14

28

20

45

добавляют 2,45 г (5,68 ммоль) высушенного в вакууме м-карбоксибензилтрифенилЛосфони11хлорида , Полученный раствор красного цвета перемешивают при комнатной температуре .0,5 ч и затем смешивают с раствором

1,57 г (2,59 ммоль) 3,3а,/ ,4,5,6,6а ft-гексагидро-2,окси-4й -(З-тетрагидропиранилокси-4-феноксибутенил )5 (Х -тетрагидропиранилокси-2Н-циклопента (в)фурана в;500 мкл безводного диметилсульфоксида. Реакционную смесь перемешивают при 60 С в течение 1 ч затем вьшивают смесь 20 г льда и 50 мл воды. Раствор экстрагируют 2 раза по 10 мл эфиром. После этого доводят водную фазу до рН 4-5 2Н водным раствором бисульфита натрия. Эту водную фазу экстрагируют 4 раза по 20 мл эфиром и 2 раза по 20 мл этиЛацетатом. Объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия, отфильтровьшают и растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученный сырой продукт (2,5 г) растворяют в 20 мл эфира и к нему при 0°С по каплям добавляют эфирный раствор диазометана при перемешивании. Добавление ведут до устойчивой желтой окраски реакционной смеси. Полученный метиловый эфир анализируют тонкослойной хроматографией. Кислота имеет Rf 0,52 (бензолгдиоксан:уксусная

кислота 20:10:1, силикагель), метнловьп ) эфир имеет Rf 0,73 (в случае , если образование сложного метилового эфира не количественное, вновь добавляют эфирный раствор диазометана Сырой метиловый эфир.после отгонки эфира хроматографируют на колонке с силикагелем, элюент бензол:диоксан: .:уксусная кислота 20:10:1, собирают соответствующие Rf 0,73 фракции и упаривают. Получают 1,426 г (70%) продукта.

П р и м е. р 2, Метиловый эфир 2,3,4,17,18,19,20 гептанор-1,5-интерм-фенилен-1б-фенокси-Р (;Р2 (Х .

Следуют методике примера 1 с тем отличием, что к реакционной смеси добавляют раствор 350 мг (1,29 ммоль) 3,30|, ft , 4,5,6,6 01 , ft -гексагидро-2окси-4 -(3-окси-4-фенокси-1-трансбутенил )-5-окси-2Н-циклопента(в)фурана в 450 мкл безводного диметилсульфоксида . Получают 401,9 мг (77,5%) указанного соединения. ЯМР-спектр (СДС1а, б): 6,85-7,5 (мультиплет, 7Н, ароматические), 7,5-8,05 (мультиплет, 2Н, ароматические), 5,25-6,75 (мультиплет , 4Н, олефиновые протоны), 3,92 (синглет, ЗН, ОСН) .

Подобным образом получают:

метиловый эфир 2,3,4,17,18,19,20гептанор-1 ,5-интер-м-фенилен-16-(мтрифторметилфенокси )-РСГ Об , ЯМР (СДСЕа, б):7.1-7,5 (мультиплет, ароматические протоны), 7,5-8,05 (мультиплет , ЗН, ароматические протоны);

метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5интер-м-фенилен-20-метил-РСР ,2 , ЯМР (СДС,, б):0,89 (триплет, ЗН, CH); 3,90 (синглет, ЗН-ОСНз); 5,23-6,7 (мультиплет, 4Н, олефиновые протоны); 7,2-7,55 (мультиплет, 2Н, ароматические протоны), 7,5-8,05 (мультиплет, 2Н, ароматические протоны), Rf 0,34 (бензол; диоксан; уксусная кислота 20:10:1);

метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5- . интер-м-фенилен-20-этил-РСР , Rf 0,35 (бензол; диоксан; уксусная кислота 20:10:1).

Пример 3. Метиловый эфир 2,3,4,18.19.20-гексанор-1,5-интерм-фенилен-11 ,15-бис-тетрагидропиранилокси-16-ацетиламино-17-фенил-РСР-сб .

Работают описанным в примере 1 образом с тем отличием, что к реакционной смеси добавляют раствор 1,37 г (2,59 ммоль) 3,3а,, ,,5,6,

6q,ft -гексягидро-2-окси- 4 у - З-тотрагидропираНИЛокеи )-4-пнетаМИДо-5фенил-1 -траис-пентепил -5 сб -тетршидропиранилокси-2Н-циклопента11а (в фурана в 500 мкл безводного диметилсульфрксида . Получают 1,426 г (70%) указанного продукта Rf 0,05 (бензол: диоксан: уксусная кислота 20:10:1, силикагель (Merck С).

Пример 4. Метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенш1ен-16амино-РСР ,) .

а)Работают описанным в примере 2 образом с тем отличием, чтб к реакционной смеси добавляют раствор 0,497 г (1,29 ммоль) 3,3а,/ ,,5,6, 6а, 1 -гексагидро-2-окси-4- 3-окси4- (трет -бутокси-карбониламино)- транс-октенил -5oi -окси-2Н-циклопента (в)фурана в 400 мкл безводного диметилсульфоксида . Получают 0,450 г (87%) сложного метилового эфира

2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-16 (трет -бутоксикарбониламино)-РСР2 , Rf 0,31 (силикагель G, этилацетат: :бензол 4:1).

Таким же образом получают: метиловый эфир 2,3,4,17,18,19,20гептанор-1 ,5-интер-м-фенилен-16-фенил-16- (тре Т -бутоксикарбониламино) , Rf 0,35 (этилацетат:бензол 4:1)

метиловьв эфир 2;3,4,18,19.20-гексанор-1 ,5-интер-м-фенилен-1б-(трет бутоксикарбониламино )-17-фенил-РСтГ2 «С Rf 0,36 (этилацетат:бензол 4:1).

б)0,450 г (0,87 ммоль) метилового эфира 2,3,4-тринор-1,5-интер-мфенилен-16 (трет -бутоксикарбониламино ) растворяют в 5 мл уксусной кислоты и в раствор пропускают 1,05 эквивалента сухого газообразного хлористого водорода. Окончание реакции определяют по газовьщелению (изобутилен ). Затем реакционную смесь разбавляют 50 мл этилацетата и при интенсивном перемешивании с помощью

1 н раствора едкого натра рН доводят до 8-9. Водную фазу отделяют, а органическую фазу после высушивания безводным сульфатом натрия упаривают досуха. Сьфой продукт хроматографируют на колонке с силикагелем смесью изопропаноя:вода 8:1. Фракции с Rf 0,4 (изопропанолгвода 7:2) собирают и упаривают. Получают 0,291г продукта.

Таким же образом получают: метиловый эфир 2,3,4,17,18,19,20гептанор-1д5-интер-м-фенилен-16-амино-1 б-фенил-РОР с .Rf 0,45 (изопропанол:вода 72); метиловый эфир 2,3,4,18.19,20-гек санор-1,5-интер-м-фенилен-16-амино1 7-фенил-РСР2 ot (изопропанолгвода 7:2).. Пример 5. Метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-16ацетиламино-РСР2о; . 2,5 г (5,92 мноль) метилового эфира 16-амино-2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-РСР о6- растворяют в 3 м безводного пиридина. Раствор охлажда ют до О С и по каплям смешивают с 0,98 г (0,79 мл; 12,5 ммоль)-хлористого ацетила. Реакционную смесь пере мешивают при в течение 30 мин и затем разбавляют 50 мл этилацетата . Органическую фазу промывают 10 м 1 н соляной кислоты, сушат безводным сульфатом магния и после фильтрации растворитель упаривают при пониженном давлении. Получают 2,36 г (86%) метилового эфира 2,3,4-тринор-1,5интep-м-фeнилeн-16-aцeтилaминo-PGPoo (, Rf 0,7 (изопропанол:вода 7:2). Таким же образом получают: метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5интер-м-фенилен-16-бeнзoилaминo-PGFJ Rf 0,67 (изопропанол:вода- 7:2); метиловьй эфир 2,3,4-тринор-1,5м-фeнилeн-16-тoзилaминo-PGEJOiRf 0,61 (изопропанол:вода 7:2). Пример 6. Метиловый эфир 2,3,4,17,18,19,20-гeптaнop-1,5-интep-м-фeнилeн-5-иoд-16-фeнoкcи-PGI . 355 г (0,81 ммоль) метилового эфира 2,3,4,17 ,18,19,20-гептанор-1,5 интер-м-фенилен-16-фeнoкcи-PGF2 oi растворяют в 5 мл безводного дихлорметана . К раствору добавляют 4,05 мл 1 ,М раствора бикарбоната натрия. Двухфазную смесь интенсивно перемешивают при О G и при этой температуре в течение 15 мин добавляют 16,4 м ( 1,62 ммоль) 0,0976 М раствора иода в дихлорметане. По окончании добавле-50

ния смесь перемешивают при комнатной температуре 3 ч и затем добавляют 3%-ный водньй раствор тиосульфата натрия до обесцвечивания. Водную фазу экстрагируют (3x50 мл) эфиром и затем 20 мл этилацетата. Объединенные органические фазы сушат сульфатом натрия, фильтруют и растворитель

ацетата. Органическую фазу промывают (2x10 мл) 1 н щавелевой кислоты, сушат безводным сульфатом магния и после фильтрации растворитель отгоняют при пониженном давлении.

Полученньй сырой метиловьй эфир 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен-16 (тpифтopaцeтaмидo)-PGF2 об растворяют ОТГОНЯЮТ при пониженном давлении. Получают 530 мг сырого продукта. Продукт хроматографируют на заполненной 100 г силикагеля (Merck Att. № 7734, размер частиц 0,03-0,2 мм) колонке с помощью этилацетата. Соответствующие Rf 0,49 и 0,47 фракции объединяют и растворитель отгоняют при пониженном давлении. Вес обеих фракций 493 мг (87%). Таким же образом получают: метиловый эфир 2,3,4,17,18,19,20гептанор- 1 ,5-интер-м-фенилен-5-иод16- (3-тpифтopмeтилфeнoкcи)-PGI, Rf 0,51 и 0,48 (этштацетат); метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5интep-м-фeнилeн-5-иoд-16-aцeтилaминo-PGГ , Rf 0,6 (изопропанол:вода 7:2); метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5интер-м-фенилен-5-иод-16-бензоиламино-PGI Rf 0,63 (изопропанол:вода 7:2); метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5интер-м-фенилен-5-иод-16-тозидамиHo-PGI Rf 0,56 (изопропанол:воа 7:2); 2.3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен5-иoд-2б-мeтил-PGI Rf 0,43 и 0,40 (этилацетат); метиловьй эфир 2,3,4-тринор-1,5интep-м-фeнилeн 5-иoд-20-этил-PGI Rf 0,43 и 0,41 (этилацетат); метиловьй эфир 2,3,4,17,18,19,20гептанор-1 ,5,-интер-м-фенилен-5-иод11 ,15-диацетокси- 1 б-фенокси-PGI, Rf 0,7 и 0,72 (бензол:этилацетат 1:1). Пример 7. Метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилен5-бpoм-16-aминo-PGI . 460 мг (1,1 ммоль)метилового эфира 2,3,4-тринор-1,5-интер-м-фенилeн-16-aминo-PGP2c (, растворяют в 3 мл безводного триэтиламина. Раствор охлаждают до и затем смешивают со 160 мкл (1,15 ммоль) безводной трифторуксусной кислоты. Реакционную смесь при О С перемешивают о,5 ч и затем разбавляют 50 мл этилв безводной смеси хлороформа и тетрагидрофурана (1:1). Раствор охлаждают до (охлаждающая смесь из сухого льда с ацетоном) и перемешивают в атмосфере защитного газа. После добавки 215,4 мг (1,21 ммоль) твердого N-бромсукцинимида реакционную смесь перемешивают еще 10 мин при--78 С, потом охлаждение снимают. После того как температура реакционной смеси повысится до комнатной, перемешивают при этой температуре 30 мин. Затем реакционную смесь разбавляют 50 мл хлороформа и промывают (3x20 мл) водой. Органическую фазу сушат сульфатом натрия и после фильтрации растворитель отгоняют при пониженном давлении. В остатке получают 680 мг метилового эфира 2,3,4тринор-1 ,5-интер-м-фенилен-5-бром-16

(трифторацетамидо)-РС1 Rf 0,35 (этилацетат:бензол 3:1).

. Сырой продукт перемешивают 1 ч с 0,03 М раствором бикарбоната калия в смеси вода:метанол 95:5. Затем водную фазу экстрагируют (5x5 мл) этилацетатом, объединенные органические фазы сушат рарбонатом калия, фильтруют и затем при пониженном

-давлении упаривают. Получают 395 мг (72%) продукта, Rf 0,45 (изопропанол: вода 7:2).

Таким же образом получают:

метиловый эфир 2,3,4,17j18,19,20гептанор-1 ,5-интер-м-фенилен-5-бром16-амино-16-фенил-РС1J Rf 0,49 (изпропанол:вода 7:2);

метиловый эфир 2,3,4,18,19,20-гекнор-1 ,5-интер-м-фенилен-5-бром-16-амно-17-фенил-РС1 ) Rf 0,47 (изопропанол:вода 7:2).

Пример 8. Метиловый эфир 2, 4,17,18,19,20-гептанор-1,5-интер-мфенилен-16-фенокси-PGIn .

К 230,4 мг (0,40 ммоль) этилового эфира 2,3,4,17,.18,19,20-гептанор-1,5интер-м-фенилен-5-иод-16-феноксиPGIf добавляют 2 мл перегнанного 1,5-диазабицикло-(4,3,0)нон-5-ена. Смесь перемешивают 1 ч при 50° С, затем разбавляют 50 мл эфира и органическую фазу промывают (2x20 мл)водой. После этого сушат сульфатом ; натрия и отгоняют эфир при пониженном давлении. Получайт 210 мг сырого продукта.

Сырой продукт хроматографируют на заполненной 60 г силикагеля (Merck Art. № 7734, величина зерен 0,030 ,2 мм) колонке смесью эфир:ацетон 3:1. -Фракции с Rf 0,49 и 0,51 собирают и растворитель упаривают, получают 152,1 мг (85,47) продукта.

Тонкослойная хроматография: Z-изомер имеет Rf 0,51, Б -изомер -0,49.

Таким же образом получают следующие соединения:

метиловый эфир 2,3,4,17,18,19,20гептанор-1 ,5-интер-м-фенилен-16-(3трифторметилфенокси )-РС12 Rf 0,51 и 0,53 (этилацетат);

метиловый эфир 2,3,4,-тринор-1,5ицтер-м-фенилен-1б-амино-РС Rf 0,45 (изопропанол:вода 7:3);

метиловый эфир 2,3,4-тринор-1,5интер-м-фенилен-1б-ацетамидо-PGI Rf 0,70; (изопропанол:вода 8:3);

метиловый эфир 2,3,4-тринол-1,5интер-м-фенилен-16-бензоиламино-РС12 Rf 0,74; (изопропанол:вода 7:3);

метиловый эфир 2,3,4,17,18,19,20гептанор-1 ,5-интер-м-фенилен-16г-амино-16-фенил-РС12 Rf 0,49 (изопропанол:вода 7:3);

метиловый эфир 2,3,4,18,19,20гексанор-1 ,5-интер-м-фенилвн-16-амино-17-фенил-РС12 Rf 0,53 (изопропанол:вода 7:3),

Пример 9. Натриевая соль 5 (г)-2,3,4,17,18,19,20-гептанор-1,5интер-м-фенилен-1б-фенокси-РС .

338,7 мг (0,78 ммоль) метилового эфира 5(Z)-2,3,4,,19,20-гептанор-1 -,5-интер-м-фенилен-РС12 растворяют в 2 мл метанола, К раствору при комнатной температуре добавляют 1,86 мл (0,93 ммоль) 0,5 М метанольного раствора едкого натра. Смесь перемешивают 6 ч при комнатной температуре, затем метанол отгоняют при пониженном давлении. Твердый остаток суспендируют в петролейном эфире и затем декантируют Получают 340,4 мг (98%) продукта Rf 0,43 (бензолгдиоксан: :уксусная кислота 20:10:1). ЯМР (дейтерометанол, 5,32 (уширенный синглет, 1Н, протоны в 5-положении ); 5,45-5,77 (мультиплет, 2Н, олефиновые протоны); 6,9-7,5 (мультиплет , 6Н, ароматические протоны), 7,5-8,15 (мультиплет, ЗН, ароматические протоны).

Таким же образом получают следущие соединения:

натриевую соль 5(е )-2,3,4,17,18, 19,20-гептанорг1,5-интер-м-фенш7ен6-фeнoкcи-PGl .JRf 0,41; (бензол:ли