Способ получения эрголин-8-илалкилэфиров,-тиоэфиров и амидов простановых кислот - SU741794A3

Описание

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭРГОЛИН- -ИЛ-АЛКИЛЭФИРОВ , ТИОЭФ№ОВ И АМИДОВ ПРОСТАНОВЫХ КИСЛОТ Изобретение относится к способу получения новых производных простановых кислот, в част ности к способу получения эрголин-8-ил-алкш1эфиров , тиоэфиров или амидов простановых кислот общей формулы I где D - группа формулы А - имидазол-1-ил, l, 2, 4 -триазол-1-ил, пиразол- -ил,пурнн-7-ил; пурин-9-ил или 6 -димет11лам1Шопур1Ш-9 -ил, X - СНг-СНа- или (транс)-СН СН; у CHz-CHj или (цис или трас)-СН СН, Z - СН2 -СН или (цис или транс) -crf RI - алкильная группа с 1-8 атомами утлерода или 11иклогексш1ьная группа; R2 - водород или метильная грушш; и R4- независимо друг от друга водород или алканоильная группа с 1-8 атомами углерода; - кислород, сера или группа -NH-, а R - ;алкйлэрголиновая часть, представ ляющая собой остаток формулы TI где n - 1 или 2, RS- водород или метильная группа, 10 независимо друг от друга водород бром или хлор; R7 - метильная группа; Rg и - соответственно водород, или Rj и Яд вместе образуют связь, или Rg- водород, а R9 - метоксигруппа. Соединения формулы Т обладают ценными фармакологическими свойствами. Известны сложные эфиры простановых кис лот формулы . Ri-eoOR А-еен- (енг)п-снз но/ В5 R«f где R - алкил Cj-Cj2, Rj - СН2-СН2-, один из R2, RS водород, а другой ОН или R2 RS вместе образуют оксогруппу, А- Сн С - или - (Js d-1. I R4 и RS - водород, a другой ОН, один из водород, алкил Cj-С4, R6 n 3 или 4, обладающие ценными фармакологическими свойствами. Цель изобретения -.расширение ассортиме производных простагландинов, обладающих фа макологической активностью. Цель достигается описываемым способом, заключающимся в том, что соедине1ше формулы 1П, Z имеют указанны где D, R, значения, или их реакционноспособные кислотные прои водные подвергают реакции обмена с соедине ями формулы IV H-WR .(IV), где R и W имеют указанные значения, после чего целевые продукты выделяют извес тными методами. Способ может осуществляться известным получения зфиров, тиоэфнров и амидов прос новой кислоты методом. Реакционноспособно кислотное производное простановой кислоты получают с применением карбонилдиимидазол Для активирования особенно гидроксиалкилз голина или тиоалкнлэрголияа предпочгетелыю обавляют каталитические количества раствора мидазолнатрия в тетрагидрофуран. При приме-, нении соединения формулы III, где D-D2, имеет место присоединение образовавшегося имидазола при образовании соединения формулы Г, где D - Dg и А - имидазол-1-ил. Для получения соединений формулы 1, где D-Dj и для возможнсяго получения амидов применяются преимущественно другие реактивные кислотные производные, например, -2-тиопиридила. Применяющиеся в качестве исходных соединений соединения формулы 111 а Y- 7,-do ОН ... R. OR 3 R г где A, RI, R2/ RB- X, Y и Z имеют указанные значения, можно получить реакцией замещения соединений формулы ГП б где RJ , R2, RS. X, Y и Z имеют указанные значения, с aминa ш, вводящими остаток А. Способ можно осуществлять известным образом . Реакция замещения проводится при 040°С , целесообразно при комнатной температуре, в среде инертного органического растворителя. В определенных случаях, например при замещении пурином, имеет место изомеризация амина , так что получаются два конечных продукта формулы ТПа (см. пример 4). Необходимо подчеркнуть, что упомянутые способы обьино осуществляют при применении чистых исходных соединений и реагентов, например обезвоженных. Способ желательно осуществлять в атмосфере азота. Простагланд1ип 1 очищают известным способом . Встречающиеся в виде свободных оснований соединения формулы Т и соединения формулы 1П, где D-Dft, могут переводиться в их аддитивные соли и наоборот. Из пригодных для образования солей кислот можно назвать винную и метансульфоновую кислоты. Простагла1здины; могут быть в рацемической форме или в одной из двух оптически активных форм. Оптически активные формы могут быть получены известным способом, например, из оптически активных исходных соединений. Эрголин-8-нл-алкиловые эфиры, тиоэфиры и амидь простановых кислот имеют лучшие фармакологические подобные простатандину свойства , чем соответствующие простановые кислоты . Они, в частности, способствуют понижени артериального давления крови. Кроме того, эрголин-8-ил-алкиловые эфиры тиоэфиры и амиды простановых кислот, в част ности, где D-Dg, задерживают развитие тромбоцитопении . Соединения формулы ГПа также способств ют понижению артериального давления крови и задерживают развитие тромбоцитопении в указ ных для эфиров, тиоэфиров и амидов дозах. Пример l.llalB 8-Дш-идрокси-9-кето-13-транс-дигидроизолизергиламид простано вой кислоты. Раствор 150 мг чистого гфостагланд11на EI добавляют в 4 мл абсолютного диметилфррмам да с 76 мг карбонилдиимидазола и помешиваю в атмосфере азота при комнатной температуре 3,5 ч. Затем туда добавляют 130 мг мелкопорошкового дигидроизолизергнламина. После 7 дней перемешивания при комнатной температур растворитель выпаривается при комнатной температуре и высоком вакууме -и маслянистый осадок хроматографируется на 250 г сефадекс LH 20 (Sephadex LH 20) с хлористым метиленом при добавлении 1% метанола, причем полу чают требуемое соединение. ИК: 1740, 1660, 1520 смЧ Свободное основание реакцией замещения с метансульфоновой кислотой переводится в сульфонат метана. Получение зфиров формулы I. Аналогично примеру 1 и при применении соответствующих простагландинов формулы TII и соединений формулы IV, где W - кислород , которые добавляются вместе со свежеприготовленным каталитическим количеством раствора имидазол-иатрий в тетрагидрофуран, получают следующие эфиры формулы 1: а)9а, По, 155-тригидрокси-5-ш1с, 13-транс лизергилэфирпростадиеновой кислоты, т. пл. гидротартрата 117-120°С; б)На 155-дипвдрокси-9-кето-13-транслизергилэфир простановой кислоты, т. пл. гидротартрата 158-160°С; в)дигидролизергилэфир Па 158-дигидро-9-кето-13-транс- (2 , 13 -дибромо) простановой кислоты, ИК: 1740 (широкий); г)лизергилзфир Па 153-дигидрокси-9-кето-5-цис , 13-транс--простадиеновой| кислоты , ЙК: 1740 см (широкий); д)Па 155-дигидрокси-9-кето-13-транс (1 -метил) лизергиловый эфир простановой кислоты, ИК: 1740, 1735 (ш1ечо/см ); е)На 155-дигидрокси-9-кето-13-транс- (10а -метокси)дитидррлиз€ргилэфир простанов кислоты, ИК: 1740 (широкий); ж)Нее, 153-дигидрокси-9-кето-13-транс-2-2 -хлоро-б -метилэрголин-8 -ил-этиловый эфир ( простановой кислоты, ИК: 1740, 1735 з)Па 155-дигидрокси-9-кето-15-метил-23-транс- (-) -метилен-13-транс-лизергилэфир простановой кислоты, ИК-: 1740, 1930 и) Па , 158-дигидрокси-9-кето-15-метил-5-цис , 13-транс, лизергилэфир простадиеновой кислоты , ИК: .1745, 1735 (плечо) к) По:, 153-дигидрокси-9-кето-лизергилэфир простановой кислоты, ИК: 1740 (широкий) л) Пес, 15Р1-дигидрокси-9-кето-16Н-метил-5-цис-лизергилэфир простановой кислоты, ИК: 1740, 1735 (плечо) м) На, 15П-дигвдрокси-9-кето-16Р-метил-2,3-транс- (+) -метнлен-5-цис-лизергилэфир простановой кислоты, ИК: 1740, 1735 (плечо) н) 15-щ« логексил-11а, 15В-дигидрокси-9-кето-16 ,17,18,19,20-пентанор-5-цис-лизергилэфир простановой кислоты, ИК: 1740 (широкий) о) Па, 15В-Д1Пидрокси-9-кето-16Р-метил-23-транс- (-) -метилен-5-цис-лизергиловый эфир простановой кислоты, ИК: 1740, 1735 (плечо) . Аналогично примеру 1 и при применении простагландинов формулы 111, где D-D2, или соответствующих простагландинов формулы 111, где D-Dg, и соответствующих соединений формулы IV, где W - кислород, вместе с каталитическим количеством раствора имидазол-нат{жй в тетрагидрофуране: аа)153-гидрокси-11а-имидазол-1 -ил-9-кето-5-цис , 13-транс-лизергилэфир простадиеновой кислоты, ИК:3450, 1740,1730 аб)15Н-гвдрокси-11а-имидазол-1- ил-9-кето-5-цис , 13-транс-лизергилэфир простадиеновой кислоты, ИК: 3550, 3450, 1745-1740 ав)155-гвдрокси-11о:-имидазол-1 -ил-9-кето- 13-транс-лизергилэфир простановой кислоты, т. пл. гидротартрата 104-106°С; аг)155-гидрокси-Па-имидазол-1 -ил-9-кето-5-ш1с- ,13-транс-дигидроизолизергш1эфир простадиеновой кислоты, ИК 3450, 1740, 1720, 1500 ад)158-гидрокси-Па-имидазол-1 -ил-9-кето5-дис , 13-транс(2 , 13-дибромо)-дигидролизергилэфир простадиеновой кислоты, ИК: 3450, 1740, 1715, 1500 ае)158-гидрокси-9-кето-Па - l, 2, 4 -триазол-l -Ш1-5-ПИС, 13-транс-лизергш1эфир простадиеновой кислоты, ИК: 1740, 1720 аж)15П-гидрокси-11о;имидазол-1 -ил-9-кето16П-метил-5-цис-лизергш1эфир простановой кисоты , ИК: 1740, 1720, 1500 аз)158-гидрокси-11а -илшдазол-1 -ил-9-кето-5-Щ1С , 13-транс-(1 -метил)-лизергилэфир простаиеновой кислоты, ИК: 1740, 1725 аи) 15-циклогексил-15Я-гилрокси-11о -нмиазол-1 -ш1-9-кето-16, 17, 18, 19, 20-т1ентанор774179 -5-цис, 13-транс-лизергилэфир прсктадиеновой. киспоты, ИК: 1740, 1720 ак) 15В-гидроксй-11о -имидазол-1 ил-9-кето-16В-метил-2 ,3-транс-()Метилен-5-цис-лизергилэфир простановой кислоты, ИК: 1740, 1720 ал) 155-гидрокси-11а-имидазол-1 ил-9-кето-13-транс- (2, 13-дибромо)-дигидролизергилэфир простановой кислоты, ИК: 1740, 1715, 1500 ам) 15В-гидрокси-11а-имидазол-l-Ш1-9-кето-5-ЦИС- , 13-транс-дигидроизолизергилэфир проста- ю диеновой кислоты, ИК: 3450, 1740, 1720, 1500 . Получение тиоэфиров формулы I. Аналогично примеру 1, но при гфименении is соответстеующих прост гландинов и пригодных тиолов формулы IV вместе с каталитическим количеством раствора имидазол-натрий в тетрагидрофуране получают следующие соединения формулы 1:20 ба)Па, 158-дшидрокси-9-кето-13-транс-лизергилтиоэфир простановой кислоты, ИК: 1740, 1695 бб)15S-гидрокси-11а-имидазол-l-ил-9-кето-5-цис-13-транс-лизерпштиоэфир простадиеновой 25 кислоты (исходя из простагландина Aj), ИК: 1740, 1700 . Получение амидов формулы Т, Аналогично примеру 1, однако, при примене- JQ НИИ пригодных простагландинов и пригодных аминов формулы IV получают следующие соединения формулы 1: ва)На, 155-дигидрокси-9-кето-13-транс-лизергиламид простановой кислоты, ИК: ,. (СН2 СВг + СНзОН): 3400 (щир.), 1740, 1660, 1520 вб)На, 153-дигидрокси-9-кето-13-трзнс-дигидролизергиламид простановой кислоты, ИК: 1740, 1665, 1520 40 вв)На, 155-дш-идрокси-9-кето-13-транс-2- (б-метилэрголин-8 |3-ил)-этиламид простановой кислоты, ИК: 3400, 1740, 1660, 1520 вд)9а,11а, 155-тригидрокси-5-щ1с, 13-транс-лизергиламид простадиеновой кислоты, ИК: 1660, 1520 ве)На, 153-дигидрокси-9-кето-лизергиламид простановой кислоты, ИК:. (СН2СЕ 2 СНзОН) : 3400 (шир.), 1740, 1660, 1520 . вж)155-гидрокси-9-кето-5-цис, 13-транс-ли- j зергиламид, простадиеновой кислоты, ИК: 1740, 1660, 1520 вз)155-падрокси-11а-имидазол-1 -ил-9-кето-5-цис , 13-транс-(-метил)-лизергиламид простадаеновой кислоты, ИК: 1725, 1660, 1520 ви) 155-гидрокси-11а-имидазол-1-ил-9-кето-5-цис , 13-транс-2-(б-метил-эрголин-8 ил) этиламид простагщеновой кислоты, ИК: 1725, 1668,1525 8 вк ) 158-ацетокси-Иа-имидазол-Г-ил-9-кето-З-цис , В-транс-лизергиламид тфостадиеновой кислоты, ИК: 1730 (широкий), 1660, 1520 вл) 155-гидрокси-11а -имидазол-1-ил-9-кето-5-цис , 13-транс-лизергиламид простадиеновой кислоты, ИК:3450, 1740, 1665, 1520см ; вм) 15S-гидрокси-На-имидазол-1-ил-9-кето-13-транс-лизергиламид простановой кислоты, ИК 1725, 1665, 1525 , причем для полимеров вж) до вм) применяется пригодный простагландин формулы Т, где D-Dj. При применении описанного в примере 1 способа получают следующие эфиры, тиоэфиры и амиды формулы Г, где часть R означает лизергил, дигидролизергил, изолизергил, дигидроизолизергил , 2-бромлизергил, 13-бромдигидролизергил, 13-дибромгидролюергш1, Юа -метоксидигидролизергил , Юл-метоксидигидроизолизергил, 2,13-дибром-10а-метоксидигидролизергил , 2- или 13-бром-10о -метоксидигидролизергил, а часть простановой кислоты имеет следующие значения: 16,16-диметил ПГЕ2, 16,16-диметш1 ПГФ2, 15-метш1 ПГЕг, 15-метил ПГФ2(Л. 16R и S-метил-13 ,14-дигидро ПГЕз; 11-дезокси-ПГЕ2, их 15-эпи-изомер, а также их 5,6-дигидро- и 5, 6, 13, 14-тетрагидропроизводное; ПГЕ2, его 15-эпи-И9Омер, а также его 5,6-дигидро- и 5, 6, 13, 14-дигидропроизводное, ПГФцд, его 15-эпиизомер, а также его 13, 14-дигидрбпроизводное . Пример 2. 155-Гидрокси-9-кето-5-щ1с, 10-цис, 13-транс-лизергш1амид простатриеновой кислоты: а) 159 мг простагландина А2 и 167 мг 2,2-дитиодипиридина и 199 мг трифенилфосфина в 5 мл ксилола перемешивают при 20°С 24 ч. После выпаривания растворителя осадок разделяют путем хроматографии на 100 г Сефадеке LH 20 с хлористым метиленом +2% метано З причем получают 2-тиопиридилэфир простагландина А2; б) 131 мг простагландина А2 -2-тиопиридилэфира при 20°С перемешивают 24 ч с 93 мг лизергиламина в 5 мл тетрагидрофурана. Реакционную смесь разделяют путем хроматографии на 100 г Сефадекс LH 20 с хлористым метиленом +0,5% метанола, причем получают требуемое соединение, ИК: 3450, 1730, 1710 . Аналогично примеру 2 получают: а) 15 3-гидрокси-9-кето-10-цис, 13-транс-дигидролизергиламид простадиеновой кислоты, ИК: 3450, 1705, 1665, 1520 б) 15Н-гидрокси-9-кето-16Р-метил-2,3-транс- (-)-метилен-5,10-цис-лизергиламид гфостадиеновой кислоты, ИК: 3450, 1700, 1665,1520 а также соединения согласно примерам 1 и 1 ва (до вж). Пример 3. Аналогично примеру 1 получают следующие соединения:

.а) 158-гидрокси-9-кето-5-цис, 10-цис-13-тран-лизергилэфир простатриеновой кислоты, ИК; .3450, 1730, 1710 см-;

б)15Р-гидрокси-9-кето-5-цис, 10-цис-, 13-транс-лизергилэфир простатриеновой кислоты, ИК: 3560, 3350, 1720, 1695, 1600

в)155-гидрокси-9-кето-5-цис, 10-цис, 13транс-дигидролизергилэфир простатриеновой кислоты, ИК: 3555, 3350, 1730, 1705 см .

Исходные соединения формулы III.

Пример 4. 155-Гидрокси-9-кето-11а пурин-7 -ИЛ-5-ЦИС, 13-транс-простадиеновая кислота и 155-гидрокси-9-кето-11о;-пурин-9-ИЛ-5-ЦИС , 13-транс-простадиеновая кислота.

356 мг чистого простагландина А7 н 127 мг пурина растворяют в 4 мл абсолютного диметилформамида и выдерживают 6 нед при комнаной температуре, причем течение реакции контрлируется с помощью тонкослойной хроматографии на фольге кизельгеля (пропускные средств , 20% СНзОН+1% ледяной уксусной кислоты ) . После полного замещения диметилформамид выпаривают при комнатной температуре и высоком вакууме, а полученный осадок разделяют путем хроматографии на 80 г Сефадекс LH 20 хлористым метиленом +1% метанола, за счет чего достигают разделения на смесь Па-пурин-7-ил- и Па-пурин-9-ил-производных (смесь а) и смесь П-а -пурин-9-ил-производного и простагландина А-2 (смесь б).

Смесь а) дважды разделяют путем хроматографии на Сефадексе, причем извлекают 15S-гидрокси-9-кето-11а -пурин-7 -ил-5Цис, 13-транс-простадиеновую кислоту как таковую с ярко выраженной полярностью, ИК: 1745, 1705, 1600, 1560 см-.

Изолирование 155-гидрокси-9-кето-11 а-пури-9-Ш1-5-ЦИС , 13-транс-простадиеновой кислоты.

148 мг указанной смеси б) смешивают с 23 мг имидазола и выдерживают 1,5 ч при-комнатной температуре. Затем продукт реакции растворяют в 100 мл хлористого метилена и взбалтывают с 20 мл 0,01 н. хлористоводородной (соляной) кислоты. Органическую фазу отделяют, высушивают, фильтруют и выпаривают , причем получают чистое заданное соединение , ИК: 1745, 1705, 1600, 1530, 1500 П р и м е р 5. 155-Гидрокси-11а-имидазол-1 -ил-9-кето-5цис, 13-транс-простадиеновая кислота.

315 Мг простагландина АЗ, а также 96 мг имидазола соединяют в 3 мл хлористого металена , так что получают прозрачный раствор, после выпарива1шя растворителя при комнатной температуре осадок выдерживают при комнатной температуре 3 дня и продукт реакции разделяют путем хроматографии на 100 г Сефадекс LH 20 хлористым метиленом +1% метанола, причем получают заданное соединение , ИК: 3350,3300, 1740, 1710, 1695 (плечо), 1600 .

УФ: 208 им (-6500), 276 им (-800). Аналогично примеру 5 получают:

а)155-гищ)окси-Па-имидазол-1 -ил-9-кето-13-транс-простановую кислоту, ИК: 3450, 1740, 1695 (плечо)

б)155-гвдрокси-9-кето-11а -l, 2, 4, триазол-l -Ш1-5-цис-13-транс-простадиеновую кислоту ИК: 1745, 1705, 1505,

в)158-гидрокси-9-кето-Па-шфазол-1 -ил-5-цис , 13-транс-простадиеновую кислоту, ИК: 1745 1705, 1505 (малый, );

г)15 В-гидрокси-9-кето-1 la- (6 -диметилами но )-пурин-9 -ИЛ-5-ЦИС, 13-транс-простадиеновую кислоту, ИК: 1745, 1705, 1600,1560

д)15Р-гидрокси-Пог -имидазол-1 -ил-9-кето-5-цис , 13-транс-простадиеновую кислоту, ИК: 1740, 1700, 1500 см-;

е)16,16-диметил-16П-гидрокси-11а -имидазол-1 -ил-9-кето-23-транс-(-)-метилен-5-цис, 13-транс-простадиеновую кислоту, ИК: 1740,

1700

ж)15 S- гидрокси- 9-кето-11 а- (6 -диметил амино-пурин-9 -ИЛ-5-ЦИС, 13-транс-простадиеновую кислоту, ИК: 1745, 1705, 1600, 1565

з) 11Н-гидрокси-11а-имидазол-1 -ил-9-кето-16Я-метил-5 цис, простановую кислот}, ИК: 1745 1705, 1500

и) 155-ацетокси-11а -имидазол- 1-ил-9-кето-5цис-13-транс-простадиеновую кислоту, ИК: 1745, 1735 (плечо), 1700

к) 15-циклогексил-Па-имидазол-1 -ил,-15Ягидрокси-9-кето-16 , 17, 18, 19, 20 -пентанор-5цис , 13-транс-простадиеновую кислоту, ИК: 1740, 1700

л) 15Р-гидрокси-11а -имидазол- -ил-9-кето16Я-метил-2 ,3-транс(-)-метилен-5-цис-простадиеновую кислоту, ИК: 1740, 1700 .

Формула изобретения

Способ получения эрголин-8-ил-алкилэфиров, шоэфиров и амидов простановых кислот формулы Т

z-cio-wR

D

OKg- Rz

где D - группа формулы ОО

Ж.но где А - имидазол-1-ил, 1, 2, 4-триазол-Ьил-, пиразол-1-ил, пурин-7-ил, пурин-9-илили 6 -диметиламинопурии-9 -ил, X - СНг-СНа- шга (транс) / У - СН2-СН2 или (оде или транс) 5 Z - CHj-CHj или (цис или транс) CJH СН-1 R, - алкильная групш с 1-8 атомами углерода или циклогексальная группа; Rj - водород или метильная группа; и R4- независимо друг от друга водород или алканоильная группа с 1 -8 атомами углерода; W - кислород, сера или группа -NH-, а R - 5 {шкилэрголиновая часть , представляющая собой остаток формулы 1Г где Rg Rg от 10 фо п - 1 или 2; S- водород или метильная групш, и R10-независимо друг от друга водород, бром или хлор;. 7 - метильная группа, и Rg - соответственно водород, или Rg и R9 вместе образуют связь, или Rg - водород, а R9 - метокскгруппа, личающийся тем, что соединение мулы ТП z-dooH

(),

где D, RI/RJ, Rj, X, Уи Z имеют указанные значения, или их реакционноспособные кислотные производные подвергают реак1ши обмена с соединениями формулы IV

(IV),

H-WR

где R и W имеют указанные значения, 25 после чего целевые продукты выделяют.

Реферат

Формула