Производное простагландина, фармацевтическая композиция - RU2311407C2

Код документа: RU2311407C2

Описание

Область техники, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к новому производному простагландина, его фармацевтически приемлемой соли или ее гидрату и индуцирующему сон агенту, содержащему их в качестве эффективного ингредиента.

Уровень техники

Поскольку простагландины (далее называемые PG) проявляют различные важные физиологические действия в следовых количествах, синтез природных PG и большого количества их производных, а также их биологические активности исследовались с намерением практического использования в качестве лекарственных средств и сообщались в литературе.

В частности, в то время как сообщались различные действия PG на центральную нервную систему, были выявлены их интрацеребральные содержания, биосинтез, метаболические пути, интрацеребральные локализации и изменения с ростом и старением. Сохранился интерес к связям PG со сном или пробуждением. В частности PGD2 был известен в качестве интрацеребрального гуморального фактора, который регулирует наступление или поддержание сна; и стало ясным, что сон, индуцированный PFD2 у обезьян, является неотличимым от их самопроизвольного природного сна по электроэнцефалограмме или поведению (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol.85, pp.4082-4086, 1988). Таким образом, ожидалось, что PGD2 является новым соединением, имеющим индуцирующее сон действие. Однако производные PGD2, в том числе PGD2, не были использованы на практике вследствие проблем, связанных с их проникновением в головной мозг и стабильностью.

WO 99/61419 описывает соединение, имеющее этиниленовую группу в его α-цепи. Это соединение трудно кристаллизуется и представляет проблему, связанную с его приготовлением.

Раскрытие изобретения

Целью данного изобретения является обеспечение производных PG, обладающих превосходным индуцирующим сон действием.

В результате продолжающихся интенсивных исследований авторы данного изобретения обнаружили, что производные простагландина, представленные формулой (I), описанной ниже, обладают превосходным индуцирующим сон действием, после чего данное изобретение было выполнено.

В частности, в соответствии с одним вариантом осуществления данного изобретения данное изобретение относится к производному простагландина, представленному формулой (I):

где Х обозначает атом галогена в α- или β-замещении, Y обозначает этиленовую группу, виниленовую группу или этиниленовую группу, R1 обозначает С3-10 циклоалкильную группу, С3-10 циклоалкильную группу, замещенную С1-4 алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, или C4-13 циклоалкилалкильную группу, R2обозначает атом водорода или группу CO2R3 (R3 обозначает атом водорода, С1-4 алкильную группу с прямой или разветвленной цепью или С2-4 алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью), n равно целому числу 1-4 и р равно 0, 1 или 2, его фармацевтически приемлемой соли или ее гидрату.

В соответствии с другим вариантом осуществления данного изобретения данное изобретение относится к производному простагландина, представленному формулой (I), описанной выше, где R1 обозначает С3-10 циклоалкильную группу или C4-13 циклоалкилалкильную группу, его фармацевтически приемлемой соли или ее гидрату.

В соответствии с дополнительным вариантом осуществления данного изобретения данное изобретение относится к производному простагландина, представленному формулой (I), описанной выше, где Х обозначает атом хлора или атом брома в α- или β-замещении, его фармацевтически приемлемой соли или ее гидрату.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления данного изобретения данное изобретение относится к производному простагландина, представленному формулой (I), описанной выше, где Y обозначает этиниленовую группу, его фармацевтически приемлемой соли или ее гидрату.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления данного изобретения данное изобретение относится к производному простагландина, представленному формулой (I), описанной выше, где R2 обозначает группу СО2R3, его фармацевтически приемлемой соли или ее гидрату.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления данного изобретения данное изобретение относится к производному простагландина, представленному формулой (I), описанной выше, где р=0, его фармацевтически приемлемой соли или ее гидрату.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления данного изобретения данное изобретение относится к производному простагландина, представленному формулой (I), описанной выше, где n=1 или 2, его фармацевтически приемлемой соли или ее гидрату.

В соответствии с еще одним вариантом осуществления данного изобретения данное изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей вышеупомянутое производное простагландина, его фармацевтически приемлемую соль или ее гидрат.

Предпочтительный способ осуществления изобретения

В данном изобретении атом галогена обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом иода.

Примеры С3-10 циклоалкильной группы включают в себя циклопропильную группу, циклобутильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, циклогептильную группу и циклооктильную группу.

Примеры С3-10 циклоалкильной группы, замещенной С1-4 алкильной группой с прямой или разветвленной цепью, включают в себя метилциклопропильную группу, метилциклогексильную группу, этилциклогексильную группу.

С4-13 циклоалкилалкильная группа обозначает алкильную группу, замещенную циклоалкильной группой, и предпочтительно С3-10 циклоалкил-С1-3 алкильную группу. Примеры включают в себя циклопропилметильную группу, циклобутилметильную группу, циклопентилметильную группу, циклопентилэтильную группу, циклогексилметильную группу, циклогексилэтильную группу и циклогептилметильную группу.

Примеры С1-4 алкильной группы с прямой или разветввленной цепью включают в себя метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу, изобутильную группу и трет-бутильную группу.

Примеры С2-4 алкенильной группы с прямой или разветвленной цепью включают в себя аллильную группу, кротильную группу и 2-метил-2-пропенильную группу.

Примеры фармацевтически приемлемых солей включают в себя соли со щелочными металлами (например, натрием и калием), соли со щелочно-земельными металлами (например, кальцием и магнием), аммиаком, метиламином, диметиламином, циклопентиламином, бензиламином, пиперидином, моноэтаноламином, диэтаноламином, монометилмоноэтаноламином, трометамином, лизином и трис(гидроксиметил)-аминометаном.

Хотя n представляет целое число 1-4, n=1 или n=2 является предпочтительным в смысле кристалличности.

Соединения формулы (I) могут быть получены, например, способами, суммированными в следующих схемах реакций:

В этих схемах реакций TBS обозначает трет-бутилдиметилсилильную группу, Y' обозначает этиленовую группу или виниленовую группу, R31 обозначает С1-4 алкильную группу или C2-4 алкенильную группу, р1 равно 1 или 2, Z обозначает атом галогена и X, Y, R1 и n имеют определенные выше значения.

Вышеупомянутые схемы реакций иллюстрируются ниже.

(1) Сначала известное соединение формулы (II) взаимодействует с 0,8-2,0 эквивалентами соединения, представленного формулой (III) или (III'), в инертном растворителе (например, бензоле, толуоле, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире, метиленхлориде или н-гексане) при -78 - 30°С в соответствии со способом Sato et al. (Journal of Organic Chemistry, Vol.53, p.5590 (1998)) с образованием стереоспецифически соединения формулы (IV). Здесь соединение, в котором Y обозначает этиленовую группу или виниленовую группу (т.е. это соединение, в котором Y является Y'), может быть получено реакцией с использованием соединения формулы (III') при -78 - 0°С, а соединение, в котором Y обозначает этиниленовую группу, может быть получено реакцией с использованием соединения формулы (III) при 0-30°С.

(2) Соединение формулы (IV) взаимодействует с 1-6 эквивалентами соединения, представленного формулой (V), и 0,05-2 эквивалентами генерирующего радикал агента (например, азобисизобутиронитрила, азобисциклогексанкарбонитрила, бензоилпероксида или триэтилборана), если необходимо, дополнительно с 1-5 эквивалентами восстанавливающего радикал агента (например, гидрида трибутилолова, гидрида трифенилолова, гидрида дибутилолова или гидрида трифенилолова) в органическом растворителе (например, бензоле, толуоле, ксилоле, н-гексане, н-пентане или ацетоне) при -78°С - 100°С с образованием соединения формулы (VI). В зависимости от ситуации соединение формулы (VI) может быть также получено реакцией с использованием 0,05-2 эквивалентов основания (например, органического амина, такого как триэтиламин, диизопропиламин, пиридин или диметиланилин), или основной смолы, такой как поливинилпирролидон, диизопропиламинометилполистирол или (пиперидинометил)полистирол) в органическом растворителе (например, бензоле, толуоле, ксилоле, н-гексане, н-пентане или ацетоне) при -78°С - 100°С.

(3) Соединение формулы (VI) взаимодействует с 0,5-5 эквивалентами восстанавливающего агента (например, боргидрида калия, боргидрида натрия, цианоборгидрида натрия, три-втор-бутилборгидрида лития или диизобутилалюминийгидрида-ВНТ (2,6-ди-трет-бутил-п-крезол)) в органическом растворителе (например, тетрагидрофуране, диэтиловом эфире, этиловом спирте или метиловом спирте или толуоле) при -78°С - 40°С с образованием соединений формулы (VII) и (VII'). Эти соединения формулы (VII) и (VII') могут быть очищены обычным способом разделения, таким как колоночная хроматография.

(4) Соединение формулы (VII) или формулы (VII') мезилируют или тозилируют, например, 1-6 эквивалентами метансульфонилхлорида или п-толуолсульфонилхлорида в подходящем растворителе, таком как пиридин, если необходимо, в присутствии 0,8-6 эквивалентов 4-диметиламинопиридина при -20-40°С с последующим хлорированием 1-16 эквивалентами тетра-н-бутиламмонийхлорида с образованием соединения формулы (VIII) или (VIII'), где Х обозначает атом хлора. Здесь бромирование или фторирование может также проводиться обычным способом. Например, бромирование проводят реакцией с использованием 1-10 эквивалентов тетрабромида углерода в присутствии 1-10 эквивалентов трифенилфосфина и 1-10 эквивалентов пиридина в ацетонитриле. Фторирование может проводиться, например, реакцией с 5-20 эквивалентами диэтиламиносератрифторида (DAST).

(5) Соединение формулы (VIII) или формулы (VIII') взаимодействует с основанием (например, алкиллитием, таким как н-бутиллитий) в подходящем инертном растворителе (например, тетрагидрофуране или диэтиловом эфире) при -78°С - комнатной температуре с последующей реакцией с соединением формулы (IX) при от -78°С до 40°С с образованием формулы соединения (Ха) или формулы (Ха'). Реакция с диоксидом углерода вместо соединения формулы (IX) может давать соединение формулы (XI) или формулы (XI').

(6) Защитную группу гидроксильной группы соединения формулы (Ха) или формулы (Ха'), т.е. трет-бутилдиметилсилильную группу удаляют с использованием фтористоводородной кислоты, пиридинийполи(фторводорода) или хлористоводородной кислоты при обычных условиях в метаноле, этаноле, ацетонитриле или смешанном из них растворителе или смешанном растворителе из предыдущих растворителей с водой с получением производного PG формулы (Ia) или формулы (Ia').

(7) Соединение формулы (Ia) или формулы (Ia') гидролизуют реакцией с ферментом в буферном растворе, таком как фосфатный буфер или Трис-гидрохлоридный буфер, если необходимо, с использованием органического растворителя (например, смешивающегося с водой растворителя, такого как ацетон, метанол или этанол) с получением производного PG формулы (Ib) или (Ib') в соответствии с данным изобретением. Что касается фермента, имеются вышеупомянутые ферменты, продуцируемые микроорганизмами (например, ферменты, продуцируемые микроорганизмами, принадлежащими к Candida sp. или Pseudomonas sp.), и ферменты, получаемые из органов животных (например, печени свиньи или поджелудочной железы свиньи). Примеры этих коммерчески доступных ферментов включают в себя липазу VII (полученную из микроорганизма, принадлежащего к Candida sp.: Sigma Co., Ltd.), липазу AY (полученную из микроорганизма, принадлежащего к Candida sp.: Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), липазу PS (полученную из микроорганизма, принадлежащего к Pseudomonas sp.: Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), липазу MF (полученную из микроорганизма, принадлежащего к Pseudomonas sp.: Amano Pharmaceutical Co., Ltd.), PLE (полученную из печени свиньи: Sigma Co., Ltd.), липазу II (полученную из поджелудочной железы свиньи: Sigma Co., Ltd.) и липопротеинлипазу (полученную из поджелудочной железы свиньи: Tokyo Kasei Kogyo Co., Ltd.).

Количество используемого фермента может быть определено подходящим образом в зависимости от активности фермента и количества субстрата (соединения формулы (Ia) или (Ia')). Обычно оно составляет 0,1-20 массовых частей в расчете на субстрат. Температура реакции равна 25-60°С, предпочтительно 30-40°С.

Альтернативно соединение формулы (Ia) или формулы (Ia') гидролизуют с использованием основания в растворителе, обычно используемом для гидролиза, с получением производного PG формулы (Ib) или (Ib') в соответствии с данным изобретением. Примерами основания для использования здесь являются гидроксид лития и карбонат калия. Примерами растворителя являются ацетонитрил, ацетон, метанол, этанол, вода и смеси любых из предыдущих растворителей.

Соединение формулы (XI) или (XI') освобождают от защитных групп подобно описанному выше (6) с получением производного PG формулы (Ib) или (Ib') в соответствии с данным изобретением.

(8) Соединение формулы (Ia) или (Ia') взаимодействует с окислителем, таким как метапериодат натрия, пероксид водорода, перуксусная кислота, м-хлорпербензойная кислота или трет-бутилгидроксипероксид, в диэтиловом эфире, метаноле, этаноле, метиленхлориде, воде или смеси любых из предыдущих растворителей при -20-50°С с образованием производного PG формулы (Ic) или (Ic').

(9) Соединение формулы (Ic) или (Ic') гидролизуют подобно описанному выше (7) с получением производного PG формулы (Id) или (Id') в соответствии с данным изобретением. Кроме того, соединение формулы (Ib) или (Ib') используют и окисляют подобно описанному выше (8) с получением производного PG формулы (Id) или (Id').

S(O)p в α-цепи представляет формулы:

когда р=1; и

когда р=2.

Репрезентативные соединения формулы (I) в соответствии с данным изобретением иллюстрированы ниже.

Таблица 1 СоединениеXYnРR1R2Положение 151β-ClCH2CH220циклопентилCO2МЕα2β-ClCH2CH220циклогексилСО2Нα3α-ClCH2CH220циклопентилНα4β-BrCH2CH2304-CO2Нα5 β-BrCH2CH211метилциклогексилCO2allylα 6β-Cl(Е)CH=СН2 0циклогептилCO2Etα7β-Cl(Е)СН=СН30циклопентилметилCO2Нβ 8F(Е)СН=СН 20циклогексилCO2-tBuα9β-Br(Е)СН=СН42циклогексилэтилCO2Hα10β-Cl (Z)СН=СН20циклооктилCO2Нα11β-ClС≡С20циклогексилметилCO2Нα12β-ClС≡С20циклопентилCO2Нα13 β-ClС≡С10 циклогексилНα14β-ClС≡С10циклогексилCO2Меα15α-ClС≡С10циклогексилCO2Нα16β-ClС≡С20циклогексилCO2Нα17β-BrС≡С20циклогексилCO2Нα 18FС≡С 20циклогексилCO2Н α19β-ClС≡С30циклогексилCO2Меα20α-BrС≡С30циклогексилCO2Меβ21FС≡С30циклогексилCO2Меα22β-Cl С≡С30циклогексил CO2Нα23β-ClС≡С20циклогексилCO2Нα24β -ClС≡С20 циклогексилметилCO2Нα25β-ClС≡С20циклогексилCO2Нαциклооктил(Е) СН=СН: транс-винилен, (Z)CH=CH: цис-винилен,
*) тип связи между атомом углерода, смежным с R1, и группой ОН

Соединения данного изобретения могут быть введены системно или локально или перорально или парентерально, например интраназально или назально. Например, они могут быть введены перорально в форме таблеток, опудривающих средств, гранул, порошков, капсул, растворов, эмульсий, суспензий или т.п., любые из которых могут быть приготовлены в соответствии с общепринятыми способами. Что касается дозированных форм для внутривенного введения, используют водные и неводные растворы, эмульсии, суспензии или твердые препараты, которые должны быть растворены в растворителях для инъекции непосредственно перед использованием. Назальное введение может выполняться количественным распылением раствора или порошка (твердая капсула), содержащего лекарственное средство, в полость носа с использованием предназначенной для этого пипетки или распылителя. Далее соединения данного изобретения могут быть приготовлены в виде форм с включением в эти соединения α-, β- или γ-циклодекстрина или метилированного циклодекстрина. Кроме того, соединения данного изобретения могут вводиться инъекцией в форме водных или неводных растворов, эмульсий, суспензий или т.п. Хотя доза может варьироваться в соответствии с возрастом, массой тела и т.д., она равна 1 нг - 1 мг/день для взрослого и может вводиться один раз в день или несколько раз в день в разделенных дозах.

Данное изобретение будет описано более подробно с использованием следующих тест-примера и примеров, но изобретение никоим образом не ограничивается описаниями этих примеров.

Тест-пример (индуцирующий сон тест с использованием цистернального введения)

Способ:

Четырех самцов собакоголовых обезьян с массой 2,0-3,5 кг помещали индивидуально в клетки. Поведение соответствующих животных регистрировали при помощи видеозаписи от одного часа перед введением лекарственного средства до трех часов после введения лекарственного средства. Соединение 16 растворяли в физиологическом солевом растворе и стерилизовали с использованием фильтра Minipore. Это лекарственное средство вводили инфузией цистернально в обезьян, анестезированных ингаляцией изофлурана. Доза была 10 мкг/0,1 мл на одну обезьяну и 100 мкг/0,1 мл на одну обезьяну. Ту же самую дозу носителя вводили инфузией цистернально контрольной группе. Тест-схему введения проводили с использованием следующего протокола.

Неделя 1: Группа, обработанная носителем

Неделя 2: Группа, обработанная 10 мкг Соединения 16 на одну обезьяну

Неделя 3: Группа, обработанная 100 мкг Соединения 16 на одну обезьяну

Время сна при трех часах после введения определяли обратным проигрыванием записанной видеозаписи и измерением периодов времени (вторых), во время которых животные расслаблялись с закрытыми обоими глазами, и эти периоды времени показаны в таблице 2.

Таблица 2Время сна (сек) Количество спящих животныхГруппа, обработанная носителем0 0/4Группа, обработанная 10 мкг/обезьяна2933/4Группа, обработанная 100 мкг/обезьяна17344/4

Пример 1

9-дезокси-9β-хлор-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-2,2,3,3,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1α (Соединение 16)

1) (3S)-3-(трет-бутилдиметилсилокси)-3-циклогексилпроп-1-ин (6,58 г) растворяли в толуоле (80 мл) и добавляли н-бутиллитий (3,0 М, раствор в гексане, 8,0 мл) при 0°С с последующим перемешиванием при той же самой температуре в течение 30 минут. К раствору добавляли диэтилалюминийхлорид (0,95 М, раствор в гексане, 29,0 мл) при 0°С с последующим перемешиванием, пока этот раствор не достигал комнатной температуры в течение 30 минут. К раствору добавляли (4R)-2-(N,N-диэтиламино)метил-4-(трет-бутилдиметилсилокси)циклопент-2-ен-1-он (0,25 М, раствор в толуоле, 80,0 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 15 минут. Реакционный раствор при перемешивании добавляли к смеси гексана (190 мл), насыщенного водного раствора хлорида аммония (190 мл) и водного раствора хлористоводородной кислоты (3 М, 56 мл) и органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (50 мл). Полученный органический слой сушили над безводным сульфатом магния, фильтровали и концентрировали. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель; гексан: эфир=10:1) с получением (3R, 4R)-2-метилен-3-[(3S)-3-(трет-бутилдиметилсилокси)-3-циклогексилпроп-1-инил]-4-(трет-бутилдиметилсилокси)циклопентан-1-она (7,92 г).

1H-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ м.д,: 0.07,0.08, 0.12 (3с, 12Н), 0.88 (с, 18Н), 0.92-1.92 (м, 11H), 2.32 (дд, J=17.8, 7.4 Гц, 1Н), 2.71 (дд, J=17.8, 6.5 Гц, 1Н), 3.48-3.58 (м, 1Н), 4.11 (дд, J=6.2, 1.4 Гц, 1H), 4.20-4.32 (м, 1H), 5.55 (д, J=2.6 Гц, 1H), 6.13 (д, J=3.0 Гц, 1H).

ИК (чистый): 2930, 2850, 1735,1640, 1470, 1380,1255, 830, 770 см-1.

(2) Раствор в толуоле (6 мл) полученного в (1) соединения (2,63 г) и 4-меркапто-1-бутина (4,63 г, 9,8% раствор в ксилоле) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении и затем полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель; н-гексан: этилацетат =40:1) с получением 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилилового эфира) 2-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-2,2,3,3,13,14-гексагидро-6-тиа-PGE1 (1,52 г).

Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ м.д.: 0.08 (с, 3Н), 0.09 (с, 3Н), 0.10 (с, 3Н), 0.13 (с, 3Н), 0.82-1.92 (м, 11Н), 0.89 (с, 9Н), 0.90 (с, 9Н), 2.02 (т, J=2.6 Гц, 1Н), 2.17-2.55 (м, 4Н), 2.67-2.81 (м, 1Н), 2.71 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 2.91 (д, J=5.9 Гц, 1Н), 3.08-3.19 (м, 1Н), 4.09 (дд, J=6.2, 1.7 Гц, 1Н), 4.30-4.39 (м, 1Н).

ИК (чистый): 3312, 2929, 2856, 1750, 1472, 1463, 1451, 1362, 1252, 1105, 1064, 1006, 940, 898, 837, 778, 669, 637 см-1 .

(3) К раствору в толуоле (6,3 мл) ВНТ (2,6-ди-трет-бутил-п-крезола) (1,13 г) добавляли по каплям диизобутилалюминийгидрид (0,9 М, раствор в гексане, 5,2 мл) при -78°С с последующим перемешиванием при -10°С в течение 1 часа. К этому раствору добавляли по каплям раствор в толуоле (21,3 мл) соединения, полученного в (2) выше (1,20 г), с последующим перемешиванием при -25°С в течение 1 часа. К этому реакционному раствору добавляли насыщенный раствор хлорида аммония и раствор делали слабокислым 1 М водным раствором хлористоводородной кислоты. Органический слой промывали 1 М водным раствором хлористоводородной кислоты и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и затем полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель; н-гексан: этилацетат =20:1-5:1) с получением 11, 15-бис(трет-бутилдиметилсилилового эфира) 2-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-2,2,3,3,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1α (930 мг) и 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилилового эфира) 2-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-2,2,3,3,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1β (3 8 мг).

11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 2-декарбокси-16, 17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-2,2,3,3,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1α

1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ м.д.: 0.08 (с, 3Н), 0.09 (с, 3Н). 0.10 (с, 6Н), 0.80-2.18 (м, 14Н), 0.88 (с, 9Н), 0.90 (с, 9Н), 2.03 (т, J=2.6 Гц, 1Н), 2.46-2.61 (м, 2Н), 2.51 (дт, J=2.6, 7.5 Гц, 2Н), 2.66-2.92 (м, 4Н), 4.08 (дд, J-6.2,1.7 Гц, 1Н), 4.17-4.32 (м, 2Н).

ИК (чистый): 3468, 3313, 2929, 2856, 2232, 2120, 1472, 1463, 1451, 1388, 1362, 1338, 1253, 1101, 1062, 1006, 964, 898, 837, 778, 668, 637 см-1.

11, 15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 2-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-2,2,3,3,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1β

1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ м.д.: 0.07 (с, 3Н), 0.08 (с, 6Н), 0.11 (с, 3Н), 0.76-2.07 (м, 14Н), 0.88 (с, 9Н), 0.90 (с, 9Н), 2.05 (т, J=2.6 Гц, 1Н), 2.34 (ддд, J=10.7, 6.4, 1.7 Гц, 1Н). 2.41-2.59 (м, 4Н), 2.71-2.79 (м, 2Н), 3.05 (дд, J=13.4, 4.3 Гц, 1Н), 4.03-4.28 (м, 2Н), 4.08 (дд, 1=6.1, 1.7 Гц, 1Н).

ИК (чистый): 3436, 3313, 2929, 2856, 2234, 2121, 1472, 1463, 1451, 1388, 1362, 1338, 1252, 1101, 1066, 1006, 898, 837, 777, 669, 637 см-1

(4) К раствору в пиридине (16 мл) 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилилового эфира) 2-декарбокси-16,17,18,19, 20-пентанор-15-циклогексил-2,2,3,3,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1α (925 мг), полученного в (3) выше, добавляли метансульфонилхлорид (0,253 мл) под током аргона при 0°С с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3,5 часов. К этому раствору добавляли тетра-н-бутиламмонийхлорид (3,64 г) и толуол (16 мл) с последующим перемешиванием при 45°С в течение ночи. После добавления воды и гексана раствор делали слабокислым 6 М раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали н-гексаном. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель; н-гексан: этилацетат =20:1) с получением 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилилового эфира) 9-дезокси-9β-хлор-2-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-2,2,3,3,13, 14-гексадегидро-6-тиа-PGF1α (850 мг).

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ м.д.: 0.07 (с, 3H), 0.08 (с, 3Н), 0.09 (с, 3Н), 0.11 (с, 3H), 0.78-1.90 (м, 11Н), 0.88 (с, 9Н), 0.90 (с, 9Н), 2.03 (т, J=2.6 Гц, 1Н), 2.11-2.37 (м, 3Н), 2.50 (дт, J=2.6, 7.2 Гц, 2Н), 2.57 (двд, J=9.3, 5.4, 1.6 Гц, 1Н), 2.74 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 2.87 (д, J=5.4 Гц, 2Н), 4.09 (дд, J=6.1,1.6 Гц, 1Н), 4.13-4.33 (м, 2Н).

ИК (чистый): 3313, 2953, 2929, 2856, 2234, 2121, 1472, 1463, 1451, 1387, 1362, 1339, 1281, 1253, 1155, 1101, 1006, 962, 927, 898, 837, 778, 668, 638 см-1.

(5) К раствору в тетрагидрофуране (28,8 мл) соединения (840 мг), полученного в (4) выше, добавляли н-бутиллитий (1,59 М, раствор в гексане, 0,95 мл) под током аргона при -78°С с последующим перемешиванием при той же самой температур в течение 1,5 часов. К этому реакционному раствору добавляли сухой лед и раствору давали достичь комнатной температуры. Затем реакционную смесь выливали в насыщенный раствор хлорида аммония и этот раствор делали слабокислым 2 М водным раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель; н-гексан: этилацетат =10:1-1:2) с получением 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилилового эфира) 9-дезокси-9β-хлор-16,17,18,19, 20-пентанор-15-циклогексил-2,2,3,3,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1α (728 мг).

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ м.д.: 0.08 (с, 3Н), 0.09 (2с, 6Н), 0.11 (с, 3Н), 0.74-1.92 (м, 12Н), 0.88 (с, 9Н), 0.90 (с, 9Н), 2.13-2.36 (м, 3Н), 2.55 (ддд, J=9.1, 5.2, 1.6 Гц, 1Н), 2.59-2.83 (м, 4Н), 2.88 (д. J-5.4 Гц, 2Н), 4.05-4.32 (м, 2Н), 4.09 (дд, J-6.3,1.6 Гц, 1Н).

ИК (чистый): 3400, 2929, 2856, 2241, 1691, 1472, 1464, 1451, 1411, 1385, 1362, 1279, 1255, 1156, 1087, 1006, 962, 898, 837, 778, 670, 590, 504 см-1

(6) К раствору в метиловом спирте (22,8 мл) соединения, полученного в (5) выше, (720 мг), добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (0,114) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 4 часов. Реакционный раствор добавляли к смеси этилацетата и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом и органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель; хлороформ: метанол =20:1) с получением указанного в заголовке соединения (312 мг).

1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ м.д.: 0.84-1.90 (м, 11Н), 2.20-2.44 (м, 3Н), 2.59-3.50 (м, 8Н), 2.90 (дд, J=13.6, 5.0 Гц, 1Н), 2.97 (дд, J=13.6, 5.5 Гц, 1Н), 4.07-4.23 (м, 2Н). 4.35-4.45 (м, 1Н).

ИР (чистый): 3368, 2928, 2853, 2624, 2239, 1696, 1450, 1417, 1278, 1156, 1082, 1005, 893, 828, 795, 755, 592 см-1, м.п. 77-78° С.

Пример 2

9-дезокси-9β-хлор-2-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-2,2,3,3,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1α (Соединение 12)

По существу таким же образом, как описано в примере 1(6), но с использованием соединения (112 мг), полученного в примере 1(4), получали указанное в заголовке соединение.

1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ м.д.: 0.82-2.98 (м, 16Н), 2.05 (т, J=2.6 Гц, 1Н), 2.51 (дт, J=2.6, 7.2 Гц, 2Н), 2.61 (ддд, J=10.1, 6.6, 1.9 Гц, 1Н), 2.76 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 2.87 (дд, J=13.8, 5.0 Гц, 1H), 2.93 (дц, J=13.8, 5.1 Гц, 1H), 4.07-4.25 (м, 2Н), 4.34-4.45 (м, 1Н).

ИК (чистый): 3368, 3304, 2926, 2852, 2236, 2118, 1450, 1384, 1284, 1228, 1153, 1083, 1008, 893, 832, 641 см-1.

Пример 3

9-дезокси-9β-хлор-2,16,17,18,19,20-гексанор-15-циклогексил-3,3,4,4,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1α (Соединение 14)

(1) По существу таким же образом, как описано в примере 1(2), но с использованием 3-меркапто-1-пропина вместо 4-меркапто-1-бутина, получали 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 2-декарбокси-2,16,17,18,19,20-гексанор-15-циклогексил-3,3,4,4,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1.

1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ м.д.: 0.08 (с, 3Н), 0.09 (с, 3Н), 0.10 (с, 3Н), 0.13 (с, 3Н), 0.80-1.90 (м, 11Н), 0.89 (с, 9Н), 0.90 (с, 9Н), 2.24 (дд, J=18.0, 6.4 Гц, 1H). 2.25 (т, J=2.6 Гц, 1H), 2.50-2.60 (м, 1H), 2.73 (ддд, J=18.0, 6.3, 1.0 Гц, 1H), 2.99 (дд, J=13.7, 7.2 Гц, 1H), 3.08 (дд, J=13.7, 5.1 Гц, 1H), 3.08-3.16 (м, 1H), 3.27 (д, J=2.6 Гц, 2Н), 4.08 (дд, J-6.4,1.7 Гц, 1H), 4.32-4.40 (м, 1Н).

ИК (чистый): 3311, 2929, 2856, 2236, 1750, 1472, 1386, 1362, 1253, 1106, 1065, 1006, 940, 898, 837, 778, 669 см-1.

(2) По существу таким же образом, как описано в примере 1(3), но с использованием соединения, полученного в (1) выше, получали 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 2-декарбокси-2,16,17,18,19,20-гексанор-15-циклогексил-3,3,4,4,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1β и 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 2-декарбокси-2,16,17,18,19,20-гексанор-15-циклогексил-3,3,4,4,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1β.

11, 15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 2-декарбокси-2,16,17,18,19,20-гексанор-15-циклогексил-3,3,4,4,13,14-гексадегидро-6-тиа-PgF1α

1Н-ЯМР (CDCl3 , 300 МГц) δ м.д.: 0.08 (с, 3Н), 0.09 (с, 3Н), 0.11 (с, 6Н), 0.82-1.90 (м. 12Н), 0,89 (с, 9Н), 0.90 (с, 9Н), 2.02-2.16 (м, 2Н), 2.23 (т, J=2.6 Гц, 1H), 2.59-2.63 (м 2Н), 2.98 (д, J-7.8 Гц. 2Н), 3.23-3.37 (м, 2Н), 4.07 (дд, J=6.3,1.8 Гц, 1H), 4.20-4.33 (м, 2Н).

ИК (чистый): 3468, 3313, 2929, 2856, 2232, 1472, 1451, 1388, 1362, 1338, 1253, 1101, 1062, 1005, 926, 898, 837, 777, 668, 634 см-1.

11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 2-декарбокси-2,16,17,18,19,20-гексанор-15-циклогексил-3,3,4,4,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1β

1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ м.д.: 0.07 (с, 3H), 0.08 (с, 6Н), 0.12 (с, 3Н), 0.78-2.12 (м, 13Н), 0.88 (с, 9Н), 0.90 (с, 9Н), 1.97 (т, J=6.6 Гц. 2Н), 2.27 (т, J=2.0 Гц, 1H), 2.37 (ддд, J=9.6, 6.1, 1.5 Гц, 1Н), 2.68 (дд, J-13.4, 9.7 Гц, 1Н), 3.16 (дд, J-13.4,4.5 Гц, 1Н), 3.22-3.39 (м, 2Н), 4.02-4.29 (м, 2Н), 4.08 (дд, J=6.2, 1.5 Гц, 1Н).

ИК (чистый): 3400, 3313, 2929, 2856, 2233, 1472, 1463, 1451, 1386, 1362, 1338, 1252, 1101, 1066, 1006, 898, 837, 777, 669, 636 см-1.

(3) По существу таким же образом, как описано в примере 1(4), но с использованием 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилилового эфира) 2-декарбокси-2,16,17,18,19,20-гексанор-15-циклогексил- 3,3,4,4,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1α получали 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 9-дезокси-9β-хлор-2-декарбокси-2,16,17,18,19,20-гексанор-15-циклогексил-3,3,4,4,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1α.

1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ м.д.: 0.08 (2с, 6Н), 0.09 (с, 3H), 0.12 (с, 3H), 0.82-1.90 (м, 11Н), 0.88 (с, 9Н), 0.90 (с, 9Н), 2.14-2.29 (м, 2Н), 2.26 (т, J=2.6 Гц, 1Н). 2.31-2.43 (м, 1Н), 2.56 (ддд, J=8.8, 4.9, 1.7 Гц, 1Н), 2.95 (дд, J-13.6, 6.1 Гц, 1Н), 3.02 (дд, J43.6, 5.8 Гц, 1Н), 3.31 (д, J=2.6 Гц, 2Н), 4.08 (дд, J=6.2,1.7 Гц, 1H), 4.12-4.32 (м, 2Н).

ИК (чистый): 3313, 2952, 2929, 2856, 2234, 1472, 1464, 1451, 1408, 1389, 1362, 1253, 1100, 1006, 962, 927, 898, 837, 778, 668, 637 см-1.

(4) По существу таким же образом, как описано в примере 1(5), но с использованием соединения, полученного в (3) выше, получали 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 9-дезокси-9β-хлор-2,16,17,18,19, 20-гексанор-15-циклогексил-3,3,4,4,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1α.

1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ м.д.: 0.08 (с, 3H), 0.09 (2с, 6Н), 0.12 (с, 3H), 0.76-1.91 (м, 12Н), 0.88 (с, 9Н), 0.91 (с, 9Н), 2.14-2.40 (м, 3H). 2.54 (ддд, J=9.1, 5.0, 1.5 Гц, 1H), 2.96 (дд, J=13.6, 5.8 Гц, 1H), 3.04 (дд, J=13.6, 5.4 Гц, 1H), 3.37-3.51 (м, 2Н), 4.01-4.33 (м. 2Н), 4.09(дд.J=6.3,1.5Гц, 1H).

ИК (чистый): 2929, 2856, 2240, 1692, 1472, 1451, 1409, 1362, 1279, 1256, 1100, 1006, 962, 898, 837, 778, 670, 602 см-1.

(5) По существу таким же образом, как описано в примере 1(6), но с использованием соединения, полученного в (4) выше, получали указанное в заголовке соединение.

1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ м.д.: 0.93-1.92 (м. 11Н), 2.22-2.46 (м, 3H), 2.67-2.81 (м, 1H), 2.87-3.58 (м. 3H), 2.93 (дд, J=13.8, 4.8 Гц, 1H), 3.15 (дд, J43.8, 5.4 Гц, 1H), 3.44 (с, 2Н), 4.09-4.25 (м, 2Н), 4.34-4.47 (м, 1H).

ИК (KBr): 3402, 2929, 2854, 2239, 1694, 1576, 1451, 1380, 1275, 1162, 1083, 1007, 894, 880, 782, 758, 666, 588, 499, 471 см-1.

Пример 4

Метиловый эфир 1а-гомо-9-дезокси-9β-хлор-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-1а,1а,2,2,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1α (Соединение 19)

(1) По существу таким же образом, как описано в примере 1(2), но с использованием 5-меркапто-1-пентина вместо 4-меркапто-1-бутана, получали 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 1а-гомо-1а-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-1а,1а,2,2,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1.

1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ м.д.: 0.08 (с, 3H), 0.09 (с, 3H), 0.10 (с, 3H). 0.13 (с, 3H), 0.80-1.92 (м, 13Н), 0.89 (с, 9Н), 0.90 (с, 9Н), 1.96 (т, J=2.6 Гц, 1Н), 2.23 (дд, J=18.0, 5.8 Гц, 1Н), 2.31 (дт, J=2.6, 7.0 Гц, 2Н), 2.43-2.52 (м, 1Н), 2.64 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 2.71 (дд, J=18.0, 7.3 Гц, 1Н), 2.81-2.94 (м. 2Н), 3.10-3.20 (м, 1Н), 4.08(дд, J=6.3, 1.6 Гц, 1Н), 4.30-4.39 (м, 1Н).

ИК (чистый): 3314, 2929, 2856, 2236, 1751, 1472, 1463, 1451, 1386, 1362, 1253, 1106, 1065, 1006, 940, 898, 837, 778, 669, 634 см-1.

(2) По существу таким же образом, как описано в примере 1(3), но с использованием соединения, полученного в (1) выше, получали 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 1а-гомо-1а-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-1а,1а,2,2,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1 α и 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 1a-гомо-1a-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-1а,1а,2,2,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1β.

11, 15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 1а-гомо-1а-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-1а,1а,2,2,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1α

1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) 5 м.д.: 0.08 (с, 3H), 0.09 (с, 3H), 0.11 (с, 6Н), 0.78-1.91 (м, 14Н), 0.89 (с, 9Н), 0.90 (с, 9Н), 1.93-2.18 (м. 2Н), 1.96 (т, J=2.6Гц, 1H), 2.33 (дт, J=2.6. 6.9 Гц, 2Н), 2.50-2.61 (м, 2Н), 2.68 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 2.81 (д, J=7.6 Гц, 2Н), 4.08 (дд, J=6.2. 1.6 Гц, 1H), 4.20-4.33 (м,2Н).

ИК (чистый): 3468, 3313, 2929, 2855, 2232, 1472, 1451, 1388, 1362, 1338, 1252, 1101, 1062, 1005, 918, 898, 837, 777, 668, 633 см-1.

11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 1a-гомо-1a-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-1а, 1а,2,2,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1β

1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ м.д.: 0.06 (с, 3H), 0.07 (с.3H), 0.08 (с, 3H), 0.11 (с, 3H), 0.74-2.10 (м, 17Н), 0.88 (с, 9Н), 0.90 (с, 9Н), 2.21-2.37 (м, 1H), 2.33 (дт, J=2.5 7.0 Гц, 2Н), 2.47 (дд, J=13.3, 10.4 Гц. 1H), 2.53-2.63 (м, 1H), 2.69 (т, J=7.2 Гц, 2Н), 3.00 (дд, J=13.3, 4.1 Гц, 1H), 4.00-4.28 (м, 2Н), 4.08 (дд, J-6.1,1.3 Гц, 1H).

ИК (чистый): 3400, 3314, 2929, 2856, 2232, 1472, 1463, 1451, 1385, 1362, 1253, 1101, 1067, 1006, 898, 836, 777, 669, 634 см-1.

(3) По существу таким же образом, как описано в примере 1(4), но с использованием 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилилового эфира) 1а-гомо-1а-декарбокси-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-1а, 1а,2,2,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1α получали 11,15-бис(трет-бутилдиметилсилиловый эфир) 1а-гомо-1а-декарбокси-9-дезокси-9β-хлор-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-1а,1а, 2,2,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1α.

1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ м.д.: 0.08 (2С, 6Н), 0.09 (С, 3H), 0.12 (С, 3H). 0.81-1.90 (м, 13Н), 0.88 (с, 9Н), 0.91 (с, 9Н), 1.97 (т, J=2.6 Гц, 1H), 2.11-2.44 (м, 5Н), 2.53-2.62 (м, 1Н), 2.68 (т, J=7.1 Гц, 2Н), 2.82 (д, J-5.4 Гц, 2Н), 4.04-4.32 (м, 3H).

ИК (чистый): 3313, 2929, 2856, 2234, 1472, 1463,1451, 1388, 1362, 1281, 1253, 1100, 1006, 962, 927, 898, 837, 778, 668, 635 см-1.

(4) К раствору в тетрагидрофуране (3,3 мл) этого соединения (395 мг), полученного в (3) выше, добавляли н-бутиллитий (1,59 М, раствор в гексане, 447 мкл) при -78°С с последующим перемешиванием при той же самой температуре в течение 1 часа. Затем к этому раствору добавляли по каплям раствор в тетрагидрофуране (3,3 мл) метилхлорформиата (75 мг) при той же самой температуре с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор выливали в насыщенный водный раствор хлорида натрия и этот раствор делали слабокислым 1 М водным раствором хлористоводородной кислоты и экстрагировали н-гексаном. Органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. К раствору в метаноле (8, 0 мл) неочищенного продукта добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (0,04 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 4 часов. Реакционный раствор добавляли к смеси этилацетата и насыщенного раствора бикарбоната натрия и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом. Органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель; н-гексан: этилацетат =1:1) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг).

1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ м.д.: 0.95-1.39 (м, 6Н), 1.46-2.00 (м, 9Н), 2.18-2.44 (м, 3H), 2.46-2.56 (м, 2Н), 2.62 (ддд, J=10.1, 6.5, 1.9 Гц, 1Н). 2.65-2.76 (м. 2Н), 2.80 (дд, J-13.7, 5.0 Гц, 1Н), 2.88 (дд, J=13.7, 5.1 Гц, 1Н), 3.77 (с.3H), 4.06-4.27 (м, 2Н). 4.34-4.45 (м, 1Н).

ИК (чистый): 3368, 2928, 2853, 2237, 1716, 1435, 1384, 1326, 1257, 1154, 1078, 1011, 894, 832, 753 см-1.

Пример 5

1а-гомо-9-дезокси-9β-хлор-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-1а,1а,2,2,13,14-гексадегидро-6-тиа-PGF1α. (Соединение 22)

К водной суспензии (16 мл) липазы PS (2,3 г) добавляли раствор в ацетоне (4,8 мл) соединения (100 мг), полученного в примере 4. Затем к полученной суспензии добавляли фосфатный буфер (0,2 М, рН 7,0, 2,5 мл) и воду (32 мл) с последующим перемешиванием при 30°С в течение ночи. После фильтрования к этой смеси добавляли сульфат аммония для высаливания и экстрагировали ее этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом магния и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и полученный неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (проявляющий растворитель; этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (85 мг).

1Н-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ м.д.: 0.86-1.40 (м, 6Н), 1.46-2.00 (м, 7Н), 2.10-4.05 (м, 12Н), 2.95 (дд, J=14.1, 4.8 Гц, IH), 4.10-4.55 (м, 3H).

ИК (чистый): 3368, 2927, 2853, 2237, 1695, 1574, 1450, 1418, 1384, 1347, 1279, 1258, 1157, 1082, 1008, 957, 893, 834, 756, 592 см-1.

Промышленная применимость

Соединения данного изобретения обладают достаточным индуцирующим сон действием; таким образом, они применимы в качестве лекарственного средства, предназначенного для индукции сна.

Реферат

Изобретение относится к производному простагландина общей формулы (I):

(I)

где Х - атом галогена в α- или β-замещении, Y - этиниленовая группа, R1- С3-10циклоалкильная группа, R2 - H или группа CO2R3, R3- H, C1-4алкильная группа, n=1-3 и р=0, или его фармацевтически приемлемой соли или ее гидрату. Соединения I обладают индуцирующим сон действием. 2 н. и 6 з.п.ф-лы, 2 табл.

Формула

1. Производное простагландина, представленное формулой (I)
где Х обозначает атом галогена в α- или β-замещении, Y обозначает этиниленовую группу, R1 обозначает С3-10 циклоалкильную группу, R2обозначает атом водорода или группу СО2R3 (R3 обозначает атом водорода, С1-4 алкильную группу), n равно целому числу 1-3 и р равно 0,
или его фармацевтически приемлемая соль или ее гидрат.
2. Производное простагландина по п.1, где Х обозначает атом хлора или атом брома в α- или β-замещении, его фармацевтически приемлемая соль или ее гидрат.
3. Производное простагландина по п.1, где R2 обозначает группу CO2R3, его фармацевтически приемлемая соль или их гидрат.
4. Производное простагландина по п.2, где R2 обозначает группу CO2R3, его фармацевтически приемлемая соль или ее гидрат.
5. Производное простагландина по любому из пп.1 или 4, где n=1 или 2, его фармацевтически приемлемая соль или ее гидрат.
6. Производное простагландина по п.2, где n=1 или 2, его фармацевтически приемлемая соль или ее гидрат.
7. Производное простагландина по п.3, где n=1 или 2, его фармацевтически приемлемая соль или ее гидрат.
8. Фармацевтическая композиция, обладающая индуцирующим сон действием, содержащая производное простагландина по любому из пп.1-7, его фармацевтически приемлемую соль или ее гидрат.

Авторы

Патентообладатели

Заявители

СПК: A61P25/20 A61P43/00 C07C405/0033

МПК: A61K31/557 A61P25/20

Публикация: 2007-11-27

Дата подачи заявки: 2003-07-11

0
0
0
0
Невозможно загрузить содержимое всплывающей подсказки.
Поиск по товарам