Способ повышения водорастворимости слаборастворимых веществ - RU2517111C2

Чертежи

Показать все 20 чертежа(ей)

Описание

Область техники

[0001]

Настоящее изобретение относится к способу повышения водорастворимости слаборастворимого вещества, используемого в фармацевтических продуктах, ветеринарных фармацевтических продуктах, космецевтических средствах (quasi-drugs), косметических продуктах, пищевых продуктах, сельскохозяйственных химикатах и т.п.

Предшествующий уровень техники

[0002]

Полезные вещества часто слаборастворимы в воде в области фармацевтических продуктов, ветеринарных фармацевтических продуктов, космецевтических средств (quasi-drugs), косметических продуктов, продовольственных продуктов, сельскохозяйственных химикатов и т.п. Это ограничивает использование полезных веществ. Как правило, в качестве способов повышения растворимости слаборастворимых препаратов или увеличения степени их растворения выбирают способ, включающий механическое разделение на микрочастицы; способ, в котором такое слаборастворимый препарат включен в циклодекстрин или подобное вещество; способ, в котором растворимость такого слаборастворимого препарата повышается за счет применения поверхностно-активного вещества или солюбилизатора, и т.п.

[0003]

Существуют различные способы введения фармацевтических продуктов, например, пероральное введение, внутривенное введение, внутримышечное введение, подкожное введение, трансдермальное введение, трансназальное введение и пульмональное введение. В случае перорального введения, например, чтобы перорально вводимый препарат эффективно действовал на живой организм, прежде всего, препарат должен быть размельчен, растворен и абсорбирован в организме. Когда используемый препарат имеет очень низкую растворимость в воде, концентрация препарата в крови снижается, и в результате не все количество препарата всасывается и часть препарата выводится из организма в нерастворенном виде. Таким образом, в некоторых случаях ожидаемое воздействие препарата не может быть получено. Кроме того, в случае кожного введения препарат не может всасываться в достаточной степени через кожу, если слаборастворимый порошок просто включают в мазь или основу пластыря, например, в припарку. Таким образом, такой слаборастворимый препарат в растворенном состоянии должен быть подмешен в основу. Во многих случаях такой слаборастворимый препарат необходимо подмешивать в спирты при высокой концентрации, и, следовательно, это небезвредно для кожи. Кроме того, в случае внутривенного введения, когда вводимый препарат имеет низкую растворимость, трудно вводить препарат внутривенно. Во всех этих способах введения растворимость вводимого препарата связана с задержкой времени, при котором достигается эффективная концентрация в крови, или со снижением биологической доступности. Следовательно, растворимость препарата оказывает большое влияние на воздействие препарата.

[0004]

Кроме того, в случае отбеливающего компонента, используемого в косметических продуктах, его воздействие выражается результатом проникания в кожу. Соответственно, важно повышать чрескожную впитывающую способность отбеливающего компонента. Таким образом, необходимо повышать растворимость слаборастворимого вещества и улучшать его чрескожную впитывающую способность.

[0005]

Далее, в случае сельскохозяйственного химиката, который слабо растворим в воде, он растворяется медленно и в некоторых случаях достаточное воздействие препарата не может быть достигнуто. Соответственно, в случае гранулированного сельскохозяйственного химиката, содержащего слаборастворимый в воде компонент в качестве активного компонента, важно ускорение растворения активного компонента. Что касается инсектицидных компонентов, то есть много слаборастворимых в воде препаратов. При производстве фармацевтического препарата, например жидкого препарата, часто используют растворитель типа керосина из-за практичности, например из-за запаха или возбуждающего действия, низкой токсичности, высокой безопасности из-за высокой температуры вспышки, а также совместимости с инсектицидными компонентами. Растворимость таких инсектицидных компонентов, как правило, низкая. С другой стороны, эти компоненты обладают высокой растворимостью в таких растворителях, как ацетон, толуол, ксилол и хлороформ. Однако эти растворители имеют низкую температуру вспышки, высокую токсичность и сильный запах. Таким образом, они вообще практически непригодны.

[0006]

Следовательно, повышение растворимости слаборастворимого препарата чрезвычайно важно для фармацевтических продуктов, ветеринарных фармацевтических продуктов, космецевтических средств, косметических продуктов, продовольственных продуктов, сельскохозяйственных химикатов и т.п.

[0007]

В соответствии с вышеупомянутыми обстоятельствами предлагается использование многих способов, например способ, в котором площадь поверхности слаборастворимого препарата увеличивается за счет размельчения на микрочастицы; способ, в котором такой слаборастворимый препарат включен в циклодекстрин или подобное вещество; способ, в котором слаборастворимый препарат преобразуется в аморфную форму; способ, в котором регулируется pH; и способ, в котором растворимость такого слаборастворимого препарата повышается за счет использования солюбилизатора или органического растворителя. Кроме того, в настоящее время привлекает внимание технология размельчения на микрочастицы наноуровня. Это технология мицеллизации или технология с использованием поверхностно-активных веществ. Технология с использованием поверхностно-активных веществ является наиболее широко распространенным методом.

[0008]

Например, раскрыты следующие способы: способ, который содержит смешивание слаборастворимого препарата с сахаром или сахарным спиртом, последующее высокоскоростное измельчение смеси с перемешиванием или измельчение ударным действием для получения сверхтонких частиц, чтобы увеличить площадь поверхности частиц препарата и повысить степень растворения препарата благодаря водорастворимости и дисперсности сахаров (см. патентный документ 1); метод, который содержит растворение или суспендирование слаборастворимого препарата и полимерного носителя, например гидроксилпропилметилцеллюлозы или поливинилпирролидона, в смешанном растворе воды и органического растворителя, например спирта, последующее измельчение и высушивание с помощью пульсационного горения для получения сферических высокодисперсных частиц слаборастворимого препарата и полимерного носителя с целью увеличения площади поверхности частиц препарата и, таким образом, повышения степени растворения препарата (см. патентный документ 2); способ, в котором слаборастворимый препарат включен в циклодекстрин, его производное или подобное вещество для повышения растворимости препарата (см. патентный документ 3); способ, в котором слаборастворимый препарат измельчают вместе с кристаллической целлюлозой до преобразования в аморфную форму с целью повышения растворимости препарата (см. патентный документ 4); способ, который содержит расплавление слаборастворимого кислотного препарата или его соли и последующее смешивание полученного продукта с основным магнийсодержащим соединением для преобразования кислотного препарата или его соли в аморфную форму с целью повышения растворимости препарата (см. патентный документ 5); способ, в котором сложный эфир жирной кислоты 2-этил-2-бутил-1,3-пропандиол используется в качестве солюбилизатора для слаборастворимого препарата (см. патентный документ 6); способ, который содержит растворение глицирризиновой кислоты и слаборастворимого препарата в органическом растворителе или подобном веществе и последующую отгонку растворителя с целью повышения растворимости препарата и степени его растворения (патентный документ 7); способ повышения растворимости фармацевтического препарата, который содержит растворение слаборастворимого препарата, обладающего способностью мицеллообразования, в воде для формирования мицеллы и последующую фиксацию мицеллярной структуры, образовавшейся в слаборастворимом препарате, с использованием химического соединения для фиксации этой мицеллярной структуры (патентный документ 8); и способ, который содержит растворение слаборастворимого в воде препарата и одного, или двух, или более типов неионных поверхностно-активных веществ в растворителе, последующее подмешивание неорганического носителя в получившийся продукт, чтобы слабо растворимый в воде препарат и неионное поверхностно-активное вещество (неионные поверхностно-активные вещества) адсорбировались на носителе, и последующее удаление растворителя (см. патентный документ 9).

[0009]

Способ, включающий измельчение препарата до микрочастиц, представляет собой наиболее распространенную технологию повышения растворимости препарата. На практике диапазон измельчения до микрочастиц составляет приблизительно несколько микрон, и таким образом, измельчение до микрочастиц не вносит очень большой вклад в повышение растворимости. Напротив, может быть ситуация, когда когезионная способность или адгезионная способность препарата повышается при измельчении до микрочастиц и препарат уплотняется или степень его растворения снижается. Кроме того, в способе, в котором препарат включен в циклодекстрин или подобное вещество, обычно применяют сублимационную сушку. Этот способ требует длительного времени производства и большого количества операций, и, таким образом, его нельзя говорить, что этот способ является преимущественным с точки зрения промышленного применения. Далее, чтобы включить препарат в циклодекстрин или подобное вещество, как правило, необходимо использовать циклодекстрин в том же количестве, что и препарат. Следовательно, поскольку количество такой добавки увеличивается, то увеличивается и количество препарата. Кроме того, в случае способа, в котором препарат преобразуется в аморфную форму, такая аморфная форма по своей природе находится в неустойчивом состоянии и легко преобразуется в кристаллическое состояние, то есть устойчивую форму, под внешним воздействием, например света, тепла или влажности или с течением времени. Следовательно, аморфную форму поддерживать трудно. Далее, в случае способа повышения растворимости слаборастворимого препарата с использованием солюбилизатора обычно используют органический растворитель. Таким образом, существует возможность, что такой органический растворитель останется в фармацевтическом препарате и возникнет проблема безопасности. Поскольку потребуется безопасная с точки зрения охраны окружающей среды утилизация большого количества органического растворителя, это приведет к увеличению затрат на производство, а также этот метод проблематичен с точки зрения сохранения здоровья рабочих и их безопасности. Далее, в случае способа с использованием поверхностно-активного вещества, количество поверхностно-активного вещества, которое можно использовать в фармацевтическом препарате, составляет, как правило, около нескольких сотен миллиграммов, учитывая токсичность поверхностно-активного вещества. Однако такого количества недостаточно для повышения растворимости. С другой стороны, если для повышения растворимости использовать достаточное количество поверхностно-активного вещества, такое большое количество поверхностно-активного вещества вызовет значительные повреждения слизистой оболочки кишечника (см. непатентный документ 1).

Документы-аналоги

Патентные документы

[0010]

Патентный документ 1: Японский патент №2642486

Патентный документ 2: Опубликованная японская патентная заявка №2007-176869, экспертиза по которой не проведена

Патентный документ 3: Опубликованная японская патентная заявка №5-178765, экспертиза по которой не проведена

Патентный документ 4: Опубликованная японская патентная заявка №51-32719, экспертиза по которой не проведена

Патентный документ 5: Опубликованная японская патентная заявка №5-271066, экспертиза по которой не проведена

Патентный документ 6: Опубликованная японская патентная заявка №2003-104911, экспертиза по которой не проведена

Патентный документ 7: Опубликованная японская патентная заявка №10-25255, экспертиза по которой не проведена

Патентный документ 8: WO 2005/018607

Патентный документ 9: Опубликованная японская патентная заявка №8-301763, экспертиза по которой не проведена

Непатентные документы

[0011]

Непатентный документ 1: Colloid oyobi Kaimen Kagaku Bukai (Division of Colloid and Surface Chemistry), Dai 23-kai Gendai Colloid Kaimen Kagaku Kiso Koza Youshi (The 23^rd Modern Colloid and Surface Chemistry Basic Course, Abstract), «Iyaku Kaihatsu ni okeru Kaimenkassei-zai no Jyuyousei (Importance of surfactants in development of pharmaceutical products)»

Краткое изложение сущности изобретения

Задачи, решаемые изобретением

[0012]

Как описано выше, слаборастворимое вещество нелегко растворить в воде. Если растворимость слаборастворимого вещества, которое ранее не растворялось, может быть повышена, то расширяются виды пригодных веществ, и диапазон их использования также расширяется. Целью настоящего изобретения обеспечение способа повышения растворимости слаборастворимого вещества, используемого в фармацевтических продуктах, ветеринарных фармацевтических продуктах, космецевтических средствах, косметических продуктах, продовольственных продуктах, сельскохозяйственных химикатах и т.п., без использования больших количеств добавок.

Средства решения задачи

[0013]

Для повышения растворимости слаборастворимого вещества авторами настоящего изобретения изучены различные добавки и проведены исследования, касающиеся модификации частиц такого слаборастворимого вещества, и т.д. В результате авторами настоящего изобретения установлено, что растворимость слаборастворимого вещества можно повысить путем покрытия поверхности частицы слаборастворимого вещества микрочастицами соединения кальция, например кальция фосфата или кальция карбоната, что привело к настоящему изобретению. Что касается механизма повышения растворимости слаборастворимого вещества путем покрытия поверхности частицы слаборастворимого вещества микрочастицами соединения кальция, то предполагается, что покрывающие микрочастицы соединения кальция дают слаборастворимому веществу эффект смачивания и что когда микрочастицы удаляются со слаборастворимого вещества и затем диспергируются, они удаляются в состоянии, в котором часть слаборастворимого вещества остается прикрепленной к ним, и что дисперсность слаборастворимого вещества таким образом повышается, повышается также и его растворимость. Далее поверхность частицы слаборастворимого вещества, покрытая микрочастицами соединения кальция, называется веществом с повышенной водорастворимостью.

[0014]

В частности, настоящее изобретение относится к: (1) способу получения вещества с повышенной водорастворимостью, который содержит нанесение покрытия из микрочастиц соединения кальция на поверхность частицы слаборастворимого вещества; (2) способу получения вещества с повышенной водорастворимостью в соответствии с вышеуказанным пунктом (1), в котором соединение кальция представляет собой кальция фосфат или кальция карбонат; (3) способу получения вещества с повышенной водорастворимостью в соответствии с вышеуказанным пунктом (2), в котором кальция фосфат представляет собой гидроксиапатит или трикальцийфосфат; и (4) способу получения вещества с повышенной водорастворимостью в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов (1)-(3), в котором по меньшей мере 5% поверхности частицы слаборастворимого вещества покрыто микрочастицами соединения кальция.

[0015]

Кроме того, настоящее изобретение относится к: (5) способу получения вещества с повышенной водорастворимостью в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов (1)-(4), в котором покрытие на поверхность частицы слаборастворимого вещества наносят путем воздействия механической энергии для обеспечения проникания микрочастиц соединения кальция в частицу слаборастворимого вещества; (6) способу получения вещества с повышенной водорастворимостью в соответствии с вышеуказанным пунктом (5), в котором способ воздействия механической энергии является способом, включающим механическое сплавление; (7) способу получения вещества с повышенной водорастворимостью в соответствии с вышеуказанным пунктом (5), в котором способ воздействия механической энергии является способом, включающим гибридизацию; (8) способу получения вещества с повышенной водорастворимостью в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов (1)-(7), в котором средний размер микрочастиц соединения кальция составляет 100 мкм или менее; (9) способу получения вещества с повышенной водорастворимостью в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов (1)-(8), в котором удельная площадь поверхности микрочастиц соединения кальция составляет 20 м²/г или более; (10) способу получения вещества с повышенной водорастворимостью в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов (1)-(9), в котором микрочастицы соединения кальция являются микрочастицами, покрытыми диспергатором; (11) способу получения вещества с повышенной водорастворимостью в соответствии с вышеуказанным пунктом (10), в котором диспергатор представляет собой по меньшей мере одно вещество, выбранное среди лимонной кислоты, цитрата, пирофосфорной кислоты и хондроитинсульфата; и (12) способу получения вещества с повышенной водорастворимостью в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов (1)-(11), в котором слаборастворимое вещество представляет собой вещество, действующее как активный компонент фармацевтического продукта, ветеринарного фармацевтического продукта, космецевтического средства, косметического продукта и сельскохозяйственного химиката или пищевой добавки.

[0016]

Кроме того, настоящее изобретение относится к: (13) веществу с повышенной водорастворимостью, полученному способом в соответствии с любым из вышеуказанных пунктов (1)-(12); (14) фармацевтическому продукту, ветеринарному фармацевтическому продукту, космецевтическому продукту, косметическому продукту, сельскохозяйственному химикату или пищевому продукту, в состав которого входит вещество с повышенной водорастворимостью в соответствии с вышеуказанным пунктом (13); и (15) фармацевтическому продукту, ветеринарному фармацевтическому продукту, космецевтическому продукту, косметическому продукту, сельскохозяйственному химикату или пищевому продукту в соответствии с вышеуказанным пунктом (14), который является водным жидким составом.

Эффект изобретения

[0017]

Согласно настоящему изобретению слаборастворимое вещество, используемое в фармацевтических продуктах, ветеринарных фармацевтических продуктах, космецевтических продуктах, косметических продуктах, пищевых продуктах или сельскохозяйственных химикатах и т.п., может растворяться в воде при растворимости выше первоначальной растворимости слаборастворимого вещества без применения больших количеств добавок. Кроме того, настоящее изобретение выгодно с точки зрения производительности и эффективности затрат, изобретение также имеет преимущества с точки зрения безопасности для рабочих и очень полезно для промышленного применения.

Краткое описание чертежей

[0018]

[Фигура 1] На фигуре 1 показан электронномикроскопический снимок (10000-кратное увеличение) аспирина в примере 1-1 со 100% покрытием гидроксиапатитом.

[Фигура 2] На фигуре 2 показан электронномикроскопический снимок (10000-кратное увеличение) аспирина в примере 1-2 с 5% покрытием гидроксиапатитом.

[Фигура 3] На фигуре 3 показан электронномикроскопический снимок (10000-кратное увеличение) аспирина в примере 1-3 со 100% покрытием трикальцийфосфатом.

[Фигура 4] На фигуре 4 показан электронномикроскопический снимок (10000-кратное увеличение) аспирина в примере 1-4 со 100% покрытием карбонатом кальция.

[Фигура 5] На фигуре 5 показан электронномикроскопический снимок (3000-кратное увеличение) аспирина в сравнительном примере 1-3.

[Фигура 6] На фигуре 6 показан электронномикроскопический снимок (1000-кратное увеличение) безафибрата в примере 2-2 с 80% покрытием гидроксиапатитом.

[Фигура 7] На фигуре 7 показан электронномикроскопический снимок (1500-кратное увеличение) безафибрата в примере 2-3 с 60% покрытием гидроксиапатитом.

[Фигура 8] На фигуре 8 показан электронномикроскопический снимок (8000-кратное увеличение) безафибрата с 30% покрытием гидроксиапатитом.

[Фигура 9] На фигуре 9 показан электронномикроскопический снимок (8000-кратное увеличение) безафибрата в примере 2-4 с 10% покрытием гидроксиапатитом.

[Фигура 10] На фигуре 10 показан электронномикроскопический снимок (500-кратное увеличение) безафибрата в сравнительном примере 2-3.

[Фигура 11] На фигуре 11 показан электронномикроскопический снимок (10000-кратное увеличение) хлормадинонацетата в примере 3-1 со 100% покрытием гидроксиапатитом.

[Фигура 12] На фигуре 12 показан электронномикроскопический снимок (30000-кратное увеличение) хлормадинонацетата в примере 3-3 с 30% покрытием гидроксиапатитом.

[Фигура 13] На фигуре 13 показан электронномикроскопический снимок (20000-кратное увеличение) хлормадинонацетата в сравнительном примере 3-2.

[Фигура 14] На фигуре 14 показан электронномикроскопический снимок (1000-кратное увеличение) пробукола в примере 5-2 с 70% покрытием гидроксиапатитом.

[Фигура 15] На фигуре 15 показан электронномикроскопический снимок (1000-кратное увеличение) пробукола в примере 5-3 с 50% покрытием гидроксиапатитом.

[Фигура 16] На фигуре 16 показан электронномикроскопический снимок (5000-кратное увеличение) пробукола в сравнительном примере 5-3.

[Фигура 17] На фигуре 17 показан электронномикроскопический снимок (1000-кратное увеличение) толбутамида в примере 7-1 со 100% покрытием гидроксиапатитом.

[Фигура 18] На фигуре 18 показан электронномикроскопический снимок (1000-кратное увеличение) толбутамида со 100% покрытием трикальцийфосфатом.

[Фигура 19] На фигуре 19 показан электронномикроскопический снимок (1000-кратное увеличение) толбутамида со 100% покрытием карбонатом кальция.

[Фигура 20] На фигуре 20 показан электронномикроскопический снимок (500-кратное увеличение) толбутамида в сравнительном примере 7-5.

Осуществление изобретения

[0019]

Способ по настоящему изобретению для получения вещества с повышенной водорастворимостью особо не ограничивается, поскольку он является способом, в котором поверхность частицы слаборастворимого вещества покрыта микрочастицами соединения кальция. Термин «растворение» используется в настоящем изобретении не только в отношении состояния, в котором вещество полностью растворяется в воде, но также и в отношении состояния, в котором вещество равномерно диспергировано в водной среде, и при визуальном осмотре кажется прозрачной жидкостью, например солюбилизированное состояние в результате мицеллообразования или т.п. Это означает состояние, в котором количество растворенного вещества можно измерить с помощью метода испытаний, обычно используемого при измерении растворенного количества такого вещества.

[0020]

Соединение кальция представляет собой предпочтительно слаборастворимое соединение кальция, которое мало растворяется в воде. Примеры такого соединения включают фосфат кальция, карбонат кальция, сульфат кальция и гидроксид кальция. Из этих соединений предпочтительными являются фосфат кальция и карбонат кальция. Эти соединения кальция могут использоваться отдельно или в виде смеси двух или более типов.

[0021]

Примером фосфата кальция является фосфат кальция с соотношением Ca/P от 0,8 до 2,0; и предпочтительно с соотношением Ca/P от 1,0 до 2,0. Конкретные примеры такого фосфата кальция включают гидроксиапатит, трикальцийфосфат, тетракальцийфосфат, октакальцийфосфат, гидрофосфат кальция, пирофосфат кальция и метафосфат кальция. Из этих соединений предпочтительны гидроксиапатит и трикальцийфосфат. Кроме того, фосфат кальция можно получить из природных продуктов или можно синтезировать известным методом, например мокрым методом или сухим методом.

[0022]

Гидроксиапатит - это один из типов фосфата кальция, являющегося основным компонентом кости. В общем он представляется как стехиометрический состав формулы Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂. Гидроксиапатит характеризуется тем, что он может проявлять свойства гидроксиапатита и может принимать структуру апатита, даже если это нестехиометрический состав, у которого молярное соотношение Ca/P не равно 1,67. В настоящем изобретении может использоваться и гидроксиапатит в виде стехиометрического состава, и гидроксиапатит в виде нестехиометрического состава. Предпочтительно используется гидроксиапатит с молярным соотношением Ca/P от 1,4 до 1,8.

[0023]

В общем, что касается способов синтеза гидроксиапатита, то существуют различные типы способов синтеза, например сухой синтез и мокрый синтез. В случае мокрого синтеза, например, гидроксиапатит можно получить путем осуществления реакции соли кальция с фосфатом в водном растворе. Молярное соотношение Ca/P в гидроксиапатите контролируется путем регулирования пропорции смешивания соли в качестве сырьевого материала или условий синтеза. При мокром способе синтеза, например, если водный раствор регулируется до основного путем использования аммиачной воды или т.п. в процессе синтеза, может быть задано высокое значение молярного соотношения Ca/P. С другой стороны, если водный раствор регулируется до нейтрального или слабокислого путем использования разбавленной кислоты, может быть задано низкое значение молярного соотношения Ca/P.

[0024]

Трикальцийфосфат может быть либо в виде α-Ca₃(PO₄)₂, либо в виде β-Ca₃(PO₄)₂. Из них соединений α-Ca₃(PO₄)₂ предпочтителен, потому что является более биоактивным материалом. Что касается способа получения трикальцийфосфата, в общем случае источник кальция смешивают с источником фосфорной кислоты при молярном отношении 3:2, смесь затем нагревают при 1200°C или выше, чтобы получить трикальцийфосфат α-типа. С другой стороны, вышеупомянутую смесь нагревают при 1000°C или ниже, чтобы получить трикальцийфосфата β-типа. Конкретный пример трикальцийфосфата, который может использоваться здесь, представляет собой трикальцийфосфат, описанный в японских стандартах пищевых добавок, который после высушивания содержит 98,0%-103,0% трикальцийфосфата [Ca₃(PO₄)₂]. Этот описанный в японских стандартах пищевых добавок трикальцийфосфат используется как антислеживающий агент для быстрорастворимого кофе, продуктов из порошкового молока, приправ, порошкообразных препаратов и т.п., или в качестве источника кальция для различных типов пищевых продуктов.

[0025]

Карбонат кальция можно извлекать из природных продуктов, например из коралла, или можно получать из синтетических продуктов, например оксида кальция, хлорида кальция, пероксида кальция, ацетата кальция и т.д. Можно использовать осажденный карбонат кальция, описанный в японской фармакопее, например карбонат кальция, содержащий 98,5% или более карбоната кальция [CaCO₃] после высушивания, или карбонат кальция, описанный в японских стандартах пищевых добавок, например карбонат кальция, содержащий 98,0%-102,0% карбоната кальция [CaCO₃] после высушивания. Эти карбонаты кальция используются в качестве агентов для улучшения антацидного действия при гастродуоденальной язве или гастрите, обогатителей кальция для различных типов пищевых продуктов и т.п.

[0026]

Размер микрочастицы соединения кальция, используемой в настоящем изобретении, предпочтительно меньше, чем размер частицы слаборастворимого вещества. Чем меньше размер микрочастицы кальция, тем больше удельная площадь поверхности, которую можно получить, и в результате степень покрытия слаборастворимого вещества может увеличиться. Таким образом, размер микрочастицы соединения кальция предпочтительно является таким малым, как это возможно. В частности, данные микрочастицы соединения кальция представляют собой, например, частицы со средним размером предпочтительно 100 мкм или менее, более предпочтительно 50 мкм или менее, еще более предпочтительно 10 мкм или менее, и особенно предпочтительно 1 мкм или менее. Более низкий предел размера частиц особо не ограничивается. По производственным причинам этот предел обычно составляет приблизительно 0,05 мкм. Средний размер частиц измеряется с помощью анализатора распределения частиц по размерам посредством лазерной дифракции/рассеяния. Кроме того, удельная площадь поверхности микрочастиц соединения кальция предпочтительно составляет 20 м²/г или более и более предпочтительно 30 м²/г или более. Верхний предел ее особо не ограничивается и составляет, например, приблизительно 200 м²/г или более. Следует отметить, что при нанесении покрытия из диспергатора на микрочастицы соединения кальция вышеупомянутый размер означает размер или удельную площадь поверхности частиц, покрытых диспергатором. Кроме того, микрочастицы соединения кальция могут быть любой формы - сферической, пластинчатой, игловидной и другой.

[0027]

В случае, когда вышеупомянутый способ воздействия механической энергии для микрочастиц соединения кальция для обеспечения их проникания в частицу слаборастворимого вещества используется как способ покрытия частицы слаборастворимого вещества микрочастицами соединения кальция, то с учетом того, что микрочастицы соединения кальция разрушаются при физическом столкновении, размер используемых частиц соединения кальция может быть больше размера частиц слаборастворимого вещества. Если принять во внимание степень столкновений для разрушения и степень столкновений для проникания, то предпочтителен вышеупомянутый средний размер частиц. Кроме того, более предпочтительно, чтобы размер микрочастицы соединения кальция, которая должна проникнуть в частицу слаборастворимого вещества, служащую ядром, составлял 1/5 или менее и еще более предпочтительно 1/10 или менее размера частицы слаборастворимого вещества, потому что положение проникшей микрочастицы соединения кальция может сохраняться более устойчиво, когда микрочастица имеет вышеупомянутый размер.

[0028]

Способ тонкого размола соединения кальция особо не ограничивается. Можно применять сухой метод, мокрый метод или т.п., и можно использовать, например, обычную мельницу для сухого измельчения или мельницу для мокрого измельчения и т.д. Например, можно использовать шаровую мельницу, песчаную мельницу, высокоскоростную ударную мельницу, мокрый распылитель высокого давления и т.п. Конкретные примеры шаровой мельницы и песчаной мельницы включают: мельницу Visco производства Aimex Co., Ltd.; гранулятор производства Asada Iron Works Co., Ltd.; мельницу Dyno производства Sinmaru Enterprises Corp.; мельницу Anealler производства Mitsui Kozan K.K.; песчаную мельницу производства Inoue Manufacturing Co., Ltd. и песчаную мельницу производства Kotobuki Engineering & Manufacturing Co., Ltd. Примером высокоскоростной ударной мельницы может служить гомогенизатор сверхвысокого давления производства MIZUHO Industrial CO., LTD. Примеры мокрого распылителя высокого давления включают: нанораспылитель производства Yoshida Kikai Co., Ltd.; распылительный аппарат производства Sugino Machine Ltd.; и распылительный аппарат производства Microfluidics.

[0029]

В настоящем изобретении микрочастицы соединения кальция предпочтительно покрыты диспергатором, потому что растворимость слаборастворимого вещества при этом повышается более эффективно. Такое покрытие диспергатором может осуществляться путем добавления диспергатора во время измельчения соединения кальция. Примеры такого диспергатора включают лимонную кислоту, цитрат и хондроитинсульфат. Количество микрочастиц соединения кальция, покрытых диспергатором, составляет предпочтительно 5% или более, более предпочтительно 60% или более, еще более предпочтительно 90% или более и особенно предпочтительно 100%.

[0030]

В качестве способов покрытия слаборастворимого вещества такими микрочастицами соединения кальция могут использоваться общеизвестные способы, например способ мокрой грануляции, способ сухой грануляции, способ распылительной грануляции, способ грануляции в псевдоожиженном слое, способ нанесения покрытий окунанием, способ нанесения покрытия распылением. Предпочтительным способом нанесения покрытия является способ, содержащий воздействие механической энергии на микрочастицы соединения кальция способом механического сплавления или способом гибридизации, чтобы обеспечить проникание микрочастиц соединения кальция в частицы слаборастворимого вещества под действием физического сжатия, усилия сдвига или силы удара. Конкретные примеры такого способа нанесения покрытия включают: систему механического сплавления - Mechanofusion System (Hosokawa Micron Group), систему гибридизации - Hybridization System (Nara Machinery Co., Ltd.), и тета-компоновщик - Theta Composer (Tokuju Corp.). Следует отметить, что по отношению к прониканию микрочастиц соединения кальция в частицы слаборастворимого вещества нет необходимости, чтобы микрочастицы соединения кальция достигали центра частицы слаборастворимого вещества, достаточно, если часть микрочастицы соединения кальция проникает в частицу слаборастворимого вещества.

[0031]

Кроме того, слаборастворимое вещество может быть покрыто одинарным слоем. Более того, даже если слаборастворимое вещество имеет совсем незначительное покрытие, оно проявляет эффект повышения растворимости. Однако предпочтительно, когда поверхность частиц слаборастворимого вещества покрыта в процентном отношении по меньшей мере на 5%, более предпочтительно на 60% или более, еще более предпочтительно на 90% или более и особенно предпочтительно на 100%. Покрытие одинарным слоем обеспечивает достаточные эффекты, хотя слаборастворимое вещество может также иметь покрытие в два или более слоев.

[0032]

Тип слаборастворимого вещества, используемого в настоящем изобретении, особо не ограничивается, поскольку оно является веществом, обладающим свойством мало растворяться в воде. Это вещество с растворимостью (25°C), например, 10000 пропромилле или менее, 5000 пропромилле или менее, 3000 пропромилле или менее, и 1000 пропромилле или менее. Примеры такого слаборастворимого вещества включают: вещество, действующее как активный компонент для фармацевтических продуктов, ветеринарных фармацевтических продуктов, космецевтических средств, косметических продуктов и сельскохозяйственных химикатов, а также пищевую добавку. Синтетические или природные полимерные вещества, которые обычно называются смоломи или резинами, не включены в настоящее слаборастворимое вещество. Размер частицы слаборастворимого вещества особо не ограничивается. Его средний размер частицы составляет предпочтительно 0,5-2000 мкм, более предпочтительно 1-200 мкм, и еще более предпочтительно 5-50 мкм. Средний размер частицы означает величину, измеренную с помощью анализатора распределения частиц по размерам посредством лазерной дифракции/рассеяния.

[0033]

Слаборастворимое лекарственное средство, используемое в настоящем изобретении, представляет собой лекарственное средство, которое «умеренно растворимо», «мало растворимо», «очень мало растворимо» и «практически нерастворимо» согласно определению в японской фармакопее. Настоящее слаборастворимое лекарственное средство может иметь любую дозированную форму перорального препарата для употребления внутрь, инъекции, препарата для местного применения и т.д. Примеры такого слаборастворимого лекарственного средства включают противоопухолевое средство, антибиотик, жаропонижающий анальгетик, антигиперлипидемическое средство, антибактериальное средство, успокоительное снотворное средство, транквилизатор, антиэпилептическое средство, антидепрессант, желудочно-кишечное средство, терапевтическое средство против аллергических болезней, антигипертензивное средство, лекарственное средство при артериосклерозе, средство стимулирования кровообращения, антидиабетическое средство, гормональное средство, жирорастворимый витамин, антиандрогенное средство, кардиотоническое средство, лекарственное средство при аритмии, лекарственное средство при диурезе, местный анестетик, противоглистное средство, антиаритмическое средство, противокоагулирующее средство, антигистаминное средство, мускариновый холиноблокатор, антимикобактериальное средство, иммунодепрессант, антитиреоидное средство, противовирусное средство, анксиолитическое средство, вяжущее средство, β-адреноблокатор, средство, оказывающее инотропное действие на сердечную мышцу, контрастное вещество, кортикостероид, средство от кашля, диагностическое средство, средство для диагностической интроскопии, диуретик, агонист дофамина, гемостатическое средство, липидный регулятор, мышечный релаксант, парасимпатическое лекарственное средство, тирокальцитонин и дифосфонат, простагландин, радиофармацевтическое средство, половой гормон, стимулятор, подавляющее аппетит средство, симпатическое средство, тиреоидное лекарственное средство, сосудорасширяющее средство и ксантен.

[0034]

Конкретные примеры противоопухолевого средства включают ингибиторы HER2 (гетероциклические соединения, описанные в WO 01/77107 и т.п.), мелфалан, таксол, дакарбазин, доксорубицина гидрохлорид, блеомицина гидрохлорид, кармофур, метотрексат, эноцитабин, этопозид, 5-фторурацил, митоксантрон, месну, димесну, аминоглутетимид, тамоксифен, акролеин, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамид, ломустин, кармустин, бусульфан, парааминосалициловую кислоту, меркаптопурин, тегафур, азатиоприн, винбластина сульфат, митомицин C, циклоспорин, L-аспарагиназу и убенимекс.

Примеры антибиотика включают амикацин, дибекацин, гентамицин, бацитрацин, пенициллин, цефалексин, тетрациклин, стрептомицин, нистатин, эритромицин, фрадиомицина сульфат, хлорамфеникол, цефметазол и толнафтат.

[0035]

Примеры жаропонижающего анальгетика включают аспирин, алюминиевую соль аспирина, аминопирин, фенацетин, мефенамовую кислоту, флуфенамовую кислоту, алюминиевую соль флуфенамовой кислоты, толфенамовую кислоту, ацеметацин, индометацин, алклофенак, диклофенак, ибупрофен, ибупрофенпиконол, оксифенбутазон, фенилбутазон, кетофенилбутазон, клофезон, тиарамида гидрохлорид, кетопрофен, натриевая соль диклофенака, сулиндак, напроксен, фенбуфен, флурбипрофен, фенпрофен, буфексамак, мепиризол, перисоксала цитрат, глафенин, буколом, пентазоцин, метиазиновую кислоту, протизиновую кислоту, пранопрофен, кальциевую соль фенопрофена, пироксикам, фепразон, фентиазак, бендазак, диметилизопропилазулен, глицирретовую кислоту, буфексамак, салициловую кислоту, ацетаминофен, метилсалицилат, гликольсалицилат, бензидамин, тиаламид, тиноридин, этензамид, теноксикам, хлортеноксикам, клиданак, напроксен, глицирризин, глицирретовую кислоту, азулен, камфору, тимол, l-ментол, сасапирин, алклофенак, диклофенак, супрофен, локсопрофен, дифлунисал, тиапрофеновую кислоту, оксапрозин и фелбинак.

[0036]

Примеры антигиперлипидемического средства включают клинофибрат, клофибрат, фенофибрат, безафибрат, холестирамин, соистирол, токоферола никотинат, никомол, ницеритрол, пробукол, симвастатин, колестимид и эластазу.

Примеры антибактериального средства включают офлоксацин, ципрофлоксацина гидрохлорид, тосуфлоксацина тосилат, норфлоксацин, ломефлоксацина гидрохлорид, пазуфлоксацин, рокитамицин, цефподоксима проксетил, рокситромицин, мидекамицина ацетат, цефатризин, джозамицина пропионат и фосфомицин или его соль.

[0037]

Примеры успокоительного снотворного средства включают барбитал, амобарбитал, натриевую соль амобарбитала, фенобарбитал, натриевая соль фенобарбитала, натриевая соль секобарбитала, кальциевая соль пентобарбитала, гексобарбитал, триклофос, бромвалерилмочевину, глютетимид, метаквалон, перлапин, нитразепам, эстазолам, флуразепама гидрохлорид, флунитразепам.

Примеры транквилизатора включают диазепам, лоразепам и оксазолам.

Примеры антиэпилептического средства включают фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин, примидон, фенацемид, этилфенацемид, этотоин, фенсуксимид, нитразепам и клоназепам.

Примеры антидепрессанта включают имипрамин, ноксиптилин и фенелзин.

[0038]

Примеры желудочно-кишечного средства включают алдиоксу, ирсогладина малеат, метоклопрамид, циметидин, фамотидин, омепразол, лансопразол, энпростил, гефарнат, тепренон, сулпирид, трепибутон, оксетазаин и сукралфат.

Примеры терапевтического средства против аллергических болезней включают клемастина фумарат, ципрогептадина гидрохлорид, фексофенадина гидрохлорид, эбастин, меквитазин, дифенилгидрамин, метдилазин, клемизол и метоксифенамин.

Примеры антигипертензивного средства включают алацеприл, никардипина гидрохлорид, делаприла гидрохлорид, каптоприл, цилнидипин, фелодипин, барнидипина гидрохлорид, эфонидипина гидрохлорид, амлодипина бесилат, бенидипина гидрохлорид, нисолдипин, манидипина гидрохлорид, нитрендипин, нилвадипин, трандолаприл, валсартан, кандесартана цилексетил, урапидил, карведилол, празозина гидрохлорид, буназозина гидрохлорид, доксазозина мезилат, резерпин, метилдофу, гуанабенца ацетат, десерпидин, мептам и мептамат.

[0039]

Примеры лекарственного средства при артериосклерозе включают клофибрат, симфибрат, эластазу, соистерол и никомол.

Примеры средства для стимулирования кровообращения включают токоферола ацетат, бензилникотинат, толазолин, верапамил, кофеин, цикланделат, ацетилхолин и токоферола никотинат.

Примеры антидиабетического средства включают толбутамид, глибенкламид, гликлазид, троглитазон, эпалрестат, буформин и метформин.

Примеры гормонального препарата включают дексаметазон, дексаметазона ацетат, бетаметазон, бетаметазона валерат, бетаметазона дипропионат, беклометазона дипропионат, преднизолон, преднизолона валерат, преднизолона ацетат, метилпреднизолон, метилпреднизолона ацетат, гидрокортизон, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона ацетата пропионат, амцинонид, триамцинолон, триамцинолона ацетонид, флуоцинолона ацетонид, гексэстрол, метимазол, эстриол, эстриола трипропионат, клобетазона ацетат, клобетазола пропионат, флуоцинонид, тестостерона пропионат, тестостерона энантат, флуоксиместерон, дростанолона пропионат, эстрадиола бензоат, эстрадиола пропионат, эстрадиола валерат, этинилэстрадиол, местранол, эстриола бензоата диацетат, флуорметолон, флудроксикортид, дифлукортолона валерат, галцинонид, прогестерон, гидроксипрогестерона капроат, прегнандиол, медроксипрогестерона ацетат, диметистерон, норэтистерон, аллилэстренол, гестонорона капроат и оксендолон.

[0040]

Примеры антиандрогенного средства включают оксендолон, аллилэстренол, хлормадинона ацетат, гестонорона капроат, озатерона ацетат, флутамид и бикалутамид.

Примеры кардиотонического лекарственного средства включают дигоксин, диготоксин и убидекаренон.

Примеры лекарственного средства при аритмии включают пиндолол, надолол, бопиндолола малонат, аротинолола гидрохлорид, атенолол, лидокаин, пропафенона гидрохлорид, амиодарона гидрохлорид, дизопирамид и картеолола гидрохлорид.

Примеры лекарственного средства при диурезе включают политиазид, спиронолактон, хлорталидон, триамтерен, гидрохлортиазид и фуросемид.

Примеры местного анестетика включают дибукаина гидрохлорид, этиламинобензоат, прокаина гидрохлорид, лидокаин, тетракаина гидрохлорид, лидокаина гидрохлорид, T-каин, бензокаин, бензиловый спирт, прамоксина гидрохлорид, кватакаина гидрохлорид, бутаникаина гидрохлорид, пиперокаина гидрохлорид и хлорбутанол.

[0041]

Примеры вещества, используемого в косметических продуктах или космецевтических средствах, включают метилциннамат, этилциннамат, dl-α-токоферола ацетат, α-токоферол (витамин E), трихлоркарбанилид, эвгенол, изоэвгенол, этилметилфенилглицидат, геранилацетат, пиперонал, гексиллаурат, ионон, циннамилацетат, децилолеат, терпинилацетат, триазин, анилид, бензофенон, триазол, циннамид, сульфированный бензимидазол, каротин, пироктоноламин, миноксидил, фитостезид, токоферола никотинат, этинилэстрадиол, полипорустерон, экдистероиды и отдушки различных типов.

[0042]

Примеры вещества, используемого в пищевых продуктах и напитках, включают L-аскорбилстеарат, бензойную кислоту, ионон, изоэвгенол, эргокальциферол (витамин D₂), эвгенол, бутилпарагидроксибензоат, изопропилпарагидроксибензоат, β-каротин, цитронеллилформиат, холекальциферол (витамин D₃), циннамилацетат, фенитилацетат, этилциннамат, дибутилгидрокситолуол, аллилгексаноат, пропилгаллат, метил-β-метилкетон, фолиевую кислоту, рибофлавина тетрабутират, лецитин и dl-α-токоферол.

[0043]

Примеры сельскохозяйственного химиката включают активные компоненты слаборастворимых сельскохозяйственных химикатов, обладающие инсектицидным действием, гермицидным действием, гербицидным действием, регуляторным действием на рост растений и другими действиями, например вещество, имеющее растворимость в воде (25°C) 1000 пропромилле или менее.

[0044]

В частности, примеры слаборастворимого инсектицидного вещества включают абамектин, акринатрин, амитраз, азадирахтин, азаметифос, азинфосметил, азоциклотин, этофенпрокс, этилтиометон, хлорпирифосметил, бенсултап, бифентрин, бромпропилат, бупрофезин, карбарил, хлорфенапир, хлорфенсон, хлорфлуазурон, клофентезин, кумафос, диазинон, цикропротрин, цифлутрин, β-цифлутрин, циперметрин, α-циперметрин, θ-циперметрин, дельтаметрин, диафентиурон, дикофол, дифлубензурон, карбосульфан, эндосульфан, эсфенвалерат, этоксазол, феназаквин, фенбутадина оксид, феноксикарб, фенпироксимат, фипронил, флуазурон, флуциклоксурон, флуфеноксурон, флубендиамид, фентион, галофенозид, гексафлумурон, гекситиазокс, гидраметилнон, метафлумизон, луфенурон, метиокарб, метоксихлор, милбемицин, новалурон, пентахлорфенол, пиридабен, ротенон, сульфлурамид, тебуфенозид, тебуфенпирад, тебупиримфос, тефлубензурон, тетрахлорвинфос, тетрадифон, тиодикарб, бенфуракарб, тралометрин, толфенпирад, трифлумурон, триметакарб, фуратиокарб и бендиокарб.

[0045]

Примеры слаборастворимого гермицидного вещества включают азоксистробин, изопротиолан, беналаксил, беномил, битертанол, бромуконазол, каптафол, каптан, карпропамид, карбендазим, хинометионат, хлорталопил, хлозолинат, ципродинил, дихлофлуанид, диклофен, дикломезин, диклоран, диклоцимет, диэтофенкарб, диметоморф, диниконазол, дитианон, тиадинил, эпоксиконазол, фамоксадон, фенаримол, фенбуконазол, фенфурам, фенпиклонил, фентин, флуазинам, флудиоксонил, фторимид, флуквинконазол, флусульфамид, флутоланил, фолпет, гексахлорбензол, гексаконазол, имибенконазол, ипконазол, ипродион, кресоксимметил, манзеб, манеб, мепанипирим, мепронил, метконазол, метирам, никеля бис(диметилдитиокарбамат), нуаримол, медную соль оксина, оксолиновую кислоту, пенцикурон, фталид, процимидон, пропинеб, квиптозен, серу, тебуконазол, теклофталам, текназен, тифлузамид, тиофанетметил, тирам, толклофосметил, толилфлуанид, триадимефон, триадименол, триазоксид, трифорин, тритиконазол, винклозолин, зинеб и зирам.

[0046]

Примеры слаборастворимого гербицидного вещества включают азафенидин, тенилхлор, бифенокс, сульфентразон, пирафлуфенэтил, флумиклоракпентил, флумиоксазин, аклонифен, атразин, инданофан, бенсульфуронметил, бензофенап, бромбутид, бромфеноксим, хлометоксифен, хлорбромурон, хлоримуронэтил, хлорнитрофен, хлортолурон, хлорталдиметил, кломепроп, димрон, десмедифам, дихлобенил, дифлуфеникан, димефурон, динитрамин, диурон, этаметсульфуронметил, траизифлам, феноксапропэтил, флампропметил, флазасульфурон, флуметсулам, флутиацетметил, флупоксам, флуридон, флуртамон, оксазикломефон, изопротурон, изоксабен, изоксапирифоп, лактофен, ленацил, линурон, мефенацет, метабензтиазурон, метобензурон, напроанилид, небурон, нофлуразон, оризалин, оксадиазон, оксифлуорфен, феимедифам, продиамин, прометрин, пропазин, пропизамид, пиразолипат, пиразосульфуронэтил, пирибутикарб, квинклорак, квизалофопэтил, римсульфурон, сидурон, симазин, тербутилазин, тербутрин, тиазопир, тралкоксидим и триэтазин.

Примеры слаборастворимого вещества, регулирующего рост растений, включают 6-бензиламинопурин, цикланилид, флуметралин, форхлорфенурон, инабенфид, 2-(1-нафтил)ацетамид, паклобутразол, н-фенилфталамидную кислоту, тидиазурон и униконазол.

[0047]

Вещество с повышенной водорастворимостью, полученное способом производства в соответствии с настоящим изобретением, можно использовать в смеси с фармацевтическими продуктами, ветеринарными фармацевтическими продуктами, космецевтическими средствами, косметическими продуктами, сельскохозяйственными химикатами, пищевыми продуктами и т.п. Формы фармацевтических продуктов, ветеринарных фармацевтических продуктов, космецевтических средств, косметических продуктов, сельскохозяйственных химикатов и пищевых продуктов особо не ограничиваются. Формы могут быть либо твердыми составами, например таблеткой, гранулой или порошком, либо водными жидкими составами, содержащими воду. В результате повышения растворимости в соответствии с настоящим изобретением вещество, эффекты которого не проявлялись в достаточной степени из-за его слабой растворимости, может проявлять эти эффекты.

Примеры

[0048]

1. [Получение покровного вещества]

A. [Получение гидроксиапатита]

Водный раствор фосфорной кислоты в концентрации 30 мас.% добавили, перемешивая, по каплям к суспензии гидроксида кальция до получения соотношения Ca/P, равного 1,67. Полученное таким образом гелеобразное вещество оставили при комнатной температуре на один день для старения. После этого гелеобразное вещество профильтровали с помощью стеклянного фильтра, а оставшееся вещество затем высушили на воздухе при 100°C. Получившийся в результате продукт измельчили с помощью смесителя и получили гидроксиапатит.

[0049]

B. [Получение микрочастиц гидроксиапатита сухим способом]

Полученный в вышеприведенном разделе гидроксиапатит [Получение гидроксиапатита] (далее называемый просто «гидроксиапатит») подвергли тонкому размолу в струйной мельнице (Co-Jet System α-mkII производства Seishin Enterprise Co., Ltd.), чтобы получить микрочастицы гидроксиапатита согласно сухому способу.

[0050]

C. [Получение микрочастиц мокрым способом]

Гидроксиапатит, трикальцийфосфат и кальция карбонат суспендировали в воде для получения 20% суспензии. Затем полученный продукт измельчили с помощью мельницы Dyno-Mill (ECM-PILOT производства Willy A. Baechofen AG Machinenfabrik Basel), используя 0,3 мм шарики из диоксида циркония. Каждые 30 минут измеряли распределение частиц по размерам, и измельчение прекратили в тот момент, когда не было обнаружено почти никакого изменения размера частиц, чтобы получить мокрым способом (1) микрочастицы гидроксиапатита, (2) микрочастицы трикальцийфосфата и (3) микрочастицы кальция карбоната. Следует отметить, что пищевая добавка (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) использовалась в виде трикальцийфосфата, и что гарантируемый реактив (Wako Pure Chemical Industries, Ltd) использовался в виде кальция карбоната (то же применяется ниже).

[0051]

D. [Получение микрочастиц с поверхностью, покрытой диспергатором (натрия цитратом)]

Гидроксиапатит, трикальцийфосфат и кальция карбонат добавили к 200-мМ раствору натрия цитрата, так чтобы для каждого из них получилась 20% суспензия. Полученную суспензию измельчили с помощью Dyno-Mill, используя 0,3 мм шарики из диоксида циркония. Каждые 30 минут измеряли распределение частиц по размерам, и измельчение прекратили в тот момент, когда не было обнаружено почти никакого изменения размера частиц. После этого натрия цитрат и подобные вещества, содержавшиеся в растворе, удалили, а остаток затем высушили, чтобы получить (1) микрочастицы гидроксиапатита, (2) микрочастицы трикальцийфосфата и (3) микрочастицы кальция карбоната, поверхность каждой из которых была покрыта диспергатором (натрия цитратом).

[0052]

E. [Получение среднеизмельченных микрочастиц гидроксиапатита с поверхностью, покрытой диспергатором (натрия цитратом)]

Гидроксиапатит добавили к 200 мМ раствору натрия цитрата для получения 20% суспензии. Полученную суспензию измельчали в течение 30 минут с помощью Dyno-Mill, используя 1,0 мм шарики из диоксида циркония. После этого натрия цитрат и подобные вещества, содержавшиеся в растворе, удалили, а остаток затем высушили, чтобы получить среднеизмельченные микрочастицы гидроксиапатита, поверхность каждой из которых была покрыта диспергатором (натрия цитратом).

[0053]

F. [Получение частиц гидроксиапатита с поверхностью, покрытой диспергатором (натрия цитратом)]

Гидроксиапатит добавили к 200-мМ раствору натрия цитрата для получения 20% суспензии. Полученную суспензию умеренно перемешивали в течение 60 минут. После этого натрия цитрат и подобные вещества, содержавшиеся в растворе, удалили, а остаток затем высушили, чтобы получить частицы гидроксиапатита, поверхность каждой из которых была покрыта диспергатором (натрия цитратом).

[0054]

G. [Получение микрочастиц гидроксиапатита с поверхностью, покрытой диспергатором (пирофосфорной кислотой)]

Гидроксиапатит добавили к 200-мМ раствору натрия цитрата для получения 20% суспензии. Полученную суспензию измельчали в течение 60 минут с помощью Dyno-Mill, используя 0,3 мм шарики из диоксида циркония. После этого пирофосфорную кислоту и подобные вещества, содержавшиеся в растворе, удалили, а остаток затем высушили, чтобы получить микрочастицы гидроксиапатита, поверхность каждой из которых была покрыта диспергатором (пирофосфорной кислотой).

[0055]

2. [Измерение размеров частиц покровных веществ]

Различные типоразмеры покровных частиц, полученных в вышеописанных способах получения измеряли с помощью анализатора распределения частиц по размерам посредством лазерной дифракции/рассеяния (производства Horiba, Ltd). Результаты приведены в Таблице 1.

[0056]

[Таблица 1]

[0057]

3. [Измерение удельной площади поверхности покровных веществ]

Измерили удельную площадь поверхности различных типов покровных частиц, полученных в вышеописанных способах (Specific Surface Area Measurement Device SA3100 (устройство измерения удельной площади поверхности SA3100) производства COULTER). Измерение осуществляли методом адсорбции азотного газа в условиях дегазации при 150°C в течение 20 минут. Результаты приведены в Таблице 2.

[0058]

[Таблица 2]

[0059]

4. [Получение гидроксиапатита для использования в сравнительных испытаниях]

[Гидроксиапатит, используемый в качестве исходного ядра]

Водный раствор фосфорной кислоты в концентрации 30 мас.% добавили по каплям к суспензии гидроксида кальция при перемешивании до получения соотношения Ca/P, равного 1,67. Полученное таким образом гелеобразное вещество оставили при комнатной температуре на один день для старения. После этого гелеобразное вещество профильтровали с помощью стеклянного фильтра, оставшееся вещество затем высушили на воздухе при 100°C, чтобы получить гидроксиапатит, используемый в качестве исходного ядра. Средний размер частиц был от 20 до 30 мкм.

[0060]

[Пористый гидроксиапатит]

Гидроксиапатит и порошок метилцеллюлозы 4000 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd) приблизительно в таком же количестве, что и гидроксиапатит, поместили в химический стакан и полностью перемешали. Затем к смеси постепенно добавили ионообменную воду, чтобы превратить гидроксиапатит и метилцеллюлозу в шарики. После этого к перемешанным порошкам в виде шариков добавили ионообменную воду так, чтобы шарики были полностью в нее погружены, и затем их подвергли обработке ультразвуковым очистителем в течение 5 часов. Во время обработки метилцеллюлоза постепенно разбухла, и за счет этого увеличился весь объем. Соответственно добавили ионообменную воду. После окончания ультразвуковой обработки смесь медленно высушили с помощью сушилки с постоянной температурой, в которой поддерживалась температура 70°C. После этого смесь измельчили до подходящего размера, а затем подвергли спеканию при 1200°C в течение 5 часов, чтобы получить пористый гидроксиапатит. У этого пористого гидроксиапатита размер частиц был 9,242 мкм, а удельная площадь поверхности была 56,1 м²/г.

[0061]

5. [Измерение размеров частиц слаборастворимых веществ]

Размеры частиц слаборастворимых веществ измеряли с помощью анализатора распределения частиц по размерам посредством лазерной дифракции/рассеяния (производства Horiba, Ltd). Результаты приведены в Таблице 3.

[0062]

[Таблица 3]

[0063]

6. [Получение веществ с повышенной водорастворимостью]

6-1. Для использования в примерах

[Нанесение покрытия из микрочастиц соединения кальция на слаборастворимые вещества в соответствии с системой механосплавления]

С помощью системы механосплавления AMS-MINI-GMP (Hosokawa Micron Group) на слаборастворимое вещество нанесли покрытие из микрочастиц соединения кальция.

Слаборастворимое вещество и микрочастицы соединения кальция поместили в устройство системы механосплавления при изменении соотношения между слаборастворимым веществом и микрочастицами соединения кальция. Они были помещены в устройство в общем количестве 90 г/за один раз, и после этого было осуществлено нанесение покрытия. Во время нанесения покрытия зону кожуха устройства охлаждали спиртом, так что температура зоны стала 20°C или ниже. Кроме того, чтобы нагрузка при вращении не превышала 2,0 A, нанесение покрытия осуществляли при 1250-4000 об/мин в течение 15-60 минут. В случае продуктов, которые можно было подвергать нанесению покрытия при скорости вращения 4000 об/мин, нанесение покрытия осуществляли в течение 15 минут. С другой стороны, в случае продуктов, у которых нагрузка при вращении превышала 2,0 A и, следовательно, скорость вращения была 4000 об/мин или меньше, время нанесения покрытия увеличили в зависимости от скорости вращения. Таким образом, нанесение покрытия при самой низкой скорости вращения (1250 об/мин) осуществляли в течение 60 минут, что было самым продолжительным временем нанесения покрытия.

[0064]

[Нанесение покрытия из микрочастиц соединения кальция на слаборастворимые вещества с помощью системы гибридизации]

С помощью системы гибридизации NHS-1 (Nara Machinery Co., Ltd.) на слаборастворимое вещество нанесли покрытие из микрочастиц соединения кальция.

Смесь, ранее полученную смешиванием слаборастворимого вещества с микрочастицами соединения кальция, поместили в систему гибридизации при изменении соотношения между слаборастворимым веществом и микрочастицами соединения кальция. Смесь поместили в систему в общем количестве 100 г/за один раз, и после этого осуществили нанесение покрытия при 3000 об/мин в течение 5 минут.

[0065]

[Нанесение покрытия из микрочастиц соединения кальция на слаборастворимые вещества с помощью ванны для нанесения покрытия - Coating Pan]

Покрытие слаборастворимого вещества из микрочастиц соединения кальция было осуществлено с помощью ванны для нанесения покрытия №16D (Kikusui Seisakusho Ltd.). В качестве связующего использовали этилцеллюлозу (приблизительно 49% этокси) 10 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.).

Этилцеллюлозу растворили в концентрации 1% в ацетоне, а затем в растворе суспендировали микрочастицы соединения кальция. При перемешивании со средней скоростью частиц слаборастворимого вещества в ванне для нанесения покрытия суспензию из микрочастиц соединения кальция распылили на частицы слаборастворимого вещества. Сушку и распыление осуществили многократно, и в результате частицы слаборастворимого вещества были покрыты заданным количеством микрочастиц соединения кальция.

[0066]

6-2. Для использования в сравнительных испытаниях

[Нанесение покрытия из слаборастворимых веществ на разные типы частиц-исходных ядер с помощью системы гибридизации]

С помощью системы гибридизации NHS-1 (Nara Machinery Co., Ltd.) на разные типы частиц-исходных ядер нанесли покрытие из слаборастворимых веществ.

Слаборастворимое вещество предварительно смешали с гидроксиапатитом, который был получен в вышеупомянутом разделе [Гидроксиапатит, используемый в качестве исходного ядра] в равных массовых долях. Полученную таким образом смесь поместили в общем количестве 100 г/за один раз в систему гибридизации, и затем осуществили нанесение покрытия при 3000 об/мин в течение 5 минут.

Одновременно с этим вместо гидроксиапатита, который был получен в вышеупомянутом разделе [Гидроксиапатит, используемый в качестве исходного ядра], использовали кристаллическую целлюлозу и осуществили такое же нанесение покрытия, что описано выше.

[0067]

[Пропитка пористого гидроксиапатита слаборастворимыми веществами]

Пористый гидроксиапатит, полученный в вышеупомянутом разделе [Пористый гидроксиапатит], добавили в количестве, в 20 раз превышающем массу слаборастворимых веществ, к раствору, полученному путем растворения слаборастворимых веществ в растворителе, и смешанный раствор после этого оставили при обычной температуре при отрицательным давлении, пока растворитель полностью не исчез, так что частицы пористого гидроксиапатита пропитались слаборастворимыми веществами.

[0068]

На Фигурах 1-19 показаны электронномикроскопические снимки полученных выше веществ с повышенной водорастворимостью и слаборастворимых веществ из примеров. Наблюдение посредством электронного микроскопа проводилось с использованием полеэмиссионного сканирующего электронного микроскопа S-4500 (производства Hitachi, Ltd). Увеличение, использовавшееся при наблюдении, регулировали по обстановке таким образом, чтобы состояние покрытия становилось ясным.

[0069]

7. [Испытание на растворимость слаборастворимых веществ]

Слаборастворимое вещество, покрытое микрочастицами соединения кальция (вещество с повышенной водорастворимостью), и испытательный раствор (50 мл) поместили в 50-мл центрифужную пробирку с завинчивающейся крышкой, выполненную из стекла. С начала испытания смешанный раствор перемешивали с помощью мешалки длиной 15 мм. Скорость вращения мешалки составила 120 об/мин, а все испытания проводились в термостате при 37±0,5°C. Использовали два типа испытательных растворов, а именно, дистиллированную воду и вторую жидкость для испытания на распадаемость (pH=6,8) согласно японской фармакопее. В качестве такой второй жидкости для испытания на распадаемость согласно японской фармакопее использовали раствор, который получили разбавлением раствора 10-кратной концентрации, выпускаемого Kanto Kagaku Co., Ltd., дистиллированной водой. Что касается количества вещества с повышенной водорастворимостью, использованного в испытании на растворимость, то осуществили предварительное испытание на каждом веществе с повышенной водорастворимостью несколько раз в соответствии с вышеописанным методом, и количество вещества с повышенной водорастворимостью, использованного в испытании на растворимость, определили как количество приблизительно в два раза превышающее количество вещества с повышенной водорастворимостью, растворившегося в течение 360 минут.

[0070]

Было осуществлено сравнительное испытание тем же образом, что и описано выше, за исключением того, что слаборастворимое вещество или подобное вещество использовали в количестве, равном количеству вещества с повышенной водорастворимостью, вместо вещества с повышенной водорастворимостью.

[0071]

1 мл раствора отобрали в качестве образца в центрифужную пробирку Эппендорфа через 1, 3, 10, 30, 60, 180 и 360 минут после начала испытания. Образцы раствора центрифугировали при 12000 об/мин в течение 5 минут. После этого вещество с повышенной водорастворимостью и микрочастицы соединения кальция, которые не растворились в растворе, удалили. В случае сравнительного испытания слаборастворимое вещество или подобное вещество, которое не растворилось в растворе, удалили. Аликвоту этой надосадочной жидкости сразу же заморозили. Замороженный образец лиофилизировали, и затем его использовали как образец при измерении количества вещества с повышенной водорастворимостью, которое растворилось в испытательном растворе. Растворенное слаборастворимое вещество измеряли в основном двухволновым абсорбционным фотометром.

[0072]

Поскольку растворенное количество амоксициллина трудно было измерить методом экстинкции, его измерили с помощью метода высокоэффективной жидкофазной хроматографии (ВЭЖХ), в основном по методу Abreu и др. (L.R.P. de Abreu, R.A.M. Ortiz, S.С. de Castro and J. Pedrazzoli Jr., HPLC determination of amoxicillin comparative bioavailability in healthy volunteers after a single administration, J. Pharm. Pharmaceut. Sci. (www.ualberta.ca/^~csps): 6(2): 223-230, 2003). В случае с цисплатином количество платины измерили с помощью индуктивно-связанной плазмы (ICP), а затем на основании полученного значения рассчитали количество цисплатина.

[0073]

8-1. [Растворенные количества слаборастворимых веществ после испытания на растворимость в течение 360 минут]

1. Аспирин

[0074]

[0075]

2. Безафибрат

[0076]

[0077]

3. Хлормадинона ацетат

[0078]

4. Омепразол

[0079]

[0080]

5. Пробукол

[0081]

[0082]

6. Триамтерен

[0083]

[0084]

7. Толбутамид

[0085]

[0086]

8. Амоксициллин

[0087]

[0088]

9. Цисплатин

[0089]

[0090]

10. Трихлоркарбанилид

[0091]

[0092]

11. Глибенкламид

[0093]

[0094]

12. Атенолол

[0095]

[0096]

13. Триметоприм

[0097]

[0098]

14. Примидон

[0099]

[0100]

8-2. [Время растворения и растворенное количество]

В случае примеров, относительно которых в столбце компонента покрытия не указаны способы нанесения покрытия, нанесение покрытия было осуществлено в соответствии с системой механосплавления с использованием «D. (1) Микрочастицы гидроксиапатита с поверхностью, покрытой диспергатором». Кроме того, в сравнительных примерах 15-49 использовались слаборастворимые вещества как таковые (без покрытия).

[0101]

1. Аспирин

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0102]

[0103]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0104]

[0105]

2. Безафибрат

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0106]

[0107]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0108]

[0109]

3. Хлормадинона ацетат

[0110]

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0111]

[0112]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0113]

[0114]

5. Пробукол

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0115]

[0116]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0117]

[0118]

7. Толбутамид

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0119]

[0120]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0121]

[0122]

10. Трихлоркарбанилид

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0123]

[0124]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость Растворенное количество (мкг/мл)

[0125]

[0126]

11. Теофиллин

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0127]

[0128]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0129]

[0130]

12. Аммония глицирризинат

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0131]

[0132]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0133]

[0134]

13. Фамотидин

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0135]

[0136]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0137]

[0138]

14. Сульфаметоксазол

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0139]

[0140]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0141]

[0142]

15. Циметидин

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0143]

[0144]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0145]

[0146]

16. Индометацин

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0147]

[0148]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0149]

[0150]

17. Фенитоин

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0151]

[0152]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0153]

[0154]

18. Карбамазепин

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0155]

[0156]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0157]

[0158]

19. Ацетазоламид

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0159]

[0160]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0161]

[0162]

20. Алацеприл

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0163]

[0164]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0165]

[0166]

21. Тинидазол

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0167]

[0168]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0169]

[0170]

22. Напроксен

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0171]

[0172]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0173]

[0174]

23. Норфлоксацин

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0175]

[0176]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0177]

[0178]

24. Эритромицин

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0179]

[0180]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0181]

[0182]

25. Эпинефрин

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0183]

[0184]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0185]

[0186]

26. Изосорбиддинитрат

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0187]

[0188]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0189]

[0190]

27. Дипиридамол

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0191]

[0192]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0193]

[0194]

28. Гликлазид

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0195]

[0196]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0197]

[0198]

29. Метоклопрамид

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0199]

[0200]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0201]

[0202]

30. Спиронолактон

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0203]

[0204]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0205]

[0206]

31. Фуросемид

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0207]

[0208]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0209]

[0210]

32. Мефенамовая кислота

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0211]

[0212]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0213]

[0214]

33. Нифедипин

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0215]

[0216]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0217]

[0218]

34. Пробенецид

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0219]

[0220]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0221]

[0222]

35. Аллопуринол

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0223]

[0224]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0225]

[0226]

36. Пропилтиоурацил

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0227]

[0228]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0229]

[0230]

37. Преднизолон

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0231]

[0232]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0233]

[0234]

38. Пиндолол

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0235]

[0236]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0237]

[0238]

39. Рифампицин

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0239]

[0240]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0241]

[0242]

40. Эстрадиола энантат

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0243]

[0244]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0245]

[0246]

41. Аденин

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0247]

[0248]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0249]

[0250]

42. Галоперидол

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0251]

[0252]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0253]

[0254]

43. Лидокаин

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0255]

[0256]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0257]

[0258]

44. Сульпирид

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0259]

[0260]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0261]

[0262]

45. Карведилол

Испытание на растворимость с использованием воды. Растворенное количество (мкг/мл)

[0263]

[0264]

Испытание на растворимость с использованием второй жидкости для испытания на распадаемость. Растворенное количество (мкг/мл)

[0265]

[0266]

Дополнительно к вышеупомянутым веществам такое же испытание было проведено на следующих слаборастворимых веществах: ибупрофен, клемастина фумарат, диазепам, трихлоркарбанилид, этоксазол, атразин, цефтазидим, цефменоксима гидрохлорид, азтреонам, нистатин, амоксапин, метилдофа, валсартан, алпростадил в комплексе с альфадексом, палукс, L-карбоцистеин, сукральфат, тримебутина малеат, салазосульфапиридин, аргатробан, этиликосапентат, метилпреднизолон, эстрадиола бензоат, эстрадиола валерат, эстриол, гидроксипрогестерона капроат, циклоспорин, такролимуса гидрат, дакарбазин, доцетаксела гидрат и паклитаксел. В результате во всех случаях вышеупомянутых слаборастворимых веществ эффект повышения растворимости был достигнут.

[0267]

Кроме того, было выполнено сравнительное испытание, в котором вместо микрочастиц соединения кальция использовали микрочастицы диоксида кремния. В частности, нанесение покрытия осуществили в соответствии с тем же способом, что описан в вышеупомянутом разделе «6-1. Для использования в примерах [Нанесение покрытия из микрочастиц соединения кальция на слаборастворимые вещества в соответствии с системой механосплавления]», с использованием аспирина в качестве слаборастворимого вещества и микрочастиц диоксида кремния размером приблизительно 0,15 мкм (TOMOE Engineering Co., Ltd.) вместо микрочастиц соединения кальция.

В результате измерения «растворенного количества после испытания на растворимость в течение 360 минут» данного покрытого вещества растворенное количество вещества в дистиллированной воде оказалось равным 1676,2 мкг/мл, а растворенное количество вещества во второй жидкости для испытания на распадаемость оказалось равным 1740,2 мкг/мл. Таким образом, полученные растворенные количества были ниже, чем растворенное количество аспирина при однократном использовании в дистиллированной воде (3110,4 мкг/мл) и растворенного количества аспирина при однократном использовании во второй жидкости для испытания на распадаемость (6552,7 мкг/мл). Соответственно, в сравнительном испытании эффект повышения растворимости не был достигнут.

Реферат

Настоящее изобретение относится к способу повышения водорастворимости слаборастворимого вещества, используемого в фармацевтических продуктах, ветеринарных фармацевтических продуктах, космецевтических средствах, косметических продуктах, пищевых продуктах, сельскохозяйственных химикатах и т.п. Способ повышения водорастворимости содержит нанесение покрытия из микрочастиц слаборастворимого соединения кальция, например кальция фосфата или кальция карбоната, на поверхность частицы слаборастворимого вещества путем воздействия механической энергии для обеспечения проникания слаборастворимых микрочастиц соединения кальция в частицу слаборастворимого вещества, используемого в фармацевтических продуктах, ветеринарных фармацевтических продуктах, космецевтических средствах, косметических продуктах, пищевых продуктах, сельскохозяйственных химикатах и т.п. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 99 табл., 8 пр., 20 ил.

Формула