Способ получения бензо-2,4-тиазепинов - SU689620A3

1

Изобретение относится к способу получения бензо-2,4-тиазепинов, которые могут найти применение в медицине, так как обладают фармакодинамнческими свойствами .

Известно получение 2-фенилимино-1-тиа3-азабициклогептановых производных циклизацией М-(1-оксибутил)-Ы-фенилтиомочевины .

Целью предлагаемого изобретения является способ получения не описанных в литературе бензо-2,4-тиазепинов общей формулы I

-, -::.-в 4 ,

J

но одним или двумя заместителями - атомом галогена, низшим алкилом, низшим алкоксилом, аминогруппой, низшей алкиламино- или диалкиламиногруппой, причем в случае двух заместителей последние могут быть одинаковы или различны;

R4 - атом водорода, низший алкил или низший оксиалкил, расширяющих арсенал средств воздействия на человека.

Предложенный способ, основанный на известной реакции, заключается в том, что соединение общей формулы И

4

юа.

R

на известным снособом. Например, циклизацию проводят в присутствии сильных кислот , в качестве которых могут быть применены хлористоводородная кислота, трифторуксусная кислота или бензолсульсрокислота . Реакция может быть осуществлена в присутствии воды. Однако целесообразно применять органический растворитель , например ледяную уксусную кислоту, а также низшие спирты - этиловый, или такие алифатические кетоны, как ацетон, который используют в качестве среды д;1я проведения реакции. Подходящая температура лежит в интервале между 20-ISOC, предпочтительно реакцию проводить при комнатной температуре.

Получение исходных соединений не оипсываетея , если они известны или могут быть получены и очищены при нрименепии известных способов и подходящих защитных групп.

Описанные выще соедипения известными способами могут быть выделены из реакционной смеси и подвергнуты очистке. Соединения формулы I в форме свободного основания могут быть переведены в их аддитивные соли с кислотами, и наоборот. Подходящими солями являются гидробромиды или гидрохлориды.

Пример 1. 8-Хлор-3-фенилэтиламиио-1фенил-Ш , 5Н-бензо-2,4-тиазепин.

Раствор 17 г 1н 4-хлор-2-(а-оксибен: ил)бензил -;3-фенэтилтиомочевипы в 400 мл сухого ацетона смещивают в 85 мл насыщенного этанольного раствора хлористого водорода , и приготовленную смесь перемешивают в течение 20 ч при комнатной температуре . Сразу иосле этого реакщюииую смесь фильтруют, фильтрат упаривают и получают соединение в виде гидрохлорида; т. пл. 120°С (с разложением). Выход 55 г (31% от теории).

Примененную выще в качестве исходного соединения 1- 4-хлор-2-(сс-оксибензил) -бензил -3-фенэтилтиомочевину можно получить , как описано ниже.

10 г 2-аминомети;1-5-хлорбензгидрола в смеси 100 мл метилового спирта и 2 мл триэтиламина смегиизают по каплям с 8,6 г фенэтилпзотиоцианата, который растворен в 25 мл метилового спирта. После этого реакционную смесь выдерживают в течение 16 ч нри комнатной температуре, затем реакциоппую смесь упаривают и полученный остаток экстрагируют петролейиым

эфиром. Оставшийся маслообразиый продукт перекристаллизовывают из диизопропилового эфира, в результате чего получают 1- 4-хлор-2-(а-оксибензил) - бензилJ-3фепэтилтиомочевину в виде белого порощ сообразного вещества; т. пл. 97-lOl C.

Аналогично примеру 1 из походящих исходных соединений получают соединения формулы 1, в которой К4 обозначает атом водорода, приведенные в табл. 1.

Аналогично примеру 1 получают соедипения формулы 1, см. табл. 2.

Пример 30. (а-Оксибепзил)-бензил -3-фенэтилтиомочевина (исходное соединение для примера 9).

А. Раствор 1 г гидрохлорида 2-аминометплбензгидрола в 4 мл воды прибавляют по каплям к охлаждеппой льдом смеси 0,32 г гидроокиси натрия в 2 мл воды и 0,24 мл сероуглерода. Смесь выдерживают в течеппе 30 мин при комнатной температуре, затем в течение 30 мип при комнатной температуре и еще 30 мин на паровой бане. Охлажденную реакционную смесь смешивают с 0,28 мл этилового эфира хлормуравьиной

кислоты и перемешивают в течение ночи. Раствор обрабатывают известным способом , в результате чего получают (а-оксибепзил )-бензил -изотиоцианат в виде маслообразного продукта.

Б. 500 мг (а-океибензил)-бензил изотпоцианата и 240 мг фенэтиламина в 10 мл бензола выдерживают и в течение 4V2 дня при комнатной температуре, и реакционную смесь обрабатывают известным

способом, в результате чего получают соединение в виде свободного основания; т. пл. 117-119 С. Выход 15 г (69% от теории). Примечание. : . ;.;

Таблица Если нет дополнительных указаний, указан гидрохлорид с разложением, Без разложения. 9 -диробромид. Гидрохлоридсемигидрат. Нафталин-1,5-диеульфонат. Гйдрооксалат. i

Таблица 2